Доставочные устройства при бронхиальной астме

Проводит: Донецкий национальный медицинский университет
Рекомендован по специальностям: Семейная медицина/Терапия, Аллергология , Пульмонология

Дата проведения: с 01.01.2019 по 31.12.2019

Целью успешного ведения больных бронхиальной астмой (БА) являются:

— устранение и профилактика симптомов заболевания;

— достижение хорошего качества жизни;

— уменьшение потребности в применении b2-агонистов;

— по возможности сохранение легочной функции, близкой к нормальной;

— снижение риска побочных эффектов проводимой терапии;

Каждому пациенту назначают лечение, соответствующее одной из пяти ступеней, или шагов, терапии. Традиционно в русскоязычной среде слово «ступень» использовалось для обозначения тяжести БА и объема необходимой терапии. Однако после 2006 года новый подход к ступенчатой терапии БА перестал быть привязан к тяжести БА. Поэтому во избежание путаницы часто понятие «ступень» используют применительно к тяжести БА, а термин «шаг терапии» — к интенсивности лечения. В данной публикации эти термины используются взаимозаменяемо. На рис. 1 представлена терапия БА на каждом шаге.

На любом шаге терапии пациенты должны использовать по потребности препараты неотложной помощи для быстрого облегчения симптомов, предпочтительнее b2-агонисты короткого действия (БАКД). К альтернативным (менее предпочтительным) препаратам для облегчения симптомов относятся ингаляционные антихолинергические средства, некоторые b2-агонисты длительного действия и теофиллин короткого действия. На шагах 2–5 пациенты дополнительно нуждаются в применении одного или более базисных препаратов.

У большинства больных с впервые выявленной БА или ранее не получавших препаратов базисной терапии следует начинать лечение со 2-го шага терапии (или 3-го — при наличии тяжелых симптомов). Показано, что даже такой мало–интенсивный режим лечения обеспечивает достижение контролируемого состояния заболевания у большинства пациентов. Обычно пациенты посещают врача через 1–3 мес. после первичного визита, затем каждые 3–6 мес. После обострения назначают визит последующего наблюдения в срок от 2 нед. до 1 мес.

Если на фоне текущей терапии БА не контролируется, следует увеличить объем терапии (перейти на следующую ступень). Обычно развернутый эффект от увеличения объема терапии и клинически значимое улучшение наступают в течение 1 мес.

При частично контролируемой БА также следует рассмотреть возможность расширения объема терапии (увеличение на одну ступень). При этом необходимо взвешивать безопасность и стоимость лечения и удовлетворенность пациента достигнутым уровнем контроля над заболеванием.

Если пациент не достигает приемлемого уровня контроля над бронхиальной астмой на фоне лечения, соответствующего 4-му шагу, можно считать, что пациент страдает БА, трудно поддающейся лечению. У таких пациентов допустимо достижение «достаточного» уровня контроля, который обеспечивал бы наилучший возможный контроль над заболеванием при наименьшем риске побочных эффектов терапии.

Если контроль поддерживается в течение 3 мес. и более, следует постепенно уменьшать объем лечения, переходя на более низкий шаг терапии. При этом целью является достижение наименьшего возможного объема лечения, обеспечивающего поддержание контроля над БА.

Даже после достижения контроля необходимо продолжать мониторирование, так как БА представляет собой вариабельное заболевание, при котором периодически требуется коррекция терапии в ответ на утрату контроля, проявляющуюся ухудшением течения заболевания или развитием обострения.

Для достижения целей лечения БА используют как фармакологические, так и нефармакологические лечебные подходы.

Лекарственные препараты, используемые при лечении больных с БА, классифицируются на базисные, обеспечивающие контроль заболевания (от англ. controllers), и симптоматические (от англ. relievers), устраняющие кратковременные ухудшения симптоматики БА.

Базисная терапия характеризуется ежедневным приемом лекарственных препаратов в течение неопределенно длительного времени с целью клинического контроля БА благодаря преимущественно противовоспалительным эффектам; симптоматическая терапия — приемом быстродействующих препаратов для устранения бронхоспазма и связанных с ним симптомов.

Пути введения лекарственных препаратов включают ингаляционные, пер–оральные и парентеральные (внутривенные, подкожные и внутримышечные). Преимущество ингаляционного приема препарата обусловлено его непосредственным поступлением в дыхательные пути и созданием при этом эффективных местных концентраций, что снижает риск развития или уменьшения выраженности побочных эффектов препарата.

Ингаляционные препараты для лечения БА представлены в виде различных доставочных устройств, различающихся по эффективности доставки лекарственного препарата в нижние дыхательные пути, а также простоте и доступности применения. Основные классы доставочных устройств — дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ) и их модификации (например, устройства, активируемые вдохом) и дозирующие порошковые ингаляторы (ДПИ). Представляет интерес также новое устройство типа soft mist, которое без использования пропеллента создает «медленное» мелкодисперсное облачко препарата, значительно улучшающее доставку. Достоинством ДАИ является невысокая цена, что делает их хорошим выбором для пациента, способного синхронизировать вдох и нажатие на распылитель. В противном случае могут быть использованы вспомогательные средства (спейсер) или другие типы доставочных устройств. Следует помнить, что у некоторых пациентов с тяжелой БА и снижением инспираторного резерва может снижаться эффективность применения ДПИ.

Эффективность доставки препарата в нижние отделы дыхательных путей зависит от таких факторов, как тип ингалятора и форма лекарственного средства, размер частиц, скорость аэрозольного потока или облачка и простота применения устройства. В связи с этим критически важным является выбор подходящего доставочного устройства, адекватное обучение пациента и регулярная проверка техники ингаляции.

Симптоматическая терапия бронходилататорами направлена на быстрое устранение бронхоконстрикции и обусловленных ею симптомов, что достигается за счет релаксации гладкой мускулатуры дыхательных путей. Бронходилататоры действуют преимущественно на гладкую мускулатуру дыхательных путей, что ведет к быстрому устранению симптомов, оказывая в лучшем случае незначительный противовоспалительный эффект.

В современной практике применяется три класса бронходилататоров: b2-адренергические агонисты, антихолинергические препараты и теофиллин, среди которых наиболее эффективны b2-агонисты.

b2-агонисты короткого действия (БАКД). Короткодействующие b2-агонисты являются средством выбора для устранения бронхоспазма при остром приступе астмы или, в некоторых случаях, для его профилактики. К ним относятся сальбутамол, тер–буталин, фенотерол. Продолжительность их действия составляет 3–6 часов.

b2-агонисты активируют b2-адре-нергические рецепторы, широко представленные в дыхательных путях. При их стимуляции увеличивается внутри–клеточный циклический АМФ, релак–сирующий гладкомышечные клетки и ингибирующий некоторые клетки воспалительного каскада.

Ведущим механизмом действия b2-агонистов является релаксация гладко-мышечных клеток всех дыхательных путей, где они действуют в качестве функциональных антагонистов, устраняя и превентируя бронхоконстрикцию. Такой эффект обусловливает их высокую эффективность в качестве бронходилататоров при астме. Кроме того, b2-агонистам присущ ряд небронходилатирующих эффектов, включающих ингибирование освобождения медиаторов тучных клеток, снижение экссудации плазмы и ингибирование активации сенсорных нервов. В отличие от глюкокортикоидов b2-агонисты не оказывают эффект на воспалительные клетки в дыхательных путях и не снижают их гиперчувствительность.

Эффекты b-адренергических агонистов на дыхательные пути:

— Релаксация гладкой мускулатуры в проксимальных и дистальных отделах дыхательных путей.

— Ингибирование освобождения медиатора тучных клеток.

— Ингибирование экссудации плазмы и развития отека дыхательных путей.

— Увеличение мукоцилиарного кли–ренса.

— Увеличение секреции слизи.

— Не оказывают эффект на хроническое воспаление.

Ингаляции БАКД обычно используются для быстрого устранения симптомов БА. Необходимость в их частом применении свидетельствует о недостаточном контроле БА, требующем коррекции базисной терапии.

Развитие побочных эффектов при использовании ингаляционных b2-агонистов в большинстве случаев не является проблемой. Иногда (более характерно для пожилых) развиваются тремор, тахикардия и аритмии. У части больных наблюдается незначительное снижение плазменного калия. Этот эффект не представляет серьезной клинической проблемы и не требует назначения препаратов калия.

У больных, которые не способны принимать ингаляционные препараты, допустимо применение пероральных БАКД. Однако при этом наблюдается существенное уве–личение частоты и тяжести побочных эффектов.

Антихолинергические препараты. Короткодействующие антихолинергические препараты, используемые при БА, включают ипратропиум бромид и окситропиум бромид. Их способность устранять бронхоконстрикцию уступает таковой БАКД. В метаанализе исследований, где ингаляционный ипратропиум бромид применялся в комбинации с БАКД у больных с обострением БА, было показано, что дополнительное назначение ипратропиума ассоциировалось со статистически значимым, хотя и умеренным улучшением легочной функции и существенным снижением риска повторных госпитализаций. Преимущества ипратропиума над БАКД при длительном применении не установлены. При тяжелом обострении БА антихолинергические препараты следует применять только после БАКД, так как они характеризуются медленным началом бронходилатации. Вместе с тем ипратропиум может служить альтернативным бронходилататором для больных со значительными побочными эффектами от БАКД, включающими тремор, тахикардии и аритмии.

Побочные эффекты ингаляционных ипратропиума и окситропиума включают сухость и горький вкус во рту. У пожилых больных иногда наблюдаются задержка мочи и развитие или усугубление глау–комы.

Теофиллин. В течение длительного времени пероральный теофиллин широко использовался в качестве бронходилататора. В настоящее время ведущую позицию в лечении БА заняли ингаляционные b2-агонисты благодаря своему мощному бронходилатирующему эффекту и меньшей частоте побочных эффектов.

Непролонгированные формы теофиллина у некоторых больных могут быть использованы для устранения симптомов. У лиц, получающих b2-агонисты, они не оказывают никакого дополнительного бронходилатирующего эффекта.

Эуфиллин (растворимая соль теофиллина) ранее широко использовался внутривенно для устранения симптомов у больных с тяжелой БА. Сегодня его применение ограничивается случаями тяжелого обострения астмы, рефрактерного к высоким дозировкам БАКД.

Вопросы дозирования, безопасности и побочных эффектов теофиллина более детально раскрыты ниже в разделе, посвященном базисной терапии.

Системные глюкокортикоиды. Системные ГК не рассматриваются как симптоматические препараты. Они находят применение при тяжелых обострениях БА, что рассматривается в главе, посвященной лечебной тактике при обострениях заболевания.

Ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК)

ИГК сегодня рассматриваются как наиболее эффективные противовоспалительные средства в лечении персистирующей БА. В многочисленных исследованиях продемонстрирована их способность уменьшать частоту и интенсивность симптомов астмы, улучшать качество жизни и показатели легочной функции, снижать гиперчувствительность дыхательных путей, контролировать воспалительные процессы в них, снижать частоту и тяжесть обострений и летальность.

Однако важно отметить, что ИГК не излечивают астму и после прекращения их использования у многих больных наблюдается возвращение симптомов и ухудшение течения заболевания (ухудшение качества жизни и показателей легочной функции, увеличение риска обострений и связанных с ними осложнений).

Различные ИГК различаются по их активности и биодоступности. Однако эти различия не ассоциируются с заметными различиями в клинической эффектив–ности.

В табл. 1 показаны приблизительно эквивалентные дозы различных ИГК, базирующиеся на данных исследований.

В большинстве случаев желаемый эффект ИГК у взрослых больных достигается при использовании низких дозировок, эквивалентных 400 мг будесонида в сутки. Увеличение дозировок не всегда улучшает контроль БА, но ассоциируется с увеличением риска побочных эффектов. Следует подчеркнуть довольно широкую вариабельность эффекта ИГК у различных больных, что требует индивидуального подхода к выбору оптимальной дозировки. Часть больных с тяжелой БА нуждается в длительном применении высоких дозировок ИГК, что обеспечивает хороший контроль заболевания.

У курящих больных снижается эффект ИГК, что обычно требует увеличения дозировок.

При недостаточном контроле БА под влиянием низких или умеренных дозировок обычно следует не увеличивать их дозировку, а назначить дополнительно другой класс базисных препаратов.

Побочные эффекты ИГК. Локальные побочные эффекты ИГК включают орофарингеальный кандидоз, дисфонию и реже — кашель, обусловленный раздражением верхних дыхательных путей. Новые доставочные устройства снижают риск этих побочных эффектов. Риск развития орального кандидоза снижается при полоскании рта водой после ингаляции.

Поступающие в легкие ИГК в определенной мере проявляют системную биодоступность. Развитие системных побочных эффектов, их характер и выраженность при лечении ИГК зависят от многих факторов, включающих дозу и активность препаратов, системную биодоступность, конверсию в неактивные метаболиты в печени и периода полувыведения системно абсорбированных глюкокортикоидов. Следовательно, системные побочные эффекты неоднозначны для различных ИГК. В ряде исследований продемонстрированы менее выраженные системные эффекты у будесонида, циклесонида и флутиказона пропионата. Представлены убедительные доказательства, что у взрослых, получающих будесонид в дозе 400 мг и менее в сутки, системные побочные эффекты препарата не являются клинически значимыми.

Системные побочные эффекты, риск развития которых увеличивается у больных, длительно принимающих максимальные дозы ИГК, включают надпочечниковую недостаточность, снижение минеральной костной плотности, остеопороз, повышенный риск переломов, кушингоид и др. Имеются неоднозначные доказательства относительно риска развития катаракты, глаукомы и легочных инфекций, включая туберкулез. Тем не менее считается общепризнанным, что они не противопоказаны больным с активным туберкулезом.

Антилейкотриеновые препараты (АЛП)

АЛП включают антагонисты CysLT1-рецепторов цистеиниловых лейкотриенов (монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст), а также ингибитор 5-липооксигеназы (зилеутон).

АЛП обладают слабым и вариабельным бронходилатирующим эффектом, уменьшают тяжесть симптомов, включая кашель, улучшают показатели легочной функции, снижают воспаление в дыхательных путях и риск обострений БА. Они могут быть альтернативой ИГК для лечения пожилых больных с легкой персистирующей БА, а также для лиц с аспириновой астмой. АЛП менее эффективны в достижении контроля БА, чем низкие дозы ИГК. Не рекомендуется назначать АЛП вместо ИГК, так как это может привести к утрате контроля БА.

У больных с умеренной или тяжелой БА АЛП могут использоваться в качестве дополнительной базисной терапии к ИГК, позволяя при этом снижать высокие дозировки последних. Однако в качестве дополнения к терапии ИГК они уступают в эффективности ингаляционным b2-агонистам продленного действия (БАДД).

Побочные эффекты. АЛП характеризуются хорошей переносимостью, побочные эффекты характеризуются как несущественные.

БАДД, включая формотерол и сальметерол, не рекомендуется использовать в качестве монотерапии при БА, так как они не оказывают противовоспалительный эффект в дыхательных путях. БАДД более эффективны в комбинации с ИГК. Такая комбинация особенно предпочтительна в случаях, когда умеренные дозы ИГК не способны обеспечить достаточный контроль БА.

Комбинация ИГК с БАДД снижает или устраняет клинические проявления астмы, улучшает показатели легочной функции, снижает необходимость в применении b2-агонистов короткого действия, уменьшает риск обострений и частоту госпитализаций, а также позволяет достигать контроля БА у большего числа больных в более короткие сроки при более низких дозах ИГК, чем при их самостоятельном применении.

Представленные выше преимущества комбинированного применения ИГК с БАДД послужили основанием для создания ингаляторов, содержащих фиксированные комбинации ИГК с БАДД (например, флутиказона пропионат с сальметеролом; будесонид с формотеролом; беклометазон с формотеролом). Такие фиксированные комбинации характеризуются более существенным преимуществом по сравнению с самостоятельным применением ИГК и БАДД, повышают приверженность больных к лечению. Кроме того, ингаляторы, содержащие фиксированную комбинацию формотерола и будесонида, могут использоваться одновременно как для купирования симптомов (reliever), так и для регулярной базисной терапии (controller). Такой режим применения одного и того же ингаляционного средства получил название SMART-терапии (Single Inhaler Maintenance and Reliever Therapy).

БАДД, применяемые в комбинации с ИГК, способны эффективно превентировать бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.

Сальметерол и формотерол обеспечивают примерно равную по продолжительности бронходилатацию. Однако формотерол проявляет бронходилатирующий эффект более быстро, чем сальметерол, что позволяет использовать его как для устранения симптомов БА, так и для их профилактики.

Побочные эффекты. Применение БАДД может быть связано с риском развития ряда побочных эффектов, включающих тахикардию, аритмии, тремор и гипокалиемию. Регулярное использование b2-агонистов (короткого и продленного действия) может привести к снижению чувствительности к ним. В ряде метаанализов показано незначительное увеличение риска смертности у больных БА, получавших БАДД в комбинации с ИГК, по сравнению с лицами, получавшими монотерапию ИГК. Однако способность комбинации ИГК с БАДД надежно контролировать течение БА, снижать частоту обострений и улучшать показатели легочной функции служит важным аргументом в необходимости дополнительного назначения БАДД к ИГК у большинства больных БА.

Тиотропий — ингаляционный антихолинергический препарат продленного действия, ингибирующий констрикцию гладкомышечных клеток и секрецию слизистой бронхов. Кроме того, представлены доказательства способности тиотропия оказывать противовоспалительный эффект в дыхательных путях.

В течение десятилетий антихолинергические агенты широко используются для лечения больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОЗЛ). Многие клиницисты относят антихолинергические средства к бронходилататорам первой линии при ХОЗЛ. В лечении БА антихолинергические препараты менее популярны, что, очевидно, связано с медленным началом их действия и менее выраженным бронходилатирующим эффектом по сравнению с БАДД.

Дополнительное применение тиотропия у больных с тяжелым течением БА, где комбинация ИГК с БАДД не способна обеспечить оптимальный контроль БА, изучено в нескольких небольших исследованиях, результаты которых неоднозначны. В одном крупном исследовании (912 больных с неконтролируемой БА на фоне применения комбинации ИГК с БАДД) продемонстрировано благоприятное влияние дополнительного назначения ингаляционного тио–тропия. В группе пациентов, получавших в дополнение к ИГК/БАДД тиотропий, имела место существенная пролонгация вре–мени до обострения БА и более выраженная бронходилатация, чем в группе лиц, –получавших плацебо.

Теофиллин имеет слабую бронходилатирующую эффективность. При применении в низких дозировках оказывает также небольшое противовоспалительное действие в дыхательных путях. Данные о способности таблетированного теофиллина продленного действия длительно и успешно контролировать БА отсутствуют. Он может применяться дополнительно к терапии ИГК, если не достигается достаточный контроль заболевания. Отмена теофиллина в такой комбинации может сопровождаться ухудшением контроля БА. При комбинации с ИГК теофиллин менее эффективен, чем БАДД.

Побочные эффекты. Применение теофиллина в дозе 10 мкг/кг/сут и более может сопровождаться довольно существенными побочными эффектами. В связи с этим необходим тщательный подбор дозы препарата. Побочные эффекты включают гастроинтестинальные симптомы, тахикардию, различные аритмии. Увеличение плазменных уровней теофиллина часто сопровождается увеличением риска развития побочных эффектов при заболеваниях печени, застойной сердечной недостаточности, одновременном приеме ряда лекарственных препаратов (циметидин, хинолоны, макролиды).

Роль кромогликата натрия и недокромила натрия в лечении БА очень ограничена. Имеются сообщения об их эффективности у больных с легкой астмой и при постнагрузочном бронхоспазме. Их противовоспалительный эффект слабый и значительно уступает ИГК.

Побочные эффекты не существенны и включают кашель, проявляющийся во время ингаляции, и раздражение слизистой оболочки глотки.

Применение анти-IgE-антител (омализумаб) ограничивается больными с тяжелой БА и высокими сывороточными уровнями IgE, у которых использование ИГК не способно обеспечить достаточный контроль заболевания. Применение омализумаба в комбинации с ИГК безопасно.

Длительное применения (более 2 недель) пероральных СГК ограничивается редкими случаями тяжелой БА, не контролируемой общепринятыми лечебными подходами. Длительное применение СГК ограничено развитием тяжелых побочных эффектов, включающих развитие остеопороза, спонтанных переломов, сахарного диабета, артериальной гипертензии, ожирения, мышечной слабости, гипокалиемии, истончение кожи, угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Пациентам, вынужденным длительно принимать СГК, следует также принимать препараты для профилактики остеопороза.

С целью уменьшения побочных эффектов глюкокортикоидов делаются попытки их комбинации с препаратами цитотоксического действия (например, метотрексатом). Однако существенные побочные эффекты метотраксата и не подтвержденный в крупных контролируемых исследованиях эффект не позволяют сегодня рекомендовать его в широкой клинической практике.

Эффективность длительного применения макролидов при БА активно изучается. Сделать вывод об обоснованности их применения можно будет только после окончания крупных исследований.

Роль АСИТ в лечении БА у взрослых ограничена. Для проведения адекватной иммунотерапии необходимо знать клинически значимые антигены у конкретного пациента. С целью формирования толерантности вводятся специфические аллергены в нарастающих дозах. По данным крупного Кокрановского метаанализа (75 контролируемых рандомизированных исследований), у больных с БА специфическая иммунотерапия показала благоприятный эффект по сравнению с плацебо, включающий снижение количества и тяжести симптомов, потребности в медикаментах для базисной терапии, а также гиперреактивности дыхательных путей. Однако представленный благоприятный эффект заметно уступает традиционным медикаментозным подходам при лечении БА. Кроме того, применение АСИТ сопряжено с рядом побочных эффектов (местных и системных). Системные побочные эффекты включают анафилактические реакции, тяжелое обострение БА. Описаны летальные исходы у больных с БА при применении АСИТ.

Возможность применения АСИТ может быть рассмотрена у пациентов, у которых тщательная элиминация аллергенов и традиционная базисная терапия с применением ИГК не позволили достигнуть контроля БА.

Современное определение обострений БА приведено в рекомендациях Американского торакального общества и Европейского респираторного общества по определению контроля и обострений астмы (2009) и рекомендациях GINA (2012): «Обострения БА — острые или подострые эпизоды прогрессирования симптомов БА (одышки, кашля, свистящего дыхания, скованности грудной клетки или их сочетания) относительно привычного для пациента уровня. Эти эпизоды принципиально отличаются от неудовлетворительного контроля астмы: при обострении БА обычно отсутствует значительная суточная вариабельность показателей скорости воздушного потока (ключевой маркер неудовлетворительного контроля БА), но наблюдается их снижение по сравнению с состоянием до обострения.»

Можно отметить, что в современных клинических рекомендациях подчеркнута практическая невозможность отличить легкие обострения астмы (ОА) от транзиторной утраты контроля БА.

Алгоритм лечебной тактики при ОА представлен на рис. 2.

Лечение обострений БА преследует следующие цели: 1) поддержание адекватной сатурации кислорода, 2) улучшение функции внешнего дыхания и 3) уменьшение воспаления в бронхах для ускорения разрешения бронхиальной обструкции и предотвращения рецидива обострения. Для достижения этих целей применяют ряд обсуждаемых ниже лечебных подходов.

БАКД занимают ведущее место в терапии ОА. Сальбутамол, применяемый в виде как ДАИ, так и раствора для небулизации, благодаря своей высокой бронходилатирующей эффективности, быстрому началу действия и хорошей переносимости является наиболее часто используемым БАКД во всем мире. Во всех современных рекомендациях подчеркивается, что ингаляционные БАКД должны получать все пациенты с обострениями БА, ввиду того что «…это самый эффективный способ устранения бронхиальной обструкции. Примерно у 60–70 % пациентов наблюдается достаточная бронходилатирующая эффективность и хорошая переносимость повторных доз БАКД уже на начальном этапе оказания помощи при ОА» (GINA, 2012). При купировании ОА используются высокие дозы БАКД. В случае использования небулайзерных ингаляций обычно применяют сначала 5 мг сальбутамола (2 небулы), затем через каждые 20 минут дополнительно по 2,5 мг (по 1 небуле). При использовании сальбутамола в виде ДАИ со спейсером также используют высокие дозы. На начальном этапе терапии обычно применяют до 1200 мкг в течение первого часа. Обученный использованию ДАИ со спейсером медперсонал отмеряет по 1 дозе сальбутамола в спейсер, контролирует правильность вдоха пациентом и повторяет это еще 3 раза до достижения общей дозы 400 мкг. В дальнейшем такая последовательность повторяется каждые 20 минут. На следующих этапах доза сальбутамола может быть увеличена (в зависимости от тяжести обструкции) до 6–10 вдохов через спейсер каждый час.

Использование высоких доз b2-аго-нистов при тяжелой обструкции объясняется необходимостью преодоления –существенных анатомических препятствий (отек слизистой, спазм, скопления слизи в просвете бронхов), а также дозозависимым характером эффективности БАКД. Безопасность таких доз подтверждена длительной клинической практикой и обширной доказательной базой. Убедительно доказано, что даже удвоение рекомендуемой дозы сальбутамола (до 2,4 мг в час, по 4 последовательные дозы через ДАИ + спейсер каждые 10 минут или по 2,5–5 мг каждые 20 минут через небулайзер) обеспечивает низкую сывороточную концентрацию и минимальное количество побочных эффектов.

У пациентов, у которых после начальной терапии сохраняется выраженная бронхиальная обструкция (ОФВ1 и ПСВ чем 75% вопросов.

источник

Ю.М. Мостовой, д.м.н., профессор

В соответствии с документом Глобальной инициативы по лечению и профилактике астмы (GINA, 2006) на сегодня бронхиальной астмой (БА) страдают около 300 млн человек в мире. Распространенность БА в разных странах колеблется от 1 до 18%, при этом в последние годы отмечена тенденция к росту заболеваемости астмой, особенно среди детей. Согласно мировой статистике около 72% больных БА испытывают симптомы этого заболевания, по крайней мере, 1 раз в неделю, около 39% – ежедневно, у 27% БА приводит к ограничению физической активности, у 42% – к изменению привычного образа жизни.

В то же время современные научные достижения привели к прогрессу в понимании этого заболевания и позволили эффективнее контролировать и лечить его.

Как обстоят дела с БА в Украине мы попросили рассказать заведующего кафедрой пропедевтики внутренних болезней Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова, доктора медицинских наук, профессора Юрия Михайловича Мостового.

– Украина не опровергает мировых тенденций – в нашей стране также наблюдается рост заболеваемости БА. Одной из составляющих такой динамики является оптимизация диагностики. При этом следует отметить, что в последние годы в Украине наряду с увеличением заболеваемости БА уменьшилось количество госпитализаций больных с этим заболеванием. В меньшем количестве случаев БА становится причиной обращения за скорой медицинской помощью, в клинической практике стали реже встречаться драматические случаи этого заболевания. Таким образом, можно констатировать, что, как и во всем мире, БА в Украине приобрела черты амбулаторного заболевания.

– На ваш взгляд, что является причиной позитивных изменений в борьбе с этим заболеванием?

– Составляющих этого прогресса несколько. Во-первых, нашим врачам стали доступны все диагностические методики, применяемые в мире. На сегодня в своей врачебной практике мы оперируем самыми современными лекарственными средствами. В настоящее время инновации нам становятся доступными одновременно с зарубежными коллегами. В этом большая заслуга Института пульмонологии и фтизиатрии им. Ф.Г. Яновского АМН, благодаря усилиям которого в Украине внедрена практика принятия согласительных документов, регламентирующих оказание помощи при тех или иных нозологиях. В этом проявляется соответствие одной из главных рекомендаций GINA – необходимости имплементации руководства в каждой стране. С 1999 г. мы располагаем таким документом, обновления которого происходили в 2003 и 2007 гг. Речь идет о приказе № 128 МЗ Украины «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія» от 19.03.2007 г.

– Какова роль этого документа?

– У этого приказа несколько функций. В первую очередь, это гарантия оказания качественной адекватной медицинской помощи нашим пациентам. Этот документ формирует правильное отношение к БА как хроническому заболеванию, требующему применения постоянной базисной терапии. К тому же, что немаловажно, – это юридическая защита специалистов, действующих в рамках принятой концепции.

– Значит ли это, что в Украине имеются все условия для адекватного контроля БА?

– Конечно, они имеются, хотя и существуют определенные проблемы, например, связанные с отсутствием в нашей стране практики материального возмещения затрат на медикаменты.

Говоря о контроле БА, следует отметить, что модель эффективного контроля данного заболевания представляет собой равнобедренный треугольник с тремя одинаково важными «сторонами».

• Пациент (его желание и возможность лечиться, способность приобретать показанные ему медикаменты и точность соблюдения предписаний врача – комплайенс).

• Действующее вещество (его эффективность и безопасность). При этом следует учитывать два компонента в патогенезе этого заболевания: дисфункцию гладкой мускулатуры периферических бронхов и хронический воспалительный процесс в дыхательных путях. Терапия БА состоит из двух направлений: оказание неотложной помощи (назначение бронхолитиков) и базисное лечение, направленное на коррекцию хронического воспаления (GINA, 2006).

• Доставочное устройство. Спецификой БА является зависимость качества его курации от применяемых при этом доставочных устройств, так как любой, даже самый эффективный, препарат не окажет адекватного действия, если в достаточном количестве не попадет в бронхи (по причинам несовершенства ингалятора или неумения им пользоваться). Такая зависимость является движущим мотивом эволюции доставочных устройств.

– Сегодня на отечественном фармацевтическом рынке представлено большое количество препаратов для лечения БА. Могли бы вы сориентировать практического врача в этом многообразии?

– Мы действительно располагаем всеми действующими веществами, применяемыми в современной пульмонологии. Их многообразие объясняется и большим количеством торговых форм препаратов. Однако приоритетными являются вещества, которые стали золотым стандартом оказания того или иного терапевтического действия.

В аспекте БА следует сделать акцент на двух препаратах.

• Среди бронхолитиков, β2-агонистов короткого действия особого внимания заслуживает сальбутамол – селективный представитель данной группы, который более чем в 100 раз селективнее фенотерола и в 1375 раз – орципреналина. Это безопасный препарат, который обладает быстрым эффектом, снимая спазм бронхов в течение 5 мин.

• Среди ингаляционных кортикостероидов золотым стандартом по праву является беклометазона дипропионат. В Великобритании, например, беклометазон лидирует среди всех ингаляционных кортикостероидов по итогам продаж второго квартала 2007 г. – более 52% от всех проданных ИГКС, во Франции – 40%.

– Не могли бы вы подробнее остановиться на значимости качественных характеристик доставочного устройства в оказании адекватной помощи пациенту с БА?

– В выборе доставочного устройства главными моментами являются простота его использования и необходимые характеристики функции внешнего дыхания, позволяющие использовать его эффективно.

Доставочные устройства прошли долгий эволюционный путь: от обычных аэрозольных ингаляторов, появившихся в 1950 г., до сухопорошковых препаратов и бесфреоновых аэрозолей, активируемых вдохом, в частности ингалятора Легкое Дыхание.

Легкое Дыхание – устройство, которое требует минимального обучения пациента, поскольку при его использовании нет необходимости синхронизировать процесс «нажатие-вдох».

Для понимания актуальности этого аспекта, особенно при использовании в момент приступа бронходилататора короткого действия, следует учитывать эмоциональную окраску приступа удушья, одним из главных симптомов которого является страх смерти, по выраженности уступающий только страху смерти при инфаркте миокарда.

Использование препарата Саламол-Эко Легкое Дыхание (сальбутамол) у пациента в состоянии испуга и при сниженных параметрах вдоха значительно увеличивает его шансы на успех.

К сожалению, на сегодня масштабы неправильного использования стандартных аэрозольных ингаляторов поражают. По данным Giraud и других авторов, 71% пациентов допускали ошибки при ингаляции с помощью дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ), более половины (51%) пациентов не могли синхронизировать вдох с нажатием баллончика, 20-75% пациентов имели недостаточный уровень комплайенса при выполнении ингаляций. По нашим данным, частота ошибок при выполнении синхронизации вдоха с нажатием клапана баллончика превышает 60%.

Поражает то, что только 15% пациентов, допускающих ошибки, оценивают свою технику как плохую. В реальной жизни это значит, что доктор не очень часто слышит от своих пациентов жалобы на неумение пользоваться ингалятором, и плохая техника ингаляции в большинстве случаев остается невыявленной.

Современные руководства рекомендуют активно проверять технику ингаляции при каждом визите пациента к врачу, но делается ли это на практике?

– Чем все упомянутые проблемы чреваты для пациента с БА?

– Во-первых, это отсутствие контроля над заболеванием. По данным исследования того же Giraud, опубликованном в Европейском респираторном журнале (2002) и включавшем 3955 пациентов, было показано, что количество ошибок, допускаемых во время ингаляции, достоверно коррелирует с ухудшением контроля БА.

Вторым немаловажным аспектом неэффективных ингаляций является побочное действие препаратов, возникающее при их неправильном использовании. Так, в случае применения β2-агонистов их неэффективное, часто повторное использование приводит к реализации кардиотоксического эффекта, проявляющегося тремором, тахикардией, а также синдромом рикошета, когда вместо бронходилатации возникает бронхоконстрикция, поскольку пациент, не дождавшись эффекта от ингаляции, повторяет ее, тем самым увеличивая дозу вещества, которое не доставляется в бронхи, а всасывается из ротовой полости.

При неэффективном введении ингаляционных кортикостероидов (ИГКС) наблюдаются такие побочные действия, как кандидомикоз, миопатии глотательных мышц (при длительном неправильном использовании). Манифестным признаком неправильного использования порошковых ингаляторов является осиплость голоса.

Таким образом, для лучшего контроля БА необходим не только эффективный препарат, но и ингалятор, которым пациенты могли бы пользоваться, не совершая ошибок.

– Какие ингаляторы в настоящее время может предложить врач своим пациентам с БА?

– В качестве примера удачного сочетания эффективного действующего вещества и современного ингалятора, отвечающего потребностям пациента, можно привести британские препараты Беклазон-Эко Легкое Дыхание (беклометазона дипропионат) и Саламол-Эко Легкое Дыхание (сальбутамол), представляемые в Украине компанией «Тева».

Беклазон-Эко Легкое Дыхание является бесфреоновым аэрозолем беклометазона дипропионата в инновационном ингаляторе Легкое Дыхание. Благодаря маленькому размеру аэрозольных частиц бесфреонового беклометазона (1,1 мкм) достигается высокое накопление ИГКС в легких (50-60%) и снижение его депозиции в ротоглотке (28%) по сравнению со старыми фреоновыми препаратами. Такое более эффективное перераспределение дозы ИГКС имеет два основных следствия: уменьшение необходимой для эффективного контроля БА дозы ИГКС и снижение риска орофарингеальных осложнений.

Легочная депозиция Беклазона-Эко (56%) значительно превышает легочную депозицию большинства других ИГКС: флутиказона в обычном ДАИ или Дискусе (26-15%), сухопорошкового будесонида (32%) и старого фреонового беклометазона (15%). Это позволяет использовать Беклазон-Эко Легкое Дыхание в два раза меньшей дозе, чем будесонид и мометазон, и в той же дозе, что и флутиказон.

Уникальность беклометазона дипропионата состоит еще и в том, что, являясь «пролекарством» со слабой активностью к глюкокортикостероидным рецепторам, он при попадании в легкие превращается в активный метаболит – беклометазона-17-монопропионат, который и оказывает мощное противовоспалительное действие. При последующем всасывании из легких препарат метаболизируется в беклометазона-15-монопропионат со слабой активностью. Это объясняет низкую вероятность местных и системных побочных эффектов при высокой местной активности препарата.

По сути, беклометазона дипропионат, не являясь самым активным веществом в своей группе, в уникальном доставочном устройстве проявляет свои качества на 100%. Это и делает Беклазон-Эко Легкое Дыхание препаратом, клиническая эффективность которого ничуть не уступает более новым представителям ИГКС.

Поскольку терапия БА имеет и экономическую сторону, то Беклазон-Эко Легкое Дыхание представляется идеальным препаратом в отношении баланса стоимость/клинический эффект.

– В чем же состоит уникальность ингалятора Легкое Дыхание?

– Техника ингаляции ингалятором Легкое Дыхание очень проста: нужно открыть крышку, сделать вдох и закрыть крышку.

Она не требует синхронизации вдоха и нажатия на баллончик, в отличие от ДАИ. Пациенты легко овладевают такой техникой ингаляции, а значит, врач тратит значительно меньше сил и времени на их обучение. Большинство пациентов легко выполняют ингаляции, не допуская ошибок, а это значит, что назначенное врачом лечение эффективно у большего числа пациентов.

Дозированный ингалятор, активируемый вдохом, срабатывает даже при самых низких показателях мощности вдоха – 15-20 л/мин, что позволяет использовать его всем пациентам, в том числе при обострении БА, ослабленным, лицам пожилого возраста, больным с тяжелой вентиляционной недостаточностью, а также детям, имеющим низкий, а иногда подпороговый уровень мощности вдоха. Это выгодно отличает ингалятор Легкое Дыхание от сухопорошковых ингаляторов.

Также следует помнить, что в приступном периоде БА скорость вдоха пациентов ограничена и порой не превышает 20 л/мин. Технические характеристики ингалятора Легкое Дыхание таковы, что для его активации достаточно даже такой минимальной скорости вдоха.

Все это и позволяет рекомендовать Саламол-Эко Легкое Дыхание пациентам в качестве препарата первой помощи во время приступа БА.

В заключение следует отметить, что эффективность курации больных БА в одинаковой степени зависит от совершенства молекулы, доставочного устройства и техники выполнения процедуры. При этом огромное значение имеют взаимопонимание и сотрудничество между врачом и пациентом.

источник

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: бронхиальная астма, ингаляционные системы доставки, порошковый ингалятор Изихейлер, формотерол, будесонид, asthma, inhalation delivery systems, a dry powder inhaler Easyhaler, formoterol, budesonide

Адекватное лечение бронхиальной астмы (БА) – одна из наиболее острых проблем здравоохранения в мире. Несмотря на появление новых препаратов и постоянное совершенствование лечебных стратегий и профилактических мероприятий, ряд вопросов остается нерешенным. Всемирная организация здравоохранения приводит неутешительные данные:

• БА страдают более 300 млн человек в мире;
• рост заболеваемости БА продолжается;
• астма становится одним из наиболее распространенных заболеваний в детской популяции;
• данные официальной статистики БА не соответствуют реальным показателям, большинство пациентов не получают адекватного лечения [1].

В последние годы представления о том, какой должна быть терапия БА, существенно изменились. Сегодня ее целью является не облегчение симптомов, а эффективный контроль над заболеванием и улучшение качества жизни пациентов [2, 3]. Контроль БА – это непрерывный цикл, который включает в себя оценку тяжести заболевания при постановке диагноза, назначение терапии, направленной на достижение контроля, и ее постоянную коррекцию в соответствии с критериями контроля [3–5].

Согласно клиническим рекомендациям, основной путь введения лекарственных средств (ЛС) при БА – ингаляционный [2, 3]. Главное преимущество ингаляционной терапии заключается в возможности доставки ЛС непосредственно в дыхательные пути. При этом быстро достигается положительный эффект, а также высокая местная концентрация препарата и низкая системная концентрация, что и определяет высокий терапевтический индекс (отношение желаемых и нежелательных эффектов) и безопасность ЛС [6].

Залогом успешной ингаляционной терапии служит не только правильный выбор препарата, но и такие факторы, как обучение пациента ингаляционной технике, выбор оптимальной системы доставки ЛС [7]. Идеальное устройство доставки предполагает достаточно высокую депозицию (оседание) препарата в легких, надежность и простоту в использовании, возможность применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания [8].

Краткий экскурс в историю

Ингаляционная терапия (аэрозольтерапия) – метод лечения, заключающийся во введении аэрозолей ЛС в дыхательные пути.

В древней Индии, Египте, Греции, Риме, Китае применялись пары горячих минеральных вод, ароматических веществ, курение лекарственных трав (например, Atropa belladonna).

В 1859 г. J. Sales-Girons создал первый аэрозоль-генератор (вода под давлением проходила через мелкую сетку) и первый портативный ингалятор для паров смолы и антисептиков.

В 1876 г. система ингаляционной доставки была предложена для больных туберкулезом. W. Seegers разработал небулайзер (от лат. nebula – туман или облако), основанный на испарении лекарств при нагревании.

В 1935 г. в США появился небулайзер, который по конструкции близок к современному. Его использовали для лечения больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Важной вехой в истории ингаляционных средств доставки стал день, когда 13-летняя девочка, страдавшая БА, сказала отцу – президенту фармацевтической компании River Laboratories, что лекарства для лечения БА надо заправлять в такие же баллончики, которые используются для лака для волос. В 1956 г. группа под руководством Charles Thiel предложила первый дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ), без которого сегодня представить терапию БА невозможно [9]. После этого фармацевтическими компаниями было разработано множество ингаляторов, поскольку стало очевидным, что совершенное устройство – ключевой фактор успеха лечения.

Преимущества и недостатки ингаляционной терапии

Преимуществами ингаляционной терапии являются:

• непосредственное воздействие на орган-мишень – трахеобронхиальное дерево;
• высокая концентрация ЛС в легких;
• эффективность значительно меньшей (в 15–20 раз) дозы по сравнению с вводимой внутрь;
• отсутствие при местном применении побочных явлений (неизбежны при системном действии препаратов);
• быстрый ответ на препарат;
• проникновение препарата в дистальные отделы дыхательных путей.

Наряду с преимуществами имеются и определенные недостатки:

• технологические сложности при изготовлении специальных лекарственных форм и ингаляционных устройств;
• необходимость обучения пациента технике выполнения ингаляции;
• зависимость эффективности лечения не только от самого препарата, но и от полноты его доставки к органу-мишени;
• возможность местного раздражающего действия;
• высокая доза депозиции препаратов в ротоглотке (около 80%);
• невозможность доставки больших доз ЛС;
• ошибки, допускаемые пациентами.

Задачи рабочей группы ERS/ISAM

Европейским респираторным обществом (European Respiratory Society, ERS) и Международным обществом по использованию аэрозолей в медицине (International Society for Aerosols in Medicine, ISAM) была создана объединенная рабочая группа экспертов разных специальностей, занимающихся фармакологическими аэрозолями. Эксперты должны были подготовить четкие клинические рекомендации, позволяющие врачу-пульмонологу выбрать тип устройства для аэрозольной терапии, наиболее подходящий конкретному пациенту для применения амбулаторно и в стационаре, а также описать технику ингаляции при применении каждого вида устройства.

Была сформирована рабочая группа из 11 участников с опытом применения аэрозольной терапии в пульмонологии. Весь объем информации был разделен на темы. Каждая тема освещалась как минимум двумя экспертами. Все участники подбирали литературу по собственной методике. Отбор литературы заканчивался в декабре 2009 г. Предварительную версию каждого раздела рассылали участникам рабочей группы на совещаниях в рамках конгресса ISAM 2009 г. и конгресса ERS 2009 г., а также на совещании рабочей группы в рамках Школы ERS по аэрозольной медицине в 2009 г. Во время встреч участники рабочей группы обсуждали предлагаемые рекомендации. Каждая рекомендация принималась по соглашению большинства участников. Если мнения расходились, рекомендации пересматривали до достижения консенсуса. Рабочая группа пыталась создать согласительный документ, который можно было бы использовать во всех странах независимо от вида лекарственных препаратов и ингаляционных устройств [10].

Правовой контроль применения ингаляционных устройств

В Европе ингаляционные устройства для аэрозольной терапии контролируются Европейским лекарственным агентством (European Medicines Agency, ЕМА). В США контролирующим органом является Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (US Food and Drug Administration, FDA).

Врач, назначающий лечение,
обязан:

1. Знать типы устройств, которые доступны для доставки конкретных препаратов и классов препаратов.

2. Оценить преимущества и недостатки каждого устройства.

3. Выбрать устройства, которые пациент будет эффективно использовать.

4. Выбрать устройства, одобренные законодательными органами.

5. Научить пациентов правильному маневру вдоха, соответствующему назначенному устройству.

6. Регулярно проверять технику ингаляций, применяемую пациентом.

7. Во время каждого визита опрашивать пациента о соблюдении режима назначенной терапии.

8. Не переводить больного на другое устройство без согласования с пациентом и без последовательного обучения технике использования нового устройства доставки [10].

Что должен знать специалист, назначающий аэрозольную терапию

Для ингаляций используют ЛС, которые разрешены для применения в этих целях регуляторными органами.

Листок-вкладыш к препарату должен допускать или рекомендовать ингаляционный путь введения.

Независимо от личного опыта врача и рекомендаций так называемой старой школы в настоящее время для ингаляций не рекомендованы водорастворимые глюкокортикостероиды (преднизолон, гидрокортизон), Эуфиллин, антигистаминные препараты, многие антибактериальные препараты.

Создание произвольных смесей препаратов для ингаляций, не оговоренное в листке-вкладыше или стандартах оказания медицинской помощи, недопустимо.

Для ингаляционной терапии используют следующие группы ЛС [10].

• Традиционные препараты для аэрозольной доставки:
• короткодействующие бета-2-агонисты (КДБА);
• длительно действующие бета-2-агонисты (ДДБА);
• антихолинергические средства;
• ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС);
• нестероидные противовоспалительные средства;
• антибиотики;
• муколитики.
• Перспективные препараты (в стадии разработки для аэрозольной доставки):
• инсулин для лечения диабета;
• генные векторы для лечения муковисцидоза;
• вакцины против кори и вируса папилломы человека;
• химиотерапевтические препараты для лечения рака легких;
• новые формы антибиотиков;
• антипротеазы для лечения муковисцидоза и дефицита альфа-1-антитрипсина;
• морфин для облегчения боли;
• эрготамин для облегчения головной боли.

В программе «Глобальная инициатива по лечению и профилактике бронхиальной астмы» (Global Initiative for Asthma, GINA) и в рекомендациях Британского торакального общества (British Thoracic Society, BTS) содержится требование: при назначении ингаляционной терапии следует оценить умение пациента пользоваться ингаляционной техникой и соблюдение им режима дозировки [11].

В действительности 76% больных, использующих ДАИ, и 49–54% пациентов, применяющих ДАИ, активируемые вдохом (ДАИ-АВ), допускают во время процедуры как минимум одну ошибку [12]. Порошковые ингаляторы (ПИ) применяют неправильно от 4 до 94% больных, а 25% никогда не обучались их корректному использованию. Распространенные ошибки при применении ПИ – недостаточно глубокий выдох перед ингаляцией (не достигающий функциональной остаточной емкости) и недостаточно мощный и глубокий вдох [13]. При использовании ДАИ обычно возникают проблемы, связанные с неполной координацией вдоха и активацией ингалятора [14].

Перечислим параметры, характеризующие возможности систем доставки:

• объем отгруженной дозы – количество препарата (мкг), высвобождаемое из ингалятора в процессе его активации. С практической точки зрения важен показатель воспроизводимости дозы, то есть точности отгрузки (недостаток контейнерных ПИ);
• респирабельная фракция – количество препарата (в % от разовой дозы или мкг), поступающее в дыхательные пути, причем преобладающее количество частиц препарата, составляющих эту фракцию, имеет размер 5 мкм и менее. Увеличение респирабельной фракции является стратегической задачей, для чего контролируется техника ингаляции, дополнительно используются спейсеры, холдинг-камеры, лицевые маски;
• легочная фракция – количество препарата (в % от разовой дозы или мкг), распределяющееся преимущественно в центральных и нижних отделах дыхательных путей, размер частиц препарата – 2–5 мкм. Терапевтический эффект при бронхиальной астме связан с действием частиц именно такого размера;
• альвеолярная фракция – количество препарата c размером частиц менее 2 мкм, которое достигает альвеол и, абсорбируясь, попадает в системный кровоток, увеличивая тем самым суммарную биодоступность препарата.

Один из главных параметров эффективности ингаляционного устройства – степень депонирования ЛС в дыхательных путях, которая зависит от системы ингаляционной доставки и колеблется от 4 до 60% отмеренной дозы [15].

На депонирование аэрозоля в дыхательных путях влияют следующие факторы:

• размеры частицы;
• аэродинамический диаметр;
• морфология ротоглотки;
• морфология гортани;
• объем вдоха;
• скорость воздушного потока при вдохе;
• скорость перемещения ингалируемых веществ [10].

Частицы размером более 5 мкм c максимальной долей вероятности будут скапливаться в ротоглотке и проглатываться [16]. В какой-то степени это результат инерции, связанной с массой частицы: способность частиц перемещаться со струей воздуха уменьшается, когда последняя меняет направление от ротоглотки к нижним дыхательным путям. Важно минимизировать депонирование ИГКС в ротоглотке, чтобы снизить риск местных побочных эффектов, таких как охриплость голоса и кандидоз ротовой полости.

Частицы размером 4–5 мкм депонируются в первую очередь в бронхах, а более мелкие остаются в воздушной струе и достигают периферических отделов дыхательных путей и альвеол. На периферии легких скорость воздушного потока меньше, и частицы депонируются преимущественно за счет осаждения (седиментации), когда «выпадают» под воздействием гравитации. Большинство частиц размером 0,1–1 мкм перемещаются по принципу броуновского движения и депонируются после столкновения со стенкой дыхательных путей. Чем больше время пребывания аэрозоля в мелких периферических дыхательных путях, тем активнее депонирование за счет седиментации и броуновского движения. Задержка дыхания после ингаляции аэрозоля увеличивает время его нахождения в дыхательных путях и усиливает депонирование в периферических отделах. Частицы аэрозоля, которые не осели в дыхательных путях, выводятся с выдыхаемым воздухом [16]. Для оценки аэродинамических характеристик исследуемых препаратов используют импакторы. С их помощью моделируется in vitro вдох пациента и производится количественный анализ частиц препарата, собранных на ступенях импактора.

Скорость перемещения ингалируемых частиц обычно определяется скоростью инспираторного потока, что влияет на вероятность оседания аэрозоля в ротоглотке и гортани [17]. Чтобы минимизировать депонирование в верхних дыхательных путях и усилить доставку ЛС в легкие при использовании ДАИ со спейсером или без него либо ДАИ-АВ, пациент должен делать вдох медленно. После глубокого выдоха ребенок должен сделать полный вдох за 2–3 с, а взрослый – за 4–5 с. Это обеспечивает скорость потока

30 л/мин, которая считается идеальной при использовании ДАИ. В случае применения ПИ пациент должен сделать глубокий и мощный вдох, чтобы преодолеть внутреннее сопротивление ингалятора и генерировать аэрозоль. ПИ также требуют турбулентной энергии для дезагрегации ЛС во время маневра вдоха и создания мелкодисперсной дозы. Чем выше скорость инспираторного потока, тем эффективнее дезагрегация частиц аэрозоля.

Ингаляционные устройства можно разделить на пять групп [10].

1. ДАИ – ингалятор под давлением, отмеряющий дозу (применяется самостоятельно, со спейсерами, с аэрокамерами, оснащенными клапаном).

2. ДАИ-АВ (ингалятор «Легкое Дыхание», Аутохалер).

3. ПИ – ингаляторы сухого порошка или дозирующие порошковые ингаляторы (капсульные, резервуарные, блистерные).

4. «Мягкие» аэрозоли (soft-mist) (Респимат).

5. Небулайзеры (струйные, ультразвуковые, электронно-сетчатые).

Преимущества и недостатки разных типов ингаляционных устройств приведены в табл. 1 [10].

Дозирующие аэрозольные ингаляторы

ДАИ были введены в практику в 1956 г. как первые портативные многодозовые устройства для ингаляции бронходилататоров и по сей день остаются наиболее распространенными и часто назначаемыми [18].

До недавнего времени ЛС, ингалируемые с помощью ДАИ, содержали хлорфторуглеродный пропеллент (ХФУ). Однако, несмотря на давно известные отрицательные свойства фреона, на дальнейшую судьбу фреонсодержащих ДАИ (ДАИ-ХФУ) повлияли не медицинские, а экологические проблемы.

Образование «озоновой дыры» в стратосфере, приводящей к увеличению частоты таких заболеваний, как катаракта, рак кожи, ХОБЛ, связали с широким использованием фреона во многих областях деятельности человека, в том числе в медицине. В 1987 г. был подписан Монреальский протокол «Субстанции, вызывающие истощение озонового слоя». В протоколе жестко регламентировано ограничение производства различных озоноистощающих химических веществ, в частности фреона. При подписании Монреальского протокола был оговорен ряд жизненно важных областей, в которых не представлялось возможным немедленно прекратить использование фреона, не заменив его новым пропеллентом (это касалось и медицинских аэрозолей для лечения БА).

Почти 10 лет 1400 исследователей (90 лабораторий из 10 стран) вели работу по поиску нового пропеллента. Был проведен анализ 15 000 субстанций, прежде чем эксперты пришли к выводу, что единственно приемлемая альтернатива ХФУ в медицинской практике – гидрофторалканы (ГФА) – ГФУ-134а и ГФА-227.

В связи с заменой ХФУ на ГФА потребовалось изменить конструкцию ингалятора, чтобы сохранить характеристики генерируемого аэрозоля, и заменить материалы, из которых были выполнены отдельные детали ингалятора. Значительные изменения претерпела и формула ЛС. Неизменной осталась только сама субстанция. В ходе многочисленных исследований была подтверждена пригодность обоих пропеллентов – ГФА-134а и ГФА-227 – для медицинских целей. Доказано, что они являются инертными веществами, не взаимодействующими с компонентами аэрозольных лекарственных форм и имеющими нулевой озоноразрушающий потенциал. Введение новых пропеллентов не влияло на стабильность ЛС.

В результате изучения токсичности ГФА-134а (норфлуран) было установлено, что по профилю безопасности он аналогичен пропеллентам на основе ХФУ.

В конце 1995 г. Комитет ЕС по патентованным медицинским продуктам (СРМР) заключил, что ГФА-134а и ГФА-227 представляют собой «приемлемую альтернативу ХФУ, используемым в настоящее время в медицинских целях, включая дозированные аэрозольные ингаляторы для лечения астмы».

В ходе клинических испытаний ДАИ-ГФА было установлено, что:

• ЛС – жидкость, а не суспензия, поэтому не требуется тщательно встряхивать ингалятор, нет необходимости и переворачивать канистру вверх дном;
• при актуации ДАИ-ГФА пропеллент с ЛС образует легкое облачко, а не струю со значительной скоростью;
• для стабилизации раствора ЛС используются спирт и цитратные присадки, что определяет привкус ингалируемого препарата, впрочем, он быстро исчезает;
• температура ЛС достаточно высокая (соответствует условиям хранения ДАИ), что не вызывает ирритативных эффектов;
• в отличие от фреоновых ДАИ в канистре не остаются неиспользованные дозы препарата;
• доза ингалируемого препарата не зависит от температуры окружающей среды.

Кроме того, доклинические и клинические испытания бесфреоновых препаратов выявили положительные свойства ГФА. Наиболее интересное из них – увеличение дисперсности аэрозоля и соответственно респирабельной фракции ингалируемых ЛС [19]. Например, некоторым ИГКС свойственно увеличение доли мелких частиц, которые не оседают в ротоглотке, а проникают глубоко в дыхательные пути. В результате перераспределения крупно- и мелкодисперсных фракций в аэрозоле может меняться эквипотентная доза ИГКС, его системная активность. В результате снижается риск побочных эффектов [20].

В большинстве европейских стран ДАИ-ХФУ полностью заменены на ингаляторы с другим пропеллентом. После 2013 г. ДАИ-ХФУ не будут использоваться в США.

При использовании ДАИ около 30–40% всех частиц аэрозоля, генерируемого ДАИ, находятся в пределах респирабельных размеров ( 60 л/мин. В исследованиях показано, что дети дошкольного возраста с БА иногда испытывают затруднения при использовании некоторых ПИ, поскольку не могут создать инспираторный поток необходимой мощности. К тому же инспираторный поток снижается при обострениях БА [10].

Среди ПИ, используемых для лечения БА, представляет интерес новый для России порошковый ингалятор Изихейлер, который является оригинальной разработкой компании «Орион Фарма» (Финляндия). В России в 2011 г. зарегистрированы, а с 2012 г. доступны Формотерол Изихейлер 12 мкг/120 доз и Будесонид Изихейлер 200 мкг/200 доз.

В других странах более 15 лет помимо названных применяются изихейлеры, содержащие сальбутамол и беклометазон.

Изихейлер – это дозирующий порошковый ингалятор с относительно высоким внутренним сопротивлением. Испытания in vitro показали, что доставка дозы происходит единообразно и точно, начиная с минимального потока при вдохе через ингалятор 28 л/мин [30, 31].

При ингаляции препарата из дозирующего порошкового ингалятора Изихейлера генерируются частицы размером более 5 мкм. Считается, что предпочтительный размер частиц ингаляционного препарата, обеспечивающий его равномерное распределение в крупных и дистальных бронхах, для взрослых 1–5 мкм [32], для детей 1,1–3 мкм [33, 34]. Чем больше таких частиц генерируется при ингаляции, тем эффективнее распределение препарата в легких. Использование Изихейлера обеспечивает лучшее распределение ЛС по сравнению с аэрозольными ингаляторами (рис. 1) [30].

В условиях in vitro определяли депозицию препаратов при использовании пяти моделей ПИ: Спирива ХандиХалер, Реленза Дискхалер, Сальбутамол Изихейлер, Пульмикорт Турбухалер и Форадил Аэролайзер. Эту депозицию сравнивали с величиной регионарной депозиции, полученной в ходе исследований in vivo со сцинтиграфией.

Как показали результаты исследования, в условиях in vitro средний процент общей легочной депозиции препарата при использовании ингалятора Спирива ХандиХалер составил 17,3 ± 1,2, Реленза Дискхалер – 22,6 ± 1,1, Сальбутамол Изихейлер – 29,0 ± 1,1, Пульмикорт Турбухалер – 28,0 ± 3,0, Форадил Аэролайзер – 21,7 ± 1,2. Установлена корреляция между величиной депозиции, полученной в условиях in vitro, и величиной регионарной депозиции, полученной в ходе исследований in vivo. Данное исследование продемонстрировало высокую (29%) легочную депозицию препарата с использованием изихейлеров, что выгодно отличает их от других ПИ [35].

Кроме того, проводилось сравнение депонирования в легких ЛС при ингаляции с помощью ПИ Изихейлер и ДАИ + спейсер у 12 здоровых добровольцев. Отмечено преимущество формы доставки Изихейлер (рис. 2) [36].

Техника использования ингалятора

Порядок применения ПИ Изихейлера, равно как и любого аэрозольного ингалятора, следующий:

1. Снять защитный колпачок ингалятора.

2. Встряхнуть устройство, удерживая его в вертикальном положении.

3. Нажать на устройство, медленно сдавливая его между большим и указательным пальцами до появления характерного щелчка, чтобы отмерить дозу лекарственного средства. Затем вернуть устройство в исходную позицию.

4. Сделать медленный выдох до комфортного уровня для опорожнения легких. Не делать выдох в ингалятор!

5. Вдох должен быть мощным с самого начала. Не следует постепенно наращивать скорость вдоха. Вдох необходимо продолжать до полного заполнения легких.

6. В конце вдоха вынуть ингалятор изо рта и сомкнуть губы. Задержать дыхание насколько возможно, но не менее 10 с, затем сделать выдох.

8. Если необходимо проингалировать еще 1 дозу препарата будесонид, повторить шаги 2–7.

9. Закрыть мундштук Изихейлера защитным колпачком.

Применение ингалятора Изихейлер: результаты клинических исследований

Основным преимуществом устройства Изихейлер является стабильная доставка одинаковой дозы ЛС, независимо от возраста пациента, тяжести течения БА или от того, как используется устройство. При постоянно стабильной дозе, доставляемой пациентом с помощью ингалятора Изихейлер, любые изменения в течении БА обусловлены самим заболеванием, а не дефектами дозирования. Это важно как для пациента, так и для врача-специалиста, назначающего ему противоастматические средства, поскольку позволяет достичь лучшего результата лечения заболевания [37].

Для оценки приверженности терапии был проведен метаанализ приемлемости устройства Изихейлер при лечении БА в сравнении с другими ингалирующими устройствами [38]. Были собраны данные по 9 клиническим исследованиям с участием 802 пациентов, применявших ЛС с помощью Изихейлера, ДАИ (со спейсерным устройством или без него) и ПИ Турбухалер и Дискхалер.

Предметом изучения стали пять аспектов:

• удобство использования;
• легкость обучения, как применять устройство;
• простота дозирования;
• легкость ингаляции;
• выбор устройства пациентом.

Терапевтическая эквивалентность Изихейлера с устройствами сравнения была подтверждена во всех исследованиях. Кроме того, результаты метаанализа показали, что устройству Изихейлер отдают предпочтение по всем анализируемым аспектам. Наиболее четко выраженным преимуществом устройства Изихейлер названо удобство использования (p

источник