Лейкотриен при бронхиальной астме

Опубликовано в журнале:
Южно-Российский медицинский журнал »» N 1-2 / 2001 Пульмонология Голубев Л.А., Бабак С.Л., Григорьянц Г.А.
Московский НИИ пульмонологии

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, являющееся серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира [2]. Астма распространена во всех возрастных группах и часто имеет тяжелое фатальное течение. Более 100 млн. человек страдает этим заболеванием, и их число постоянно возрастает.

Ведущая роль воспаления в развитии астмы — признанный факт, в возникновении которого принимают участие многие клетки: эозинофилы, тучные клетки, Т-лимфоцтиы [25]. У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и ранние утренние часы [3, 4]. Эти симптомы сопровождаются распространенной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере частично, обратима спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает усиление ответа дыхательных путей на различные стимулы.

В развитии воспаления важное значение имеют генетические факторы, в частности, атопия. В то же время имеется большое количество доказательств, что факторы окружающей среды являются факторами риска и могут приводить к дебюту заболевания.

Вдыхание аллергенов домашнего клеща, пассивное курение являются особенно важными. К факторам риска также относятся воздействие выбросов автомобилей и профессиональных сенсибилизаторов. Развивающееся воспаление ведет к развитию гиперреактивности бронхов, их обструкции, что поддерживается триггерными механизмами [5].

Хроническое воспаление характерно для астмы вне зависимости от ее тяжести. Воспаление сопровождается развитием гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции, являющихся двумя определяющими факторами, лежащими в основе нарушения легочной функции. Гиперреактивность дыхательных путей проявляется в чрезмерной бронхоконстрикторной реакции на различные раздражители. Бронхи являются важным компонентом в этой реакции. [5].

Бронхиальная гиперреактивность — обязательный признак бронхиальной астмы и тесно связана с тяжестью заболевания и частотой возникновения симптомов. Данные свидетельствуют о том, что существует тесная связь между бронхиальной гиперреактивностью и воспалением слизистой дыхательных путей [22], с инфильтрацией их стенок эфферентными клетками воспаления, среди которых преобладают тучные клетки, эозинофилы и актививированные лимфоциты. Эозинофильная инфильтрация дыхательных путей является характерной чертой при астме и позволяет дифференцировать это заболевание от других воспалительных процессов дыхательных путей. [28]. Клетки высвобождают различные медиаторы воспаления, включая лейкотриены — ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан, кислородные радикалы, основные белки, эозинофильный катионный белок, которые токсичны для эпителия бронхов [23].

В патогенез бронхиальной астмы вовлечены различные медиаторы, продуцирующиеся этими клетками, которые вносят свой вклад в повышение бронхиальной реактивности и клинические проявления астмы. Такие медиаторы, как гистамин, простагландины и лейкотриены непосредственно приводят к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, повышению проницаемости сосудов, увеличению секреции слизи в просвет дыхательных путей, активируют другие воспалительные клетки, высвобождающие вторичные медиаторы воспаления.

Одним из механизмов нарушения функции дыхания является бронхиальная обструкция.

По данным P.Devillier и соавт. [17] в основе обструкции дыхательных путей лежит сокращение гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой, увеличение секреции слизи и инфильтрация дыхательных путей клетками воспаления (преимущественно эозинофилами).

В последние годы в патогенезе бронхиальной астмы выявлена роль посредников воспаления нового класса, получивших название лейкотриены.

История открытия лейкотриенов [15, 22] связана с исследованием медленно реагирующей субстанции анафилаксии (SAS-A), Broklekast, 1960.

В 1983 г. B.Samuelsson индентифицировал LTC4, LTD4 и LTE4. В 1993 г. L.Laltlnen и соавт. и в 1997 г. Z.Diamant и соавт. [19] описали триггерную реакцию при активизации рецепторов цистеинил-лейкотриенов в дыхательных путях и клетках воспаления, эффект бронхоконстрикции, отек тканей, секрецию слизи в дыхательных путях и стимуляцию клеток воспаления в легочной ткани. Цистеинил-лейкотриены являлись медиаторами обструкции дыхательных путей при астме.

Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты при участии липоксигеназы. Лейкотриены синтезируются различными клетками [31, 26] под воздействием специфических стимулов: IgE, IgJ, эндотоксинов, факторов фагоцитоза.

Основное место синтеза лейкотриенов в организме человека — легкие, аорта и тонкий кишечник. Наиболее интенсивно синтез лейкотриенов осуществляется альвеолярными макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами.

Роль лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы заключается в усилении секреции слизи, подавлении ее клиренса, увеличении выработки катионных белков, повреждающих эпителиальные клетки. Лейкотриены усиливают приток эозинофилов, повышают проницаемость кровеносных сосудов. Они ведут к сокращению гладких мышц бронхов, способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы) [13, 35, 39]. В ряде исследований показано, что у больных бронхиальной астмой в моче обнаруживается лейкотриен Е4 [20].

LTC4 и LTD4 обладают мощным бронхоконстрикторным действием. Эффект бронхоспазма, в отличие от вызванного гистамином, развивается медленнее, но является более продолжительным. Лейкотриены усиливают проницаемость сосудов в 1000 раз эффективнее гистамина. Повышение проницаемости венул объясняется образованием щелей за счет сокращения эндотелия. LTD4 более активно влияет на процесс усиления секреции слизи слизистой оболочкой бронхов.

Установлено, что лейкотриены В4, С4, D4, Е4 играют важную роль в механизмах воспаления и вызывают изменения, характерные для бронхиальной астмы [6, 35]. Лейкотриены С4, D4 приводят к ранним изменениям и вызывают миграцию клеток в зону воспаления дыхательных путей.

Клинические эффекты лейкотриена В4 обуславливают хемотаксис лейкоцитов, адгезию нейтрофилов к эндотелию, освобождение протеаз и образование супероксида нейтрофилами. Это способствует повышению проницаемости капилляров. Лейкотриены D4, С4 и Е4 приводят к спазму гладкой мускулатуры бронхов, развитию отека, привлечению эозинофилов, повышению секреции слизи и нарушению ее транспорта.

Установлено, что лейкотриены связываются рецепторами, локализованными на плазматических мембранах клеток [7]. Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов.

1. Рецептор LTI к лейкотриенам LTC/D/E4. Данный рецептор опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов.

2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4; ему принадлежит важная роль в контроле над сосудистой проницаемостью.

3. Рецептор LTB4 опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов.

Ингибиторы рецепторов лейкотриенов

Представления о лейкотриенах, как о медиаторах воспаления, позволили разработать концепцию создания нового класса лекарственных препаратов, получивших название «антилейкотриеновые субстанции» [7, 12].

Антилейкотриеновые субстанции включают в себя антагонисты рецепторов к цистеиновым лейкотриенам и препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов [24].

Создание лекарственных препаратов, влияющих на синтез лейкотриенов, осуществляется в следующих направлениях. [1, 9, 21, 34, 36].

1. Создание антагонистов рецепторов лейкотриенов. К ним относятся зафирлукаст (акколат, субстанция 1С1204219) пранлукаст (субстанция ONO-1078), побилукаст (субстанция SKF 104353), монтелукаст (сингуляр, субстанция МЛ-0476).

2. Поиск ингибиторов 5-липоксигеназы. Представителем этой группы препаратов является зилеутон (субстанция Ф-64077).

Экспериментальными исследованиями показано, что антагонисты рецепторов лейкотриенов препятствовали развитию бронхоспазма, снижали количество воспалительных клеток (лимфоцитов и эозинофилов) в бронхоальвеолярной жидкости. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов предупреждают развитие симптомов бронхиальной астмы, улучшают функцию легких [40].

Показано, что in vitro антагонисты цистеинил-лейкотриенов конкурируют с лейкотриеном D4 за связь с рецепторами, которые присутствуют в мембранах клеток легких морских свинок и человека [16]. Их сходство с лейкотриеном D4 превышает естественный лиганд примерно в два раза. Антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, побилукаст) блокируют лейкотриены D4 и Е4, вызывающие сокращение гладкой мускулатуры изолированной трахеи морской свинки, но не блокируют спазм, вызванный лейкотриеном С4. Под их влиянием уменьшается концентрация медиаторов воспаления в зоне развития воспалительного процесса, тормозится заключительная фаза антигениндуцированного бронхоспазма, обеспечивается защита при различных провокациях. [8, 10, 11, 30, 32, 33, 36]

Все ингибиторы рецепторов лейкотриенов с различной степенью активности предупреждают LTD4-индуцированную бронхоконстрикцию [30]. Они блокируют ранний и поздний ответ на воздействие антигена, эффекты на влияние холода и аспирина, увеличивают FEV при легкой и умеренной астме, снижают применение бета-агонистов, усиливают действие антигистаминных препаратов.

Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся больными, не приводят к развитию серьезных осложнений [38]. Важным является то обстоятельство, что они применяются в таблетированной форме один-два раза в день.

Последние исследования показывают, что антагонисты лейкотриенов могут быть использованы в качестве альтернативы кортикостероидной терапии при устойчивой астме легкого течения [21, 27]. Антагонисты лейкотриенов снижают дозу ингаляционных кортикостероидов при обострении астмы.

Лейкотриен D4, действуя на гладкую мускулатуру бронхов, не влияет на синтез ДНК, содержание РНК, коллагена, эластина, бигликана, фибронектина [29]. Некоторые антилейкотриены активировали в печени микросомальную активность и аминотрансферазы.

Антилейкотриены эффективны при индукции бронхоспазма аллергенами, холодным воздухом, физическими упражнениями, аспирином. Клинические наблюдения осуществлены, как в течение короткого, так и длительного наблюдения [23].

Антагонисты лейкотриенов позволяют снизить дозировку других препаратов, используемых для лечения бронхиальной астмы, в частности, b2-агонистов [18]. В настоящее время признано, что лучшим противовоспалительным эффектом обладают кортикостероиды. В то же время, при их длительном применении могут возникать серьезные побочные эффекты [40]. Многие пациенты испытывают трудности при пользовании устройствами для ингаляции, так как ее необходимо проводить несколько раз в день. Отмечены случаи развития локальной и системной толерантности к кортикостероидам [18, 41]. Необходимы дальнейшие исследования в целях определения их эффективности при совместном применении с ингаляционными кортикостероидами [14, 39].

Таким образом, открытие нового класса медиаторов воспаления — лейкотриенов, идентификация связывающих их рецепторов позволили создать новое направление в лечении бронхиальной астмы на основе разработки препаратов, являющихся ингибиторами лейкотриеновых рецепторов. Клиническое применение препаратов этой группы — монтелукаста натрия, зафирлукаста, пранлукаста свидетельствуют о несомненной терапевтической эффективности. Они предотвращают развитие бронхоспазма (в т.ч., в ночное время), препятствуют развитию воспаления, отека, уменьшают проницаемость сосудов, снижают секрецию слизи, улучшают качество сна, снижается использование бета-агонистов. Препараты эффективны при лечении пациентов, страдающих легкой и умеренно выраженной бронхиальной астмой. Это является исключительно важным с точки зрения предотвращения прогрессирования заболевания и развития тяжелых форм бронхиальной астмы.

источник

Качество жизни больных, у которых диагностирована бронхиальная астма, часто затрудняют приступы кашля и удушье. Однако, оптимально подобранная терапия, в том числе прием антилейкотриеновых фармакологических препаратов при бронхиальной астме, помогает значительно облегчить состояние пациентов, а также уменьшить количество и частоту обострений.

Краткое содержание статьи

В последние десятилетия фармацевты успешно разработали и синтезировали новый класс лекарственных препаратов, блокирующих симптомы бронхиальной астмы. Лекарство препятствует работе рецепторов, с помощью которых проявляют свою активность лейкотриены — группа медиаторов воспалительных процессов в бронхах.

При бронхиальной астме лейкотриены выделяются в значительном объеме и именно от их активности зависит течение бронхиального воспаления. Разработанные антилейкотриеновые лекарства являются антагонистами рецепторов лейкотриенов. Помимо астмы данная классификация фармакологических препаратов используется в лечении ринита с аллергическим компонентом и терапии атопического дерматита.

Бронхиальная астма отличается развитием воспалительных процессов, имеющих инфекционное или аллергическое происхождение. Все лекарственные средства от бронхиальной астмы условно разделяются на две основные классификации: медикаменты неотложной помощи, используемые во время приступов, и препараты для контроля заболевания, которые относятся к плановому лечению.

Плановая терапия — это назначение и прием лекарств, механизм действия которых нацелен на профилактику острых периодов, уменьшение отека бронхов, снятие воспаления в дыхательных путях и снижение чувствительности к некоторым аллергенам. Одними из таких препаратов являются антилейкотриеновые лекарства – новый класс медикаментов базисной терапии. Они обладают противокашлевым действием и слабым бронхорасширяющим эффектом. Кроме того, они заметно приглушают активность бронхиального воспаления.

ВАЖНО! Еще одна немаловажная особенность механизма действия антилейкотриеновых средств — заметное снижение осложнений и уменьшение выраженности заболевания, а также улучшение функции легких. Благодаря базисному способу лечения бронхиальную астму можно держать под контролем.

Выбор и дозировка любого лекарственного антилейкотриенового медикамента всегда решается только лечащим врачом. Терапия определяется врачом персонально для каждого больного, исходя из клинических симптомов, частоты и тяжести болезни. В настоящее время лечение патологии предполагает ступенчатый подход, то есть дозировка препаратов может увеличиваться либо уменьшаться. Интенсивность терапии регулируется лечащим врачом, поэтому при ухудшении состояния здоровья пациента врач может увеличить количество и частоту приема антилейкотриенов (ступень вперед). Если же течение бронхиальной астмы контролируется уже 2-3 месяца, то дозировка медикамента может быть уменьшена (ступень назад).

Химическая структура лейкотриенов — жирные кислоты, образованные арахидоновой кислотой. Данные компоненты являются непосредственными участниками развития бронхиальной астмы. Лейкотриены способны вызвать отстроченные и более продолжительные спазмы бронхов. Прием медикаментов антилейкотриеновой классификации блокирует действие лейкотриенов.

Специалисты отмечают, что данная группа препаратов предназначена для ликвидации бронхоспазмов, вызванных воспалением в слизистой оболочке дыхательных путей на фоне вирусного или инфекционного поражения. Они дополняют основное лечение и должны применяться довольно длительное время, даже при относительной стабилизации состояния здоровья пациента.

ВАЖНО! Согласно инструкции их нельзя использовать для снятия симптомов острого приступа удушья.

Антилейкотриены применяются для лечения взрослых больных с легкой персистирующей либо с аспириновой бронхиальной астмой.

Антилейкотриеновые лекарства могут вызывать побочные эффекты, о которых должны быть информированы принимающие их больные. В некоторых случаях прием медикаментов вызывает:

• головные боли;
• нарушение деятельности печени и желудочно-кишечного тракта;
• ломоту в мышечных тканях и суставах;
• аллергические реакции в виде крапивницы.

Нельзя принимать лекарство при:

1. Тяжелых нарушениях деятельности печени.
2. Во время беременности и лактации.
3. При гиперчувствительности к одному из компонентов лекарства.
4. Детям до достижения 12 лет также не рекомендуется назначать данные медикаменты.

Сейчас известны 4 группы средств, которые устраняют бронхоспазмы, и являются важным дополнением к базисной антиастматической терапии. Среди наиболее исследованных известны такие антилейкотриеновые препараты, как «Зилеутон», «Зафирлукаст», «Монтелукаст». Они сходны по клинической эффективности, действуют как противовоспалительные лекарства, препятствующие действию медиаторов воспалительных процессов. Средства, относящиеся к классификации «Антилейкотриены» используются для профилактики острых приступов и в качестве поддерживающей терапии при бронхиальной астме.

ВАЖНО! Улучшение заметно только в случае регулярного приема медикамента.

Некоторые пациенты с бронхиальной астмой испытывают трудности с применением лечебных ингаляторов. Поэтому пероральный прием антилейкотриеновых средств облегчает ситуацию таких больных. Монотерапия данной классификацией лекарств возможна лишь при астме легкой степени тяжести. Осложненные виды болезни требуют комплексного лечения, в перечень препаратов которого часто включены антилейкотриены. Они позволяют постепенно снижать дозировку ингаляционных средств и системных глюкокортикостероидов. Также врачи отмечают эффективность данных медикаментов при аспириновом воспалении бронхов и астме физического усилия.

«Зилеутон» оказывает бронхорасширящее воздействие, которое может длиться до 5-6 часов после приема. Длительный прием препарата снижает потребность астматиков в использовании ингаляций бронхолитиками. Ежедневная дозировка для взрослых пациентов составляет 4 таблетки, которые следует запивать стаканом воды.

Препарат «Зафирлукаст» считается наиболее изученным и проверенным среди данной классификации лекарств. Лечебный эффект держится продолжительное время — до 5 часов. Успешно используется для профилактики спазма бронхов от холодного воздуха, приема аспирина или в результате физической нагрузки.

Средство «Сингуляр» – действие связано с блокадой лейкотриеновых рецепторов, в результате чего замедляется развитие спазмов, отек бронхов и увеличение секреции слизи.

Антилейкотриеновые варианты медикаментов показывают хорошие результаты не только в терапии бронхиальной астмы взрослых, но и детей. Последние исследования определяет их хорошую перспективу в лечении заболевания в педиатрии в ближайшем будущем.

источник

Антилейкотриеновые препараты представляют собой новый класс средств, уменьшающих воспалительные процессы, которые имеют инфекционную или аллергическую этиологию.

Для того чтобы понимать принцип действия подобных препаратов, стоит разобраться в том, что представляют собой лейкотриены.

Являются медиаторами воспалительных процессов. По своей химической структуре они являются жирными кислотами, которые образованы арахидоновой кислотой.

Лейкотриены принимают участие в процессе развития бронхиальной астмы. Так же как и гистамин, они являются медиатором аллергических реакций немедленного типа. Гистамин способен вызвать стремительный, но кратковременный спазм бронхов, а лейкотриены вызывают отсроченный и более продолжительный спазм.

В настоящее время классифицированы следующие лейкотриены: A₄, B₄, C₄, D₄, E₄.

Синтез лейкотриенов происходит из арахидоновой кислоты. Она под воздействием 5-липоксигеназы переходит в лейкотриен A₄. После этого происходит каскадная реакция, в результате которой образуются следующие лейкотриены B₄-C₄-D₄-E₄. Конечный продукт такой реакции – ЛТЕ₄.

Установлено, что ЛТЕ₄, D₄, E₄ способны вызывать бронхоконстрикторный эффект, повышать секрецию слизи, могут способствовать развитию отечности, тормозить мукоцилиарный клиренс.

B₄, D₄, E₄ имеют хемотаксическую активность, то есть могут привлекать нейтрофилы и эозинофилы в зону воспалительного процесса.

Ученые доказали, что лейкотриены продуцированы макрофагами, тучными клетками, эозинофилами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами, которые принимают непосредственное участие в реакции воспалительного характера. Антилейкотриеновые препараты при бронхиальной астме часто применяют.

После того как клетки вступили в контакт с аллергеном и произошло охлаждение дыхательных путей либо после физической нагрузки, активируется синтез ЛТ. То есть синтез начинается, когда увеличивается осмолярность бронхиального содержимого.

В настоящее время известно всего четыре группы антилейкотриеновых препаратов:

1. «Зилеутон», являющийся прямым ингибитором 5-липооксигеназы.
2. Препараты, являющиеся ингибиторами ФЛАП, предупреждающими процесс связывания данного белка с арахидоновой кислотой.
3. «Зафирлукаст», «Побилукаст», «Монтелукаст», «Пранлукаст», «Верлукаст», являющиеся антагонистами рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов.
4. Препараты, являющиеся антагонистами рецепторов лейкотриена В₄.

Наиболее исследованными являются антилейкотриеновые препараты первой группы и средства третьей группы. Рассмотрим представителей этих групп немного подробнее.

«Зилеутон» является обратимым ингибитором 5-липооксигеназы. Он способен угнетать процесс образования сульфидопептидных ЛТ и ЛТ В₄. Препарат может оказывать бронхорасширяющее воздействие длительностью до пяти часов. Также он способен предупредить возникновение бронхиального спазма, который является следствием воздействия холодного воздуха или «Аспирина».

Многочисленные исследования доказывают, что «Зилеутон», назначенный пациентам, страдающим от бронхиальной астмы в течение от одного до шести месяцев, способен снизить потребность больного в ингаляции β2-адреномиметиков и глюкокортикоидов. Однократный прием «Зилеутона» предупреждает возникновение чихания и затрудненное носовое дыхание у тех пациентов, которые страдают аллергическим ринитом после введения аллергена назально.

Шестинедельная терапия с применением «Зилеутона» больных атопической астмой показывала значительный результат. Медики отмечают качественное понижение уровня эозинофилов и нейтрофилов. Также снижался фактор некроза опухоли в жидкости лаважа бронхоальвеолярного типа после теста аллергеном. Вот чем уникальны антилейкотриеновые препараты, механизм действия именно на этом основан.

«Зилеутон» характеризуется достаточно коротким сроком, в течение которого происходит его полувыведение. Это предполагает, что препарат следует принимать достаточно часто, до четырех раз в сутки. Помимо этого, «Зилеутон» способен понижать клиренс теофиллина. Это обязательно нужно учитывать, если предполагается параллельный прием теофиллина и «Зилеутона». То есть дозу первого следует снизить. Если «Зилеутон» назначается на длительный срок, то следует осуществлять контроль уровня печеночных ферментов.

Но есть антилейкотриеновые препараты нового поколения, перечень их представлен ниже.

Средства, которые являются антагонистами сульфидопептидных лейкотриенов, представляют собой высокоселективные конкуренты и обратимые блокаторы рецепторов ЛТ D₄. К таким препаратам относятся «Пранлукаст», «Зафирлукаст», «Монтелукаст».

«Зафирлукаст», он же «Аколат», является наиболее изученным препаратом данной группы антилейкотриеновых веществ. Он также обладает активностью бронхорасширяющей направленности. Эффект держится довольно продолжительное время, до пяти часов. «Зафирлукаст» способен предупреждать процесс развития астматической реакции в случае ингаляции аллергеном. Его эффективность доказана и при профилактике спазма бронхов, который провоцируется холодным воздухом, аспирином, физической нагрузкой, поллютантами. Данный лекарственный препарат, а также препарат «Монтелукаст» способны усиливать бронхолитическую активность β2-адреномиметиков.

«Аколат» («Зафирлукаст») обладает хорошей всасываемостью, пик его концентрации в крови достигается по истечении трех часов после его приема. Период его полувыведения немного продолжительней, чем у «Зилеутона», и составляет 10 часов. Помимо этого, он не оказывает влияния на клиренс теофиллина. Принимать данный препарат следует либо за час до приема пищи, либо по истечении двух часов после него, так как еда значительно уменьшает его способность всасывания. Средство переносится пациентами довольно хорошо.

Антилейкотриеновые препараты при аллергии можно использовать для детей, однако не ранее, чем они достигнут двухлетнего возраста. При помощи этих медикаментов у детей лечат рецидивирующий бронхит, аллергический ринит, легкую бронхиальную астму.

источник

Терапия бронхиальной астмы немыслима без применения лекарственных препаратов. С их помощью удается добиться контроля над болезнью, но излечить ее полностью невозможно. Ингаляторы при бронхиальной астме являются лучшим способом введения лекарства в организм.
Все лекарства от астмы делятся на препараты базисной терапии и средства неотложной помощи. При полном контроле над болезнью используется базисная терапия бронхиальной астмы, потребность в препаратах скорой помощи минимальная.
Средства базисной терапии направлены на подавление хронического воспалительного процесса в бронхах. К ним относятся:

• глюкокортикоиды;
• стабилизаторы тучных клеток (кромоны);
• ингибиторы лейкотриенов;
• комбинированные средства.

Рассмотрим эти группы лекарств и самые популярные препараты.

иГКС показаны всем больным с астмой персистирующего течения, поскольку при любой тяжести болезни в слизистой оболочке бронхов присутствует хроническое воспаление. Эти препараты не имеют выраженных побочных эффектов, связанных с системным действием гормонов. Они могут подавлять активность надпочечников лишь при использовании в высоких дозах (более 1000 мкг в сутки).
Фармакологические эффекты иГКС:

• торможение синтеза медиаторов воспаления;
• подавление гиперреактивности бронхов, то есть снижение их чувствительности к аллергену;
• восстановление чувствительности β2-адренорецепторов к β2-агонистам (бронхолитикам);
• уменьшение отека и выработки слизи бронхиальными железами.

Чем выше доза препарата, тем выраженнее его противовоспалительное действие. Поэтому лечение начинают со средних и высоких доз. После улучшения состояния больного и положительных изменений функции внешнего дыхания доза иГКС может быть уменьшена, но полностью эти препараты не отменяют.
Такие побочные эффекты иГКС, как кандидозный стоматит, кашель, изменение голоса, неопасны, но неприятны для пациента. Избежать их можно, применяя для ингаляции спейсер и прополаскивая рот после каждого введения препарата чистой водой или слабым раствором пищевой соды.

Беклометазон входит в состав следующих препаратов, большинство из которых представляют собой аэрозольные ингаляторы:

• Беклазон Эко;
• Беклазон Эко легкое дыхание;
• Беклометазон;
• Беклометазон ДС;
• Беклометазон Аэронатив;
• Беклоспир;
• Кленил;
• Кленил УДВ – суспензия для ингаляций в ампулах.

Нежелательные явления – хрипота, оральный кандидоз, першение в горле, очень редко –спазм бронхов. Отмечаются и аллергические реакции (сыпь, зуд, отек лица). Крайне редко, при использовании в больших дозах, возникают системные эффекты: подавление активности надпочечников, повышение хрупкости костей, у детей – задержка роста.
Беклометазон противопоказан в следующих ситуациях:

• тяжелый приступ астмы, требующий лечения в отделении реанимации;
• туберкулез;
• 1 триместр беременности и лактация.

Единственная форма, предназначенная для ингаляций через компрессорный небулайзер – Кленил УДВ.

Флутиказона пропионат – действующее вещество препарата Фликсотид. Препарат показан для базисной терапии начиная с возраста больных 1 год. Таким маленьким детям лекарство вводится с помощью спейсера с лицевой маской (например, «Бэбихалер»).
Препарат противопоказан при остром приступе астмы, непереносимости, детям до 1 года. Исследования, доказавшие безопасность использования его при беременности и лактации, отсутствуют.

Всемирная организация здравоохранения рекомендовала писать название этого вещества через букву «з» – будезонид. Оно входит в состав препарата для базисной терапии астмы Будесонид Изихейлер. Особенностью этого средства является порошкообразная форма. Считается, что его можно использовать у детей и беременных женщин, если риск осложнений меньше пользы препарата. Противопоказаниями служат лишь повышенная чувствительность к будесониду и лактация.
Дозировку определяет врач в зависимости от возраста пациента и тяжести заболевания.
Преимущества порошкового ингалятора перед аэрозолем заключаются в отсутствии в его составе газов, а также более легком применении и, следовательно, лучшей доставке лекарства в дыхательные пути. После автоматического отмеривания необходимого количества порошка пациенту нужно только поместить мундштук ингалятора в рот и глубоко вдохнуть. При этом даже при нарушении функции дыхания вещество достигнет бронхов.

Флунизолид – действующее вещество препарата Ингакорт. Побочные эффекты, противопоказания те же, что и у других иГКС.

Эти препараты укрепляют (стабилизируют) мембрану тучных клеток – источников медиаторов воспаления. Тучные клетки выбрасывают эти вещества в окружающие ткани при контакте с аллергенами. Выделенные медиаторы воспаления увеличивают проницаемость сосудистых стенок, вызывают миграцию в очаг воспаления других клеток, повреждают окружающие клетки.
Если кромоны назначены до контакта с аллергеном, они препятствуют выбросу медиаторов воспаления и угнетают аллергическую реакцию. Однако их противовоспалительный эффект значительно ниже, чем у иГКС. С другой стороны, и нежелательных явлений у них практически нет. Поэтому они используются в лечении бронхиальной астмы у детей и подростков. У взрослых кромоны иногда хорошо помогают контролировать легкую атопическую астму. Для достижения эффекта их нужно принимать не менее 3 месяцев.

Из этой группы самым распространенным средством является Тайлед Минт, содержащий недокромил натрия. Это дозированный аэрозоль для ингаляций. Он подавляет воспаление и аллергические реакции в бронхах, уменьшает выраженность ночных симптомов и потребность в препаратах «неотложной помощи».
Можно дополнительно принять лекарство перед контактом с аллергеном, физической нагрузкой или выходом на холод. Добавление Тайледа к терапии иГКС во многих случаях помогает снизить дозировку последних.
Неудобство при использовании Тайледа – необходимость регулярного ухода и очищения мундштука, мытья и просушивания его.
Побочные эффекты возникают редко:

• раздражение зева и полости рта;
• сухость во рту;
• охриплость голоса;
• кашель и насморк;
• парадоксальный бронхоспазм;
• головная боль и головокружение;
• тошнота, рвота, боль в животе.

Противопоказания – возраст младше 2 лет, 1 триместр беременности, лактация.
Препарат следует принимать регулярно, каждый день, даже при отсутствии симптомов болезни. Отмену осуществляют постепенно, в течение недели. Если средство вызывает кашель, перед ингаляцией можно воспользоваться бронхолитиками, а после нее выпить воды.

Это довольно новая группа средств, применяемых для лечения астмы. Они блокируют действие лейкотриенов – веществ, образующихся при распаде арахидоновой кислоты в ходе воспалительной реакции. Тем самым они ослабляют воспаление, подавляют гиперреактивность бронхов, улучшают показатели внешнего дыхания.
Эти препараты находят свою нишу в терапии астмы, поскольку они особенно эффективны в следующих ситуациях:

• астма у детей;
• аспириновая астма;
• астма физического усилия;
• преобладание ночных приступов;
• отказ пациента от лечения иГКС;
• недостаточный контроль болезни с помощью иГКС (дополнительно к ним);
• трудности при использовании ингаляторов;
• сочетание астмы и аллергического ринита.

Преимуществом антагонистов лейкотриеновых рецепторов является их форма в виде таблеток. Часто используется зафирлукаст (Аколат).

• тошнота, рвота, боль в животе;
• поражение печени (редко);
• боль в мышцах и суставах (редко);
• аллергические реакции (редко);
• бессонница и головная боль;
• нарушение свертывания крови (редко);
• слабость.

Самые частые побочные эффекты – головная боль и тошнота – выражены слабо и не требуют отмены препарата.
Противопоказания:

• возраст до 7 лет;
• болезни печени;
• лактация.

Безопасность применения Аколата во время беременности не доказана.
Еще одно действующее вещество из класса антагонистов лейкотриеновых рецепторов – монтелукаст, входит в состав как оригинального препарата, так и дженериков: монакс, монкаста, монлер, монтелар, монтеласт, симплаер, синглон, сингулекс, сингуляр, экталуст. Эти лекарства принимают 1 раз в сутки вечером. Их можно использовать с 6 лет. Существуют не только обычные, но и жевательные таблетки.
Противопоказания: возраст до 6 лет, фенилкетонурия, индивидуальная непереносимость.

Новый шаг в базисной терапии бронхиальной астмы – создание и применение комбинаций, обладающих противовоспалительным и длительным брохнодилатирующим эффектами, а именно, сочетаний иГКС и длительно действующих β2-агонистов.

В этих лекарствах каждый из компонентов усиливает действие другого, в результате противовоспалительный эффект иГКС становится более выраженным, чем при монотерапии гормоном в той же дозе. Поэтому применение комбинированных средств – альтернатива увеличению дозы иГКС при их недостаточной эффективности. Оно облегчает течение астмы, снижает потребность в препаратах «неотложной помощи», эффективнее предупреждает обострения заболевания по сравнению с монотерапией иГКС. Эти средства не предназначены для купирования приступа, их необходимо принимать ежедневно вне зависимости от наличия симптомов астмы. Отменять их можно только постепенно.
Применяются два препарата: серетид и симбикорт.
Серетид выпускается в виде дозированного аэрозоля для ингаляций и порошкового ингалятора (Серетид Мультидиск). Он содержит флутиказон и салметерол.
Показания к применению:

• стартовая терапия бронхиальной астмы при наличии показаний к назначению иГКС;
• астма, хорошо контролируемая с помощью иГКС и β2-агонистов длительного действия, вводимых отдельно друг от друга;
• астма, недостаточно хорошо контролируемая с помощью только иГКС.

Побочные эффекты, встречающиеся чаще, чем у одного пациента из 1000:

• кандидоз слизистой оболочки полости рта;
• кожные аллергические проявления;
• катаракта;
• повышение уровня сахара в крови;
• нарушение сна, головная боль, мышечная дрожь;
• учащенное сердцебиение;
• охриплость голоса, кашель, раздражение глотки;
• появление кровоподтеков на коже;
• боль в мышцах и суставах.

Серетид противопоказан детям младше 4 лет и людям, не переносящим компоненты лекарства. Четких данных о безопасности применения препарата при беременности и лактации нет.
Серетид мультидиск удобнее в использовании, чем обычный карманный ингалятор при астме.

Симбикорт Турбухалер – дозированный порошок для ингаляций, содержащий будесонид и формотерол. В отличие от Серетида, препарат не используется в качестве стартовой терапии, зато его можно применять для купирования приступов. Преимущество этого препарата – большие возможности в подборе оптимальной дозировки, обеспечивающей контроль астмы.
Взрослым назначают от 1 до 8 ингаляций в день, подбирая наименьшую эффективную дозу, вплоть до однократного приема в сутки. Детям Симбикорт Турбухалер можно использовать с 6 лет. Побочные эффекты и противопоказания те же, что и у Серетида.
Применение комбинированных препаратов оправдано во всех случаях астмы, требующих назначения иГКС. Удобство использования, быстрый и выраженный эффект улучшают приверженность пациентов лечению, обеспечивают лучший контроль над симптомами заболевания, дают больным уверенность в возможности хорошего качества жизни при бронхиальной астме.

Посмотрите видео о том, как пользоваться спейсером для ингаляций:

источник

П.М. О’Бирне, Э. Израель, Дж.М. Дрейзен
Применение антилейкотриенов при бронхиальной астме

Translated, with permission of the ACP — ASIM, from: O’Byrne P.M., Israel E., Drazen J.M. Antileukotrienes in the treatment of asthma. Ann Intern Med 1997;127:472—80.

Оценить действие антилейкотриенов на клинических моделях, а также эффективность и безопасность применения этих препаратов при бронхиальной астме.

База данных MEDLINE и другие источники литературы — поиск статей на английском языке, опубликованных до 1996 г. включительно; библиографические ссылки в статьях; руководства по соответствующей тематике.

Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые испытания.

Структура исследований и их результаты. Статистический анализ обобщенных результатов не проводился.

Действие различных классов антилейкотриенов было продемонстрировано на клинических моделях бронхиальной астмы: при бронхоспазме, обусловленном физической нагрузкой, гипервентиляцией холодным воздухом, контактом с аллергенами и применением аспирина. Кроме того, показано, что при бронхиаль ной астме антилейкотриены уменьшают спонтанный бронхоспазм за счет усиления эффекта ингаляций b ₂-адреностимуляторов. В ходе клинических испытаний антилейкотриенов отмечено уменьшение выраженности симптоматики бронхиальной астмы, улучшение показателей внешнего дыхания, снижение частоты ингаляций b ₂-адреностимуляторов. Однако некоторые антилейкотри ены активируют микросомальные ферментные системы печени и повышают уровень печеночных аминотрансфераз.

Антилейкотриены — новый класс препаратов для лечения бронхиальной астмы. Ингибирование синтеза или активности лейкотриенов эффективно как при индуцированном, так и при спонтанном бронхоспазме, что указывает на важную роль этих медиаторов в развитии симптомов бронхиальной астмы. В ходе клинических испытаний антилейкотриенов были получены обнадеживающие результаты, однако их пока недостаточно для разработки клинических рекомендаций по использованию антилейкотриенов при бронхиальной астме. Такие рекомендации можно будет разработать лишь на основе результатов дальнейших исследований.

В свое время Кох разработал список экспериментальных исследований, необходимых для подтверждения инфекционной природы заболевания. Чтобы установить роль того или иного медиатора в патогенезе бронхиальной астмы (БА) — неинфекционного воспалительного заболевания — нужно также провести целый ряд исследований, которые могли бы подтвердить следующее: 1) клетки, вовлеченные в патогенез БА, способны вырабатывать этот медиатор; 2) экзогенное введение медиатора позволяет воспроизвести основные этапы патогенеза БА; 3) во время приступа БА увеличиваются запасы медиатора или его метаболитов; 4) ингибирование синтеза или активности медиатора предотвращает или смягчает проявления как индуцированного, так и спонтанного бронхоспазма. Последний постулат до сих пор не был подтвержден ни для одного из медиаторов БА.

В данном обзоре проанализированы все имеющиеся данные, которые позволяют установить, отвечают ли антилейкотриены четвертому условию, т.е. оказывает ли ингибирование синтеза или активности цистеиновых лейкотриенов положительный эффект при индуцированном и спонтанном приступе БА. На основании этих данных можно сделать вывод, что лейкотриены играют важную роль в патогенезе БА и что применение антилейкотриенов эффективно при лечении этого заболевания.

В 1938 г. W. Feldberg и C.H. Kellaway [1] изучали влияние яда кобры на легкие морских свинок и обнаружили в перфузате легких вещество, способное вызывать медленное, стойкое сокращение гладких мышц. В 1940 г. C.H. Kellaway и E.R. Trethewie [2] показали, что продолжительность этого сокращения отличается от продолжительности сокращения, вызываемого гистамином, и назвали новый медиатор медленно реагирующей субстанцией анафилаксии (МРС-А). В 1960 г. W. Brocklehurst [3] сообщил, что если фрагменты легкого, забранные у больного с БА, подвергнуть действию аллергена, то в них начинает высвобождаться МРС-А. Это наблюдение подтвердило, что МРС-А — важный медиатор, ответствен ный за развитие симптомов БА после вдыхания аллергена у больных с аллергической формой заболевания, так как этот медиатор вызывает более длительный бронхоспазм, чем другие бронхоконстрик торы, например гистамин. Эти и другие исследова ния, продемонстрировавшие способность МРС-А вызывать бронхоспазм у животных [4], пробудили у ученых огромный интерес к изучению химической структуры данного вещества, возможно, участвующего в патогенезе БА. Строение МРС-А было открыто в конце 70-х годов; установлено, что она состоит из цистеиновых лейкотриенов C₄, D₄ и Е₄ [5].

Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты, входящей в состав всех мембран. Они относятся к большой группе биомолекул, известных как эйкозаноиды [5, 6]. В мембранах клеток многих млекопитающих арахидоновая кислота (5,8,11,14-цис-эйкозатетраеновая кислота) соединяется с фосфолипидами эфирной связью в sn-2 положении [7—11]. Синтез лейкотриенов активируется под действием фосфолипазы А₂, которая селективно высвобождает арахидоновую кислоту из клеточных мембран. Арахидоновая кислота последовательно превращается в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту, а затем в лейкотриен А₄ (5,6-окси-7,9-транс -11,14-цис-эйко затетраеновую кислоту) при помощи ферментного комплекса, включающего 5-липоксигеназу [12—14] и активирующий ее белок [15—18]. Во внутриклеточ ной среде в присутствии синтазы лейкотриена С₄ к лейкотриену А₄ в положение С₆ присоединяется глутатион. В результате образуется лейкотриен С₄ (5[S]-гидрокси-6[R]-глутатионил-7,9- транс-11,14-цис -эйкозатетраеновая кислота) [20]. Лейкотриен С₄ транспортируется из цитозоля во внеклеточную среду [21], где от него при помощи g -глутамилтранспептидазы отщепляется остаток глутаминовой кислоты и образуется лейкотриен D₄ (5[S]-гидрокси-6[R]-цистеинил -глицил-7,9-транс -11,14-цис-эйкозатетраеновая кислота) [22, 23]. При отщеплении остатка глицина от лейкотриена D₄ под действием дипептидаз образуется лейкотриен Е₄ (5[S]-гидрокси-6[R]-цистенил-7,9 —транс-11,14-цис -эйкозатетраеновая кислота) [24]. Лейкотриены С₄, D₄ и Е₄ содержат цистеин, поэтому их называют цистеиновыми лейкотриенами. Эти лейкотриены в совокупности и образуют вещество, известное ранее как МРС-А. Им свойственно одинаковое биологическое действие, хотя лейкотриен Е₄ значительно менее активен, чем его предшествен ники. В легких имеется несколько типов клеток, обладающих ферментными системами, которые необходимы для синтеза цистеиновых лейкотриенов: тучные клетки [25], эозинофилы [26] и альвеолярные макрофаги [27, 28]. Тучные клетки и эозинофилы считаются основными эффекторными клетками в патогенезе БА.

Адрес для корреспонденции: Paul M. O’Byrne, MB, Asthma Research Group, Department of Medicine, Division of Respirology, McMaster University, 1200 Main Street West, Hamilton, Ontario L8N 3Z5, Canada.

Ингибирование синтеза и активности лейкотриенов

С теоретической точки зрения ингибировать выработку лейкотриенов можно путем подавления активности любого фермента, участвующего в их синтезе (рис. 1), или нарушения связывания арахидоно вой кислоты с белком, активирующим 5-липоксигеназу [30]. Однако в настоящее время удалось селективно ингибировать активность лишь одного фермента — 5-липоксигеназы [29].

Цистеиновые лейкотриены приводят к обструкции дыхательных путей у человека за счет стимуляции специфических рецепторов, называемых сейчас рецепторами цистеиновых лейкотриенов 1-го типа (ЦисЛТ₁-рецепторы) [31]; ранее они были известны как рецепторы лейкотриена D₄ (или лейкотриено вые рецепторы R_d) [32]. Они представляют собой мембранные белки массой 45 кДа [33—36]. Стимуляция этих рецепторов приводит к сокращению гладких мышц; сигнал передается через фосфоинозитоль ную систему [37—40]. Выделено множество различных по структуре селективных антагонистов этих рецепторов — антилейкотриенов [41—49], действие которых изучалось в исследованиях, посвященных лечению БА у человека (см. таблицу).

Рис.1. Биосинтез цистеиновых лейкотриенов (ЛТ).

На рисунке указаны также основные места действия (подавление синтеза или активности цистеиновых ЛТ) различных классов антилейкотриенов: антагонистов белка, активирующего 5-липоксигеназу (BAYх1005, MK-886); ингибиторов 5-липоксигеназы (зилеутон, генлеутон); антагонистов ЦисЛТ₁-рецепторов (циналукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст, зафирлукаст).

Таблица. Антилейкотриены, эффективность которых изучалась в клинических исследованиях

Примечание. * — рецепторы цистеиновых лейкотриенов 1-го типа.

Роль лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы

Обструкция дыхательных путей

В качестве модели для изучения роли лейкотрие нов в обструкции дыхательных путей при БА использовали спонтанный бронхоспазм. Способность антагонистов ЦисЛТ₁-рецепторов устранять бронхоспазм впервые была продемонстрирована K.P. Hui и N.C. Barnes [50]. Группе больных с умеренно тяжелой БА, большинство из которых принимали кортикостеро иды в ингаляциях, был назначен зафирлукаст (ICI204219). Показано, что его применение увеличивает величину форсированного объема выдоха за 1 с (ФОВ₁) на 5—10%. Ингаляции b ₂-адреностимулято ров увеличивают ФОВ₁ на 20—30%, но этот эффект усиливается при одновременном применении антагонистов ЦисЛТ₁-рецепторов. Следовательно, механизм действия этих препаратов различен. Похожие результаты были получены в ходе аналогичного исследования, посвященного оценке эффективности MK-571 (отличного по химической структуре антагониста ЦисЛТ₁-рецепторов, вводимого внутривен но) [51, 52]. Кроме того, при назначении во время приступа БА зилеутона (ингибитора 5-липоксигена зы) ФОВ₁ тоже увеличивался на 10—15% [53]. Эти данные свидетельствуют о том, что взаимодействие лейкотриенов с их рецепторами — важное звено патогенеза бронхоспазма при БА, и что во время приступа происходит постоянная активация синтеза лейкотриенов. Последнее подтверждается тем, что эффективность зилеутона и антагонистов лейкотриено вых рецепторов оказалась практически одинаковой.

Гиперреактивность дыхательных путей

Термин “реактивность дыхательных путей” характеризует степень и скорость их сужения после контакта с бронхоконстрикторными веществами. При БА реактивность дыхательных путей повышена, т.е. для получения одинакового бронхоконстрикторного эффекта больным требуется меньший стимул по сравнению со здоровыми людьми [54]. Чем выше реактивность дыхательных путей, тем тяжелее протекает БА [55]. Кроме того, от степени гиперреактивности бронхов зависят интенсивность лечения, необходимая для достижения оптимального клинического результата [56], а также выраженность бронхоспаз ма, обусловленного физической нагрузкой [57] или гипервентиляцией холодным сухим воздухом [58].

Способность лейкотриенов вызывать гиперреак тивность дыхательных путей у больных с БА изучена недостаточно. В одном исследовании [59] ингаляции лейкотриена D₄ повышали реактивность дыхательных путей, в другом [60] эти результаты не были подтверждены. Однако недавно A.R. Fischer et al. [61] показали, что при регулярном приеме зилеутона в течение 13 нед ослабление реакции дыхательных путей на холодный воздух сохранялось на протяжении 10 дней после завершения курса лечения, что значительно превысило ожидаемую продолжительность действия препарата. Результаты этого исследования позволяют предположить, что ингибирование синтеза лейкотриенов может уменьшить гиперреактив ность дыхательных путей (возможно, за счет ослабления воспалительной реакции). Из других противоастматических препаратов свойством сохранять эффект после окончания прямого фармакологического действия обладают только кортикостероиды [62].

Воспаление дыхательных путей

Воспаление дыхательных путей играет ведущую роль в развитии гиперреактивности бронхов и обструкции дыхательных путей при БА. Многие исследования показали, что даже при легкой форме БА в просвете и стенке дыхательных путей присутствуют тучные клетки и активированные эозинофилы [63—65]. Эти клетки способны секретировать цистеиновые лейкотриены. Повышение уровня лейкотриенов в моче детей, страдающих БА, позволяет предположить, что постоянное образование лейкотриенов обусловлено наличием хронического воспаления дыхательных путей [66]. Кроме того, ингаляция лейкотриена D₄ увеличивает число эозинофилов в мокроте больных с БА [67], а ингаляция лейкотриена Е₄ значительно повышает число эозинофилов в биоптатах дыхательных путей [68]. Эти данные подтвержда ют результаты исследований in vitro, в которых было показано, что цистеиновые лейкотриены вызывают хемотаксис эозинофилов [69]. Можно предположить, что эти вещества служат одной из причин эозинофилии дыхательных путей при БА. В пользу таких предположений свидетельствуют результаты другого исследования [70]: при назначении зилеутона больным с ночными приступами БА снижение числа эозинофилов и уровня лейкотриена Е₄ в дыхательных путях сопровождалось улучшением функции легких, если все измерения проводились в ночное время. В сочетании с результатами исследования A.R. Fischer et al. [61], выявивших снижение реактивнос ти дыхательных путей при лечении зилеутоном, эти данные указывают на то, что ингибирование биосинтеза лейкотриенов не только ослабляет воспалительный процесс в дыхательных путях, но и снижает их реактивность. Необходимы дальнейшие клинические исследования для подтверждения того, что у одних и тех же больных наблюдаются оба эти эффекта.

Клинические модели бронхиальной астмы

Бронхоспазм, вызываемый физической нагрузкой и гипервентиляцией холодным воздухом

Физическая нагрузка провоцирует развитие бронхоспазма у 70—80% больных с симптомами БА [71]. Эффективность применения различных антагонис тов ЦисЛТ₁-рецепторов и ингибиторов синтеза лейкотриенов при бронхоспазме, обусловленном физической нагрузкой и вдыханием холодного воздуха, подтверждает, что в этих случаях главную роль играют цистеиновые лейкотриены. Предварительный прием внутрь [73] или ингаляции [74] антагонистов лейкотриеновых рецепторов, таких как MK-571 [72] и зафирлукаст (или “Accolate”, Zeneca Inc., United Kingdom), на 50—70% ослабляют максимальную бронхоконстрикторную реакцию на физическую нагрузку и значительно укорачивают время нормализации функции легких (рис. 2). У 30—50% больных эти препараты полностью предотвращают развитие бронхоспазма. Применение высокоактивного и длительно действующего антагониста ЦисЛТ₁-рецепто ров циналукаста уменьшает выраженность бронхоспазма (площадь под кривой зависимости ответной реакции бронхов от времени), обусловленного физической нагрузкой, более чем на 80%, причем эффект сохраняется в течение 8 ч и более после введения препарата [75].

Сходные результаты были получены, когда в качестве провокационного теста применяли гипервентиляцию холодным воздухом. E. Israel et al. [76] показали, что применение зилеутона ослабляет развивающийся при этом бронхоспазм. Таким образом, можно сделать вывод, что охлаждение и снижение влажности вдыхаемого воздуха способствуют образованию и высвобождению лейкотриенов (преимущественно из постоянно присутствующих в дыхательных путях клеток, таких как тучные), что в свою очередь приводит к развитию бронхоспазма. Многочисленные исследования выявили неоднородность в популяции больных с БА: у одних больных прерывание синтеза лейкотриенов на любом из его этапов полностью предупреждает возникновение бронхоспазма при физической нагрузке, а у других такие меры оказываются неэффективными. Это свидетельствует о разных механизмах развития подобного бронхоспазма у разных больных, в некоторых случаях более важную роль могут играть не лейкотриены, а другие медиаторы.

Клиническое значение подобных наблюдений заключается в том, что существующие способы лечения бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, эффективны далеко не во всех случаях. Обычно таким больным рекомендуют за 5—10 мин до физической нагрузки сделать 2 вдыхания b ₂-адреностимулятора средней продолжительности действия (например, альбутерола) или за 15—20 мин до нагрузки — 2 вдыхания кромолина [77]. Однако действие этих препаратов ограничено во времени. Эффект b ₂-адреностимуляторов длительного действия (например, сальметерола) более продолжительный, но регулярное (а не только профилактическое) применение b ₂-адреностимуляторов короткого [78] и длительного действия [79] ослабляет их способность предупреждать развитие бронхоспазма, вызываемо го физической нагрузкой.

Другие препараты, назначаемые для лечения БА, не слишком действенны в отношении бронхоспаз ма, вызываемого физической нагрузкой. Например, прием с профилактической целью b ₂-адреностиму ляторов и метилксантинов внутрь малоэффективен или неэффективен вовсе [80, 81]. Поэтому для больных, у которых в патогенезе бронхоспазма решающую роль играют лейкотриены, так важна разработка новых пероральных антилейкотриеновых препаратов, которые могли бы обеспечить длительную профилактику приступов, обусловленных физической нагрузкой. К настоящему времени опубликова ны результаты единственного прямого сравнитель ного испытания антагониста лейкотриенов SK&F 104353 и кромолина; их способность предотвращать развитие бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой, оказалась практически одинаковой [82].

Бронхоспазм, вызываемый приемом аспирина

Рис. 2. Влияние селективного антагониста ЦисЛТ₁-рецепторов MK-571 на изменение значений форсированного объема выдоха за 1 с (ФОВ₁) после физической нагрузки у больных с бронхиальной астмой.

Бронхоспазм, вызываемый вдыханием аллергенов

Результаты эпидемиологических исследований указывают на то, что наиболее частой причиной развития БА можно считать вдыхание аллергенов, содержащихся в окружающей среде [88]. У сенсибили зированных больных вдыхание специфических антигенов приводит к возникновению острого приступа БА, который обычно разрешается в течение 2 ч (ранняя астматическая реакция). У 50% взрослых больных затем наблюдается вторая фаза бронхоспазма (поздняя астматическая реакция), которая начинается через 3—4 ч после вдыхания аллергена и продолжается до 24 ч [89]. Поздняя астматическая реакция обусловлена повышением гиперреактивности дыхательных путей, которое может сохраняться в течение нескольких дней или недель [90].

Цистеиновые лейкотриены вырабатываются во время ранней астматической реакции [91, 92], причем интенсивность данного процесса, оцениваемая по экскреции метаболита лейкотриена Е₄ с мочой, напрямую коррелирует с выраженностью бронхоспазма [91]. Хотя продукция лейкотриенов в этот период повышается, применение антилейкотриенов в ряде ранних испытаний не купировало острый бронхоспазм [93—95]. Однако неэффективность лечения была, возможно, обусловлена недостаточной активностью изучавшегося препарата либо его низким содержанием в дыхательных путях во время вдыхания аллергена. С тех пор было проведено много других исследований, показавших, что применение антилейкотриенов в большинстве случаев уменьшает выраженность ранней астматической реакции и частично ослабляет позднюю. В исследованиях изучалась активность многих антилейкотриеновых препаратов: антагонистов ЦисЛТ₁-рецепторов (зафирлукаста [96] и MK-571 [97]) и ингибиторов биосинтеза лейкотриенов (MK-886 [98], MK-0591 [99] и BAYx1005 [100]). Способность этих препаратов ослаблять раннюю астматическую реакцию колебалась от 58% [98] до 84% [100], что подтверждает ведущую роль цистеиновых лейкотриенов в развитии бронхоспазма при ранней астматической реакции. При поздней астматической реакции эффективность антилейко триенов колеблется от 49% [97] до 60% [100]. Ингаляции лейкотриена D₄ сами по себе не приводят к развитию поздней астматической реакции [101], поэтому можно предположить, что лейкотриены, секретируемые в этот период (возможно, воспалительными клетками, в том числе эозинофилами [102]) лишь частично ответственны за возникновение бронхоспазма.

Эффективность поддерживающего лечения антилейкотриенами

В данной работе использованы результаты испытаний четырех антилейкотриенов; продолжитель ность наблюдения составляла от 1,5 до 26 нед. Главная цель этих испытаний заключалась в оценке эффективности поддерживающего лечения антилейкотриенами при БА (см. таблицу). В первом плацебо-контролируемом испытании, продолжавшемся 6 нед, больные с легкой формой БА получали антагонист ЦисЛТ₁-рецепторов LY171883, применение которого у здоровых обследуемых сдвигает кривую зависимости ответной реакции на вдыхание лейкотриена D₄ от дозы препарата на пять пунктов вправо [103]. В ходе испытания у больных с БА отмечалось небольшое, но статистически значимое увеличение ФОВ₁ (примерно на 300 мл). Более того, по мере возрастания ФОВ₁ у больных, применявших также b ₂-адреностимуляторы, снижалась потребность в этих ингаляциях. В двух других рандомизированных двойных слепых плацебо-контроли руемых испытаниях с длительностью наблюдения от 4 до 6 нед оценивалась эффективность зилеутона [53] и зафирлукаста [104]. В течение вводного периода, когда все больные получали плацебо, применялся простой слепой метод, а во время последующего 4-недельного [53] или 6-недельного [104] курса терапии — двойной слепой метод. У получавших антилейкотриены увеличение ФОВ₁ оказалось выше, чем у получавших плацебо, причем этот эффект возрастал с повышением дозы антилейко триенов. Длительное лечение любым из антилейкотриенов существенно снижало потребность в других противоастматических средствах, ослабляло симптомы заболевания и повышало максимальную скорость выдоха, измеряемую утром. В последнем, самом коротком (длительность наблюдения 1,5 нед) плацебо-контролируемом перекрестном испытании применение антагониста ЦисЛТ₁-рецепторов монтелукаста повышало ФОВ₁ в среднем на 16% [105]. Приведенные данные подтверждают, что при легком течении БА развитие клинически значимого компонента обструкции дыхательных путей опосредовано лейкотриенами.

Результаты этих исследований были подтверждены и дополнены в ходе двух плацебо-контроли руемых испытаний зилеутона [106, 107], назначавшегося по 400 и 600 мг 4 раза/сут при БА легкой и средней степени тяжести; длительность испытаний составляла 13 и 26 нед. Из других противоастмати ческих препаратов все больные получали только b ₂-адреностимуляторы в ингаляциях. Величина ФОВ₁ до использования бронходилататоров составляла примерно 60% от нормы. Применение зилеутона увеличивало ФОВ₁ приблизительно на 15%, ослаблял симптомы БА и снижал частоту использования b ₂-адреностимуляторов. В обоих испытаниях в группе, получавшей плацебо, неотложное лечение кортикосте роидами требовалось в 2,5 раза большему числу больных, чем в группе, получавшей высокие дозы зилеутона (рис. 3). За время наблюдения существенного снижения ФОВ₁ не наблюдалось; это подтверждает прежние наблюдения о том, что толерантность к ингибиторам 5-липоксигеназы не развивается.

Безопасность применения антилейкотриенов

Клинических данных о возможных неблагоприятных последствиях применения антилейкотри енов пока недостаточно, поскольку речь идет о новом классе препаратов. Тем не менее уже возник ряд вопросов относительно безопасности их использования. Показано, что зафирлукаст не дает клинически значимых побочных эффектов и не влияет на лабораторные показатели. Недавно было проведено исследование по оценке безопасности применения зилеутона, в котором принимали участие более 3000 больных с БА [106]. У 4,5% больных, получавших зилеутон, и у 1,1% больных, получавших плацебо, обратимо повышался уровень печеночных аминотрансфераз, превышая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Подобная реакция наблюдалась в течение первых 2—3 мес лечения; в дальнейшем уровень печеночных аминотрансфераз снижался до наблюдаемого в группе плацебо.

Предварительные рекомендации по применению антилейкотриенов при бронхиальной астме

Описанные выше исследования были спланированы таким образом, чтобы оценить эффективность применения антилейкотриенов при БА и позволить исследователям официально зарегистри ровать препараты с тем, чтобы их можно было выписывать больным. Эти исследования показали, что использование антилейкотриенов уменьшает частоту и выраженность приступов БА, но не позволили уточнить место этих препаратов в общей схеме лечения БА. До сих пор нет сообщений об исследованиях, в которых бы сравнивалась эффективность антилейкотриенов и хорошо известных противоастматических средств, в частности ингаляционных кортикостероидных препаратов.

Однако опубликованные результаты испытаний уже позволили определить два показания к применению антилейкотриенов. Во-первых, это приступы БА, связанные с приемом аспирина; в таких случаях антилейкотриены полностью блокируют развитие бронхоспазма [85, 86]. Подобные приступы угрожают жизни больного и не предотвращаются никакими другими из доступных в настоящее время препаратов. Таким образом, всем больным, у которых обострение БА связано с приемом аспирина, следует назначать антилейкотри ены в сочетании с другими противоастматичес кими препаратами, которые могут купировать приступы, обусловленные иными причинами. Во-вторых, антилейкотриены могут быть показаны больным, у которых бронхоспазм развивается при физической нагрузке и которые регулярно применяют ингаляции b ₂-адреностимуляторов. При регулярном использовании b ₂-адреностимуляторов их способность предупреждать приступы, возникающие при физической нагрузке, снижается [78, 79]. Несмотря на отсутствие прямых доказательств, антилейкотриены, вероятно, будут эффективны у таких больных.

Явных показаний к применению антилейко триенов при очень легкой форме БА с редкими приступами нет. В этом случае достаточно периодически применять ингаляции b ₂-адреностимуля торов. Согласно существующим клиническим рекомендациям, при более выраженных симптомах БА, когда требуются дополнительные противоаст матические средства, показаны ингаляционные кортикостероидные препараты или кромолин [108]. Исследования позволяют предположить, что антилейкотриены будут эффективны примерно у 50% этих больных. Пробный 6—8-недельный курс терапии антилейкотриенами позволит определить, эффективны ли они у данного больного. Если в течение 8 нед положительного эффекта не будет, лечение следует прекратить. В настоящее время очевидно, что необходимо провести прямые сравнительные испытания антилейкотриенов и общепринятых противоастматических препаратов.

Рис. 3. Число больных, которым потребовалось назначить кортикостероиды для купирования приступов бронхиальной астмы на фоне приема зилеутона (по 400 или 600 мг 4 раза/сут) и плацебо (приводится с разрешения авторов по [106]).

До начала исследования все больные были разделены на 3 группы в зависимости от исходных значений форсирован ного объема выдоха за 1 с (ФОВ₁, в % от нормы): >70% (n=111), 50—70% (n=187) и b ₂-адреностимуляторов [50—52]. Кроме того, уже продемонстрирована эффективность антилейкотриенов при БА, симптомы которой не исчезают даже при ингаляциях высоких доз кортикостероидов [109]. Однако нет доказательств того, что применение антилейкотриенов позволяет снизить дозу кортикостероидов, назначаемых в ингаляциях или внутрь.

Антилейкотриены — важный новый класс противоастматических препаратов. Имеющиеся данные указывают, что блокирование синтеза или активности лейкотриенов эффективно как при индуцированных, так и при спонтанных приступах БА. Эти результаты свидетельствуют о важной биологичес кой роли лейкотриенов как медиаторов, ответствен ных за развитие симптомов БА. Несмотря на обнадеживающие результаты клинических испытаний антилейкотриенов для выработки практических рекомендаций по их оптимальному использованию при БА необходимы дальнейшие исследования.

1. Feldberg W., Kellaway C.H. Liberation of histamine and formation of lysocithin-like substances by cobra venom. J Physiol 1938;94:187—91.

2. Kellaway C.H., Trethewie E.R. The liberation of a slow-reacting smooth muscle-stimulating substance in anaphylaxis. Q J Exp Physiol 1940;30:121—45.

3. Brocklehurst W. The release of histamine and formation of a slow reacting substance (SRS-A) during anaphylactic shock. J Physiol 1960;151:416—35.

4. Drazen J.M., Austen K.F. Effects of intravenous administration of slow-reacting substance of anaphylaxis, histamine, bradykinin, and prostaglandin F_2a on pulmonary mechanics in the guinea pig. J Clin Invest 1974;53:1679—85.

5. Samuelsson B. Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation. Science 1983;220:568—75.

6. Samuetsson B., Dahlen S.E., Lindgren J.A., Rouzer C.A., Serhan C.N. Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biological effects. Science 1987;237:1171—6.

7. Davidson F.F., Dennis E.A. Biological relevance of lipocortins and related proteins as inhibitors of phospholipase A2. Biochem Pharmacol 1989;38:3645—51.

8. Dennis E.A. Modification of the arachidonic acid cascade through phospholipase A2 dependent mechanisms. Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res 1990;20:217—23.

9. Kaiser E., Chiba P., Zaky K. Phospholipases in biology and medicine. Clin Biochem 1990;23:340—70.

10. Ferguson J.E., Hanley M.R. The role of phospholipases and phospholipid-derived signals in cell activation. Curr Opin Cell Biol 1991;3:206—12.

11. Waite M. Phospholipases, enzymes that share a substrate class. Adv Exp Med Biol 1990;279:430—7.

12. Matsumoto T., Funk C.D., Radmark O., Hoog J.O., Jornvall H., Samuelsson B. Molecular cloning and amino acid sequence of human 5-lipoxygenase. Proc Natl Acad Sci U S A 1988;85:26—30.

13. Rouzer C.A., Rands E., Kargman S., Jones R.E., Register R.B., Dixon R.A. Characterization of cloned human leukocyte 5-lipoxygenase expressed in mammalian cells. J Biol Chem 1988;263:10135—40.

14. Balcarek J.M., Theisen T.W., Cook M.N., Varrichio A., Hwang S.M., Strohsacker M.W., et al. Isolation and characterization of a cDNA clone encoding rat 5-lipoxygenase. J Biol Chem 1988;263:13937—41.

15. Miller D.K., Gillard J.W., Vickers P.J., Sadowski S., Leveille C., Mancini J.A., et al. Identification and isolation of a membrane protein necessary for leukotriene production. Nature 1990;343:278—81.

16. Dixon R.A., Diehl R.E., Opas E., Rands E., Vickers P.J., Evans J.F., et al. Requirement of a 5-lipoxygenase-activating protein for leukotriene synthesis. Nature 1990;343:282—4.

17. Reid G.K., Kargman S., Vickers P.J., Mancini J.A., Leveille C., Ethier D., et al. Correlation between expression of 5-lipoxygenase-activating protein, 5-lipoxy-genase, and cellular leukotriene synthesis. J Biol Chem 1990;265:19818—23.

18. Woods J.W., Evans J.F., Ethier D., Scott S., Vickers P.J., Hearn L., et al. 5-lipoxygenase and 5-lipoxygenase-activating protein are lo
calized in the nuclear envelope of activated human leukocytes. J Exp Med 1993;178:1935—46.

19. Lam B.K., Penrose J.F., Freeman G.J., Austen K.F. Expression cloning of a cDNA for human leukotriene C₄ synthase, an integral membrane protein conjugating reduced glutathione to leukotriene A4. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91:7663—7.

20. Lewis R.A., Drazen J.M., Austen K.F., Clark D.A., Corey E.J. Identification of the C(6)-S-conjugate of leukotriene A with cysteine as a naturally occurring slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A). Importance of the 11-cisgeometry for biological activity. Biochem Biophys Res Commun 1980;96:271—7.

21. Lam B.K., Owen W.F. Jr., Austen K.F., Soberman R.J. The identification of a distinct export step following the biosynthesis of leukotriene C₄ by human eosinophils. J Biol Chem 1989;264:12885—9.

22. Lewis R.A., Austen K.F., Drazen J.M., Clark D.A., Marfat A., Corey E.J. Slow reacting substances of anaphylaxis: identification of leukotrienes C-1 and D from human and rat sources. Proc Natl Acad Sci U S A 1980;77:3710—4.

23. Parker C.W., Huber M.M., Hoffman M.K., Falkenhein S.F. Characterization of the two major species of slow reacting substance from rat basophilic leukemic cells as glutathionyl thioesters of eicosatetraenoic acids oxygenated at the 5 position. Evidence that peroxy groups are present and important for spasmogenic activity. Prostaglandins 1979;18:673—86.

24. Parker C.W., Koch D., Huber M.M., Falkenhein S.F. Formation of the cysteinyl form of slow reacting substance (leukotriene E₄) in human plasma. Biochem Biophys Res Commun 1980;97:1038—46.

25. Schleimer R.P., MacGlashan D.W. Jr., Peters S.P., Pinckard R.N., Adkinson N.F. Jr., Lichtenstein L.M. Characterization of inflammatory mediator release from purified human lung mast cells. Am Rev Respir Dis 1986;133:614—7.

26. Weller P.F., Lee C.W., Foster D.W., Corey E.J., Austen K.F., Lewis R.A. Generation and metabolism of 5-lipoxygenase pathway leukotrienes by human eosinophils: predominant production of leukotriene C₄. Proc Natl Acad Sci U S A 1983;80:7626—30.

27. Rankin J.A., Hitchcock M., Merrill W., Bach M.K., Brashler J.R., Askenase P.W. IgE-dependent release of leukotriene C₄ from alveolar macrophages. Nature 1982;297:329—31.

28. Schonfeld W., Schluter B., Hilger R., Konig W. Leukotriene generation and metabolism in isolated human lung macrophages. Immunology 1988;65:529—36.

29. Carter G.W., Young P.R., Albert D.H., Bouska J., Dyer R., Bell R.L., et al. 5-lipoxygenase inhibitory activity of zileuton. J Pharmacol Exp Ther 1991;256:929—37.

30. Ford-Hutchinson A.W. FLAP: a novel drug target for inhibiting the synthesis of leukotrienes. Trends Pharmacol Sci 1991;12:68—70.

31. Coleman R.A., Eglen R.M., Jones R.L., Narumiya S., Shimizu T., Smith W.L., et al. Prostanoid and leukotriene receptors: a progress report from the IUPHAR working parties on classification and nomenclature. Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res 1995;23:283—5.

32. Wetmore L.A., Gerard N.P., Herron D.K., Bollinger N.G., Baker S.R., Feldman H.A., et al. Leukotriene receptor on U-937 cells: discriminatory responses to leukotrienes C₄ and D₄. Am J Physiol 1991;261(2 Pt 1):L164—71.

33. Mong S., Wu H.L., Scott M.O., Lewis M.A., Clark M.A., Weichman B.M., et al. Molecular heterogeneity of leukotriene receptors: correlation of smooth muscle contraction and radioligand binding in guinea-pig lung. J Pharmacol Exp Ther 1985;234:316—25.

34. Mong S., Wu H.L., Stadel J.M., Clark M.A., Crooke S.T. Solubilization of [3H]leukotriene D₄ receptor complex from guinea pig lung membranes. Mol Pharmacol 1986;29:235—43.

35. Mong S., Chi-Rosso G., Hay D.W., Crooke S.T. Subcellular localization of leukotriene D₄ receptors in sheep tracheal smooth muscle. Mol Pharmacol 1988;34:590—6.

36. Thorpe J.E., Murlas C.G. Effects of leukotriene D₄ and antagonists of arachidonic acid metabolism and calcium entry on guinea pig tracheal muscle responsiveness. Prostaglandins Leukot Med 1986;24:269—77.

37. Crooke S.T., Mattern M., Sarau H.M., Winkler J.D., Balcarek J., Wong A., et al. The signal transduction system of the leukotriene D₄ receptor. Trends Pharmacol Sci 1989;10:103—7.

38. Crooke S.T., Sarau H., Saussy D., Winkler J., Foley J. Signal transduction processes for the LTD₄ receptor. Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res 1990;20:127—37.

39. Mong S., Hoffman K., Wu H.L., Crooke S.T. Leukotriene-induced hydrolysis of inositol lipids in guinea pig lung: mechanism of signal transduction for leukotriene-D₄ receptors. Mol Pharmacol 1987;31:35—41.

40. Mong S., Wu H.L., Miller J., Hall R.F., Gleason J.G., Crooke S.T. SKF 104353, a high affinity antagonist for human and guinea pig lung leukotriene D₄ receptor, blocked phosphatidylinositol metabolism and thromboxane synthesis induced by leukotriene D₄. Mol Pharmacol 1987;32:223—9.

41. Dillard R.D., Hahn R.A., McCullough D., Carr F.P., Rinkema L.E., Roman C.R., et al. (Phenylmethoxy)phenyl derivatives of omega-oxo- and omega-tetrazolylalkanoic acids and related tetrazoles. Synthesis and evaluation as leukotriene D₄ receptor antagonists. J Med Chem 1991;34:2768—78.

42. Fleisch J.H., Rinkema L.E., Haisch K.D., Swanson-Bean D., Goodson T., Ho P.P., et al. LY171883, 1 phenyl > ethanone, an orally active leukotriene D₄ antagonist. J Pharmacol Exp Ther 1985;233:148—57.

44. Jones T.R., Young R., Champion E., Charette L., Denis D., Ford-Hutchinson A.W., et al. L-649,923 sodium (beta S, gamma R)-4-(3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propylthio)-gamma-hy droxy-beta-methylben-zenebutanoate, a selective, orally active leukotriene receptor antagonist. Can J Physiol Pharmacol 1986;64:1068—75.

45. Jones T.R., Zamboni R., Belley M., Champion E., Charette L., Ford-Hutchinson A.W., et al. Pharmacology of L-660,711 (MK-571): a novel, potent and selective leukotriene D4 receptor antagonist. Can J Physiol Pharmacol 1989;67:17—27.

46. O’Donnell M., Crowley H.J., Yaremko B., O’Neill N., Welton A.F. Pharmacologic actions of RO 24-5913, a novel antagonist of leukotriene D₄. J Pharmacol Exp Ther 1991;259:751—9.

47. Snyder D.W., Giles R.E., Keith R.A., Yee Y.K., Krell R.D. In vitro pharmacology of ICI 198,615: a novel, potent and selective peptide leukotriene antagonist. J Pharmacol Exp Ther 1987;243:548—56.

50. Hui K.P., Barnes N.C. Lung function improvement in asthma with a cysteinyl-leukotriene receptor antagonist. Lancet 1991;337:1062—3.

51. Gaddy J.N., Margolskee D.J., Bush R.K., Williams V.C., Busse W.W. Bronchodilation with a potent and selective leukotriene D₄ (LTD₄) antagonist (MK-571) in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1992;146:358—63.

52. Impens N., Reiss T.F., Teahan J.A., Desmet M., Rossing T.H., Shingo S., et al. Acute bronchodilation with an intravenously administered leukotriene D₄ antagonist, MK-679. Am Rev Respir Dis 1993;147(6 Pt 1):1442—6.

53. Israel E., Rubin P., Kemp J.P., Grossman J., Pierson W., Siegel S.C., et al. The effect of inhibition of 5-lipoxygenase by zileuton in mild-to-moderate asthma. Ann Intern Med 1993;119:1059—66.

54. Woolcock A.J., Salome C.M., Yan K. The shape of the dose-response curve to histamine in asthmatic and normal subjects. Am Rev Respir Dis 1984;130:71—5.

55. Ryan G., Latimer K.M., Dolovich J., Hargreave F.E. Bronchial responsiveness to histamine: relationship to diurnal variation of peak flow rate, improvement after bronchodilator, and airway calibre. Thorax 1982;37:423—9.

56. Juniper E.F., Frith P.A., Hargreave F.E. Airway responsiveness to histamine and methacholine: relationship to minimum treatment to control symptoms of asthma. Thorax 1982;37:288—91.

57. Anderton R.C., Cuff M.T., Frith P.A., Cockcroft D.W., Morse J.L., Jones N.L., et al. Bronchial responsiveness to inhaled histamine and exercise. J Allergy Clin Immunol 1979;63:315—20.

58. O’Byrne P.M., Ryan G., Morris M., McCormack D., Jones N.L., Morse J.L., et al. Asthma induced by cold air and its relation to nonspecific bronchial responsiveness to methacholine. Am Rev Respir Dis 1982;125:281—5.

59. Smith L.J., Greenberger P.A., Patterson R., Krell R.D., Bernstein P.R. The effect of inhaled leukotriene D₄ in humans. Am Rev Respir Dis 1985;131:368—72.

60. Manning P.J., O’Byrne P.M. The effects of inhaled leukotriene D₄ on histamine airway responsiveness in asthmatic subjects [Abstract]. Am Rev Respir Dis 1992;145:287A.

61. Fischer A.R., McFadden C.A., Frantz R., Awni W.M., Cohn J., Drazen J.M., et al. Effect of chronic 5-lipoxygenase inhibition on airway hyperresponsiveness, in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(4 Pt 1):1203—7.

62. Juniper E.F., Kline P.A., Vanzieleghem M.A., Hargreave F.E. Reduction of budesonide after a year of increased use: a randomized controlled trial to evaluate whether improvements in airway responsiveness and clinical asthma are maintained. J Allergy Clin Immunol 1991;87:483—9.

63. Kirby J.G., Hargreave F.E., Gleich G.J., O’Byrne P.M. Bronchoalveolar cell profiles of asthmatic and nonasthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1987;136:379—83.

64. Beasley R., Roche W.R., Roberts J.A., Holgate S.T. Cellular events in the bronchi in mild asthma and after bronchial provocation. Am Rev Respir Dis 1989;139:806—17.

65. Robinson D.S., Hamid Q., Ying S., Tsicopoulos A., Barkans J., Bentley A.M., et al. Predominant TH-2 like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma. N Engl J Med 1992;326:298—304.

66. Sampson A.P., Castling D.P., Green C.P., Price J.F. Persistent increase in plasma and urinary leukotrienes after acute asthma. Arch Dis Child 1995;73:221—5.

67. Diamant Z., Rensen E.L., Callenbach P.M., Veselic-Charvat M.A., van der Veen H., Sterk P.J. Cell differentials in induced sputum after inhaled leukotriene D₄ in subjects with mild asthma [Abstract]. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:A290.

68. Laitinen L.A., Laitinen A., Haahtela T., Vilkka V., Spur B.W., Lee T.H. Leukotriene E₄ and granulocytic infiltration into asthmatic airways. Lancet 1993;341:989—90.

69. Spada C.S., Nieves A.L., Krauss A.H., Woodward D.F. Comparison of leukotriene B₄ and D₄ effects on human eosinophil and neutrophil motility in vitro. J Leukoc Biol 1994;55:183—91.

70. Wenzel S.E., Trudeau J.B., Kaminsky D.A., Cohn J., Martin R.J., Westcott J.Y. Effect of 5-lipoxygenase inhibition on bronchoconstriction and airway inflammation in nocturnal asthma. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:897—905.

71. Anderson S.D. Exercise-induced asthma. The state of the art. Am Rev Respir Dis 1985;87S:191—5.

72. Manning P.J., Watson R.M., Margolskee D.J., Williams V.C., Schwartz J.I., O’Byrne P.M. Inhibition of exercise-induced bronchoconstriction by MK-571, a potent leukotriene D₄-receptor antagonist. N Engl J Med 1990;323:1736—9.

73. Finnerty J.P., Wood-Baker R., Thomson H., Holgate S.T. Role of leukotrienes in exercise-induced asthma. Inhibitory effect of ICI 204,219, a potent leukotriene D₄ receptor antagonist. Am Rev Respir Dis 1992;145:746—9.

74. Makker H.K., Lau L.C., Thomson H.W., Binks S.M., Holgate S.T. The protective effect of inhaled leukotriene D₄ receptor antagonist ICI 204,219 against exercise-induced asthma. Am Rev Respir Dis 1993;147:1413—8.

75. Adelroth E., Inman M.D., Summers E., Pace D., Modi M., O’Byrne P.M. Prolonged protection against exercise-induced bronchoconstriction by the leukotriene D₄-receptor antagonist cinalukast. J Allergy Clin Immunol 1997;99:210—5.

76. Israel E., Dermarkarian R., Rosenberg M., Sperling R., Taylor G., Rubin P., et al. The effects of a 5-lipoxygenase inhibitor on asthma induced by cold, dry air. N Engl J Med 1990;323:1740—4.

источник