Меню Рубрики

Длительно действующие бета агонисты при астме

В последние 10 лет β2-агонисты длительного действий заняли ведущее место в международных стандартах лечений бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Если в первой версии Глобальной стратегии по бронхиальной астме этим препаратам отводилась роль средств второго ряда, то в новой версии GINA 2002 г. β2-агонисты длительного действия рассматриваются как альтернатива увеличению суточных доз ингаляционных глюкокортикостероидов при недостаточном ответе больного на противовоспалительную терапию и невозможности осуществлять контроль бронхиальной астмы. При этом назначение β2-агонистов длительного действия всегда должно предшествовать очередному повышению суточной дозы ингаляционных глюкокортикостероидов. Это связано с тем, что включение β2-агонистов длительного действия в схему лечения ингаляционными глюкокортикостероидами неконтролируемой бронхиальной астмы эффективнее, чем просто увеличение суточной дозы ингаляционных глюкокортикостероидов в 2 раза и более. Тем не менее, продолжительная терапия β2-агонистами длительного действия, по-видимому, не влияет на персистирующее воспаление при бронхиальной астме, в связи с чем их применение всегда должно сочетаться с назначением ингаляционных глюкокортикостероидов.

Ингаляционные β2-агонисты длительного действия включают сальметерол и формотерол (более 12 ч). Эффект большинства ингаляционных β2-агонистов короткого действия длится от 4-х до 6 ч. Сальметерол, как и формотерол, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, усиливает мукоцилпарный клиренс, уменьшает сосудистую проницаемость и может влиять на высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов. Исследование биоптатов показывает, что при лечении ингаляционными β2-агонистами длительного действия признаки хронического воспаления в дыхательных путях у больных бронхиальной астмой не нарастают, в действительности, при длительном применении этих препаратов отмечается даже небольшой противовоспалительный эффект. Кроме того, сальметерол обеспечивает также длительную (более 12 ч) защиту от факторов, приводящих к бронхоконстрикции. Формотерол является полным агонистом β2-рецепторов, в то время как сальметерол представляет собой частичный агонист, но клиническое значение этих различий не ясно. Формотерол начинает действовать быстрее, чем сальметерол, что делает его более приемлемым как для купирования симптомов, так и для профилактики их развития, хотя его эффективность и безопасность в качестве средства неотложной помощи требует дальнейшего изучения.

Более высокую специфичность к β2-рецепторам по сравнению с другими симпатомиметиками проявляет сальметерол (в частности сальметер, Dr. Reddy’s Laboratories). Бронхорасширяющее действие препарата проявляется через 10-20 мин после ингаляции. Объем форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ1) увеличивается в течение 180 мин, а клинически значимый бронхорасширяющий эффект сохраняется в течение 12 ч. Липофильность сальметерола в 10 000 раз превышает таковую сальбутамола, что способствует быстрому проникновению препарата в мембраны клеток. Сальметерол оказывает стабилизирующее действие на тучные клетки, ингибирует высвобождение ими гистамина, уменьшает проницаемость легочных капилляров в большей степени, чем ингаляционные глюкокортикостероиды, снижает продукцию цитокинов Т-лимфоцитами, подавляет IgE-зависимый синтез TNF-α и высвобождение лейкотриена С4 и простагландина D.

У большинства больных бронхиальной астмой удается достичь контроля симптоматики при назначении препарата по 50 мкг 2 раза в сутки. В крупном рандомизированном исследовании доказано, что прием сальметерола в течение 12 недель сопровождался увеличением пиковой скорости выдоха (ПСВ) в утренние часы на 7,1% по сравнению с исходным уровнем (р Поделитесь страницей:

источник

Медикаментозные препараты могут препятствовать возникновению симптомов бронхиальной астмы или облегчать их. Они также могут предупредить осложнения и помочь при возникновении критической ситуации. Какими лекарственными препаратами пользуются при лечении бронхиальной астмы?

Существует две главные группы препаратов для лечения бронхиальной астмы:

К первой группе относятся препараты длительного лечения. Если их регулярно применять, то они уменьшают симптомы астмы и снижают предрасположенность дыхательных путей к воспалению (т.е. уменьшают внутренний фактор появления астмы). Если регулярно применять препараты длительного действия, увеличивается вероятность того, что приступы кашля будут появляться реже, как днем, так и ночью, повседневная деятельность человека не будет нарушена, а значения максимальных скоростей выдоха будут соответствовать норме. Кроме того, больной будет реже применять сильные препараты для оказания неотложной помощи.

Кортизон — препарат длительного действия для лечения бронхиальной астмы

Наиболее эффективный препарат длительного действия — Кортизон. Кортизон – это гормон коры надпочечников у человека, который регулирует защитную систему организма. Он может предотвращать воспалительные процессы или ослаблять воспалительные реакции.

Кортизон не оказывает быстрого действия, как это делают спазмолитические и бронхорасширяющие средства, поэтому он относится к препарату длительного действия.

Есть другие биологически активные средства, которые можно комбинировать с Кортизоном, если эффективности его самого не хватает. Однако Кортизон остается наиболее важным препаратом для медикаментозного лечения астмы.

Кортизон можно комбинировать с бета-агонистами длительного действия, Монтелукастом, Теофиллином и Омализумабом

Ингаляционный Кортизон

Часто пациенты вдыхают Кортизон в виде спрея или порошка (ингаляционный Кортизон).

Организм лучше переносит ингаляционный Кортизон, нежели в виде таблеток, поскольку ингаляционный Кортизон воздействует преимущественно на дыхательные пути. Кортизон в виде таблеток распределяется через кровеносную систему по всему организму, и поэтому он воздействует не только на необходимое место.

При ингаляции препарата можно применять меньшие дозы в отличие от таблеток. Также побочные эффекты препарата при ингаляции являются меньшими по сравнению с таблетизированными его формами.

Возможные побочные эффекты от ингаляционного Кортизона:

  • охриплость;
  • грибковое поражение слизистой оболочки рта (другое название молочница).

Можно избежать нежелательного побочного эффекта, а именно молочницы, если после применения ингаляционного Кортизона почистить зубы. В случае если пациент не может этого сделать, достаточно прополоскать рот или что-то съесть.

Вероятность возникновения одного из упомянутых побочных эффектов зависит, в основном, от количества принимаемого препарата

При тяжелой форме астмы – Кортизон в таблетках

При очень тяжелой форме астмы или в особенных ситуациях необходимо временно принимать таблетки Кортизона.

Таблетки Кортизона следует регулярно использовать только в случае тяжелой стадии. Т.е. только тогда, когда нет возможности терапии симптомов при помощи других способов лечения. При применении таблеток Кортизона следует проконсультироваться у пульмонолога или педиатра, для детей.

Возможные побочные эффекты от Кортизона в таблетках.

При долговременном приеме Кортизона может возникнуть:

  • увеличение веса и повышение уровня сахара в крови (Кортизон также действует на уровень сахара, жира, белка);
  • декальцификация кости (например, остеопороз) и нарушение уровня минералов;
  • при длительном лечении кожа становится более тонкой, и кровотечение возникает при несущественных повреждениях.

Нужно обязательно обсудить с врачом возможные побочные эффекты.

Бета-агонисты длительного действия

Некоторым людям одного лишь Кортизона для долгосрочного уменьшения симптомов не хватает. Врачебные положения рекомендательного характера советуют таким пациентам применять дополнительный ингаляционный препарат, бета-агонист длительного действия. Бета-агонисты длительного действия — это одна из групп препаратов Бета-адреномиметиков

Многие исследования показали, что при использовании только бета-агонистов длительного действия повышается риск возникновения астматического приступа, который может угрожать жизни пациента. Поэтому в любом случае нужно применять бета-агонисты длительного действия вместе с ингаляционным Кортизоном

Могут появиться побочные эффекты такие, как тахикардия, судороги, беспокойство и бессонница.

Другие препараты длительного действия

Наряду с упомянутыми средствами, такими как Кортизон и бета-агонисты, можно использовать для длительного лечения также Монтелукаст, Теофиллин и Омализумаб.

Монтелукаст – это препарат длительного действия в виде таблеток. Рекомендуется принимать его лишь в комбинации с другими препаратами длительного действия. К побочным эффектам относятся, к примеру, боли в животе и головные боли.

Теофиллин – применяется в виде таблеток и капсул. Он используется в комбинации с другими препаратами длительного действия. При приеме этого препарата следует тщательно контролировать его уровень в крови, для того чтобы понять принимается ли правильная доза. Если его уровень в крови повышен, то все чаще проявляются такие побочные эффекты, как головная боль, бессонница, тошнота, рвота, диарея и нарушение сердечного ритма. При значительном повышении уровня крови могут возникнуть кровотечения в желудочно-кишечном тракте и приступы судорог.

Омализумаб вводится под кожу шприцом. Его используют только в случаях наличия тяжелой аллергической астмы. Его следует применять только тогда, когда, несмотря на регулярное использование бета-агонистов длительного действия и ингаляционного Кортизона, на протяжении года возникает все больше тяжелых приступов астмы. Возможные побочные эффекты: реакция на месте введения шприца, такие как боль или отечность, головные боли и аллергические реакции на препарат.

Ко второй группе лекарств при бронхиальной астме относятся препараты, которые используются только при необходимости. Их так и называют — препараты по необходимости или лекарства короткого действия. После их применения бронхи быстро расширяются, но, как правило, этот эффект не длится долго. Их можно использовать в определенных ситуациях и при возникновении неотложных случаев.

Если применять препараты по необходимости слишком часто, могут возникнуть побочные эффекты: тахикардия, дрожь, кашель, беспокойство и бессонница.

Если Вы или Ваш ребенок имеете легкую форму болезни, и астматические симптомы проявляются очень редко, Вы можете не применять препараты длительного действия, а вместо них использовать препарат по необходимости в определенных редких ситуациях. Под „редкими ситуациями“ понимается использование препарата по необходимости не чаще 2 раз в неделю.

Есть, конечно, ситуации, когда препараты по необходимости применяются очень часто. Такие ситуации возникают, если препарат длительного действия не применяется регулярно, а также такая ситуация указывает на необходимость назначения терапии с применением препаратов длительного действия. Частое использование препаратов по необходимости может быть признаком неподходящего лечения.

Бета-агонисты короткого действия

Наиболее часто в качестве препаратов быстрой терапии используют бета-агонисты. Бета-агонисты – это группа биологически активных веществ. Полное название этой группы препаратов – Бета-адреномиметики. При возникновении симптомов бета-агонисты способны оказать быстрое воздействие и облегчить их. Эффект от действия бета-агонистов виден сразу (они применяются в виде спрея или порошка).

Они быстро расширяют бронхи, но не воздействуют на постоянную чувствительность дыхательных путей к воспалению. Если Вы будете слишком часто применять спрей, то могут возникнуть побочные эффекты.

Возможные побочные эффекты: тахикардия, дрожь, беспокойство и бессонница.

У небольшой группы пациентов симптомы проявляются только при нагрузках, например, во время занятий спортом. Эти пациенты могут обговорить с врачом, стоит ли им применять ингаляционный бета-адреномиметик перед началом занятий. Таким образом, можно предупредить проявление симптомов, которые возникают в такой ситуации.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

Терапия бронхиальной астмы (БА) может быть условно разделена на два основных направления. Первое – симптоматическая терапия, быстро и эффективно купирующая бронхоспазм, ведущий клинический симптом БА. Второе – противовоспалительная терапия, способствующая модификации главного патогенетического механизма заболевания, а именно, воспаления слизистой дыхательных путей (ДП) [1].

Терапия бронхиальной астмы (БА) может быть условно разделена на два основных направления. Первое – симптоматическая терапия, быстро и эффективно купирующая бронхоспазм, ведущий клинический симптом БА. Второе – противовоспалительная терапия, способствующая модификации главного патогенетического механизма заболевания, а именно, воспаления слизистой дыхательных путей (ДП) [1].

Центральное место среди средств симптоматического контроля БА, очевидно, занимают b 2–агонисты, характеризующиеся выраженной бронхолитической активностью (и бронхопротективным действием) и минимальным числом нежелательных побочных явлений при их правильном использовании.

Краткая история b 2 –агонистов

История применения b –агонистов в XX веке – это последовательная разработка и внедрение в клиническую практику лекарственных средств со все более возрастающей b 2–адренергической селективностью и увеличивающейся продолжительностью действия.

Впервые симпатомиметик адреналин (эпинефрин) был использован в лечении больных БА в 1900 г. [2]. Поначалу адреналин широко применялся как в инъекционной форме, так и в виде ингаляций. Однако неудовлетворенность врачей кратковременностью действия (1–1,5 ч), большим количеством негативных побочных эффектов препарата явилась стимулом к дальнейшему поиску более «привлекательных» лекарственных средств.

В 1940 г. появился изопротеренол – синтетический катехоламин. Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин (при участии фермента катехол–о–метилтрансферазы – КОМТ), и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия (1–1,5 ч), а образующиеся в результате биотрансформации изопротеренола метаболиты (метоксипреналин) обладали b –адреноблокирующим действием. В то же время изопротеренол был свободен от таких нежелательных явлений, присущих адреналину, как головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др. Изучение фармакологических свойств изопротеренола привело к установлению гетерогенности адренорецепторов [3]. По отношению к последним адреналин оказался универсальным прямым a – b –агонистом, а изопротеренол – первым короткодействующим неселективным b –агонистом [2].

Первым селективным b 2–агонистом стал появившийся в 1970 г. сальбутамол, характеризовавшийся минимальной и клинически незначимой активностью в отношении a – и b 1–рецепторов. Он по праву приобрел статус «золотого стандарта» в ряду b 2–агонистов. За сальбутамолом последовало внедрение в клиническую практику других b 2–агонистов (тербуталин, фенотерол и др.). Эти препараты оказались столь же эффективны в качестве бронхолитиков, как и неселективные b –агонисты, поскольку бронхолитический эффект симпатомиметиков реализуется только через b 2–адренорецепторы. Вместе с тем b 2–агонисты демонстрируют существенно менее выраженное стимулирующее воздействие на сердце (батмотропное, дромотропное, хронотропное) по сравнению с b 1– b 2–агонистом изопротеренолом [4].

Некоторые различия в селективности b 2–агонистов не имеют серьезного клинического значения. Большая частота нежелательных кардиоваскулярных эффектов при приеме фенотерола (по сравнению с сальбутамолом и тербуталином) может быть объяснена большей эффективной дозой препарата и, отчасти, более быстрой системной абсорбцией. У новых препаратов сохранилось быстродействие (наступление эффекта в первые 3–5 минут после ингаляции), характерное для всех предшествующих b –агонистов при заметном увеличении продолжительности их действия до 4–6 часов (менее выраженном при тяжелой БА). Это улучшало возможности контроля за симптомами БА в течение дня, но «не спасало» от ночных приступов [4,5].

Появившаяся возможность приема отдельных b 2–агонистов внутрь (сальбутамол, тербуталин, формотерол, бамбутерол) в некоторой степени решала проблему контроля ночных приступов БА. Однако необходимость принимать значительно более высокие дозы (почти в 20 раз больше, чем при ингаляционном применении) способствовала появлению нежелательных явлений, связанных со стимуляцией a – и b 1–адренорецепторов. Кроме того, была выявлена и более низкая терапевтическая эффективность этих препаратов [5].

Значительно изменило возможности терапии БА появление пролонгированных ингаляционных b 2–агонистов – сальметерола и формотерола. Первым появился на рынке сальметерол – высокоселективный b 2–агонист, демонстрирующий продолжительность действия, по крайней мере, в течение 12 часов, но с медленным началом действия. Вскоре к нему «присоединился» формотерол, также являющийся высокоселективным b 2–агонистом с 12–часовым действием, но со скоростью развития бронходилатационного эффекта, аналогичной таковой сальбутамола [4]. Уже в первые годы применения пролонгированных b 2–агонистов было отмечено, что они способствуют урежению обострений БА, уменьшению количества госпитализаций, а также снижению потребности в ингаляционных кортикостероидах (ИГКС).

Наиболее эффективным путем введения лекарственных препаратов при БА, в том числе и b 2–агонистов, признан ингаляционный. Важными преимуществами этого пути являются возможность непосредственной доставки лекарственных препаратов к органу–мишени (что в значительной степени обеспечивает быстродействие бронходилататоров) и минимизация нежелательных эффектов. Из известных в настоящее время средств доставки наиболее часто используются дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), реже дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ) и небулайзеры. Пероральные b 2–агонисты в виде таблеток или сиропов применяются крайне редко, главным образом как дополнительное средство при частых ночных симптомах БА или высокой потребности в ингаляционных короткодействующих b 2–агонистах у больных, получающих высокие дозы ИГКС (эквивалентные 1000 мкг беклометазона в сутки и более) [1,6,7].

Механизмы действия b 2 –агонистов

b 2–агонисты вызывают бронходилатацию в первую очередь в результате непосредственной стимуляции b 2–адренорецепторов гладких мышц ДП. Доказательства этого механизма были получены как in vitro (при воздействии изопротеренола происходило расслабление бронхов человека и отрезков легочной ткани), так и in vivo (быстрое падение сопротивления ДП после ингаляций бронхолитика) [8].

Стимуляция b –адренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы, образущей комплекс с G–протеином (рис.1), под воздействием которого повышается содержание внутриклеточного циклического аденозин–3,5–монофосфата (цАМФ). Последнее приводит к активации специфической киназы (протеинкиназы А), которая фосфорилирует некоторые внутриклеточные белки, в результате чего происходит снижение внутриклеточной концентрации кальция (активное его «перекачивание» из клетки во внеклеточное пространство), тормозится гидролиз фосфоинозитида, ингибируются киназы легких цепей миозина и, наконец, «открываются» большие кальций–активируемые калиевые каналы, обусловливающие реполяризацию (расслабление) гладкомышечных клеток и секвестрацию кальция во внеклеточное депо. Нужно сказать, что b 2–агонисты могут связываться с калиевыми каналами и непосредственно вызывать релаксацию гладкомышечных клеток независимо от повышения внутриклеточной концентрации цАМФ [5,9].

Рис.1. Молекулярные механизмы, участвующие в бронходилатационном эффекте b 2-агонистов [5] (объяснения в тексте). КСа — большой кальцийактивируемый калиевый канал; АТФ — аденозинтрифосфат; цАМФ — циклический аденозин-3,5-моносфат

b 2–агонисты рассматриваются как функциональные антагонисты, обусловливающие обратное развитие бронхоконстрикции вне зависимости от имевшего место констрикторного воздействия. Это обстоятельство представляется чрезвычайно важным, поскольку многие медиаторы (медиаторы воспаления и нейротрансмиттеры) обладают бронхоконстрикторным действием.

В результате воздействия на b –адренорецепторы, локализующиеся в различных отделах ДП (табл. 1), выявляются дополнительные эффекты b 2–агонистов, которые объясняют возможность профилактического использования препаратов. В их числе угнетение высвобождения медиаторов из клеток воспаления, уменьшение проницаемости капилляров (предотвращение развития отека слизистой бронхов), угнетение холинергической передачи (уменьшение холинергической рефлекторной бронхоконстрикции), модуляция продукции слизи подслизистыми железами и, следовательно, оптимизация мукоцилиарного клиренса (рис. 2).

Рис. 2. Прямой и непрямой бронходилатационный эффект b 2-агонистов [5] (объяснения в тексте). Э — эозинофил; ТК — тучная клетка; ХН — холинергический нерв; ГмК — гладкомышечная клетка

Согласно микрокинетической диффузионной теории G.Andersen [10], продолжительность и время начала действия b 2–агонистов связаны с их физико–химическими свойствами (в первую очередь липофильностью/гидрофильностью молекулы) и особенностями механизма действия. Сальбутамол – гидрофильное соединение. Попадая в водную среду внеклеточного пространства, он быстро проникает в «сердцевину» рецептора и после прекращения связи с ним удаляется путем диффузии (рис. 3). Сальметерол, созданный на основе сальбутамола, высоко липофильный препарат, быстро проникает в мембраны клеток дыхательных путей, выполняющих функцию депо, и затем медленно диффундирует через мембрану рецептора, обусловливая его длительную активацию и более позднее начало действия. Липофильность формотерола меньше, чем у сальметерола, поэтому он образует депо в плазматической мембране, откуда диффундирует во внеклеточную среду и затем одновременно связывается с b –адренорецептором и липидами, что обусловливает и быстроту наступления эффекта, и увеличение его продолжительности [7] (рис. 3). Продолжительный эффект сальметерола и формотерола объясняется их способностью длительное время находиться в бислое клеточных мембран гладкомышечных клеток в непосредственной близости от b 2–адренорецепторов и взаимодействовать с последними.

Рис. 3. Механизм действия b 2-агонистов [10] (объяснения в тексте)

При исследовании in vitro спазмированная мышца расслабляется быстрее при добавлении формотерола, нежели сальметерола. Это подтверждает то, что сальметерол является частичным агонистом b 2–рецепторов относительно формотерола [5].

Селективные b 2–агонисты представляют из себя рацемические смеси (50:50) двух оптических изомеров – R и S. Установлено, что фармакологическая активность R–изомеров в 20–100 раз выше, чем S–изомеров. Показано, что R–изомер сальбутамола проявляет свойства бронхолитика. [11] В то же время S–изомер проявляет прямо противоположные свойства: провоспалительное действие, увеличение гиперреактивности ДП, усиление бронхоспазма, кроме того, он значительно медленнее метаболизируется. Недавно был создан новый препарат, содержащий только R–изомер (левалбутерол). Он существует пока только в растворе для небулайзеров и имеет лучший терапевтический эффект, чем рацемический сальбутамол [12], так как эквивалентный эффект левалбутерол демонстрирует в дозе, равной 25% рацемической смеси (нет противодействующего S–изомера, уменьшено и количество нежелательных явлений) [12,13].

Селективность b 2 –агонистов

Цель применения селективных b 2–агонистов состоит в том, чтобы обеспечить бронходилатацию и при этом избежать нежелательных явлений, индуцируемых стимуляцией a – и b 1–рецепторов. В большинстве случаев умеренное применение b 2–агонистов не ведет к развитию нежелательных эффектов. Однако селективность не может полностью устранить риск их развития, и тому есть несколько объяснений.

Прежде всего, селективность к b 2–адренорецепторам всегда относительна и дозозависима. Незначительная активация a – и b 1–адренорецепторов, незаметная при обычных среднетерапевтических дозах, становится клинически значимой при увеличении дозы препарата или частоты его приема в течение дня. Дозозависимый эффект b 2–агонистов необходимо учитывать при лечении обострений БА, особенно жизнеугрожающих состояний, когда повторные ингаляции в течение короткого времени (нескольких часов) в 5–10 раз превышают допустимую суточную дозу. [2, 5]

b 2–рецепторы широко представлены в ДП (табл. 1). Плотность их увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов, а у больных БА плотность b 2–рецепторов в дыхательных путях выше, чем у здоровых. Многочисленные b 2–адренорецепторы найдены на поверхности тучных клеток, нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов [14]. И в то же время b 2–рецепторы находят в разнообразных тканях и органах, особенно в левом желудочке, где они составляют 14% всех b –адренорецепторов, и в правом предсердии – 26% всех b –адренорецепторов [11]. Стимуляция этих рецепторов может привести к развитию нежелательных явлений, включая тахикардию, трепетание предсердий и ишемию миокарда. Стимуляция b 2–рецепторов скелетных мышц может вызвать мышечный тремор. Активация больших калиевых каналов может способствовать развитию гипокалиемии и, как следствие этого – удлинению интервала QT и нарушениям сердечного ритма, в т.ч. фатальным. При системном введении больших доз препаратов могут наблюдаться метаболические эффекты (увеличение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата) [5].

При стимуляции сосудистых b 2–рецепторов развивается вазодилатация и возможно снижение диастолического артериального давления. Особенно выражены нежелательные кардиальные эффекты в условиях тяжелой гипоксии во время обострений БА – увеличение венозного возврата (особенно в положении ортопноэ) может вызвать развитие синдрома Bezold–Jarisch с последующей остановкой сердца [15].

Связь между b 2 –агонистами и воспалением в ДП

В связи с широким использованием b 2–агонистов короткого действия, а также внедрением в клиническую практику пролонгированных ингаляционных b 2–агонистов стал особенно актуальным вопрос о том, обладают ли эти препараты противовоспалительным действием. Несомненно, противовоспалительным эффектом b 2–агонистов, способствующим модификации острого воспаления бронхов, можно считать угнетение высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и уменьшение проницаемости капилляров. В то же время при биопсии слизистой бронхов больных БА, регулярно принимающих b 2–агонисты, было установлено, что число клеток воспаления, в т.ч. и активированных (макрофаги, эозинофилы, лимфоциты) не уменьшается [5, 16].

При этом теоретически регулярный прием b 2–агонистов может даже привести к усугублению воспаления в ДП. Так, обусловливаемая b 2–агонистами бронходилатация позволяет осуществить более глубокий вдох, результатом чего может стать более массивная экспозиция аллергенов.

Кроме того, регулярное применение b 2–агонистов может маскировать развивающееся обострение, тем самым задерживая начало или усиление истинной противовоспалительной терапии.

Потенциальный риск использования b 2 –агонистов

Частое регулярное применение ингаляционных b 2–агонистов может привести к развитию толерантности (десенситизации) к ним. Накопление цАМФ способствует переходу рецептора в неактивное состояние. Чрезмерно интенсивная стимуляция b –адренорецепторов способствует развитию десенситизации (уменьшению чувствительности рецепторов в результате разобщения рецептора с G–протеином и аденилатциклазой) [14]. При сохранении избыточной стимуляции уменьшается число рецепторов на поверхности клетки («down»–регуляция). Нужно отметить, что b –рецепторы гладких мышц ДП имеют довольно значительный резерв и поэтому они более устойчивы к десенситизации, чем рецепторы нереспираторных зон (например, скелетной мускулатуры или регулирующие метаболизм). Установлено, что у здоровых лиц быстро развивается толерантность к высоким дозам сальбутамола, а к фенотеролу и тербуталину – нет. Вместе с тем у больных БА толерантность к бронхолитическому эффекту b 2–агонистов появляется редко, гораздо чаще развивается толерантность к их бронхопротективному действию.

Уменьшение бронхопротективного действия b 2–агонистов при их регулярном, частом применении в равной степени касается и короткодействующих, и пролонгированных препаратов даже на фоне базисной терапии ингаляционными кортикостероидами. В то же время речь идет не о полной потере бронхопротекции, а о небольшом снижении ее первоначального уровня. H.J.van der Woude et al. [17] установили, что на фоне регулярного применения больными БА формотерола и сальметерола бронхолитический эффект последних не снижается, бронхопротективное действие оказывается выше у формотерола, но при этом значительно меньше выражено бронхолитическое действие сальбутамола.

Десенситизация развивается длительно, в течение нескольких дней или недель, в отличие от тахифилаксии, которая развивается очень быстро и не связана с функциональным состоянием рецепторов. Это обстоятельство объясняет снижение эффективности лечения и требует ограничения частоты применения b 2–агонистов [18].

Индивидуальную вариабельность ответа на b 2–агонисты и развития толерантности к их бронходилатирующему эффекту многие исследователи связывают с генетическим полиморфизмом генов. Ген b 2–адренорецепторов локализуется на 5q хромосоме. Существенное влияние на течение БА и эффективность лечения оказывает изменение аминокислотной последовательности b 2–адренорецепторов, в частности, перемещение аминокислот в 16 и 27 кодонах. Влияние полиморфизма генов не распространяется на вариабельность бронхопротективного эффекта. Справедливости ради надо отметить, что эти данные подтверждаются не во всех работах [19–22].

b 2–агонисты и смертность больных БА

Серьезные сомнения в безопасности ингаляционных b –агонистов возникли в 60–х годах ХХ столетия, когда в ряде стран, в том числе Англии, Австралии, Новой Зеландии разразилась «эпидемия смертей» среди больных БА [23]. При этом высказывалось предположение о связи между терапией симпатомиметиками и увеличением смертности от БА. Причинно–следственные взаимоотношения между применением b –агонистов (изопротеренола) и возросшей смертностью тогда не были установлены, а по результатам ретроспективных исследований доказать их было практически невозможно. Связь же между приемом фенотерола и повышением смертности от БА в Новой Зеландии в 80–е годы удалось доказать, поскольку было установлено, что этот препарат чаще назначался в случаях фатальной БА, по сравнению с хорошо контролируемым заболеванием. Эта связь была косвенно подтверждена и снижением смертности, совпавшей с отменой широкого приема фенотерола (при общем увеличении продаж других b 2–агонистов). В этом плане показательны результаты эпидемиологического исследования в Канаде, ставившего своей целью изучить возможную связь между частотой летальных исходов и назначаемыми лекарственными средствами [24]. Было показано, что возрастание частоты летальных исходов ассоциируется с высокодозной терапией любым из доступных ингаляционных b 2–агонистов. Риск фатального исхода был наибольшим при применении фенотерола, однако при упорядоченном сравнении с эквивалентными дозами сальбутамола показатели смертности достоверно не отличались.

Читайте также:  Что такое рефрактерность при бронхиальной астме

В то же время связь между высокодозной терапией b 2–агонистами и увеличением смертности от БА надежно доказать не удается, поскольку больные с более тяжелой и плохо контролируемой БА чаще прибегают к помощи высоких доз b 2–агонистов и, напротив, реже – к помощи эффективных противовоспалительных лекарственных средств. Кроме того, высокие дозы b 2–агонистов маскируют признаки нарастающего фатального обострения БА [16].

Ингаляционные короткодействующие b 2–агонисты

Не вызывает сомнений тот факт, что ингаляционные короткодействующие b 2–агонисты являются препаратами выбора для ситуационного симптоматического контроля БА [1], а также для предупреждения развития симптомов астмы физического усилия (АФУ). Регулярное же применение ингаляционных b –агонистов может привести к утрате адекватного контроля над течением заболевания. Так, в исследовании, проведенном M.R. Sears et al. в Новой Зеландии [25], изучались бронхиальная гиперреактивность, утренняя ПСВ, ежедневные симптомы и потребность в ИГКС у пациентов, использующих b 2–агонисты «по требованию», по сравнению с больными, применяющими фенотерол регулярно 4 раза в день. В группе больных с регулярным приемом фенотерола наблюдался плохой контроль над симптомами БА, кроме того, отмечались более частые и тяжелые обострения по сравнению с группой больных, применяющих b 2–агонисты «по требованию» в течение полугода. У последних же наблюдались улучшение показателей функции внешнего дыхания, утренней ПСВ, снижение ответа на бронхопровокационную пробу с метахолином. Повышение гиперреактивности бронхов на фоне регулярного приема короткодействующих b 2–агонистов, скорее всего, связано с наличием S–энантомеров в рацемической смеси препарата [26–27].

В отношении сальбутамола подобные закономерности установить не удалось, хотя, как и в случае с фенотеролом, его регулярный прием сопровождался незначительным возрастанием бронхиальной гиперреактивности. Имеются отдельные доказательства того, что регулярное применение сальбутамола сопровождается возрастанием частоты эпизодов АФУ и увеличением выраженности воспаления в ДП [5].

Короткодействующие b 2–агонисты должны использоваться (в т.ч. и в рамках монотерапии) только «по требованию». Маловероятно, что обычно рекомендуемый режим дозирования b 2–агонистов «по требованию» может ухудшить контроль над течением БА, однако при использовании высоких доз препарата ухудшение контроля становится реальным. Более того, многие больные становятся особенно чувствительными к агонистам при наличии полиморфизма b 2–адренорецепторов, что обусловливает более быстрое ухудшение контроля [28]. Связь, установленная между повышением риска смерти у больных БА и применением высоких доз ингаляционных b 2–агонистов, отражает лишь степень тяжести заболевания. Возможно также, что высокие дозы ингаляционных b 2–агонистов оказывают вредоносное воздействие на течение БА [16]. Больные, получающие высокие дозы b 2–агонистов (более 1,4 баллончика аэрозоля в месяц), безусловно, нуждаются в эффективной противовоспалительной терапии, в т.ч. и с целью уменьшения дозы b 2–агонистов [28]. При увеличении потребности в бронходилататорах (чаще трех раз в неделю) показано дополнительное назначение противовоспалительных препаратов, а при употреблении b 2–агонистов более 3–4 раз в день для купирования симптомов – увеличение их дозы.

Прием короткодействующих b 2–агонистов с целью бронхопротекции также ограничивается «разумными пределами» (не более 3–4 раз в сутки). Бронхопротективные свойства b 2–агонистов позволяют многим высококвалифицированным спортсменам, страдающим БА, выступать в соревнованиях международного уровня (правила позволяют использовать короткодействующие b 2–агонисты для профилактики АФУ при условии, что заболевание врачебно верифицировано). Так, например, на Олимпийских играх 1984 г. в Лос–Анджелесе принимали участие 67 спортсменов с АФУ, из которых 41 получил медали разного достоинства [29]. Известно, что пероральные b 2–агонисты способствуют повышению работоспособности за счет увеличения мышечной массы, белкового и липидного анаболизма, психостимуляции [30,31,32]. В исследовании С.Goubart et al. [33] было показано, что влияние ингаляционных b 2–агонистов у здоровых спортсменов ограничивается лишь небольшой бронходилатацией, которая, впрочем, может вносить существенный вклад в улучшение дыхательной адаптации в начале нагрузки.

Пролонгированные ингаляционные b 2–агонисты

Доступные в настоящее время пролонгированные ингаляционные b 2–агонисты – формотерол и сальметерол оказывают свое действие в течение 12 часов с равноценным бронхолитическим эффектом. Тем не менее различия между ними есть. В первую очередь, это быстродействие формотерола (в форме ДПИ), сопоставимое со временем начала действия сальбутамола (в форме ДАИ) [34], что позволяет использовать формотерол в качестве средства скорой помощи, вместо короткодействующих b 2–агонистов. В то же время нежелательных явлений при использовании формотерола существенно меньше, чем при применении сальбутамола [17]. Эти препараты могут использоваться в качестве монотерапии у больных с легким течением БА в качестве бронхопротекторов при АФУ. При использовании формотерола чаще 2 раз в неделю «по требованию» необходимо добавлять к лечению ИГКС.

Следует отметить, что монотерапия пролонгированными b 2–агонистами на регулярной основе не рекомендуется, так как до сих пор нет надежных доказательств их противовоспалительного, модифицирующего заболевание действия [35].

Есть научно обоснованные доказательства целесообразности комбинированного применения ИГКС и бронходилататоров. Кортикостероиды усиливают экспрессию b 2–рецепторов и уменьшают потенциальную десенситизацию, в то время как пролонгированные b 2–агонисты увеличивают чувствительность кортикостероидных рецепторов к ИГКС [36].

Проведенные к настоящему времени исследования свидетельствуют о возможности более раннего назначения пролонгированных ингаляционных b 2–агонистов. Так, например, у больных с неадекватным контролем астмы на фоне приема 400–800 мкг ИГКС дополнительное назначение сальметерола обеспечивает более полный и адекватный контроль по сравнению с увеличением дозы ИГКС. Формотерол демонстрирует сходный эффект и одновременно способствует уменьшению частоты обострений заболевания. Эти и ряд других исследований свидетельствуют о том, что добавление пролонгированных ингаляционных b 2–агонистов к низко–среднедозовой терапии ИГКС у больных с неадекватным контролем БА равноценно удвоению дозы стероидов [5].

В настоящее время рекомендовано использовать пролонгированные ингаляционные b 2–агонисты только у больных, одновременно получающих ИГКС. Многообещающими представляются фиксированные комбинации, такие как сальметерол с флютиказоном (Серетид) и формотерол с будесонидом (Симбикорт). При этом отмечается лучшая комплаентность, исключается риск использования только одного из препаратов в рамках длительной терапии заболевания.

1. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert Panel Report 2: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; April 1997. NIH publication 97–4051.

2. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. В 2–х томах. Москва: Медицина; 1991 г.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва: Медицина; 1984 г.

4. Show M. B2–agonists, from pharmacological properties to everyday clinical practice. International workshop report (based on a workshop held in London, UK February 28–29, 200)

5. Barnes P.J. b –Agonists, Anticholinergics, and Other Nonsteroid Drugs. In: Albert R., Spiro S., Jett J., editors. Comprehensive Respiratory Medicine. UK:Harcourt Publishers Limited; 2001. p.34.1–34–10

6. Updating guidelines on asthma in adults (editorial). BMJ 2001; 323:1380–1381.

7. Jonson M. b 2–adrenoceptor agonists: optimal pharmacological profile. In: The role of b 2–agonists in asthma management. Oxford: The Medicine Group; 1993. p. 6–8.

8. Barnes P.J. beta–adrenergic receptors and their regulation. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152:838–860.

9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulation of Ca2+ dependent K+–channel activity in tracheal myocytes by phosphorylation. Nature 1989; 341:152–154.

10. Anderson G.P. Long acting inhaled beta–adrenoceptor agonists: the comparative pharmacology of formoterol and salmeterol. Agents Actions Suppl. 1993; 43:253–269.

11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Human cardiac beta–adrenergic receptors: subtype heterogeneity delineated by direct radioligand binding. Life Sci. 1983; 33:467–473.

12. Prior JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Self–poisoning with oral salbutamol. BMJ. 1981; 282:1932.

13. Handley D. The asthma–like pharmacology and toxicology of (S)–isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol. 1999;104: S69–S76.

14. .Jonson M., Coleman R. Mechanisms of action beta–2–adrenoceptor agonists. In: Bisse W., Holgate S., editorials. Asthma and Rhinitis. Blackwell Science; 1995. p.1278–1308.

15. Burggsaf J., Westendorp R.G.J., in’t Veen J.C.C.M et al. Cardiovascular side effects of inhaled salbutamol in hypoxic asthmatic patients. Thorax 2001; 56: 567–569.

16. Van Shayck C.P., Bijl–Hoffland I.D., Closterman S.G.M. et al. Potential masking effect on dispnoea perception by short– and long–acting b 2–agonists in asthma. ERJ 2002; 19:240–245.

17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Decreased bronchodilating effect of salbutamol in relieving methacholine induced moderate to severe bronchoconstriction during high dose treatment with long acting b 2 agonists. Thorax 2001; 56: 529–535.

18. Nelson HS. Clinical experience with levalbuterol. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S77–S84.

19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. Effects of genetic polymorphism on ex vivo and in vivo function of b 2–adrenoceptors in asthmatic patients. Chest 1999;115:324–328.

20. Lipworth BJ, Kopelman G.H., Wheatley A.P. et al. b 2–adrenoceptor promoter polymorphism: extended halotypes and functional effects in peripheral blood mononuclear cells. Thorax 2002; 57: 61–66.

21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Impact of genetic polymorphisms of the b 2–adrenergic receptor on albuterol bronchodilator pharmacodynamics. Clin Pharm Ther 1999; 65:519–525.

22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. b 2–adrenergic receptor polymorphisms affect airway responsiveness to salbutamol in asthmatics. J Asthma 1999; 36:583–590.

23. Taylor D.R., Sears M.R., Cockroft D.W. The beta–agonist controversy. Med Clin North Am 1996; 80: 719–748.

24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of beta–agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992; 326:501–506.

25. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regular inhaled beta–agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990; 336:1391–1396.

26. Handley D. The asthma–like pharmacology and toxicology of (S)–isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S69–S76.

27. Nelson HS. Clinical experience with levalbuterol. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S77–S84.

28. Liggett S.B. Polymorphisms of the b 2–adrenergic receptor in asthma. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156–162.

29. Voy R.O. The US Olympic Commitee experience with exercise–induced bronchospasm. Med Sci Exerc 1986; 18:328–330.

30. Lafontan M, Berlan M, Prud’hon M. Les agonistes beta–adrenergiques. Mecanismes d’action: lipomobilisation et anabolisme. Reprod Nutr Develop 1988; 28:61–84

31. Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ, et al. Salbutamol, a b 2–adrenoceptor agonist, increases skeletal muscle strength in young men. Clin Sci 1992; 83: 615–621.

32. Price AH, Clissold SP. Salbutamol in the 1980s. A reappraisal of its clinical efficacy. Drugs 1989; 38: 77–122.

33. Goubault C, Perault M–C, Leleu et al. Effects of inhaled salbutamol in exercising non–asthmatic athletes Thorax 2001; 56: 675–679.

34. Seberova E, Hartman P, Veverka J, et al. Formoterol given by Turbuhaler® had a rapid onset of action as salbutamol given by pMDI. Program and abstracts of the 1999 International Conference of the American Thoracic Society; April 23–28, 1999; San Diego, California. Abstract A637.

35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. et al. The effects of regular inhaled formoterol, budesonide, and placebo on mucosal inflammation and clinical indices of mild asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158:79–86.

36. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher–dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet. 1994; 334:219–224.

источник

У большинства пациентов существует потребность в препаратах для снятия неприятных ощущений при астме – кашля, одышки, приступов затрудненного дыхания. Считается, что астма контролируется, если ингаляция таких лекарств проводится не чаще, чем дважды в неделю, причем только в дневные часы. В случае если потребность в препаратах «скорой помощи» увеличивается, необходимо обратиться к врачу, чтобы избежать тяжелого осложнения – астматического статуса.

Купирование приступов или других симптомов астмы проводится с помощью β2-агонистов короткого действия, реже – ипратропия бромида. В некоторых случаях показано совместное использование этих препаратов. Все они называются «бронхолитики», что означает «расширяющие бронхи». Это действие помогает восстановить нормальную проходимость бронхиального дерева и быстро избавиться от беспокоящих симптомов астмы.

Итак, помощь при бронхиальной астме быстро оказывают β2-агонисты короткого действия и ипратропия бромид. Рассмотрим эти препараты подробнее.

Как средства «скорой помощи» применяются следующие вещества:

  • сальбутамол;
  • фенотерол;
  • формотерол (препарат длительного действия, применяется для купирования приступов с ограничениями).

Сальбутамол – так называемый β-адреномиметик, он обладает сродством к β2-адренорецепторам. Эти чувствительные нервные окончания расположены в стенке бронхов, миометрии (мышце матки), кровеносных сосудах. В физиологических условиях их активируют катехоламины, прежде всего адреналин. Под действием адреналина или его агонистов, таких как сальбутамол, гладкая мускулатура в стенках бронхов и сосудов расслабляется.

Сальбутамол вызывает такие эффекты:

  • расширяет бронхи, в результате уменьшается сопротивление дыхательных путей, увеличивается емкость легких, купируется спазм бронхов;
  • вызывает расширение сосудов, питающих сердце, не влияя на артериальное давление;
  • снижает тонус и сократимость матки;
  • блокирует выделение гистамина и других медиаторов аллергии и воспаления;
  • оказывает слабое действие на миокард, несколько учащая и усиливая сердечные сокращения.

При использовании сальбутамола в виде аэрозоля он быстро всасывается в кровь, однако его содержание в крови низкое. Метаболизм вещества происходит в печени, выделяется оно и продукты его обмена с мочой. Период полувыведения (время вывода из организма половины поступившей дозы) составляет 2 – 7 часов, поэтому эффект сальбутамола недолгий.

При бронхиальной астме сальбутамол используется для купирования приступов при любой тяжести болезни. Его можно принимать и для предупреждения приступа, например, при астме физического усилия перед интенсивной нагрузкой.

  • расширение сосудов, возможно снижение артериального давления и небольшое учащение сердцебиения;
  • головная боль, головокружение, реже тошнота и рвота;
  • редкие случаи аллергии – отек Квинке, крапивница, кожная сыпь, падение артериального давления и обморок;
  • дрожь в руках, судороги мышц, в некоторых случаях – парадоксальный спазм бронхов.
  • в 1 и 2 триместрах беременности вещество противопоказано при угрозе выкидыша, а в 3 триместре – при кровотечениях и токсикозе; вообще применение сальбутамолоа при беременности допускается, но необходимо оценить потенциальный риск для плода;
  • возраст до 2 лет;
  • индивидуальная непереносимость препарата.
  • вещество выделяется с грудным молоком, поэтому при лактации нужно оценить риск для ребенка;
  • с осторожностью следует использовать при нарушениях сердечного ритма, гипертонии, миокардите, пороке сердца, сахарном диабете, гипертиреозе и глаукоме – применение возможно только при разрешении врача и под контролем пульса, давления, уровня сахара в крови;
  • при частом использовании возможно снижение уровня калия в крови, особенно это вероятно при тяжелой астме, поэтому необходим контроль этого биохимического показателя;
  • риск гипокалиемии возрастает при одновременном приеме сальбутамола и теофиллина, глюкокортикостероидов для внутреннего применения, мочегонных препаратов (гипотиазида, фуросемида);
  • если пациент одновременно принимает β-блокаторы по поводу болезней сердца или гипертонии (например, атенолол, метопролол, бисопролол), эффект и сальбутамола, и этих препаратов может уменьшаться, так как они имеют противоположное фармакологическое действие;
  • при одновременном использовании сальбутамола и теофиллина повышается вероятность нарушений сердечного ритма, необходим регулярный контроль электрокардиограммы (ЭКГ).

Сальбутамол для купирования приступов бронхиально астмы можно использовать в следующих лекарственных формах:

Для купирования приступа обычно используется 1 – 2 вдоха, через 10 минут можно повторить введение лекарства. Дозировка индивидуальна и подбирается врачом и пациентом в зависимости от тяжести симптомов. Максимальное число доз препарата в сутки – 12.

  • Асталин;
  • Вентолин;
  • Саламол Эко;
  • Саламол Эко Легкое дыхание (активируемый вдохом);
  • Сальбутамол;
  • Сальбутамол АВ;
  • Сальбутамол-МХФП;
  • Сальбутамол-Тева.

Растворы для ингаляций предназначены для введения с помощью небулайзера. Улучшение наступает через 10 – 15 минут после ингаляции, поэтому для быстрого купирования приступа удушья такая форма не подходит.

Растворы сальбутамола для ингаляций через небулайзер представлены следующими препаратами:

  • Вентолин небулы;
  • Саламол Стери-неб;
  • Сальгим.

Порошок для ингаляций Сальгим применяется с помощью ингалятора «Циклохалер». Для купирования приступа назначается однократно.

Капсулы для ингаляций Цибутол Циклокапс применяются с помощью ингалятора «Циклохалер», для купирования приступа достаточно 1 капсулы. Для профилактики бронхоспазма используется однократное введение в сутки. При обострении суточная доза может быть увеличена.

Это вещество по свойствам очень близко к сальбутамолу. Фенотерол – β-адреномиметик с преимущественным сродством к β2-адренорецепторам.

  • расширение бронхов;
  • учащение дыхания и увеличение его глубины;
  • активация ресничек мерцательного эпителия дыхательных путей;
  • расширение сосудов;
  • снижение тонуса и сократимости миометрия.

Препарат метаболизируется в печени, выводится с желчью и мочой.

  • профилактика бронхоспазма;
  • купирование приступа бронхиальной астмы.

При использовании в качестве средства «скорой помощи» промежуток между ингаляциями – не менее 3 часов.

  • учащенное сердцебиение, давящие боли за грудиной, иногда снижение артериального давления;
  • головокружение и головная боль, тревожность и раздражительность, дрожь в руках;
  • отрыжка, тошнота и рвота, запоры;
  • возможно повышение уровня глюкозы в крови;
  • кашель, иногда – парадоксальный спазм бронхов;
  • потливость, слабость, боли в мышцах и их спазмы, снижение уровня калия в крови, редко – аллергическая реакция.
  • возраст до 6 лет;
  • гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта;
  • гипертиреоз;
  • тахиаритмии (например, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия);
  • индивидуальная непереносимость;
  • 2 и 3 триместры беременности;
  • лактация.
  • с осторожностью используется в 1 триместре беременности, при сахарном диабете, недавно перенесенном инфаркте миокарда (до 3 месяцев как минимум), гипертиреозе, феохромоцитоме, тяжелой сердечной недостаточности;
  • при передозировке может вызвать необратимый спазм бронхов;
  • с осторожностью следует применять фенотерол с некоторыми лекарствами: глюкокортикоидами, антихолинергическими препаратами (в том числе ипратропия бромидом), теофиллином, мочегонными из-за возможности гипокалиемии;
  • не рекомендуется одновременное использование с препаратами кальция, витамином Д и минералокортикоидами;
  • эффект фенотерола снижается при одновременном назначении β-адреноблокаторов по поводу болезней сердца.

Фенотерол является действующим веществом ДАИ Беротек Н. Также он входит в состав растворов для ингаляций Беротек и Фенотерол-Натив. Эти растворы предназначены для использования в небулайзерах. Можно проводить ингаляцию перед физической нагрузкой при астме физического усилия.

Формотерол по своим свойствам, побочным эффектам и показаниям к применению аналогичен сальбутамолу и фенотеролу. Однако он обладает длительным действием, поэтому нередко используется как компонент базисной терапии и для предупреждения приступов в известных условиях (контакт с аллергеном, физическая нагрузка, выход на холод и так далее). Для купирования приступов его используют лишь в случае отсутствия короткодействующих β2-агонистов (сальбутамола и фенотерола).

  • возраст до 6 лет;
  • индивидуальная непереносимость.

Формотерол с осторожностью можно применять во время беременности и лактации, оценив риск для ребенка.

  • очень осторожно и под наблюдением врача препарат можно использовать при ИБС, нарушениях ритма и проводимости сердца, тяжело сердечной недостаточности, подклапанном аортальном стенозе, гипертрофической кардиомиопатии, тиреотоксикозе и удлинении интервала Q-T на ЭКГ;
  • с осторожностью назначают при сахарном диабете и миоме матки;
  • не рекомендуется комбинация с другими β-адреномиметиками, ингибиторами моноаминооксидазы, трициклическими антидепрессантами;
  • совместное применение с глюкокортикоидами, мочегонными, теофиллином может вызвать гипокалиемию (необходим контроль калия в крови);
  • есть опасность желудочковых аритмий, в том числе опасных для жизни, при одновременном приеме формотерола и хинидина, дизопирамида, прокаинамида (антиаритмических средств), фенотиазина, антигистаминных средств (использующихся для лечения аллергии), трициклических антидепрессантов;
  • использование β-блокаторов может вызвать отсутствие эффекта формотерола.

Формотерол входит в состав ДАИ Атимос. При появлении симптомов можно ингалировать 1 – 2 дозы.

Препараты формотерола в виде порошка или капсул с порошком для ингаляций:

  • Оксис Турбухалер;
  • Форадил, капсулы с порошком и устройство для ингаляции (аэролайзер);
  • Формотерол изихейлер;
  • Формотерол-Натив, капсулы с порошком для ингаляций, с устройством для введения или без него.

Оксис Турбухалер назначают для поддерживающей терапии. Его можно дополнительно принимать для купирования приступов бронхоспазма. Увеличение потребности в препарате должно стать поводом для скорейшего обращения к врачу. Нужно помнить, что формотерол нежелательно регулярно использовать как средство «скорой помощи».

Это вещество относится к блокаторам М-холинорецепторов. Эти нервные окончания блокируются атропином. Активация м-холинорецепторов приводит к сокращению гладкой мускулатуры, в том числе и в стенке бронхов, а их блокада – к расслаблению мышечных клеток и увеличению бронхиального просвета.

Одним из препаратов, блокирующих м-холинорецепторы в стенке бронхов, является ипратропия бромид. Это вещество также угнетает секрецию слизи бронхиальными железами, уменьшая количество мокроты, закупоривающей дыхательные пути. При ингаляционном введении он мало всасывается в кровь, в основном проглатывается и выводится с калом.

Ипратропия бромид используется как препарат второго выбора для купирования и предупреждения приступов бронхиальной астмы, в тех случаях, когда β-адреномиметики не показаны, например, при болезнях сердца.

  • сухость во рту, раздражение глотки, кашель;
  • повышенная вязкость мокроты;
  • головная боль и головокружение;
  • запор, понос, тошнота, рвота.
  • 1 триместр беременности;
  • индивидуальная непереносимость.
  • во 2 и 3 триместрах беременности применение возможно лишь при наличии серьезных показаний;
  • безопасность во время лактации не установлена;
  • с осторожностью использовать у детей до 6 лет;
  • следует с осторожностью использовать вещество у больных с сопутствующей закрытоугольной глаукомой (повышенным внутриглазным давлением) и аденомой предстательной железы;
  • для купирования приступа удушья рекомендуется использовать совместно с β2-агонистами короткого действия, поскольку эффект ипратропия бромида развивается позднее, однако такая комбинация повышает риск внезапного повышения внутриглазного давления.

Ипратропия бромид выпускается в виде ДАИ и раствора для ингаляций через небулайзер.

  • Атровент Н;
  • Ипратропиум Аэронатив.
  • Атровент;
  • Ипратропиум Стери-неб;
  • Ипратропиум-Натив.

Для лечения острого бронхоспазма можно применять одновременно с β2-агонистами короткого действия, при необходимости ингаляцию повторяют.

Очень часто для купирования приступа астмы назначаются комбинированные препараты:

  1. Беродуал-Н, ДАИ, содержащий фенотерол и ипратропия бромид. Эффект наступает быстро. Дозировка β-агонистов снижена по сравнению с монотерапией, что позволяет избежать побочных эффектов.
  2. Ипрамол Стери-неб, раствор для ингаляций, содержащий ипратропия бромид и сальбутамол. Противопоказан детям до 12 лет.
  3. Ипратерол-Натив, раствор для ингаляций, содержащий ипратропия бромид и фенотерол. Раствор можно применять по назначению врача у детей младшего возраста, в сниженной дозировке.
  4. Симбикорт Турбухалер, порошок для ингаляций, содержащий формотерол и будесонид (глюкокортикоид). Он применяется для базисной терапии, но с его помощью можно и купировать приступ астмы. Особенно он показан при тяжелом течении и недостаточном контроле над заболеванием, при частой потребности в купировании симптомов. Препарат не рекомендуется детям младше 12 лет. Как и другие препараты с содержанием формотерола, он не рекомендуется для постоянного купирования симптомов. При увеличении потребности в лекарстве следует обратиться к врачу для коррекции базисной терапии.

источник

Бета-2-агонисты — старейшие и наиболее широко используемые препараты для лечения бронхиальной астмы. Нет ни одного крупного обобщения, за последние 20 лет, где бы не отмечалось, что ингаляционные бета-агонисты являются средством выбора при терапии обострений бронхиальной астмы. При объяснении механизма воздействий бета-агонистов внимание фокусируется в основном на бета-2-адренергическом рецепторе дыхательных путей, который принципиально отвечает за бронхорасширяющий эффект.

Классификация адренергических рецепторов основана на патофизиологических эффектах различных агонистов, результатах исследования активности и связывания агонистов и антагонистов этими рецепторами и последующего определения их строения (последовательности аминокислот).

Структура и функция бета-2-адренергических рецепторов. Адренергические рецепторы являются членами большой суперсемьи G-белок-связанных рецепторов и их функционирование осуществляется посредством аденилатциклазной системы. Бета-2-адренергический рецептор содержит семь гидрофобных трансмембранных участков. Его функция зависит от связывания с Gs-белком, который стимулируется аденилатциклазой, ведущей к увеличению уровня цАМФ в клетке, действующей как вторичный мессенджер и вызывающий активацию функции рецептора. По крайней мере, отчасти действие бета-2-адренергического рецептора на гладкую мышцу заключается в открытии кальцием-активируемых калиевых каналов, через цАМФ или прямо через Gs-белок. Повышенные концентрации цАМФ, кроме расслабления гладких мышц бронхов, ингибируют высвобождение медиаторов реакции гиперчувствительности немедленного типа, особенно из тучных клеток [Liggett S.В., Raymond J.R., 1993].

После связывания рецептора или передачи сигнала отмечается снижение чувствительности бета-2-адренергического рецептора к дальнейшей стимуляции. Этот процесс десенситизации имеет две фазы. Первая, продолжительностью от нескольких секунд до минут, характеризуется отщеплением бета-2-адренергического рецептора от Gs-белка путем фосфорилирования цитоплазматических участков. В этом случае происходит быстрое отщепление рецептора и быстрое восстановление связи при удалении активирующего стимула. Вторая фаза десенситизации связывается с длительной экспозицией агониста в течение нескольких часов и проявляется снижением аффинности рецептора к агонисту, либо нарушением связи рецептора с аденилатцик-лазной системой. Этот процесс может быть связан с механизмами, независимыми от цАМФ, или вызываться цАМФ через снижение транскрипции м-РНК для бета-2-адренергического рецептора. Существуют также механизмы, вызывающие новый синтез рецепторов через цАМФ, модулирующую экспрессию бета-2-адренергического рецептора [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Читайте также:  Рентгенограмма органов грудной клетки при бронхиальной астме

Распределение бета-2-адренергических рецепторов. Бета-2-адренергические рецепторы широко представлены в дыхательных путях и присутствуют на гладкомышечных клетках, эпителии, в подслизистых железах, альвеолах, пресинаптических нервах, также как на многочисленных воспалительных клетках, участвующих в астматическом процессе [Johnson М., 1998]. Хотя иннервации гладкой мускулатуры адренергическими нервами у человека нет, бета-2-адренергические рецепторы представлены здесь обильно. Напротив, легочные сосуды богаты симпатической иннервацией. Принципиальное действие бета-2-агонистов состоит в стимуляции соответствующих рецепторов гладкой мускулатуры, ведущей к бронходилятации. Максимальная плотность бета-адренорецепторов определяется на уровне мелких и средних бронхов. Хотя бета-2-агонисты могуттакже увеличивать мукоцилиарный клиренс, секрецию слизистых желез, продукцию сурфактанта, и модулировать холинергическую нейротрансмиссию, эти эффекты минимальны по сравнению с их действием на гладкую мускулатуру [Barnes P.J., 1993].

Классификация симпатомиметиков и их фармакологическое воздействие. R.P.Ahlquist (1948) впервые классифицировал два типа: адренорецепторов: альфа-рецепторы, с наивысшей аффинностью к адреналину, и бета-рецепторы, характеризующиеся высокой аффинностью к изопротеренолу. Стимуляция альфа-рецепторов вызывает спазм гладкой мускулатуры, тогда как стимуляция бета-рецептора — ее релаксацию. А.М.Lands и соавт. (1967) в дальнейшем дифференцировали бета-агонисты на бета-1 и бета-2 подтипы. Бета-1 рецептор имеет равную аффинность к адреналину и норадреналину, бета-2 — большую аффинность к адреналину. Бета-2-рецепторы равномерно распределены по органам, бета-1 — представлены, главным образом, в миокарде. Однако 50% рецепторов желудочка и предсердия составляет таковые бета-2 подтипа [Barnes P.J., 1993].

Катехоламины, норадреналин и адреналин, конкурируют с экзогенно назначаемым адренергическим препаратом за связь с бета-2-рецепто-ром. К универсальным симпатомиметикам относят препараты, действующие на альфа- и бета-адренорецепторы. В эту группу входят адреналин и эфедрин. Оба препарата характеризуются быстрым и непродолжительным действием, элиминируются через почки. Они медленно ме-таболизируются в печени, причем адреналин — с образованием метаболита с бета-блокирующей активностью.

В настоящее время препараты этой группы в клинике используются достаточно редко. Основным показанием к их назначению остаются острые астматические приступы, анафилактические реакции, эпизоды бронхообструкции, связанные с преобладанием отека слизистой бронхов. Столь узкий спектр показаний для препаратов данной группы обусловлен наличием у них достаточно большого числа побочных эффектов.

Среди неуниверсальных препаратов, т. е. агонистов бета-1 — и бета-2-адренорецепторов, выделяют селективные и неселективные симпато-миметики.

К неселективным симпатомиметикам относят препараты, стимулирующие и бета-1, и бета-2-адренорецепторы. В связи с быстрым и ощутимым эффектом, удобством использования ингаляционных форм эти препараты сразу нашли широкое применение. К неселективным препаратам относят изопреналина гидрохлорид (новодрин, изадрин), орцип-реналина сульфат (алупент, астмопент).

В начале 60-х годов в связи с широкой популярностью и часто бесконтрольным использованием этих препаратов был отмечен факт повышения смертности больных астмой от осложнений медикаментозной терапии.

Агонисты бета-адренорецепторов подразделяются на катехоламины и некатехоламины, соответственно изопротеренол и альбутерол (сальбутамол). Изменения в различных участках структуры бета-агониста позволяют увеличивать бета-2-специфичность и длительность бронходилятации. Бета-2-агонисты длительного действия, обладающие длинными липофильными боковыми цепями, закрепляются в смежном к бета-2-адренорецептору месте, пролонгируя эффективность препарата [Palmqvist М. et al., 1997]. При этом объективно достигается максимальный бронходилятирующий эффект при минимизации побочного действия. Идентифицированы гены, отвечающие за вариации бета-адренергического рецептора, что позволяет предположить, что они могут ассоциироваться с ночной астмой или другими особенностями астматического фенотипа [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Несмотря на длительное использование бета-2-агонистов, остается много вопросов и противоречий. Наибольшее количество вопросов связано с увеличением летальности при бронхиальной астме, описанной в виде “эпидемий”. В 1948 г. Benson и Perlman связывали передозировку ингаляций спрея адреналина с кардиотоксичностью и летальными исходами. Далее последовала оценка первого бета-агониста — изопреналина. Наблюдения касались передозировок и развития рефрактерного статуса у больных астмой и смерти, связанной с возрастающим использованием этого препарата. В начале 60-х годов описана самая большая “эпидемия” смертности от астмы, которая наблюдалась преимущественно в Уэльсе, Англии, Новой Зеландии и Австралии. Увеличение смертности с 1 до 3 на 100000 населения за этот период, было связано с появлением на рынке новой формы изопреналина. Van Metre в 1969 г. отметил, что тяжесть астматических атак уменьшается при уменьшении дозы назначаемого изопреналина и применении более активного неселективного бета-агониста — орципреналина. Выявленная взаимосвязь с последующим удалением с фармацевтического рынка этого продукта за относительно короткий период времени привела к снижению летальности до предшествующего уровня. Вторая «эпидемия” смертности от астмы отмечена в Новой Зеландии в конце 70-х — начале 80-х годов. После нескольких аналитических исследований эту эпидемию связали с введением относительно неселективного бета-агониста фенотерола. Выявлена высокая пропорция использования препарата среди тяжелых больных, очевидно не контролируемых другими препаратами.

В 1990 г. опубликовано исследование W.O.Spitzer, в котором был проведен анализ лекарственных назначений у 12301 больных астмой. Был выявлен высокий риск летального исхода, связанный с фенотеролом, сальбутамолом, оральными бета-агонистами и теофиллином. Риск смерти был значительно выше в тех случаях, когда длительность применения сальбутамола превышала 1 мес. Повышение летальности может быть связано с разными механизмами, которые включают нарушения ритма сердца, маскирующие действие бета-агонистов на прогрессирующий воспалительный процесс, отрицательное действие на воспаление в дыхательных путях. Фатальная астма описана у больных, злоупотреблявших использованием бета-агонистов [Sears M.R. etal., 1990]. Мнение специалистов о негативном влиянии некоторых бета-агонистов в нормальных или повышенных дозах не разделяется другими авторами. Анализ тех же самых данных и обзоров приводит этих авторов к совершенно другим, менее тревожным заключениям. Предполагается, что во многих случаях тяжесть заболевания была фактором, предшествующим увеличению частоты использования и доз бета-агонистов [Me. Fadden E.R., 1995; Nelson H.S., 1995; Devoy М.А.В. et al., 1995]. В большинстве случаев таким больным не назначалась противовоспалительная терапия. Однако общим является мнение о том, что увеличение использования бета-агонистов выше стандартных рекомендуемых доз может иметь дополнительный отрицательный эффект и способствовать неблагоприятному исходу заболевания.

Эфедрин. Первые упоминания об использовании лекарственных препаратов симпатомиметического действия (производные эфедры) встречаются за несколько тысячелетий до новой эры. Эфедрин — первый бета-агонист для терапевтического использования. Синтезированный в 1923 г. эфедрин использовали в течение многих лет. Бронходилятирующий эффект у эфедрина непрямой, главным образом через норадреналин, выделяемый из окончаний адренергических нервов [Weiner N., 1980]. Первоначально эфедрин комбинировали с низкими дозами теофиллина и фенобарбитала для уменьшения побочных эффектов эфедрина на центральную нервную систему. Эфедрин имеет слабый бронхо-дилятирующий эффект и требуются дозы значительно большие (в 2,5— 10 раз), чем у прямо действующих новых оральных симпатомиметиков. Но при больших дозах наблюдаются побочные эффекты, такие как возбуждение, бессонница, тремор конечностей, гипертензия, задержка мочи. В связи с этим в настоящее время у детей эфедрин практически не используется.

Адреналин. Адреналин (эпинефрин) купирует проявления аллергических реакций немедленного типа (анафилактический шок, ангионевротический отек и др.). Препарат оказывает воздействие на альфа, бета-1 и бета-2-рецепторы. Адреналин — первый синтетический бета-агонист. В настоящее время этот препарат используется главным образом для лечения анафилаксии. Наилучший путь введения внутримышечный (действие начинается быстрее, чем при подкожном введении). Адреналин начинает действовать быстро, но эффект непродолжителен. Побочные действия касаются центральной нервной и кардиоваскулярной систем. Детям адреналин в разведении 1:1000 вводят из расчета 0,01 мл/кг (1,0 мг/мл), как правило, не более 0,3 мл 0,1% раствора. Если возникает необходимость та же доза может быть введена повторно с интервалом в 20 минут. У детей до 6 мес. достаточной является доза 0,05 мл, от 6 мес до 6 лет — 0,12 мл, от 6 до 12 лет -0,25 мл, старше 12 лет — 0,5 мл. Обращается внимание, что, адреналин показан больному бронхиальной астмой в случае, если он не может создать пик потока на выдохе [Баранов А.А., 1999].

Изопротеренол. Изопротеренол (изопреналин) был первым препаратом, устойчивым к катехол-о-метилтрансферазе. Препарат назначался ингаляционно, в том числе через небулайзер, сублингвально, парентерально. При ингаляционном пути введения препарат быстро метабо-лизируется с образованием метоксиизопреналина, который в ряде случаев способен вызвать бронхоспазм. Максимальный эффект изопрена-лина наступает уже через 1-3 мин, однако, длится не более 1-1,5 часов. Небулизация 5% раствора в свое время была стандартной терапией обострений бронхиальной астмы [Fanta С.И. et al., 1986]. Однако кардиотоксичность изопротеренола, даже в низких дозах, сделали эту терапию непопулярной, и у детей практически не применяемой.

Тербуталин. Тербуталин — бета-2 селективный агонист короткого действия, который используется внутрь, парентерально и в аэрозольной формах. Как и другие селективные бета-агонисты тербуталин резистентен к катехол-о-метилтрансферазе и моноаминоксидазе, что позволяет назначать его различными путями. По сравнению с изопреналином, тербуталин в 2 раза активнее воздействует на тонус бронхиального дерева и значительно слабее на частоту сердечных сокращений. Действие тербуталина после 1 -2 ингаляции (0,25мг) сохраняется 4-4,5 ч [Moler F.W. et at., 1988]. Тербуталин назначается в порошкообразной форме с помощью турбухалера. Тербуталин сульфат (Бриканил Турбухалер) — многоразовый ингалятор сухого порошка. Содержит 0,5 мг в 1 ингаляции. Ингалятор активируется вдохом больного. Создаваемые турбулентные потоки захватывают при вдохе порошок активного вещества, что способствует его проникновению в бронхи. Назначается детям в возрасте старше 3 лет по 0,5 мг (1 доза) по потребности.

Сальбутамол. Сальбутамол — бета-2-агонист короткого действия, применяется с 1968 г. в таблетированной форме, в виде аэрозоля в растворе, дозированном ингаляторе и сухой пудре для ингаляций. Сальбутамол проявляет преимущественно бета-2-агонистическую активность. При оральном назначении бронходилятация развивается в течение 15 мин, с пиком от 2 до 4 ч и продолжительностью до 5 ч. После перорального приема спустя 30 мин препарат определяется в плазме, достигая максимального уровня через 2 ч. Ингаляция 200 мкг сальбутамола вызывает бронходилятацию через 1 мин, которая длится 4-6 ч. При ингаляционном введении только 10-20% введенной дозы достигает дистальных отделов бронхов и альвеол, при этом препарат не подвергается метилированию с участием фермента катехол-о-метилтрансферазы, то есть не трансформируется в метаболиты с бета-блокирующей активностью. Часть дозы, которая остается в дыхательных путях, а также оседает в ротоглотке и проглатывается — всасывается, попадает в системный кровоток, метаболизируется в печени и затем выводится с мочой в неизмененном виде и в виде фенольного сульфата. Степень связывания сальбутамола в белками плазмы составляет 10%.

Сальбутамол применяется с помощью дозирующего ингалятора 100 мкг препарата на каждый вдох (Вентолин, Саламол, Сальбутамол). У детей 2-6 лет разовая доза 100-200 мкг, 6-12 лет — 200 мкг, старше 12 лет — 200-400 мкг назначается не более 3-4 раза в сутки. Для лучшей доставки в дыхательные пути сальбутамол (Вентолин) применяют со спейсером (Бебихалер и Волюматик). Сальбутамол может использоваться через небулайзер, для чего выпускается в специальных пластиковых контейнерах (Вентолин-небулах), содержащих 2,5 мг препарата в виде сальбутамола сульфата в 2,5 мл физиологического раствора. Препарат Вентолин-небулы не предназначен для инъекций, и используется в неразведенном виде. Средняя начальная доза сальбутамола, ингалируемого с помощью небулайзера, у детей старше 18 мес составляет 2,5 мг, минимальная 1,25 мг. При необходимости доза может быть увеличена до 5 мг под контролем врача. Ингаляции можно повторять 4 раза в сутки. Родителей детей, применяющих Вентолин-небулы в домашних условиях, необходимо предупредить, о том, что нельзя самостоятельно увеличивать дозу препарата, это может решить только лечащий врач.

Препарат Вентолин Легкое Дыхание представляет собой дозированный аэрозоль для ингаляций. Выпускается в виде пластйкового футляра с ингаляционным устройством, содержит в одной дозе 100 мкг сальбутамола. Особенность устройства состоит в том, что нет необходимости синхронизировать вдох с нажатием на баллончик. Ингалятор активируется вдохом больного. При вдохе открывается клапан и определенная доза препарата поступает в дыхательные пути.

Сальбутамол также используется в виде порошка для ингаляций (Вен-тодиск, Сальбен) с помощью специального устройства. Вентодиск содержит в 1 дозе 200 мкг или 400 мкг сальбутамола сульфата. Сальбен в 1 дозе содержит 200 мкг сальбутамола. В качестве порошка носителя в этом препарате используется бензоат натрия (9,8 мг), имеющий антисептические, муколитические и противогрибковые свойства. В качестве ингаляционного устройства используется циклохалер.

Среди побочных эффектов сальбутамола следует отметить тахикардию, тремор конечностей, головную боль.

Фенотерол. Фенотерол — дериват метапротеринола — селективный бета-2-агонист короткого действия. Фенотерол быстро абсорбируется после ингаляционного введения. При ингаляционном введении препарат поступает в системный кровоток, как и другие аэрозольные препараты, двумя путями. Первый — мало зависит от ингалируемой дозы и связан с всасыванием препарата со слизистой оболочки дыхательного тракта; другой — зависит от количества проглатываемого препарата, то есть, связан с исходно ингалируемой дозой. Фенотерол не метаболизируется с участием фермента катехол-о-метилтрансфераза. Связывание с белками плазмы составляет 40-55%.

Фенотерол с помощью дозирующего ингалятора назначается детям старше 6 лет. Предпочтение отдается Беротеку-100 с содержанием в 1 ингаляционной дозе 100 мкг препарата. Применение фенотерола в форме Беротек-100 позволяет снизить частоту побочных эффектов и добиться лучшей переносимости препарата.

В сравнительных рандомизированных исследованиях эффективности и переносимости фенотерола и сальбутамола было показано, что фенотерол в дозе 200 мкг оказывает несколько более выраженный бронхолитический эффект по сравнению с фенотеролом и сальбутамолом в дозе 100 мкг. В то же время, как указывалось выше, по переносимости препарат Беротек-200 (200 мкг) значительно уступает Беротеку-100 (100 мкг) и сальбутамолу в дозе 100 мкг [Wong C.S. et al., 1990]. Беротек Н (фенотерола гидробромид) выпускается в дозированном аэрозольном ингаляторе — 100 мкг в одной ингаляционной дозе на основе безопасного, альтернативного фреону газа-носителя гидрофлюороалкана (HFA), который принят Международным Фармацевтическим Аэрозольным консорциумом (IPACT) в качестве оптимального по безопасности и эквивалентного по фармакологическим свойствам наполнителя для дозированных аэрозолей. Во время переходного периода на бесфреоновые дозирующие аэрозоли на фармацевтическом рынке могут находиться одновременно фреон-содержащие лекарственные формы Беротека: Беротек 100 и Беротек Н в дозе 100 мкг в одной ингаляции с альтернативным пропеллентом. Применяются у детей старше 6 лет по 1 -2 ингаляции до 3-4 раз в сутки.

Беротек — раствор для ингаляций содержит в 1 мл 1,0 мг фенотерола гидробромида. У детей 6-12 лет применяется по 0,25-0,5 мл (5-10 капель) раствора. У детей в возрасте до 6 лет имеются ограниченные данные об использовании препарата. Лечение проводится только под медицинским наблюдением, используется доза 50 мкг/кг. Сначала в камеру небулайзера вносят стерильный физиологический раствором в необходимом объеме (1,5-2,0 мл) и затем добавляют соответствующую возрасту дозу беротека. Оставшийся после употребления раствор не используют.

Побочные эффекты беротека не отличаются от других симпатомиме-тиков. Фенотерол вызывает инотропный и хронотропный кардиоваскулярный эффект, сравнимый с изопротеренолом и более выраженный по сравнению с сальбутамолом и тербуталином в эквивалентных дозах [Wong C.S. et al., 1990].

Бронхиальный тонус определяется преимущественно парасимпатической холинергической иннервацией и при бронхиальной астме значительно усилен, что обусловливает бронхиальную гиперреактивность и рефлекторную бронхоконстрикцию. Нейротрансмиттер ацетилхолин, освобождающийся в нервных окончаниях, воздействуя на холинергические рецепторы, приводит к сокращению гладкой мускулатуры, усиливает секрецию подслизистых желез, вызывает бронхоконстрикцию. При недостаточном бронхолитическом эффекте бета-2-агонистов дополнительное введение ипратропиума бромида, обладающего антихолинергическим действием, приводит к синергическому эффекту. В состав комбинированного препарата Беродуал входит фенотерола гидробромид и ипратропиума бромид. Препарат используется в форме дозированного аэрозоля (в 1 дозе 50 мкг фенотерола и 29 мкг ипратропиума бромида), раствора для ингаляций (1 мл — 20 капель, содержит 500 мкг фенотерола и 250 мкг ипратропиума бромида). Дозированный аэрозоль назначается детям старше 3 лет по 1 -2 дозы 3 раза в сутки. Фенотерол в сочетании с антихолинергическим препаратом обладает высокой эффективностью и низкой частотой побочных эффектов. Раствор бередуала используется для ингаляций через небулайзер у детей в возрасте до 6 лет в дозе 0,5 мл (10 капель) до 3 раз в сутки, детям старше 6 лет -0,5-1,0 (10-20 капель) до 4 раз в сутки. Рекомендуемая доза разводится в камере небулайзера физиологическим раствором до 2,0-3,0 мл.

В конце 80-х годов были созданы два пролонгированных бета-симпатомиметика — формотерол и сальметерол, длительность действия которых достигает 12 ч, что позволяет уменьшить кратность введения до 2 раз в сутки. Продолжительность действия бета-2-агонистов может быть объяснена липофильностью препарата [Arvidsson Р. et al., 1989]. Формотерол, характеризующийся высокой липофильностью, входит в плазмалемму и удерживается в ней. Одновременно значительное количество препарата, способного раствориться в воде, позволяет достичь немедленного взаимодействия с бета-2-адренорецептором гладкомышечной клетки, что обусловливает быстрое наступление эффекта бронходилятации при приеме формотерола, сходного с бета-2-агонистами короткого действия. Пролонгированный эффект определяется постепенным высвобождением небольших порций формотерола из плазмалеммы.

В отличие от традиционных адреномиметиков, эффект пролонгированных препаратов наступает несколько позже. В связи с этим препараты не предназначены для купирования приступов бронхоспазма, а могут быть рекомендованы для более длительной постоянной терапии с целью предупреждения приступов удушья и обострения заболевания. Однако мнения относительно целесообразности длительного применения пролонгированных симпатомиметиков достаточно противоречивы. Основываясь на данных исследований действия бета-2-агонистов на выделение тучными клетками медиаторов in vitro, сальметеролу и формотеролу приписывается противовоспалительный эффект [Lofdahl C.G. et al., 1991]. Эти препараты ингибировали выделение воспалительных медиаторов из сенсибилизированной легочной ткани, стимулированных альвеолярных макрофагов, снижали активность эозинофилов [Mita Н. et al., 1983; Dahl R.etal., 1991].

Формотерол. Формотерол — высоко селективный пролонгированный бета-2-агонист с быстрым началом действия. При назначении 12 мкг препарата максимум бронходилятации отмечается через 5 мин и продолжается 12 ч. Используется как для поддерживающей, так и неотложной терапии [Arvidsson Р. et al., 1989]. Формотерол оказывает значительную защиту против бронхоспазма, вызываемого метахолином, в течение 12 ч и ингибирует бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой и гипервентиляцией, в течение 4 ч после ингаляции [McAlpine L.G. et al., 1990]. В результате сравнительного изучения было показано, что формотерол в течение 12 ч после приема проявляет не меньший бронходи-лятирующий эффект, чем сальбутамол на максимуме своего действия. Через 3-4 ч после приема формотерол оказывается значительно более активным по сравнению с сальбутамолом [Palmqvist М. et al., 1997]. Препарат абсорбируется в среднем на 60%, связывается с белками, интенсивно метаболизируется в печени с образованием глюкуронидов. Элиминируется формотерол, в основном в виде метаболитов (до 94% от введенной дозы), количество неизмененного формотерола не превы-шает7-14%. Кумуляции препарата не отмечено [Arvidsson Р. etal., 1989].

Препарат формотерола (Оксистурбухалер) — порошок для ингаляций. Применяется у детей с 12 летнего возраста. Каждая ингалируемая доза содержит 4,5 мкг или 9 мкг формотерола фумарата. Эффект наступает через 1-3 мин и продолжается 12 ч. Спустя 4 мин прирост ОФВ1 отмечался у всех больных Оксис применяют для лечения и профилактики обратимой обструкции дыхательных путей, и в комбинации с противовоспалительными препаратами [Palmqvist М. etal., 1997].

Форадил — дозированный аэрозоль формотерола для ингаляций, 1 доза содержит 12 мкг формотерола фумарата. Назначается детям старше 5 лет по 12-24 мкг 2 раза в сутки.

Сальметерол. Сальметерол (Серевент) — селективный бета-2-аго-нист пролонгированного действия. Эффект сохраняется в течение 12 ч. Структура сходна с сальбутамолом, с длинной липофильной боковой цепью, которая закрепляет компонент точно вблизи бета-2-адреноре-цептора, что удлиняет действие препарата.

Липофильность сальметерола в тысячи раз превышает таковую у сальбутамола и других бета-агонистов. В результате препарат быстро проникает в мембрану клетки и далее медленно перемещается вдоль фосфолипидных слоев самого рецептора. Предполагается, что молекула сальметерола преобразуется таким образом, что ее активная часть связывается с тем же участком рецептора, с которым возможно взаимодействие сальбутамола и адреналина и обеспечивает рецепторный механизм действия. Другая часть молекулы сальметерола, длинная гибкая цепочка, проникает глубоко в гидрофобную область мембраны клетки и определяет его фармакологические особенности [Green S.A. etal., 1996]. По-видимому, этим можно объяснить отличия сальметерола от других бета-агонистов. Связь сальбутамола с рецептором носит конкурентный характер, поэтому быстро подвергается диссоциации, в то время как сальметерол является неконкурентным агонистом. В связи с этим сальбутамол является препаратом с коротким действием, в то время как эффект сальметерола поддерживается в течение длительного времени [Johnson М., 1990, Schlosser N.J.J. etal., 1998].

Именно благодаря уникальному механизму действия сальметерола достигается пролонгирование эффекта препарата. Сальметерол оказывает действие локально в легких. Несмотря на применение, недавно разработанного высокочувствительного метода [Jones А.Е. etal., 1997], сальметерол в плазме удается обнаружить только в течение 20-30 мин после ингаляции, в связи с чем полностью охарактеризовать его фармакологический профиль не представляется возможным. При длительном, более 12 мес, использовании сальметерола у больных с обструкцией дыхательных путей не наблюдалось неблагоприятных эффектов [Schlosser N.J.J. etal., 1998].

Сальметерол у больных бронхиальной астмой позволяет снизить повышенную чувствительность к гистамину и метахолину. Следует отметить, что сальметерол, так же как и формотерол, уменьшает ранние и поздние аллергические реакции. Однако анализ клеточного состава крови и бронхиального секрета показал, что степень функциональной активности клеток, определяющих развитие процессов воспаления, не уменьшается на фоне терапии симпатомиметиками. Показано, что сальметерол в системах, чувствительных к действию кортикостероидов, таких как синтез цитокинов фибробластами [Roth М. etal., 1996] или апоптоз эозинофилов [Anenden V. etal., 1998] усиливает действие стероида.

Сальметерол (Серевент) назначают детям старше 4 лет по 25-50 мкг 2 раза в сутки, для этого может быть использован спейсер Волюматик. Наиболее часто сальметерол назначают в дозе 50 мкг 2 раза в сутки, что оказывается оптимальным для больных бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения. В случае более тяжелого течения заболевания препарат применяют в комбинации с ингаляционными и оральными кортикостероидами, кромогликатом натрия, недокромилом и теофил-лином [Чучалин А.Г. и соавт., 1998]. Сальметерол в дозе 50 мкг обеспечивает значительно больший эффект по сравнению с сальбутамолом в дозе 200 мкг 4 раза в сутки [Devoy М.А.В. etal, 1995]. Обострение бронхиальной астмы при лечении сальметеролом наблюдалось значительно реже, чем при использовании сальбутамола. У детей использование комбинированной терапии ингаляционными кортикостероидами (флютиказон пропионат) и пролонгированными бета-2-агонистами позволяет увеличить эффективность терапии без повышения дозы ингаляционных кортикостероидов [Геппе И.А. и соавт.,1999].

Частота побочных эффектов (головная боль, судороги мышц, тремор, сердцебиение) не отличается от других симпатомиметиков и составляет 1,5-3% при назначении дозы 50 мкг и до 7-8% при дозе 100 мкг.

Спиропент (кленбутерол) — оказывает пролонгированный бронхолитический эффект в течение 12 часов путем селективной стимуляции бета-2-рецепторов. Таблетка содержит 0,02 мг хлоргидрата кленбутерола. Назначают детям старше 12 лет по 1 таблетке 2 раза в сутки. Сироп спиропента (5 мл сиропа содержат 0,005 мг хлоргидрата кленбутерола) назначают детям до 2 лет — 5 мл 2 раза в сутки, 2-4 лет — 5 мл 3 раза в сутки, 4-6 лет — 10 мл 2 раза в сутки, 6-12 лет — 15 мл 2 раза в сутки.

Современная фармакология учитывает направления терапии бронхиальной астмы и использует свойства бета-2-агонистов при создании комбинированных препаратов.

Используется комбинация кромонов с бета-2-агонистами короткого действия (Дитек, Интал-плюс) и комбинации ингаляционных кортикостероидов и пролонгированных бета-агонистов (Серетид).

Дитек. Дитек представляет собой дозированный аэрозоль, содержащий два различных по своим характеристикам активных компонента: селективный бета-2-агонист фенотерол (0,05 мг) и хромогликат натрия (1,0 мг).

Действие симпатомиметика, благодаря связыванию с бета-2-адренорецепторами бронхиальной мускулатуры, приводит к мощному бронхолитическому эффекту, кромогликат натрия оказывает стабилизирующее действие на тучные клетки. Препарат угнетает высвобождение гистамина, хемотаксических факторов и других соединений, тем самым, блокируя аллергическую реакцию немедленного типа. Это в свою очередь предупреждает «запуск» поздней фазы аллергических реакций. В клинических испытаниях было показано преимущество дитека по сравнению с обоими компонентами, взятыми отдельно [Gehrke I. eta. 1986]. По эффективности дитек не уступает Инталу как средству «базисной» или антиаллергической терапии.

Дитек оказывает профилактическое действие и может использоваться как средство базисной терапии за счет комбинации профилактического и терапевтического действия, и как симптоматический препарат при легком приступе. Применяется по 2 дозы 4 раза в день. С целью профилактики бронхоспазма перед контактом с аллергеном или физической нагрузкой ингалируют 2 дозы препарата.

Серетид — ингаляционный препарат для регулярного лечения. Серетид содержит флютиказона пропионат и сальметорол, оказывает противовоспалительное и бронхорасширяющее действие. Выпускается в виде порошка в Мультидиске и в виде гидрофторалканового дозирующего ингалятора. Каждая доза мультидиска содержит 50 мкг сальмете-рола ксинафоата в комбинации со 100 или 250 мкг флютиказона пропионата (соответственно Серетид 50/100 или Серетид 50/250).

Читайте также:  Какие антигистаминные препараты можно применять при бронхиальной астме

Эффективность и безопасность серетида были продемонстрированы в рандомизированных контролируемых исследованиях более чем у 4200 детей и взрослых с бронхиальной астмой различной степени тяжести. Показано, что серетид эффективнее, чем монотерапия каждым из компонентов и столь же эффективен, как и оба препарата, применявшиеся одновременно, но в разных ингаляторах. Есть данные о том, что системные кортикостероиды увеличивают эффективность короткодействующих бета-агонистов, когда появляются начальные признаки толерантности, что, может быть прямо связано с действием кортикостероидов на бета-адренорецепторы. С другой стороны предполагается, что высокие дозы бета-агонистов могут снижать эффективность ингаляционных кортикостероидов [Woolcock A.J. et al., 1996].

Данные о взаимодействии двух компонентов препарата определяются различиями в механизмах действия. Боковая цепь молекулы сальметерола взаимодействует с наружной частью мембранных бета-2-рецепторов, вызывая пролонгированный бронхолитический эффект [Green S.A. et al., 1996]. Флютиказон пропионат связывается с внутриклеточным глюкокортикоидным рецептором и образует активный комплекс “рецептор-стероид”. Данный комплекс в форме димера мигрирует в ядро клетки, связывается со специфическими последовательностями ДНК. Это приводит к танскрипции различных генов, ответственных за синтез противовоспалительных медиаторов, и в конечном итоге к противовоспалительному эффекту. Было показано, что пролонгированные бета-агонисты и кортикостероиды взаимодействуют на молекулярном уровне. Кортикостероиды усиливаюттранскрипцию бета-2-адренергических рецепторов в легких человека [MakJ.C. etal., 1995] и повышают синтез бета-2-рецепторов в слизистой оболочке дыхательных путей [Baraniuk J.N. et al., 1997]. Имеется ряд доказательств, что кортикостероиды снижают десенситизацию и толерантность бета-2-рецепторов [Chung K-F. etal., 1998], а пролонгированные бета-2-агонисты, в том числе сальметерол, стимулируют (через механизм фосфорилирования) неактивный стероидный рецептор. В результате последний становится более чувствительным к стероид-зависимой активации. Назначают серетид детям в возрасте старше 4 лет с различной степенью тяжести бронхиальной астмы при сохранении симптомов заболевания, при проведении терапии ингаляционными кортикостероидами, а также больным, у которых, при регулярном применении бронходилятаторов и кромонов, имеется необходимость в использовании ингаляционных кортикостероидов. Использование комбинированного препарата приводило к значительному улучшению функции легких, обеспечивало надежный контроль симптомов астмы, по сравнению с удвоением дозы ингаляционного кортикостероида [WoolcockA.J. etal., 1996; Kelsen S.G. etal., 1999]. Исследование функции надпочечников при лечении серетидом свидетельствовало об отсутствии влияния на систему гипоталямус-гипофиз-надпочечники [Aubier М. etal., 1999]. Показана хорошая переносимость препарата у детей. Среди побочных проявлений у детей, получавших серетид, отмечено раздражение слизистой оболочки глотки (6%), головная боль (6%) и кандидоз (4%) [Sharma R.K. etal., 1996].

Пути введения. Бета-2-агонисты могут назначаться внутрь, в ингаляциях или парентерально. Ингаляции у детей из дозирующего аэрозольного ингалятора со спейсером или через небулайзер дают оптимальный терапевтический эффект. Назначение бета-2-агонистов с использованием спейсера позволяет доставлять повторные дозы, суммарно эквивалентные таковым при использовании небулайзера [Colacone K.F. et al., 1993; Bowton D.L. et al., 1992]. В связи с отрицательным действием хлорфлюорокарбонов на озоновый слой, и в соответствии с Монреальским протоколом (1986), в дозированных аэрозольных ингаляторах фреон заменяется на пропелленты, не повреждающие озоновый слой. Разрабатываются и совершенствуются другие средства доставки: сухие дозирующие ингаляторы, небулайзеры, ингаляторы “легкое дыхание”. В 1997 г. в России принята Национальная программа “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика”. Программа направлена на улучшение диагностики и лечения детей с бронхиальной астмой. Важное место занимает терапия обострений у детей с бронхиальной астмой, которая нередко осуществляется врачами скорой помощи. В современной практике широко используют аэрозольную терапию, что связано с возможностью быстрой доставки препаратов вдыхательные пути, высокой местной активностью, уменьшением побочных системных эффектов. Ее использование может быть затруднено в связи с тяжестью состояния либо возрастными особенностями. В связи с этим в последние годы все более широкое распространение в лечении обострения бронхиальной астмы получает небулайзерная терапия.

Небулайзерная терапия проводится с помощью специального прибора небулайзера, состоящего из собственно небулайзера и компрессора, создающего поток 4-6 л/мин для распыления частиц препарата размером 2-5 мкм.

Небулайзерная терапия не требует координации ингаляции с дыханием и позволяет создать высокие концентрации лекарственного вещества в легких. Цель небулайзерной терапии состоит в доставке терапевтической дозы препарата в аэрозольной форме и получении фармакодинамического ответа за короткий период времени.

Общий объем распыляемого препарата через небулайзер составляет 2-3 мл, поэтому первоначально в небулайзер заливается физиологический раствор 1 -1,5 мл, а затем добавляют необходимую дозу бронхоспазмолитика.

Предпочтение отдается ингаляции через рот, при этом ребенок дышит через мундштук, но у детей первых лет жизни может использоваться специально подобранная плотно прилегающая маска. Продолжительность ингаляции 5-10 мин, до полного прекращения распыления препарата.

В лечении детей небулайзерная терапия занимает особое место, в связи с легкостью проведения, высокой эффективностью, возможностью применения с первых месяцев жизни. Небулайзерная терапия используется при любой степени тяжести приступа. В то же время необходимо помнить, что при лечении больного ребенка должны быть учтены, как особенности течения заболевания предшествующие обострению, так и самого обострения.

Системные эффекты бета-2-агонистов. Системные эффекты бета-2-агонистов являются дозозависимыми и могут сопровождать улучшение бронхиальной проходимости после ингаляции препарата. Системная абсорбция наблюдается через легочное сосудистое русло, липофильные компоненты более быстро абсорбируются из желудочно-кишечного тракта.

Гипокалиемия. В основном гипокалиемия отмечается при системном назначении бета-агонистов, но также может быть при ингаляции высоких доз [Crane J. et al., 1989; Neville A. et al., 1977]. Гипокалиемия является результатом внутриклеточного перехода калия в скелетную мышцу, вследствие стимуляции бета-агонистом мембранной натрий/калий-АТФазы. Есть данные, о внутриклеточном перемещении ионов калия через стимуляцию панкреатических бета-2-рецепторов, что ведет к увеличению концентрации инсулина [Smith S.R., Kendal M.J., 1984]. Внеклеточная концентрация ионов калия является наиболее важной причиной миокардиальной стабильности. Поэтому при назначении высоких доз бета-2-агонистов возможна сердечная аритмия, удлинение интервала QT на ЭКГ [Higgins R.M. et al., 1987]. Гипокалиемический эффект бета-2-агонистов может усиливаться одновременным назначением кортикостероидов, диуретиков, теофиллина.

Гипоксия. Назначение бронхоспазмолитиков может усиливать гипоксию [Harris L., 1972]. Снижение РаO2 наблюдается в течение 5 минут после назначения бронхолитика. Хотя гипоксия является транзиторной и умеренной, при тяжелой астме ее усиление может увеличить изменения в миокарде.

Метаболические нарушения. При назначении бета-2-агонистов наблюдается снижение в сыворотке магния, кальция и фосфора, что возможно связанно с увеличением уровня циркуляции инсулина [Phillips P.J., 1980].

Миокардиальная токсичность. Бета-агонисты увеличивают силу сокращения сердечной мышцы (инотропный эффект) и частоту сокращения (хронотропный эффект) через действие на бета-рецепторы. При этом наблюдается увеличение сердечного выброса, и потребления миокардом кислорода. Этот эффект может быть минимизирован использованием селективных бета-2-агонистов. При злоупотреблении бета-2-агонистами могут наблюдаться значительные гемодинамические эффекты, такие как увеличение сердечного выброса, ударного объема [Phillips P.J., 1980]. Лечение кортикостероидами предотвращает такие нарушения [Chung К.Е, 1998].

Воздействие на центральную нервную систему. Селективные бета-агонисты не вызывают значительной стимуляции центральной нервной системы, так как они не проходят через гематоэнцефалический барьер.

Скелетная мускулатура. Тремор конечностей является дозо-зависимым феноменом системного назначения бета-2-агонистов.

Парадоксальный бронхоспазм. Парадоксальный бронхоспазм наблюдается после использования бета-агонистов у отдельных пациентов, злоупотребляющих аэрозольными дозирующими ингаляторами [Lonky S.A. et al., 1980]. Рефлекторный бронхоспазм может быть следствием раздражающего эффекта аэрозольного устройства или бета-адренергической тахифилаксии.

Тактика применения бета-2-адреномиметиков. Бета-2-агонисты представляют собой первую линию терапии бронхоспазма при легкой, среднетяжелой и даже тяжелой астме, нередко обеспечивают обратимость бронхоспазма. Ингаляционные бета-агонисты короткого действия являются оптимальными препаратами для купирования приступов удушья и предупреждения обострений бронхиальной астмы, бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. В том случае, когда больной получает плановую терапию и при этом сохраняется необходимость в дополнительном назначении ингаляционных симпатомиметиков, чаще всего стоит вопрос о неадекватности проводимой терапии. Использование ингаляционных симпатомиметиков должно сводиться к минимуму и назначать их следует по потребности в качестве средства “скорой помощи”, так как течение медикаментозно контролируемой бронхиальной астмы, как правило, не требует их частого применения. Считается, что регулярное использование бета-агонистов короткого действия недостаточно для обеспечения адекватного контроля за симптомами астмы, вариабельностью пиковой скорости выдоха и бронхиальной гиперреактивностью [Sears M.R. et al., 1990].

Основу терапии составляют противовоспалительные препараты с эпизодическим назначением бета-агонистов «по потребности». Эффективность бета-2-агонистов часто обеспечивает больных ложным чувством улучшения, что ведет к прерыванию противовоспалительной терапии. Осторожность в назначении бета-агонистов на регулярной основе определяется предположением о развитии тахифилаксии к бронходилятаторам или уменьшении способности бета-2-агонистов вызывать защиту против бронхоспазма, вызванного другими стимулами [Barnes P.J., 1993]. При повторном использовании бета-агонистов возможно ухудшение течения заболевания и возрастание бронхиальной гиперреактивности [Vathenen A.S. et al., 1988]. С чем связаны изменения в снижении бронходилятирующего эффекта, длительности действия — не ясно. Регулярное лечение больных с легкой бронхиальной астмой бета-агонистами сочетается с увеличением вариабельности пиковой скорости выдоха, падением объема форсированного выдоха, увеличением бронхиальной реактивности к гистамину по сравнению с периодом до лечения [Wahedna I., 1993]. Такие изменения наблюдаются при использовании тербуталина, фенотерола и сальбутамола, а также, предположительно, препаратов всего класса бета-агонистов [Vathenen A.S. et al., 1988; Sears M.R. etal., 1990]. Механизм этих изменений неясен. Предполагается десенситизация бета-рецепторов с уменьшением релаксации гладких мышц и увеличением выделения медиаторов, уменьшение количества и функционального состояния бета-рецепторов [Vathenen A.S. et al., 1988], однако другие авторы считают, что это связано не с десенситизацией, а с увеличением экспозиции аллергенов после бронходилятации и последующим увеличением бронхиальной гиперреактивности [Barnes P.J., 1993].

В литературе последних лет активно дискутируется возможность постоянного, регулярного использования бета-2-агонистов и преимущества такого назначения перед эпизодическим их использованием. В настоящее время трудно сказать, насколько справедлива такая точка зрения. Ответить на этот вопрос пока не представляется возможным без проведения дальнейших многоцентровых исследований. В соответствии с GINA и Национальной программой “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика” с позиций ступенчатого подхода к лечению даже при легкой бронхиальной астме у детей, если требуется частое (более 3 раз в неделю) назначение бета-2-агонистов, рекомендуют коррекцию противовоспалительной терапии.

Первичная помощь на амбулаторном этапе включает при легком и средне-тяжелом обострении ингаляции бета-2-агонистов короткого действия по возможности — через спейсер большого объема (с лицевой маской у детей раннего возраста) до 10 ингаляций (1 вдох каждые 1530 с), или через небулайзер. При тяжелом приступе предпочтение отдается небулайзерной терапии. Используются бета-2-агонисты периодически с интервалом 20-30 мин в течение часа, затем каждые 4 ч по необходимости. Бронхоспазмолитический эффект может быть усилен добавлением ипратропиума бромида.

В настоящее время с созданием пролонгированных бета-агонистов рекомендуется сочетать эти препараты с противовоспалительной терапией.

Хотя механизмы бронхиальной гиперреактивности при бронхиальной астме еще изучаются, главной причиной ее считается наличие воспаления в дыхательных путях. В связи с этим противовоспалительная терапия при легкой и средне-тяжелой астме включает кромогликат и недо-кромил натрия, при средне-тяжелой и тяжелой бронхиальной астме -ингаляционные кортикостероиды. Базисная противовоспалительная терапия уменьшает воспалительный процесс, а бронхоспазмолитики облегчают бронхоспастические реакции.

При назначении ингаляционных симпатомиметиков следует пристальное внимание уделять технике проведения ингаляций. До введения препарата больной должен сделать глубокий выдох. Вдох должен осуществляться медленно за 1-2 с до нажатия на клапан ингалятора так, чтобы оно приходилось на момент максимальной скорости вдоха. После ингаляции препарата необходима задержка дыхания на 5-10 с.

Проблема синхронизации вдоха с моментом поступления лекарственного препарата оказалась одной из самых важных. Некоторые больные дети оказываются не в состоянии освоить и правильно выполнять дыхательный маневр. Таким больным рекомендуют использовать специальные приспособления типа спейсеров, индивидуальных ультразвуковых ингаляторов (небулайзеров), либо переходить на ингаляции лекарственных препаратов в порошкообразной форме с помощью спинхалеров, дискхалеров и турбохалеров.

Таким образом, изложенное позволяет заключить, что бета-2-агони-сты являются одним из основных средств в лечении бронхиальной астмы и применяются для купирования приступов бронхоспазма (ингаляционные формы короткого действия), и в качестве профилактического средства для предупреждения ночных приступов удушья и обострения самого заболевания (пролонгированные препараты).

Антагонисты холинэргических рецепторов. Холинэргические антагонисты на современном этапе широко используются в лечении обструктивных болезней дыхательных путей. Вегетативная иннервация дыхательных путей в норме обеспечивается преимущественно парасимпатической нервной системой через волокна вагусного нерва. В легких ветви вагусного нерва широко представлены в перибронхиальных ганглиях, наиболее часто располагающихся около крупных бронхов. Иннервация слизистых желез, клеток гладкой мускулатуры, легочных артериальных и цилиарных эпителиальных клеток осуществляется через постганглионарные волокна, которые поставляют ацетилхолин и способны активировать мускариновые рецепторы в легких [Richardson J.B., 1982].

Активация этих рецепторов приводит к увеличению продукции слизи, спазму гладкой мускулатуры и увеличению биения ресничек. Холинэр-гический тонус является преобладающим контролирующим фактором при нормальной физиологии легких.

Небольшое количество эфферентных нервных волокон представляет неадренергическую нехолинергическую нервную систему (пуринерги-ческие ветви). Медиаторы этой нервной системы включают вазоактивный интестинальный пептид, пептид гистидин, метионин, которые присутствуют вместе с ацетилхолином в нервных окончаниях. Медиаторы, выделяемые после стимуляции пуринегических окончаний, противодействуют спазму гладкой мускулатуры, оказывая бронхолитический эффект, противоположный эффекту ацетилхолина, выделяющемуся из парасимпатических нервных окончаний.

Холинэргические нервы являются главным бронхоконстрикторным нервным механизмом у животных и человека. Холинэрические нервы поднимаются в ствол мозга и спускаются в виде вагусного нерва, переходя в ганглии, расположенные в стенке дыхательных путей. Из этих ганглиев короткие постганглионарные волокна подходят к гладким мышцам и подслизистым железам. При стимуляции вагусного нерва выделяется ацетилхолин, который активирует мускариновые рецепторы в гладких мышцах и подслизистых железах, в результате развивается бронхокон-стрикция и увеличивается продукция слизи. Мускариновые рецепторы регулируют секрецию слизи, как из подслизистыхжелез, так и из эпителиальных слизистых клеток дыхательных путей [Widdicombe J.G., 1979].

Ирритантные рецепторы и немиелинизированные С-волокна локализуются в дыхательных путях. Такие же рецепторы находят в пищеводе, верхних дыхательных путях. Рефлекторное раздражение ингаляционными воздействиями, включая холодный воздух, гистамин, другие ирритан-ты, может включать аксон-рефлекс. По афферентным путям импульс поступает в ствол мозга и затем возвращается по вагальным эфферентным путям в дыхательные пути. Потенциально вагальный рефлекс может существенно уменьшаться с помощью антихолинэргических препаратов. Антихолинэргические препараты ингибируют активность ацетилхолина в мускариновых рецепторах и, таким образом, ограничивают холинергическую активность, ответственную за бронхомоторный тонус. Однако, антихолинэргические препараты вызывают только частичную обратимость обструкции при большинстве легочных заболеваний, так как не только холинергические пути ответственны за возникновение бронхокон-стрикции. В случае бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, гипервентиляцией, холодным воздухом эти препараты эффективны менее чем бета-2-агонисты [Gross N.J., 1993; Widdicombe J.G., 1979].

Подтипы мускариновых рецепторов в дыхательных путях. На основе фармакологических исследований и использования специфических ДНК-проб распознается пять подтипов мускариновых рецепторов, но их точное расположение в дыхательных путях и роль в терапии точно не определены [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Мускариновые рецепторные подтипы в дыхательных путях выполняют различные функции (табл. 14-1). М1 -рецептор локализуется в альвеолярной стенке, способствует нейротрансмиссии через парасимпатические ганглии и усиливает холинергические рефлексы. М2-рецепторы действует как ауторецепторы на постганглионарные холинергические нервы и ингибируют выделение ацетилхолина. Получены некоторые данные о том, что эти процессы могут быть нарушены при бронхиальной астме (как последствие воспаления в дыхательных путях) и могут увеличивать холи-нэргическиерефлексы [GrossN.J., 1993; Widdicombe J.G., 1979]. М2-рецепторы вызывают спастический ответ гладкой мускулатуры дыхательных путей через гидролиз фосфоинозитида, и являются преобладающими рецепторами подслизистых желез и эндотелия сосудов в дыхательных путях. М4- и М5-рецепторы не определяются в дыхательных путях, но в легких кролика М4-рецепторы выделены в альвеолярной стенке и на гладких мышцах. Антихолинергические средства, которые селективно блокируют М3- и М1-рецепторы могут быть успешно использованы как неселективные антагонисты обструкции дыхательных путей.

Локализация и функция подтипов мускариновых рецепторов в дыхательных путях [Shefer A.L., Arm J.P., 1997]
Тип рецептора Локализация Функция
М1 Парасимпатические ганглии Нейротрансмиссия
Подслизистые железы Увеличение секреции?
Стенка альвеол
М2 Постганглионарные холинергические нервы Ингибиция выделения ацетилхолина
Гладкая мускулатура дыхательных путей Антагонизм бронходилятации
Симпатические нервы Ингибиция выделения норадреналина
М3 Гладкая мускулатура дыхательных путей Спазм
Подслизистые железы Увеличение секреции слизи
Эпителиальные клетки Увеличение биения ресничек?
Слизистые клетки? Увеличение секреции
Эндотелиальные клетки Вазодилятация через выделение оксида азота
М4 Стенка альвеол
Постганглионарные холинэргические нервы? Ингибиция выделения ацетилхолина
M5 Еще не идентифицированы в легких

Холинэргические нервные механизмы могут играть роль в сужении дыхательных путей при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Холинэргический бронхоконстрикторный рефлекс может провоцироваться при бронхиальной астме воспалительными медиаторами, такими как брадикинин, который активирует сенсорные нервные окончания в дыхательных путях. В связи с тем, что антихолинергические препараты эффективны в лечении обострений при бронхиальной астме, предполагается, что холинергические механизмы задействованы в развитии обострений заболевания.

Экспериментальные исследования показали, что вирус гриппа и основной белок эозинофилов могут ингибировать М2-рецептор скорее, чем МЗ-рецептор. Это может объяснить усиление роли холинэргического рефлекса в развитии бронхоконстрикции при обострении астмы, вследствие заражения вирусом или экспозиции аллергена. Вирусная инфекция нарушает функции М2-холинэргической рецепции не только в связи с развитием воспалительных изменений, но и путем прямого воздействия продуктов репродукции вирусов на состояние рецепторного аппарата клеток эпителия [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Антихолинергическая терапия. Главная функция холинэргических волокон заключается в усилении бронхомоторного тонуса, увеличении выделения секрета подслизистыми железами, усилении цилиарной активности эпителиальных клеток. Так как большинство мускариновых рецепторов и холинэргической иннервации сосредоточены в центральных дыхательных путях, действие антихолинергических препаратов в основном направлено на снижение бронхоспазма центральных дыхательных путей [Gross N.J., 1993]. Холинергическая активация оказывает существенное влияние на формирование бронхообструктивного синдрома, что связано не только с вагусными влияниями на бронхомоторный тонус, но и с участием этой системы в регуляции дыхания. Рассматривается также участие этой системы в формировании бронхиальной гиперреактивности.

Антихолинергические препараты варьируют от растительных алкалоидов, включая атропин, до неселективных антагонистов мускариновых рецепторов. Препараты атропинового ряда имеют ряд серьезных побочных эффектов со стороны различных органов и систем, легко проникают через гематоэнцефалический барьер, что ограничивает их использование у детей.

Ипратропиум бромид. Прогресс в антихолинергической терапии связан с появлением ипратропиума бромида (Атровент), обладающего низкой абсорбцией с поверхности слизистой оболочки. В связи с этим при ингаляционном применении системный эффект ипратропиума бромида минимален. Ипратропиума бромид ингибирует систему цикпического-гуанозин-3,5,-монофосфата в парасимпатических нервных окончаниях. Максимальная плотность холинергических рецепторов определяется на уровне крупных и несколько меньше — средних бронхов. Ипратропиума бромид характеризуется высокой конкурентной активностью по отношению к нейромедиатору ацетилхолину. Ипратропиума бромид по сравнению с атропином обладает большей избирательностью (в 1,4-2 раза) в отношении мускариновых рецепторов и меньшим подавлением слизеобразования. Биодоступность при ингаляционном пути введения составляет не более 10%. Действие проявляется через 5-25 мин после ингаляции и достигает максимума через 30-180 мин (в среднем -90 мин). Период полувыведения оставляет от 3 до 4 ч, с продолжительностью действия до 5-6 ч [Silverman М., 1990].

Атровент выпускается в форме аэрозоля (в одной дозе 0,02 мг) и раствора для ингаляций (0,025% раствор, 1 мл содержит 0,25 мг препарата). Ипратропиума бромид входит в состав беродуала, представляющего комбинацию фенотерола и ипратропиума бромида в форме дозирующего аэрозоля и раствора для ингаляций через небулайзер. Одна доза беродуала содержит 0,05 мг фенотерола и 0,02 мг ипратропиума бромида.

Ипратропиума бромид — неселективный антагонист мускариновых рецепторов. Он не имеет существенных токсических эффектов и поэтому используется у детей с бронхообструкцией как самостоятельно, так и в комбинации с бета-2-агонистами, усиливая эффект симпатомиме-тиков. Полезность ипратропиума бромида в педиатрии показана с начала 80-х годов. Доза ипратропиума бромида для всех возрастов при использовании через небулайзер составляет 250 мкг (детям в возрасте до 1 года — половинная доза). У детей с бронхиальной обструкцией ипратропиума бромид — единственный бронхолитик, который может обеспечить эффект без риска развития гипоксемии [Silverman М., 1990]. Ипратропиума бромид может эффективно использоваться при острых бронхиолитах, при отсутствии ответа на другой бронхолитик. Препарат дает положительный эффект у детей с бронхолегочной дисплазией [Rubin В.К., Alers G.M., 1996]. Ипратропиума бромид может применяться в сочетании с симпатомиметиками. Анализ данных литературы с использованием мета-анализа за период 1966-1992 гг. показал, что добавление ипратропиума к бета-2-агонистам у детей приводит к статистически более значимому улучшению ОФВ1, но существенно не влияет на длительность пребывания в больнице, частоту госпитализации [Osmond M.N., KlassenT.R, 1995]. Исследование дозозависимой кривой показало, что оптимальной является доза более 75 мкг. Ипратропиума бромид дает дополнительный положительный эффект при добавлении к сальбутамолу в виде значительного повышения ОФВ1 уже через 1 ч после применения [BekcR., 1995]. У детей в возрасте 5-17 лет использование высоких доз сальбутамола и ипратропиума бромида при тяжелой астме оказалось более эффективным и безопасным, чем одного сальбутамола [SchuhS., 1995]. F.Quereshi и соавт. (1998) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контроли-руемом исследовании показали, что добавление ингаляций ипратропиума бромида через небулайзер (500 мг в 2,5 мл) уменьшало частоту госпитализации детей. Также отмечено значительное улучшение легочной функции у детей с тяжелой бронхиальной астмой, получавших дополнительно ипратропиума бромид. LH.PIotnick и F.M.Ducharme (1998) провели отбор рандомизированных контролируемых испытаний по нескольким базам данных MEDLINE (с 1966 по 1997 гг.), EMBASE и CINAHL, посвященных сравнению эффективности одной или нескольких доз ингалируемых антихолинергических препаратов в сочетании с бета-2-агонистами и монотерапии бета-2-агонистами при приступах бронхиальной астмы у детей от 18 мес до 17 лет. Показано, что у детей с тяжелыми приступами подключение нескольких доз бета-2-агонистов в комбинации с антихолинергическим препаратом ипратропиума бромидом были эффективны и безопасны.

Для небулайзерной терапии у детей эффективно используется комплексный препарат беродуал, в состав которого входит фенотерол (500 мкг) и ипратропиума бромид (250 мкг) [Watson Т.А., 1988; Гусаров А.М. и соавт., 1999]. Сочетание бета-агониста, имеющего быстрый эффект (5-15 мин),

и ипратропиума бромида (максимальный эффект через 30-90 мин) позволяет получить быстрый и пролонгированный эффект, превышающий действие монокомпонентных препаратов [Jedrys U., 1995; Геппе Н.А., 1989]. Для небулайзера раствор беродуала (1 мл — 20 капель) смешивали с физиологическим раствором для получения объема 2,0-4,0 мл. У детей в возрасте 6-14 лет используют 0,5-1,0 мл (10-20 капель), что в большинстве случаев является достаточным для улучшения состояния. В тяжелых случаях может потребоваться доза 2,0 мл (40 капель), которая ингалируется под наблюдением врача. Если необходимо, беродуал назначается повторно, до 4 раз в день. Детям в возрасте до 6 лет рекомендуется 25 мкг ипратропиума бромида и 50 мкг фенотерола (2 капли) на кг массы тела, но не более 0,5 мл (10 капель) 3 раза в день. Продолжительность ингаляции в зависимости от возраста варьирует от 5 до 10 мин.

Ипратропиума бромид используется в лечении легких и средне-тяжелых приступов бронхиальной астмы. При тяжелых обострениях ипратропиума бромид дает дополнительный бронхоспазмолитический эффект. Назначается до 4 раз в день с интервалом 4-5 ч с пиком бронходилятации через 60 мин.

  1. Баранов А.А. Неотложная терапия бронхиальной астмы у детей. Пособие для врачей. -М. -1999.
  2. Геппе Н.А., Колосова Н.Г., Бунатян А.Ф. и др. Дифференцированный подход к назначению ингаляционных кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме у детей. // Пульмонология. — 1999, № 4.
  3. Геппе Н.А., Фаробина Е.Г., Кулешов В.Н. Бронхолитическая активность беротека и беродуала при бронхиальной астме у детей. / Мат. ХУ симпозиума соц. стран по проблемам детской пульмонологии. — Киев, 1989. — С. 97-98 Гусаров А.М., Коростовцев Д.С., Макарова И.В. и др. Современное лечение детей с бронхиальной астмой в остром приступе, астматическом статусе на догоспитальном этапе и в приемном отделении стационара. // Аллергология. — 1999, №2. — С. 42-50. Национальная программа “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика”. — М.- 1997.
  4. Чучалин А.Г., Черняк Б.А., Медникова Р.Б., Беда М.В. Эффективность сочетанного применения флютиказона пропионата и сальметерола при 18-месячной терапии больных стероидозависимой бронхиальной астмой. // Пульмонология. — 1998, №3. — С. 64-70.
  5. Ahkquist R.P. A study of adrenotropic receptors. // Am.J Physiol. — 1948. -153. — p. 586. Anenden V., Egemba G., Kessel B. et al. Salmeterol Facilitation of fluticasone-induced apoptosis in eosinophils of asthmatics pre- and post-antigen challenge. // Eur Resp J. -1998. -12. — 157s.
  6. Arv >

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

источник