Меню Рубрики

Вариабельность сердечного ритма бронхиальная астма

Ключевые слова
вегетативная нервная система, вариабельность сердечного ритма, бронхиальная астма

Key words
autonomic nervous system, heart rate variability, bronchial asthma

Аннотация
На основе анализа кардиоритмограммы изучены особенности вариабельности сердечного ритма с учетом исходного вегетативного тонуса у 244 детей, здоровых и страдающих бронхиальной астмой.

Annotation
The peculiarities of the heart rate variability taking into account the initial tone of autonomic nervous system were studied in 244 healthy children and pediatric patients with bronchial asthma.

Автор
Гурьянова, Е. М., Игишева, Л. Н., Галеев, А. Р.

Номера и рубрики
ВА-N23 от 02/12/2001, стр. 48-50 /.. Оригинальные исследования

Версия для печати
PDFs

Анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) является современной методикой оценки состояния регуляторных систем организма. Изменение функционального состояния вегетативной нервной системы (ВНС) сопровождает различные кардиологические и некардиологические заболевания. Общеизвестна роль дисбаланса между возбуждающими и тормозящими отделами ВНС в патогенезе бронхиальной астмы [5]. Наиболее значительный вклад в развитие бронхоспазма отводят холинэргическому компоненту вследствие повышения центрального вагусного тонуса и активации холинэргических рефлексов [6].

Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных хронических заболеваний, которому подвержены от 2 до 15% детского населения и 5% — взрослого [2, 5]. БА часто приводит к ранней инвалидизации и является причиной преждевременной смерти. Поэтому несомненна важность оценки вегетативных взаимодействий у больных БА с учетом исходного тонуса ВНС для понимания патогенетических механизмов развития и прогноза течения болезни. В то же время в литературе содержится мало информации об оценке вегетативных взаимодействий с помощью оценки ВСР у больных БА, особенно в детском возрасте.

В связи с этим мы исследовали ВСР с учетом исходного тонуса ВНС у детей больных БА для изучения вегетативных регуляторных механизмов при этой патологии.

Были обследованы 90 детей в возрасте от 7 до 15 лет, страдающих БА легкой и средней степенью тяжести, в период ремиссии болезни. Другая группа состояла из 122 детей 1-2 группы здоровья. По полу и возрастному распределению исследуемые группы были идентичны.

Кардиоритмографическое обследование и математическая обработка кардиоритмограмм проводилась с помощью кардиоритмографического комплекса ORTO [4]. Кардиоритмограммы записывались в утренние часы, после десятиминутного отдыха, регистрировались 200 RR-интервалов в положении лежа и 220 после выполнения ортостатической пробы. Для анализа ВСР использовались параметры, рекомендованные Стандартами [7].

При анализе параметров ВСР у детей исследованных групп учитывался исходный вегетативный тонус (ваготония, симпатикотония, эйтония), который определялся по статистическим параметрам ритмограмм с учетом возрастно-половых особенностей [4]. Поскольку у детей больных БА, как правило, наблюдалась исходная ваготония, то дополнительно была изучена группа, состоящая из 32 практически здоровых детей с ваготонией, которая развилась в результате высокой двигательной активности. Дети этой группы занимались бегом пять раз в неделю на дистанцию до двух километров в течение двух лет. По полу и возрасту эта группа была идентична первым двум.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием: вычисления средних значений и ошибки среднего, U-критерия Mann-Whitney, Kruskall-Wallis ANOVA тест. Выбор непараметрических методов был обусловлен отсутствием нормального распределения в изученных выборках по тесту Колмогорова-Смирнова. M±m означает среднее±ошибка среднего.

Результаты и их обсуждение

При диагностике исходного вегетативного тонуса у детей в исследуемых группах было выявлено, что среди больных БА лиц с исходной эйтонией было 21%, а среди здоровых – 38% . Исходная ваготония встречалась у 51% больных и 30% здоровых. Симпатикотония имела место у 28% больных детей и у 32% здоровых. При этом симпатикотонический исходный вегетативный тонус встречался преимущественно у больных детей старше 11 лет. Эти данные согласовывались с результатами других исследований об общей ваготонической направленности вегетативной регуляции при бронхиальной астме [6].

При изучении показателей ВСР у лиц с исходным ваготоническим тонусом нами было обнаружено, что больные отличались от здоровых большими значениями параметров SDNN, RMSSD, характеризующих парасимпатическую регуляцию (табл. 1). Изучая спектральные характеристики ритмограмм, мы выявили, что суммарная мощность спектра (TF) у детей с БА была больше. Также у этих детей большую мощность имели волны в диапазонах LF (низкочастотная составляющая спектра, которая отражает влияние как симпатического, так и парасимпатического отделов ВНС) и HF (высокочастотная составляющая, характеризующая парасимпатические влияния). Отличалось и соотношение LF/HF, у больных оно было меньше. Поскольку различия были более выражены в диапазоне HF, то мы предположили, что увеличение TF было в большей степени за счет HF. Частота (MLF), на которой наблюдался максимум в спектре LF у больных, имела более короткий период, по сравнению со здоровыми детьми. Известно, что диапазон LF имеет смешанное происхождение и связан как с вагусным, так и с симпатическим контролем ритма сердца [7]. Поскольку парасимпатические влияния характеризуются более короткими волнами, то сдвиг максимума в спектре LF в более коротковолновую часть свидетельствовал о большей доле парасимпатической составляющей в этом диапазоне у детей больных БА.

Таблица 1. Параметры ВСР у детей с ваготонией: здоровых и больных (M±m).

Показатели Больные БА Здоровые р
SDNN (сек) 0,092±0,004 0,074±0,002 p

Таблица 2. Параметры ВСР у детей с ваготонией: здоровых, с высокой двигательной активностью и больных БА (M±m).

Показатели Больные БА Здоровые С высокой двигательной особенностью ANOVA тест
SDNN 0,092±0,004 0,074±0,002 0,090±0,004 р 0,05
Х 0,41±0,02 0,36±0,01 0,402±0,013 р

Таблица 3. Параметры ВСР у детей с эйтонией: здоровых и больных (M±m).

Показатели Больные БА Здоровые р
LF 1357±216 1575±117 p

Таблица 4. Параметры ВСР у детей с симпатикотонией: здоровых и больных (M±m).

Показатели Больные БА Здоровые р
SDNNортостаз 0,029±0,003 0,034±0,002 p

1. Баевский Р.М. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии – М.: Медицина, 1979. – 298 с.

2. Балаболкин И.И. Проблемы аллергии в педиатрии. — Российский педиатрический журнал, 1998 г. — №2, с. 49-52

3. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г., Голубева В.Л. Заболевания вегетативной нервной системы – М.: Медицина, 1991. – 624 с.

4. Галеев А. Р. Использование показателей сердечного ритма для оценки функционального состояния школьников с учётом их возрастных особенностей и уровня двигательной активности. — Автореф. дисс. . к. биол. наук. – Новосибирск, 1999.- 20 с.

5. Марченко В.Н., Лотоцкий А.Ю., Ловицкий С.В. Участие нервной системы в формировании воспаления бронхов и легких. — В кн. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. Под ред. Г.Б. Федосеева – СПб.: Нормед-Издат, 1998, с. 410-429

6. Boomsma J.D., Said S.J. The role for neuropeptides in asthma. — Chest. 1992. V. 101, №6, Suppt., p. 389-392

7. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart Rate Variability/ Standards of Measurements, Physiological Interpretation, and Clinical Use. — Circulation 1996; 93; 1043-1065.

Российский Научно-Практический
рецензируемый журнал
ISSN 1561-8641

источник

Бронхиальная астма (БА) является чрезвычайно актуальной проблемой педиатрии. Эпидемиологические исследования последних лет выявили высокую распространенность заболевания среди детского населения, которая варьируется от 5 до 10 %. При этом отмечается выраженная тенденция к ежегодному увеличению её частоты и тяжести течения [2]. Анализ литературных данных свидетельствует о несомненной роли центрального и периферического отделов вегетативной нервной системы (ВНС) не только в патогенезе развития бронхиальной обструкции, но и в обеспечении процессов адаптации дыхательной и сердечно-сосудистой систем при БА [1]. Нарушения вегетативной регуляции при этом касаются как адренергического, так и холинергического звеньев, а поддержание вегетативного равновесия в ходе развития патологического процесса позволяет сохранить достигнутый уровень компенсации, обеспечить адекватный периферический кровоток и нормальный бронхиальный тонус [4].

В настоящее время разработан ряд методов исследования состояния ВНС у детей (определение исходного вегетативного тонуса с помощью опросников Вейна, расчет индекса Кердо, метод вариационной пульсометрии Р.М. Баевского, временной и статистический анализы кардиоинтервалограммы), однако наиболее объективным и информативным является спектральный анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР). Ритм сердечных сокращений является доступным для регистрации физиологическим параметром, отражающим процессы вегетативной регуляции в сердечно-сосудистой системе и организме в целом. Анализ ВСР – это современный метод исследования и оценки состояния регуляторных систем организма, в частности, функционального состояния различных отделов ВНС. А спектральные характеристики сердечного ритма позволяют выявить предпосылки возникновения и эволюции болезней, которые как в норме, так и при развитии патологического процесса обеспечиваются морфофункциональной иерархией центральных и периферических структурных компонентов нервной системы.

Для изучения патогенетических механизмов развития и прогноза течения болезни несомненна важность оценки вегетативных взаимодействий у больных БА.

Целью нашего исследования явилось изучение особенностей вегетативного статуса у детей, страдающих БА, в период обострения и ремиссии заболевания.

Материалы и методы исследования

В рамках настоящего исследования был обследован 121 ребенок с установленным диагнозом БА. Средний возраст больных составил 12,2 ± 3,5 лет. Среди пациентов преобладали мальчики – 94 человека (77,7 %), девочек было 27 (22,3 %). Обследование детей проводилось в период обострения (n = 81) и ремиссии (n = 40) заболевания.

Изучение особенностей вегетативного гомеостаза у детей с БА осуществляли методом спектрального анализа кардиоинтервалограммы с использованием кардиоанализатора «АНКАР-131» (Медиком МТД, г. Таганрог).

Статистическую обработку результатов проводили с помощью набора прикладных программ «Microsoft Office 2000 Pro» forWindows OSR 2 на ЭВМ PC Intel Pentium-166 (Microsoft Office 97 Professional, 1997), для статистического анализа применялась компьютерная программа «STATISTICA 6.0». Анализ включал в себя определение средних арифметических величин, коэффициентов корреляции. Достоверность различий между группами по среднеарифметическим величинам, а также достоверность коэффициента корреляции определялась по t-критерию Стьюдента. Достоверным считался результат при t > 2, при котором р 0,05

Количественное значение спектральной мощности медленных волн II порядка у пациентов вне обострения заболевания имеет достоверные отличия от показателей детей, испытывающих приступ удушья, и значительно превышает норму более чем у половины обследованных (среднее значение VLF = 2700,275 ± 2483,53 мс2), что свидетельствует о повышенной активности центральных эрготропных и гуморально-метаболических механизмов регуляции сердечного ритма. Также необходимо отметить, что у 23 (57,5 %) пациентов в спектрограмме выявлено высокое процентное содержание медленных волн II порядка, обусловленное влиянием надсегментарного уровня регуляции. Показано, что VLF-волны отражают центральное влияние на нижележащие уровни и позволяют судить о функциональном состоянии организма человека. Целенаправленные исследования А.Н. Флейшмана [5] продемонстрировали важное значение анализа ВСР в VLF-диапазоне. В его исследованиях показано, что мощность VLF-колебаний ВСР является чувствительным индикатором управления метаболическими процессами и хорошо отражает энергодефицитное состояние организма. Мобилизация энергетических и метаболических резервов при функциональных воздействиях может отражаться изменениями мощности спектра в VLF-диапазоне. Высокий по сравнению с нормой уровень VLF-волн у обследованных нами больных можно трактовать как гиперадаптивное состояние, формирующееся на фоне хронической патологии.

Установлено, что показатели мощности вазомоторных волн (низкочастотной составляющей спектра) не соответствуют нормативным показателям лишь у 5 пациентов (12,5 %) в периоде ремиссии заболевания, тогда как в периоде обострения БА более 35 детей (43,28 %) имели значения LF менее 754 мс2. Полученные данные подтверждают наличие нарушений вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы, возникающие при развитии бронхоспазма, и могут являться ранним маркером срыва адаптационных резервов организма ребенка, формирующихся в период обострения БА.

Изучение показателей высокочастотной составляющей спектра выявило значительное преобладание HF-волн (показатели мощности волн высокой частоты более 1178 мс2) у 25 (62,5 %) больных. Причем анализ процентного распределения значений дыхательных волн указывает на усиление автономного контура регуляции у половины обследованных, тогда как снижение HF менее 10 % выявлено лишь у двух пациентов (5,0 %), а нормальные показатели – у 45,0 % обследованных детей в период ремиссии заболевания. Необходимо отметить, что высокие значения HF-волн (более 2000 мс2) были отмечены у 40,0 % пациентов с продолжительностью заболевания более 7 лет, что свидетельствует о повышенной их тренированности, формирующейся на фоне рецидивирующих приступов бронхообструкции.

Значения коэффициента вагосимпатического баланса у детей в период ремиссии заболевания не имели статистически значимых отличий от пациентов в приступном периоде. В то же время следует отметить, что у 17 (42,5 %) обследованных, не испытывающих приступ удушья, значения LF/HF были более 2,0, что свидетельствует об активации у них симпатического отдела ВНС. Эти показатели коррелируют с величиной индекса дыхательных волн (r = –0,90) (рис. 3). Более половины детей в периоде ремиссии заболевания имеют значения относительной мощности волн высокой частоты менее 40 %. Полученные результаты показали, что у больных БА отмечается снижение вегетативной модуляции сердечного ритма на фоне симпатикотонии. Примечательно, что у детей с нормальной бронхиальной проходимостью обнаруживается и достоверное снижение показателей ВСР, характеризующих дизрегуляцию пейсмейкерной активности синоатриального узла, которая может развиться у ребенка с БА, указывая на раннее вовлечение сердца в патологический процесс. Выявленные изменения даже при отсутствии симптомов бронхиальной обструкции говорят о сохраняющейся напряженности регуляторных систем в организме ребенка, находящегося в состоянии хронического стресса, вызванного заболеванием.

Рис. 3. Корреляционная зависимость между индексом дыхательных волн (HFnorm) и коэффициентом вагосимпатического баланса (LF/HF)

Анализ показателей ВСР у детей с БА в период обострения заболевания выявил выраженный дисбаланс ВНС в виде активации нейрогуморального и симпатического отделов регуляции и подавления парасимпатических влияний. В период ремиссии БА отмечается снижение общей вариабельности сердечного ритма, а также преобладание в спектрограмме медленных волн II порядка, обусловленных угнетением быстрого симпато-парасимпатического и повышением гуморально-метаболического влияний. Это подтверждает важное значение нарушений вегетативной регуляции в патогенезе БА и формировании нарушений функционирования сердечно-сосудистой системы. Выявляемые с помощью спектральной КИГ регуляторные взаимодействия при БА позволяют индивидуализировать тактику лечения пациентов и профилактировать у них кардиогемодинамические нарушения.

Тараканов А.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой скорой и неотложной помощи ФПК и ППС Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону;

Соколов О.Ю., д.м.н., доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону.

источник

Нарушения ритма сердца и изменение показателей его вариабельности у больных бронхиальной астмой в стадии обострения Затейщикова Дарья Александровна

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ‘, MOUSEOFF, FGCOLOR, ‘#FFFFCC’,BGCOLOR, ‘#393939’);» onMouseOut=»return nd();»> Диссертация — 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат — бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Затейщикова Дарья Александровна. Нарушения ритма сердца и изменение показателей его вариабельности у больных бронхиальной астмой в стадии обострения: диссертация . кандидата медицинских наук: 14.01.05 / Затейщикова Дарья Александровна;[Место защиты: Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова].- Москва, 2015.- 114 с.

1.1 Нарушения ритма сердца при бронхиальной астме 12

1.2 Механизмы развития аритмий при бронхиальной астме и роль ингаляционных бета-адреномиметиков 15

1.3 Дисперсия интервала QT как маркер электрической нестабильности миокарда 23

1.4 Вариабельность сердечного ритма как предиктор неблагоприятных сердечных событий 25

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1 Клиническая характеристика больных 37

2.2 Дизайн исследования 47

2.3.2. Исследование дисперсии корригированного интервала QT 49

2.3.3. Мониторирование ЭКГ по Холтеру и исследование вариабельности ритма сердца 50

2.4 Статистическая обработка результатов 51

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1. Показатели функции внешнего дыхания и структура наруше-2

ний сердечного ритма у больных БА по результатам холтеров-ского мониторирования ЭКГ 53

3.2. Основные электрокардиографические показатели и дисперсия корригированного интервала QT 63

3.3. Временные показатели вариабельности сердечного ритма 66

3.4. Гендерные особенности вариабельности сердечного ритма и дисперсии интервала QT у больных бронхиальной астмой 69

3.5. Влияние высоких доз бета-адреномиметиков на частоту нарушений сердечного ритма, изменение его вариабельности и дисперсии интервала QT у больных с обострением бронхиальной астмы 73

Глава 4. Обсуждение результатов исследования 76

Практические рекомендации 93

Этиологические факторы и патогенез аритмий у больных БА изучены недостаточно. Ранее выделялись следующие факторы аритмогене-за при бронхиальной астме: гипоксия, ацидоз, ишемия миокарда, гипо-калиемия, легочная гипертензия и гемодинамическая перегрузка правых отделов сердца (в основном при длительном и неконтролируемом течении заболевания) [78, 133]. В последние годы к этим механизмам добавились удлинение интервала QT [124], гиперкатехоламинемия (в том числе с развитием стресс-индуцированной кардиомиопатии типа Такоцубо) [115]. Особое место в ряду причин развития аритмий, в том числе фатальных, при БА вот уже почти 50 лет отводится применению бета-агонистов короткого и пролонгированного действия [63, 79].

К основным причинам аритмий при бронхиальной обструкции традиционно относят гипоксию и связанную с ней гипоксемию. Последняя вызывает выраженные электрофизиологические изменения в миокарде (нарушение реполяризации, снижение электрической активности). Развивается дистрофия миокарда с уменьшением сердечного выброса, нарушением кислотно-щелочного равновесия, что является триггером возникновении аритмий [6]. В условиях гипоксии и гипоксемии по мере прогрессирования дыхательной недостаточности происходит последовательное изменение метаболических процессов: начальная умеренная гипервентиляция, сопровождающаяся дыхательным алкалозом, сменяется выраженной дыхательной недостаточностью с повышением PaCO2 и развитием дыхательного ацидоза. Последний также регистрируется у больных с выраженной эмфиземой легких [4]. Как алкалоз, так и ацидоз могут приводить к развитию сердечных аритмий вследствие нарушения электролитного баланса. При остром алкалозе внеклеточный калий переходит внутрь клетки, его концентрация в плазме снижается. Гипока-лиемия приводит к повышению потенциала покоя мембраны кардио-миоцитов и увеличивает длительность потенциала действия и рефрактерного периода – все эти процессы участвуют в развитии аритмий по типу re-entry [87].

Гипоксия и гиперкапния в альвеолах при бронхообструктивных заболеваниях вызывают сужение артериол легких и способствуют формированию легочной гипертензии (рефлекс Эйлера-Лильестранда). Нарушение вентиляции альвеол сопровождается перераспределением кровотока и ещё большим повышением давления в системе легочной артерии [69]. Кроме того, во время приступа БА развивается повышение внутригрудного давления вследствие кашля и сужения просвета бро н-хов, что приводит к нарушениям биомеханики дыхания, усиливающим степень лёгочной гипертензии [12].

Выраженная легочная гипертензия приводит к гемодинамической перегрузке правых отделов сердца с увеличением их объема, что также способствует развитию нарушений ритма сердца [34, 76]. При длительном и неконтролируемом течении бронхиальной астмы постепенно развивается гипертрофия миокарда правого желудочка с фиброзными его изменениями и последующей дилатацией, что способствует возникновению электрофизиологической неоднородности миокарда и ухудшения проводимости с образованием путей «re-entry» [08]. Нарушение функции правого желудочка обычно ассоциировано с систолической дисфункци-16 ей левого желудочка вследствие артериовенозного шунтирования с уменьшением конечного диастолического объёма [58]. В результате наблюдается ишемия миокарда, сопровождающаяся электрической н е-стабильностью его участков [52].

Определённую роль в развитии сердечных аритмий могут играть и психоэмоциональные расстройства, возникающие в период обострения основного заболевания и усиления гипоксии [14]. Психосоциальный стресс обычно сопровождается нейровегетативным дисбалансом с в ы-раженной стимуляцией симпато-адреналовой системы и выработкой большого количества катехоламинов, оказывающих прямое токсическое проаритмогенное действие на миокард [17].

В изучении регуляторных процессов организма большой интерес представляет исследование вариабельности сердечного ритма. Благодаря и зучению ВСР была установлена тесная связь между нарушениями автономной нервной регуляции с жизнеопасными аритмиями и внезапной смертью. Риск последней резко возрастает при существенном увеличении симпатической и падении парасимпатической активности [36, 61]. Для обструктивных болезней лёгких характерно значительное снижение общей мощности спектра сердечного ритма за счёт низко- и высокочастотной областей спектра [22].

Многие авторы связывают увеличение смертности от БА с активным использованием бронходилататоров [11, 103]. Увеличение частоты внезапной смерти у больных БА лиц молодого возраста было впервые отмечено в 50-60-х годах в странах Западной Европы, когда впервые на фармацевтическом рынке появился аэрозоль изопротеренола – низкоселективного бета-агониста короткого действия [79]. В начале 1980-х гг. произошло повышение смертности от БА среди детей в Новой Зеландии, совпавшее с началом активного использования другого короткодействующего бета-агониста фенотерола [109]. Указанные события объяснялись по -разному: недостаточной селективностью препаратов, их п о-бочным кардиотоксическим действием, приобретённой резистентностью к бета-агонистам, а также снижением дозы или отменой применявшихся совместно глюкокортикостероидов [128]. Хотя с тех пор были разработаны препараты со значительно более высокой селективностью, проблема смертельных исходов, особенно у лиц молодого возраста, остаётся актуальной. Согласно результатам крупного исследования SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial) по оценке эффективности добавления бета-агониста длительного действия салметерола к стандартной терапии БА, в группе пациентов, принимавших данный препарат, наблюдалось небольшое в численном отношении, но значимое статистически повышение смертности (отношение рисков 4,37) и числа жизнеугрожающих осложнений, ассоциированных с БА (отношение рисков 1,71) [108]. В связи с этим FDA в 2010 году выпустило специальное заявление по применению ингаляционных бета-агонистов пролонгированного действия при БА [66]. В заявлении подчёркивается высокая эффективность данных препаратов, однако делается важная оговорка о том, что «в связи с серьёзными рисками применение бета-агонистов длительного действия следует ограничить теми пациентами, у которых БА не поддаётся адекватному контролю базисными средствами, т.е. ингаляционными кортикостероидами».

Проводилось электрокардиографическое исследование с одновременной регистрацией 12-ти отведений (3 стандартных, 3 однополюсных усиленных и 6 грудных) на скорости 25 мм/с на аппарате Shiller-CS 200 (Швейцария). Запись проводилась после пятиминутного отдыха в состоянии покоя. При этом оценивались частота сердечных сокращений, положение электрической оси сердца, длительность интервалов и зубцов, наличие гипертрофии правых и левых отделов сердца, для оценки процессов реполяризации миокарда желудочков длительность и дисперсию корригированного интервала QT.

Нормативный показатель QT интервала является производной величиной от частоты сердечных сокращений и пола пациента и определяется формулой, предложенной Н. Bazett: где R-R — время между соседними зубцами R на ЭКГ в сек.; К= 0,37 для мужчин, К =0,40 для женщин. Значения QT выражались в мс1/2. Для ЧСС-коррекции интервала QT использовали формулу Н. Ba-zett, преобразованную L Таrаn и N. Szilagyi: Нормальным усреднённо считается значение QTc не более 0,44 мсек.

Интервал QT измерялся согласно стандартам, принятым большинством специалистов: от самой ранней точки комплекса QRS (место перехода изоэлектрической линии сегмента P-Q(R) в зубец Q(R)) до максимально поздней точки зубца Т в месте его перехода в изоэлектриче-скую линию Т-Р. В каждом отведении интервал QT и предшествующий ему интервал R-R измеряли не менее чем в трех последовательных циклах с расчетом средних значений.

Дисперсию корригированного интервала QT определяли как ра з-ницу между максимальным и минимальным его значениями в 12 общепринятых отведениях ЭКГ, записанных одновременно.

Двадцатичетырехчасовое мониторирование ЭКГ по Холтеру в ы-полнялось в первые 2 суток после поступления пациента в стационар с использованием переносного кардиомонитора Shiller. Проводилась о д-новременная регистрация трех отведений с использованием одноразовых электродов. В ходе мониторирования пациенты вели дневник с отметкой жалоб (сердебиение, перебои в работе сердца, приступы удушья), описанием деятельности в течение суток, а также указанием на ко личество проведённых ингаляций бета-агонистов, принятых препаратов базисной терапии.

В диалоговом режиме были исследованы: ритм сердца, суточные изменения частоты сердечных сокращений, циркадность аритмий, цир-кадный индекс, вариабельность ритма сердца. Нами были изучены следующие временные параметры вариабельности сердечного ритма: средняя продолжительность интервала RR (mean RR, мс), стандартное о т-клонение интервала RR (standard deviation, SDNN, мс), стандартное отклонение средних значений RR-интервалов за все 5-минутные фрагменты (standard deviation of all mean 5-minute normal sinus intervals over 24 hours, SDANN, мс), процент последовательных интервалов, различающихся более чем на 50 мс (percentage of successive intervals differing by more than 50 ms, pNN50), корень квадратный из средней суммы квадратов разниц между соседними нормальными RR-интервалами (square root of the mean of the sum of the squares of differences between adjacent normal R-R intervals, rMSSD).

Статистический анализ данных проводился с использованием п а-кета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, Inc., США). Описательная статистика количественных признаков представлена средними М и средне-квадратическими отклонениями (в случае нормального распределения), медианами Me и квартилями – первым Q1 и третьим Q3 (в случае других распределений). Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными частотами их значений. Анализ вида распределения количественных признаков проводился с использованием метода Шапиро-Уилкса. Сравнение групп по количественным признакам осуществлялось методом Манна-Уитни, по качественным признакам – с использованием метода 2. Во всех видах статистического анализа проверялись двусторонние гипотезы, и нулевые гипотезы отклонялись при достигнутом уровне значимости р 0,05.

Бронхиальная астма– одно из наиболее часто встречающихся заболеваний во всех возрастных группах населения. Её распространённость в разных странах колеблется от 1 до 18%, резкий её рост произошёл в течение второй половины прошлого столетия. Следует также отметить не только количественное, но качественное изменение в эволюции течения заболевания. Отмечается нарастание ее тяжелых форм, что подтверждается увеличением числа госпитализаций больных и смертности, причиной которой является астма [30].

Несмотря на применение современных лекарственных средств для лечения больных бронхиальной астмой, летальность среди них остается высокой и имеет тенденцию к росту. Одной из причин этого считают возникновение у больных БА нарушений сердечного ритма. Однако анализ данных литературы не позволяет получить ясного представления о характере аритмий у больных БА, а также этиологических факторах и механизмах их развития.

Большая часть исследований была посвящена изучению частоты и характеру нарушений сердечного ритма в общей популяции больных с обструктивными заболеваниями легких. Обследовались больные с осложненной патологией, сопутствующей патологией сердечнососудистой системы, в стадии ремиссии и на поздних этапах развития заболевания, когда на первый план выходила тяжелая дыхательная недостаточность [91], сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы, в стадии ремиссии. Работы, посвященные изучению аритмий именно у больных бронхиальной астмой молодого и среднего возраста в период обострения, единичны и затрагивают небольшие по объему контингенты обследуемых [6, 34]. У больных БА могут наблюдаться особые механизмы развития нарушений сердечного ритма, которые отличаются от таковых при других обструктивных заболеваниях легких. Среди таких механизмов -адренергический дисбаланс, характер применения бронхолитических средств и др. Противоречивые мнения относительно механизмов возникновения аритмий у больных БА могут быть связаны с неоднородностью г рупп обследуемых, разнообразием методических подходов (различная продолжительность времени мониторирования ЭКГ, анализ одиночных ЭКГ, разные типы мониторов и т.д.).

В работе нами были использованы 2 основных метода диагностики аритмий. Всем больным при поступлении регистрировалась электрокардиограмма. Однако в связи с коротким временем регистрации частота выявления аритмий была невысока. С тех пор как Н.Холтер использовал портативное устройство для расширенной записи ЭКГ, развитие компьютерных технологий привело к появлению нового метода регистрации длительных записей ЭКГ — холтеровского мониторирования, позволяющего значительно расширить представление о характере и структуре аритмий. Количество выявляемых экстрасистол находится в нелинейной зависимости от д лительности мониторного наблюдения. Установлено, что наибольшее число желудочковых экстрасистол выявляется в первые 6-12 часов наблюдения. Напротив, такие нарушения сердечного ритма, как желудочковая тахикардия, выявляются при более длительном наблюдении и находятся в линейной зависимости от продолжительности мониторирования. Продолжительность ЭКГ-мониторирования в нашем исследовании составила 24 часа.

В результате исследования было установлено, что наджелудочко-вые аритмии регистрировались у 88,5% больных БА, при этом наибольшая их частота отмечалась у пациентов с тяжелым течением заболевания (98,7%). Наджелудочковая экстрасистолия высоких градаций имела место у 33,9% больных БА, а суправентрикулярная экстрасистолия низких градаций — в 35,9% случаев. Устойчивые пароксизмы наджелудоч-ковых тахиаритмий зарегистрированы у 15,1% больных БА.

Процент больных БА со сложными наджелудочковыми аритмиями возрастал по мере утяжеления течения заболевания. Как следствие этого, среди больных БА легкого течения преобладали пациенты с надже-лудочковой экстрасистолией низких градаций, среди больных со сред-нетяжелой, а тем более с тяжелой БА, соотношение наджелудочковых аритмий резко изменилось. Так, среди больных БА тяжелого течения частота встречаемости наджелудочковой экстрасистолии высоких градаций и пароксизмальных наджелудочковых тахикардий почти в три раза превышала таковую в отношении суправентрикулярной экстрасистолии низких градаций.

Таким образом, по мере утяжеления бронхиальной астмы возрастала частота и тяжесть нарушений сердечного ритма. Полученные нами результаты согласуются с литературными данными [10, 15, 27].

При анализе желудочковых аритмий установлено, что они имели место у 19,5% больных БА. Экстрасистолия высоких градаций наблюдалась в 27,1%, а низких градаций — в 33,1% случаев. Частота встречаемости желудочковой экстрасистолии низких градаций была наибольшей среди больных с легкой БА и практически в 4 раза превышала частоту выявления экстрасистолии высоких градаций. Частота желудочковой экстрасистолии высоких и низких градаций у больных со среднетяжелой БА была приблизительно равной, в то время как у больных с тяжелой БА преобладала желудочковая экстрасистолия высоких градаций. При этом в 5,2% случаев наблюдались устойчивые пароксизмы желудочковой тахикардии.

Таким образом, отмечалась тенденция к увеличению общего количества желудочковых экстрасистол по мере утяжеления течения БА. Сравнивая общую частоту встречаемости наджелудочковых и желудочковых аритмий у больных БА, следует отметить, что суправентрикуляр-ные нарушения ритма сердца регистрировались достоверно чаще, в структуре их суммарно преобладали экстрасистолии высоких градаций и пароксизмальные формы наджелудочковых тахиаритмий.

Гендерные особенности вариабельности сердечного ритма и дисперсии интервала QT у больных бронхиальной астмой

Общепризнано, что у длинение интервала QT и увеличение его дисперсии — один из неинвазивных маркёров нестабильности электрофизиологических свойств миокарда, предиктор неблагоприятных событий, связанных с повышенным риском развития аритмий [57]. Выявленное при употреблении высоких доз симпатомиметиков и повышении степени тяжести БА увеличение дисперсии интервала QT может считаться маркёром неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и служит ценным дополнительным фактором прогнозирования их возникновения.

Большинство сравнительных клинических и сследований демонстрируют высокую прогностическую значимость увеличенной дисперсии QT интервала в отношении желудочковых аритмий, а также общей смертности и ВСС. Прогностическое значение этого показателя является самостоятельным, независимым от других маркеров фатальных событий, таких как удлинение интервала QT, высокая ЧСС, гипертрофия левого желудочка, снижение фракции выброса, изменения при коронарной ангиографии.

Таким образом, на основании результатов нашего исследования можно сделать заключение, что основными факторами аритмогенеза у больных БА молодого и среднего возраста в период обострения заболевания являются употребление ингаляционных симпатомиметиков в дозах, превышающих среднетерапевтические, и вегетативный дисбаланс.

Нами впервые в литературе оценивались гендерные различия ч а-стоты встречаемости аритмий у пациентов молодого возраста с бронхиальной астмой в стадии обострения, дисперсии интервала QTc и степени снижения показателей вариабельности сердечного ритма при применении симпатомиметиков в дозах, превышающих среднетерапевтические. В то время как значимых различий по частоте различных видов аритмий и дисперсии интервала QT между пациентами мужского и женского пола найдено не было, доказано статистически значимое снижение вр е-менных показателей ВСР SDNN и pNN50%, характеризующих тонус вегетативной нервной системы, у пациентов мужского пола, применявших ингаляционные симпатомиметики в дозах, превышающих среднетера-певтические. Данный факт свидетельствует о большей предрасположенности мужчин из указанной категории к развитию серьёзных нарушений ритма. Полученные нами данные частично не согласуются с результатами M.Lutfi, который исследовал популяцию больных БА, сравнимую по возрасту с изученной нами, и выявил, что все временные показатели ВСР (особенно RMSSD) были выше у мужчин в возрасте 20-40 лет [98]. Следует отметить, что M.Lutfi не исследовал взаимосвязь применения бета-агонистов в дозах, превышающих терапевтические, с показателями вариабельности сердечного ритма и не разделял пациентов на группы в соответствии со степенью тяжести заболевания. Также в его результаатх не сообщается о том, были ли пациенты, получающие высокие дозы ингаляционных симпатомиметиков, включены в исследование.

В качестве иллюстрации важности определения параметров вариабельности сердечного ритма у пациентов с бронхиальной астмой в стадии обострения приводим клинический случай.

Пациент С., 36 лет, поступил в приёмное отделение ГКБ №61 23.04.2013 года с жалобами на некупирующийся приступ удушья, ощущение сердцебиения, головокружение, «предобморочное» состояние. Больной по профессии менеджер крупной торговой сети, образование высшее, живёт в отдельной квартире. Женат, имеет дочь. Курение и злоупотребление алкоголем отрицает. Оперативные вмешательства, серьёзные инфекционные заболевания отрицает. Родители живы, стр а-дают гипертонической болезнью, матери в детстве ставился диагноз «бронхита с астматическим компонентом».

Диагноз бронхиальной астмы был поставлен пациенту 8 лет назад. В детстве отмечает частые эпизоды аллергических реакций на пищевые продукты в виде кожных высыпаний, хронический полипозный риноси-нусит, рецидивирующие вирусные инфекции верхних дыхательных путей с развитием свистящих хрипов, которые трактовались педиатрами как «обструктивный бронхит». Приступы удушья с дистанционными сухими хрипами появились в возрасте 28 лет, были связаны с вирусными инфекциями верхних дыхательных путей и употреблением в пищу морских продуктов (ракообразных, моллюсков). Проводились кожные ска-рификационные пробы, выявлены высокая степень сенсибилизации к аллергенам домашней пыли (+++), шерсти собаки (+++), пыльце деревьев (++), ракообразным (++). Диагноз эндо- и экзогенной БА был по д-тверждён с помощью исследования ФВД, в том числе пробы с бета-симпатомиметиком.

Обострения заболевания отмечаются 3-4 раза в год, преимущественно в холодное время года. В качестве базисной терапии пациент получал вначале форадил (формотерол) и флутиказон, затем симбикорт. Проводилось несколько кратковременных курсов стероидной терапии (преднизолон перорально 40 мг с отменой через неделю).

источник

Диссертация (Нарушения ритма сердца и изменение показателей его вариабельности у больных бронхиальной астмой в стадии обострения)

Файл «Диссертация» внутри архива находится в папке «Нарушения ритма сердца и изменение показателей его вариабельности у больных бронхиальной астмой в стадии обострения». PDF-файл из архива «Нарушения ритма сердца и изменение показателей его вариабельности у больных бронхиальной астмой в стадии обострения», который расположен в категории «на соискание учёной степени кандидата медицинских наук». Всё это находится в предмете «диссертации и авторефераты» из аспирантуры и докторантуры, которые можно найти в файловом архиве МГМУ им. Сеченова. Не смотря на прямую связь этого архива с МГМУ им. Сеченова, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой кандидатскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.

Государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего профессионального образованияПервый Московский государственный медицинский университетимени И.М.СеченоваМинистерства здравоохранения Российской ФедерацииНа правах рукописиЗАТЕЙЩИКОВА Дарья АлександровнаНАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦАИ ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЕГО ВАРИАБЕЛЬНОСТИУ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В СТАДИИ ОБОСТРЕНИЯ14.01.05 — КардиологияДиссертацияна соискание учёной степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель —доктор медицинских наук,проф.

В.И.ПодзолковМосква — 2015ОГЛАВЛЕНИЕСПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ………………………………………….. 4ВВЕДЕНИЕ …………………………………………………………. 5ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1Нарушения ритма сердца при бронхиальной астме ………. 121.2Механизмы развития аритмий при бронхиальной астме ироль ингаляционных бета-адреномиметиков ………………………. 151.3Дисперсия интервала QT как маркер электрической неста-бильности миокарда …………………………………………………. 231.4Вариабельность сердечного ритма как предиктор неблаго-приятных сердечных событий ………………………………………. 25ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ2.1 Клиническая характеристика больных …………………………. 372.2 Дизайн исследования …………………………………………….. 472.3. Методы исследования …………………………………………. 482.3.1.

Исследование ФВД ……………………………………………. 482.3.2. Исследование дисперсии корригированного интервала QT .. 492.3.3. Мониторирование ЭКГ по Холтеру и исследованиевариабельности ритма сердца ……………………………………… 502.4 Статистическая обработка результатов ………………………… 51ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ3.1. Показатели функции внешнего дыхания и структура наруше-2ний сердечного ритма у больных БА по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ ………………………………………. 533.2. Основные электрокардиографические показатели и дисперсиякорригированного интервала QT …………………………………. 633.3.

Временные показатели вариабельности сердечного ритма …. 663.4. Гендерные особенности вариабельности сердечного ритма идисперсии интервала QT у больных бронхиальной астмой ……… 693.5. Влияние высоких доз бета-адреномиметиков на частотунарушений сердечного ритма, изменение его вариабельности идисперсии интервала QT у больных с обострением бронхиальнойастмы ………………………………………………………………… 73ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ . 76ВЫВОДЫ ……………………………………………………………92ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ……………………………93СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ …………………………………………..943СПИСОК СОКРАЩЕНИЙБА – бронхиальная астмаВНС – вегетативная нервная системаВРС – вариабельность ритма сердцаДН – дыхательная недостаточностьЖНРС – желудочковые нарушения ритма сердцаИБС – ишемическая болезнь сердцаНЖНРС — наджелудочковые нарушения ритма сердцаНРС – нарушения ритма сердцаРC – ритм сердцаФВД – функция внешнего дыханияХМ – холтеровское мониторированиеЧСС – частота сердечных сокращенийЭКГ – электрокардиограммаQTc – длительность корригированного интервала QT4ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемыСогласно современному определению (GINA, 2014), бронхиальнаяастма – это «гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей» [83].Бронхиальная астма (БА) относится к числу наиболее распространённых заболеваний.

Согласно оценкам рабочей группы GINA, около300 миллионов человек во всём мире больны бронхиальной астмой, приэтом число пациентов с данным диагнозом к 2025 г. увеличится ещё на100 миллионов [83]. Исследования, проведённые в России, также свидетельствуют о широкой распространённости этого заболевания. По экспертной оценке, основанной на результатах эпидемиологических исследований, бронхиальной астмой в России болеют около 7 миллионов человек [30].Хотя заболевание известно уже на протяжении нескольких столетий, смертности от бронхиальной астмы до недавних пор не придавалось большого значения.

Известный французский врач Арман Труссо вклассическом труде “Les Cliniques Medicales de l’Hotel-Dieu” (1857)утверждал, что «астма — заболевание несмертельное». Всего несколькодесятилетий назад бронхиальную астму не считали смертельным заболеванием, описания летальных случаев носили единичный характер.В настоящее время известно, что ежегодно от этого заболеванияумирают около 250000 человек, при этом все больше случаев смертиотмечается среди больных БА молодого возраста.

Смертность от БА вРоссии составляет 28,6 человек на 100000 населения [101].5Как известно, у большинства больных БА смерть наступает внезапно, а у многих лиц молодого возраста механизм смерти остаётся неясным [42, 65].Высокая летальность у данной категории больных может бытьобусловлена нарушениями сердечного ритма [123,151], которые широкораспространены у больных бронхиальной астмой.

Так, Е.В.Гембицкий исоавторы (1988) выявили нарушения ритма сердца у 92,3% больных БА[6], сходные данные были получены и в исследованиях, проведённыхпозднее (Урясьев О.М., 2009) [37].Основным выявленным нарушением ритма при БА является синусовая тахикардия. По данным H.Shih et al., синусовая тахикардия былаодним из трёх предикторов летальности среди больных с бронхообструктивным синдромом (помимо снижения толерантности к физической нагрузке по результатам тредмилл-теста и наличия в анамнезеИБС) [133]. Масштабные эпидемиологические исследования также указывают на то, что наличие синусовой тахикардии – важный фактор риска жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти [127].

Таким образом, наличие аритмий у больных с острой дыхательной недостаточностью вследствие БА связано с плохим прогнозом, однако серьёзных исследований оценки значимости других нарушений сердечного ритма пока не проводилось.Патогенез аритмий при БА остаётся недостаточно изученным. Обсуждается роль гипоксемии, ацидоза, коронарного вазоспазма, иммунокомплексного повреждения проводящей системы сердца, гиперкатехоламинемии, дисбаланса вегетативной нервной системы [19, 54, 103, 148].Нарушению баланса вегетативной нервной системы придают особое6значение как одному из механизмов развития фатальных нарушенийритма при бронхиальной астме [106].Основным методом, позволяющим оценить влияние вегетативнойнервной системы на сердечную деятельность, является исследование вариабельности сердечного ритма.

Имеющиеся литературные данные обособенностях вегетативного контроля сердечного ритма у больных БАпротиворечивы [77]. Введение в клиническую практику метода суточного мониторирования ЭКГ значительно улучшило выявление и идентификацию нарушений ритма сердца. Тем не менее, сердечные аритмиипри БА отличаются высокой вариабельностью, их частота и тяжесть уодного и того же больного от суток к суткам может значительно меняться. В связи с этим немалый интерес представляет собой возможностьпрогнозирования возникновения аритмий до их клинической манифестации.В рамках исследования нарушений регуляции нервной системы прибронхиальной астме практически неизученным является вопрос гендерных особенностей вегетативных влияний нервной системы.

Известно,что БА – заболевание с чётко выраженными гендерными различиями почастоте встречаемости, клиническим проявлениям и даже прогнозу. В тоже время степень половых различий вариабельности сердечного ритма вимеющейся научной литературе освещена недостаточно.По мнению экспертов FDA [67], одной из возможных причин увеличения смертности от бронхиальной астмы является применение бетаадреномиметиков пролонгированного действия. Об опасности неконтролируемого использования бета-агонистов короткого и длительногодействия сообщали и отдельные исследователи [11, 68].7Так, применение изопреналина привело у увеличению количествасмертей больных бронхиальной астмой в Великобритании и Новой Зеландии в 1960-х годах [136]. Ретроспективные исследования, проведённые в Австралии, Новой Зеландии и Канаде [137], также показали, чтоприменение высоких доз бета2-агонистов, возможно, связано с увеличением количества смертей среди больных БА.Создание высокоселективных бета-адреномиметиков пролонгированного действия не решило до конца проблему их кардиотоксическогодействия: в 2006 году стали известны результаты крупного исследования SMART, показавшие четырёхкратный рост смертности у пациентов,принимавших бета-агонист длительного действия салметерол [108].

Всвязи с этим вопрос о проаритмогенном действии бронхолитическихсредств у больных БА продолжает быть актуальным.Таким образом, широкая распространённость бронхиальной астмы,высокая частота аритмий у больных БА, приводящих к тяжёлым и дажефатальным осложнениям, отсутствие точных данных об этиопатогенезенарушений сердечного ритма, роли нарушений вегетативного баланса вих генезе, гендерных особенностей регуляции автономной нервной системы при астме, вероятности кардиотоксического (в том числе проаритмогенного) действия бронхолитических средств обуславливают высокую актуальность проведения данного исследования.Цель исследованияИзучить характер нарушений ритма сердца и его вариабельности убольных бронхиальной астмой легкой, среднетяжелой и тяжелой8степени в период обострения и влияние на указанные параметрытерапии высокими дозами бета-адреномиметиков.Задачи исследования1.Изучить частоту и виды нарушений ритма сердца у больныхбронхиальной астмой легкой, среднетяжелой и тяжелой степени впериод обострения методом холтеровского мониторирования.2.Проанализироватьвременныепоказателивариабельностисердечного ритма в период обострения бронхиальной астмы.3.Изучить дисперсию корригированного интервала QT у больныхбронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести обострения идлительности течения заболевания.4.Изучить гендерные особенности вариабельности сердечного ритмаи дисперсии интервала QT у больных бронхиальной астмой в периодобострения.5.Оценить влияние высоких доз бета-адреномиметиков на частотунарушений сердечного ритма, изменение его вариабельности идисперсии интервала QT у больных с тяжёлой степенью обострениябронхиальной астмы.9Научная новизна1.

источник

«НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА И ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЕГО ВАРИАБЕЛЬНОСТИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В СТАДИИ ОБОСТРЕНИЯ . »

Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

Первый Московский государственный медицинский университет

Министерства здравоохранения Российской Федерации

ЗАТЕЙЩИКОВА Дарья Александровна

14.01.05 — Кардиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель — доктор медицинских наук, проф. В.И.Подзолков Москва — 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ………………………………………….. 4 ВВЕДЕНИЕ …………………………………………………………. 5 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Нарушения ритма сердца при бронхиальной астме ………. 12 1.1

1.2 Механизмы развития аритмий при бронхиальной астме и роль ингаляционных бета-адреномиметиков ………………………. 15

1.3 Дисперсия интервала QT как маркер электрической нестабильности миокарда …………………………………………………. 23

1.4 Вариабельность сердечного ритма как предиктор неблагоприятных сердечных событий ………………………………………. 25

2.1 Клиническая характеристика больных …………………………. 37

2.2 Дизайн исследования …………………………………………….. 47

2.3. Методы исследования …………………………………………. 48 2.3.1. Исследование ФВД ……………………………………………. 48 2.3.2. Исследование дисперсии корригированного интервала QT.. 49 2.3.3. Мониторирование ЭКГ по Холтеру и исследование вариабельности ритма сердца ……………………………………… 50

2.4 Статистическая обработка результатов ………………………… 51

3.1. Показатели функции внешнего дыхания и структура нарушений сердечного ритма у больных БА по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ ………………………………………. 53

3.2. Основные электрокардиографические показатели и дисперсия корригированного интервала QT …………………………………. 63

3.3. Временные показатели вариабельности сердечного ритма …. 66

3.4. Гендерные особенности вариабельности сердечного ритма и дисперсии интервала QT у больных бронхиальной астмой ……… 69

3.5. Влияние высоких доз бета-адреномиметиков на частоту нарушений сердечного ритма, изменение его вариабельности и дисперсии интервала QT у больных с обострением бронхиальной астмы ………………………………………………………………… 73 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. 76 ВЫВОДЫ …………………………………………………………… ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ …………………………… СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ …………………………………………..

БА – бронхиальная астма ВНС – вегетативная нервная система ВРС – вариабельность ритма сердца ДН – дыхательная недостаточность ЖНРС – желудочковые нарушения ритма сердца ИБС – ишемическая болезнь сердца НЖНРС — наджелудочковые нарушения ритма сердца НРС – нарушения ритма сердца РC – ритм сердца ФВД – функция внешнего дыхания ХМ – холтеровское мониторирование ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ – электрокардиограмма QTc – длительность корригированного интервала QT

Актуальность проблемы Согласно современному определению (GINA, 2014), бронхиальная астма – это «гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей» [83].

Бронхиальная астма (БА) относится к числу наиболее распространённых заболеваний. Согласно оценкам рабочей группы GINA, около 300 миллионов человек во всём мире больны бронхиальной астмой, при этом число пациентов с данным диагнозом к 2025 г. увеличится ещё на 100 миллионов [83]. Исследования, проведённые в России, также свидетельствуют о широкой распространённости этого заболевания. По экспертной оценке, основанной на результатах эпидемиологических исследований, бронхиальной астмой в России болеют около 7 миллионов человек [30].

Хотя заболевание известно уже на протяжении нескольких столетий, смертности от бронхиальной астмы до недавних пор не придавалось большого значения. Известный французский врач Арман Труссо в классическом труде “Les Cliniques Medicales de l’Hotel-Dieu” (1857) утверждал, что «астма — заболевание несмертельное». Всего несколько десятилетий назад бронхиальную астму не считали смертельным заболеванием, описания летальных случаев носили единичный характер.

В настоящее время известно, что ежегодно от этого заболевания умирают около 250000 человек, при этом все больше случаев смерти отмечается среди больных БА молодого возраста. Смертность от БА в России составляет 28,6 человек на 100000 населения [101].

Как известно, у большинства больных БА смерть наступает внезапно, а у многих лиц молодого возраста механизм смерти остаётся неясным [42, 65].

Высокая летальность у данной категории больных может быть обусловлена нарушениями сердечного ритма [123,151], которые широко распространены у больных бронхиальной астмой. Так, Е.В.Гембицкий и соавторы (1988) выявили нарушения ритма сердца у 92,3% больных БА [6], сходные данные были получены и в исследованиях, проведённых позднее (Урясьев О.М., 2009) [37].

Основным выявленным нарушением ритма при БА является синусовая тахикардия. По данным H.Shih et al., синусовая тахикардия была одним из трёх предикторов летальности среди больных с бронхообструктивным синдромом (помимо снижения толерантности к физической нагрузке по результатам тредмилл-теста и наличия в анамнезе ИБС) [133]. Масштабные эпидемиологические исследования также указывают на то, что наличие синусовой тахикардии – важный фактор риска жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти [127]. Таким образом, наличие аритмий у больных с острой дыхательной недостаточностью вследствие БА связано с плохим прогнозом, однако серьёзных исследований оценки значимости других нарушений сердечного ритма пока не проводилось.

Патогенез аритмий при БА остаётся недостаточно изученным. Обсуждается роль гипоксемии, ацидоза, коронарного вазоспазма, иммунокомплексного повреждения проводящей системы сердца, гиперкатехоламинемии, дисбаланса вегетативной нервной системы [19, 54, 103, 148].

Нарушению баланса вегетативной нервной системы придают особое значение как одному из механизмов развития фатальных нарушений ритма при бронхиальной астме [106].

Основным методом, позволяющим оценить влияние вегетативной нервной системы на сердечную деятельность, является исследование вариабельности сердечного ритма. Имеющиеся литературные данные об особенностях вегетативного контроля сердечного ритма у больных БА противоречивы [77]. Введение в клиническую практику метода суточного мониторирования ЭКГ значительно улучшило выявление и идентификацию нарушений ритма сердца. Тем не менее, сердечные аритмии при БА отличаются высокой вариабельностью, их частота и тяжесть у одного и того же больного от суток к суткам может значительно меняться. В связи с этим немалый интерес представляет собой возможность прогнозирования возникновения аритмий до их клинической манифестации.

В рамках исследования нарушений регуляции нервной системы при бронхиальной астме практически неизученным является вопрос гендерных особенностей вегетативных влияний нервной системы. Известно, что БА – заболевание с чётко выраженными гендерными различиями по частоте встречаемости, клиническим проявлениям и даже прогнозу. В то же время степень половых различий вариабельности сердечного ритма в имеющейся научной литературе освещена недостаточно.

По мнению экспертов FDA [67], одной из возможных причин увеличения смертности от бронхиальной астмы является применение бетаадреномиметиков пролонгированного действия. Об опасности неконтролируемого использования бета-агонистов короткого и длительного действия сообщали и отдельные исследователи [11, 68].

Так, применение изопреналина привело у увеличению количества смертей больных бронхиальной астмой в Великобритании и Новой Зеландии в 1960-х годах [136]. Ретроспективные исследования, проведённые в Австралии, Новой Зеландии и Канаде [137], также показали, что применение высоких доз бета2-агонистов, возможно, связано с увеличением количества смертей среди больных БА.

Создание высокоселективных бета-адреномиметиков пролонгированного действия не решило до конца проблему их кардиотоксического действия: в 2006 году стали известны результаты крупного исследования SMART, показавшие четырёхкратный рост смертности у пациентов, принимавших бета-агонист длительного действия салметерол [108]. В связи с этим вопрос о проаритмогенном действии бронхолитических средств у больных БА продолжает быть актуальным.

Таким образом, широкая распространённость бронхиальной астмы, высокая частота аритмий у больных БА, приводящих к тяжёлым и даже фатальным осложнениям, отсутствие точных данных об этиопатогенезе нарушений сердечного ритма, роли нарушений вегетативного баланса в их генезе, гендерных особенностей регуляции автономной нервной системы при астме, вероятности кардиотоксического (в том числе проаритмогенного) действия бронхолитических средств обуславливают высокую актуальность проведения данного исследования.

Цель исследования Изучить характер нарушений ритма сердца и его вариабельности у больных бронхиальной астмой легкой, среднетяжелой и тяжелой степени в период обострения и влияние на указанные параметры терапии высокими дозами бета-адреномиметиков.

1. Изучить частоту и виды нарушений ритма сердца у больных бронхиальной астмой легкой, среднетяжелой и тяжелой степени в период обострения методом холтеровского мониторирования.

2. Проанализировать временные показатели вариабельности сердечного ритма в период обострения бронхиальной астмы.

3. Изучить дисперсию корригированного интервала QT у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести обострения и длительности течения заболевания.

4. Изучить гендерные особенности вариабельности сердечного ритма и дисперсии интервала QT у больных бронхиальной астмой в период обострения.

5. Оценить влияние высоких доз бета-адреномиметиков на частоту нарушений сердечного ритма, изменение его вариабельности и дисперсии интервала QT у больных с тяжёлой степенью обострения бронхиальной астмы.

Научная новизна

1. Впервые проведён комплексный анализ влияния степени тяжести течения БА на временные показатели вариабельности сердечного ритма у больных молодого и среднего возраста.

2. Впервые изучены гендерные особенности вариабельности сердечного ритма и дисперсии интервала QT у больных БА в период обострения.

3. Впервые оценено влияние высоких доз бета-адреномиметиков на вариабельность сердечного ритма и дисперсию интервала QT у больных с тяжёлой степенью бронхиальной астмы в период обострения.

Практическая значимость Доказана важность и целесообразность применения 24-часового холтеровского мониторирования ЭКГ с определением длительности и дисперсии корригированного интервала QT, вариабельности сердечного ритма для своевременного выявления нарушений сердечного ритма у больных БА молодого и среднего возраста в стадии обострения.

Положения, выносимые на защиту

1. С увеличением тяжести течения бронхиальной астмы у больных наблюдается прогрессирующее возрастание частоты и тяжести нарушений ритма сердца.

2. Вариабельность сердечного ритма снижается с увеличением степени тяжести БА и при применении ингаляционных симпатомиметиков в дозах, превышающих среднетерапевтические.

3. При увеличении продолжительности существования и степени тяжести БА происходит повышение дисперсии и длительности корригированного интервала QT.

4. Мужчины с обострением бронхиальной астмы, применяющие ингаляционные симпатомиметики в дозах, превышающих среднетерапевтические, имеют более низкие показатели вариабельности сердечного ритма.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Нарушения ритма сердца при бронхиальной астме По данным многочисленных исследований, у больных бронхиальной астмой могут отмечаться практически все виды нарушений сердечного ритма, а нередко и их сочетание [6, 27, 34, 148]. Нередко у больных с бронхиальной обструкцией развивается внезапная смерть [123]. По некоторым данным, среди причин внезапной смерти при хронической дыхательной недостаточности важное место занимают желудочковые нарушения ритма [154].

В ряде исследований показано, что у больных с острой дыхательной недостаточностью, развившейся на фоне бронхообструктивного синдрома, имеют место нарушения ритма сердца. Е.В. Гембицкий и соавторы (1986) выявили нарушения ритма сердца у 92,3% больных с бронхиальной астмой [6]. Cочетание нескольких видов аритмий, в том числе и жизнеугрожающих желудочковых, отмечалось у 89-93% больных. Последние регистрировались у половины больных с тяжёлой дыхательной недостаточностью [6, 34].

A.Klitzke et al. обнаружили сложные наджелудочковые и желудочковые нарушения ритма сердца более чем у половины больных с выраженной бронхиальной обструкцией [91]. Достоверной связи между характером нарушений сердечного ритма и степенью бронхиальной обструкции выявлено не было.

По данным Н.А.Мазура, у больных с бронхообструктивным синдромом наиболее часто встречаются синусовая тахикардия, предсердная и желудочковая экстрасистолия, предсердная моно-, многофокусная тахикардия и фибрилляция предсердий [19].

Отрицательное влияние желудочковых нарушений ритма на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и летальность было показано в многочисленных исследованиях [55;90]. За последние 30 лет появились многочисленные данные о неблагоприятном влиянии повышения частоты сердечных сокращений на прогноз. Ещё в классическом Фремингемском исследовании была взаимосвязь повышенной ЧСС и летальности от сердечно-сосудистых причин, особенно в результате внезапной сердечной смерти у мужчин в возрасте 35-64 лет [91]. Исследователи из Финляндии, проанализировав результаты исследования более 10 тысяч лиц молодого и среднего возраста, пришли к выводу о том, что повышение ЧСС в покое – важный независимый, хотя и неспецифический предиктор смертности в общей популяции. Они связывали данное влияние с артериальной гипертензией, которая нередко ассоциируется с повышенной ЧСС [122]. Авторы итальянского исследования MATISS проанализировали взаимосвязь между ЧСС и смертностью от различных причин [127]. Было показано, что в группе лиц с наивысшей ЧСС в покое относительные риски смертности от всех причин, сердечнососудистых и несердечно-сосудистых осложнений составили 2,7, 2,5 и 2,9, соответственно, в сравнении с лицами с самыми низкими показателями ЧСС.

В проспективном когортном исследовании, основанном на сведениях из Голландского национального регистра причин смерти (2014), было показано, что повышение ЧСС в покое – сильный и независимый фактор риска смерти от всех причин у больных ХОБЛ [147]. С каждым повышением ЧСС на 10 ударов в минуту относительный риск летального исхода увеличивался на 21%.

К эффекторным механизмам неблагоприятного влияния тахикардии на кардиоваскулярный риск относят усиление нагрузки на миокард и сосуды, приводящее к повышению ригидности сосудистой стенки и ускорению развития атеросклероза [126].

Интересной является гипотеза о роли инсулинорезистентности как фактора, опосредующего повреждающее действие тахикардии на сердечно-сосудистую систему. Экспериментальные исследования показали, что длительная стимуляция бета-адренорецепторов скелетных мышц приводит к повышению числа инсулинорезистентных мышечных волокон. Высказано предположение, что при длительном доминировании симпатических влияний, сопровождающихся тахикардией, возникает инсулинорезистентность, которую относят к важным патофизиологическим факторам развития артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии и гипергликемии [117].

У больных с бронхообструкцией развивается и прогрессирует повышение автоматизма синусового узла и отсутствует урежение частоты сердечных сокращений в ночные часы [49]. Описано возникновение сердечных аритмий во время периодов ночной гипоксемии у больных обструктивными заболеваниями лёгких [6].

Согласно результатам исследования С.С.Пластининой (2009), основной разновидностью нарушения ритма при БА являются синусовая тахикардия (98% пациентов), частые желудочковые и наджелудочковые аритмии (до 15-20% пациентов с тяжёлой БА) [27].

1.2. Механизмы развития аритмий при бронхиальной астме и роль ингаляционных симпатомиметиков Этиологические факторы и патогенез аритмий у больных БА изучены недостаточно. Ранее выделялись следующие факторы аритмогенеза при бронхиальной астме: гипоксия, ацидоз, ишемия миокарда, гипокалиемия, легочная гипертензия и гемодинамическая перегрузка правых отделов сердца (в основном при длительном и неконтролируемом течении заболевания) [78, 133]. В последние годы к этим механизмам добавились удлинение интервала QT [124], гиперкатехоламинемия (в том числе с развитием стресс-индуцированной кардиомиопатии типа Такоцубо) [115]. Особое место в ряду причин развития аритмий, в том числе фатальных, при БА вот уже почти 50 лет отводится применению бета-агонистов короткого и пролонгированного действия [63, 79].

К основным причинам аритмий при бронхиальной обструкции традиционно относят гипоксию и связанную с ней гипоксемию. Последняя вызывает выраженные электрофизиологические изменения в миокарде (нарушение реполяризации, снижение электрической активности).

Развивается дистрофия миокарда с уменьшением сердечного выброса, нарушением кислотно-щелочного равновесия, что является триггером возникновении аритмий [6]. В условиях гипоксии и гипоксемии по мере прогрессирования дыхательной недостаточности происходит последовательное изменение метаболических процессов: начальная умеренная гипервентиляция, сопровождающаяся дыхательным алкалозом, сменяется выраженной дыхательной недостаточностью с повышением PaCO2 и развитием дыхательного ацидоза. Последний также регистрируется у больных с выраженной эмфиземой легких [4]. Как алкалоз, так и ацидоз могут приводить к развитию сердечных аритмий вследствие нарушения электролитного баланса. При остром алкалозе внеклеточный калий переходит внутрь клетки, его концентрация в плазме снижается. Гипокалиемия приводит к повышению потенциала покоя мембраны кардиомиоцитов и увеличивает длительность потенциала действия и рефрактерного периода – все эти процессы участвуют в развитии аритмий по типу re-entry [87].

Гипоксия и гиперкапния в альвеолах при бронхообструктивных заболеваниях вызывают сужение артериол легких и способствуют формированию легочной гипертензии (рефлекс Эйлера-Лильестранда).

Нарушение вентиляции альвеол сопровождается перераспределением кровотока и ещё большим повышением давления в системе легочной артерии [69]. Кроме того, во время приступа БА развивается повышение внутригрудного давления вследствие кашля и сужения просвета бронхов, что приводит к нарушениям биомеханики дыхания, усиливающим степень лёгочной гипертензии [12].

Выраженная легочная гипертензия приводит к гемодинамической перегрузке правых отделов сердца с увеличением их объема, что также способствует развитию нарушений ритма сердца [34, 76]. При длительном и неконтролируемом течении бронхиальной астмы постепенно развивается гипертрофия миокарда правого желудочка с фиброзными его изменениями и последующей дилатацией, что способствует возникновению электрофизиологической неоднородности миокарда и ухудшения проводимости с образованием путей «re-entry» [08]. Нарушение функции правого желудочка обычно ассоциировано с систолической дисфункцией левого желудочка вследствие артериовенозного шунтирования с уменьшением конечного диастолического объёма [58]. В результате наблюдается ишемия миокарда, сопровождающаяся электрической нестабильностью его участков [52].

Определённую роль в развитии сердечных аритмий могут играть и психоэмоциональные расстройства, возникающие в период обострения основного заболевания и усиления гипоксии [14]. Психосоциальный стресс обычно сопровождается нейровегетативным дисбалансом с выраженной стимуляцией симпато-адреналовой системы и выработкой большого количества катехоламинов, оказывающих прямое токсическое проаритмогенное действие на миокард [17].

В изучении регуляторных процессов организма большой интерес представляет исследование вариабельности сердечного ритма. Благодаря изучению ВСР была установлена тесная связь между нарушениями автономной нервной регуляции с жизнеопасными аритмиями и внезапной смертью. Риск последней резко возрастает при существенном увеличении симпатической и падении парасимпатической активности [36, 61]. Для обструктивных болезней лёгких характерно значительное снижение общей мощности спектра сердечного ритма за счёт низко- и высокочастотной областей спектра [22].

Многие авторы связывают увеличение смертности от БА с активным использованием бронходилататоров [11, 103]. Увеличение частоты внезапной смерти у больных БА лиц молодого возраста было впервые отмечено в 50-60-х годах в странах Западной Европы, когда впервые на фармацевтическом рынке появился аэрозоль изопротеренола – низкоселективного бета-агониста короткого действия [79]. В начале 1980-х гг.

произошло повышение смертности от БА среди детей в Новой Зеландии, совпавшее с началом активного использования другого короткодействующего бета-агониста фенотерола [109]. Указанные события объяснялись по-разному: недостаточной селективностью препаратов, их побочным кардиотоксическим действием, приобретённой резистентностью к бета-агонистам, а также снижением дозы или отменой применявшихся совместно глюкокортикостероидов [128]. Хотя с тех пор были разработаны препараты со значительно более высокой селективностью, проблема смертельных исходов, особенно у лиц молодого возраста, остаётся актуальной. Согласно результатам крупного исследования SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial) по оценке эффективности добавления бета-агониста длительного действия салметерола к стандартной терапии БА, в группе пациентов, принимавших данный препарат, наблюдалось небольшое в численном отношении, но значимое статистически повышение смертности (отношение рисков 4,37) и числа жизнеугрожающих осложнений, ассоциированных с БА (отношение рисков 1,71) [108]. В связи с этим FDA в 2010 году выпустило специальное заявление по применению ингаляционных бета-агонистов пролонгированного действия при БА [66]. В заявлении подчёркивается высокая эффективность данных препаратов, однако делается важная оговорка о том, что «в связи с серьёзными рисками применение бета-агонистов длительного действия следует ограничить теми пациентами, у которых БА не поддаётся адекватному контролю базисными средствами, т.е. ингаляционными кортикостероидами». В 2011 году FDA инициировало проведение исследования по оценке безопасности добавления ингаляционных бета-агонистов пролонгированного действия к терапии глюкокортикостероидами, первые результаты которого ожидаются к 2017 году [67].

Ингаляционные бета-адреномиметики, оказывающие прямое бронхо-расширяющее действие, являются наиболее распространенными и эффективными препаратами для облегчения симптоматики при бронхиальной астме [30]. Помимо непосредственной бронходилатации, бетаагонисты также способны вызывать приток ионов хлора и воды в стенку бронха (что уменьшает вязкость бронхиального секрета) [107] и нарушение выработки медиаторов аллергии [112]. Механизм действия бета2-агонистов связан с активацией бета-адренорецепторов, которые локализуются во многих органах, в том числе в сердце (в проводящей системе и миокарде предсердий и желудочков) [38]. Препараты этой группы считаются селективными, но только при их применении в среднетерапевтических дозах. Селективность снижается при употреблении высоких доз ингаляционных бета-агонистов, наблюдается влияние на сердечно-сосудистую систему в виде увеличения ЧСС (при воздействии на синусовый узел), повышения сократимости миокарда, развития наджелудочковых и желудочковых аритмий, ишемии миокарда (и даже инфаркта миокарда), увеличения корригированного интервала QT [39,64].

Положительное ино- и хронотропное действие бета-агонистов обусловлено как непосредственным влиянием на бета1- и бета2- адренорецепторы, так и рефлекторной активацией барорецепторов в ответ на опосредованное бета2-адренорецепторами расширение периферических артериол [59].

Эксперименты на животных с применением изопротеренола показали, что хроническая активация бета-адренорецепторов вызывает апоптоз кардиомиоцитов, усиливает повреждение миокарда вследствие инфаркта и последующей реперфузии, а также способствует снижению систолической функции ЛЖ [113].

Экспериментальные исследования Burggraaf et al. касались влияния бета-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему пациентов с БА и гипоксией [60]. Сальбутамол назначали через 30-60 мин после начала дыхания через маску гипоксической смесью азота и кислорода.

Вдыхание препарата во время гипоксии приводило к значительному повышению ЧСС и периферического кровотока (обратно пропорционально периферическому сосудистому сопротивлению в сравнении с ингаляцией сальбутамола в обычных условиях. У троих пациентов после ингаляции сальбутамола в состоянии гипоксии наблюдалось резкое падение сатурации кислорода, что было расценено как признак артериовенозного шунтирования в лёгких. Ранее уже сообщалось о развитии этого феномена под воздействием бета2-агонистов [84]. По мнению Burggraaf, механизмом развития внезапной сердечной смерти при применении бетаагонистов может быть снижение венозного возврата вследствие уменьшения периферического сопротивления при гипоксии, что может приводить к активации рефлекса Бецольда-Яриша (гипоксическое синкопе) с последующей остановкой сердца [149].

Масштабные исследования, проведенные в США, показали, что у больных БА риск внезапной остановки сердца был в 2 раза выше в тех случаях, когда в последние 3 месяца пациент принимал не менее 2 упаковок короткодействующего бета2-адреномиметика. Такой риск не зависел от наличия сопутствующих кардиальных заболеваний [96].

По данным А. Н. Кучмина (1999), имеется связь между количеством получаемых пациентом ингаляций бета2-агонистов и НРС.

У пациентов, бесконтрольно принимающих бета2-агонисты, частота суправентрикулярных и желудочковых НРС была выше по сравнению с больными, использующими данный препарат «по требованию» или в среднетерапевтических дозах. Более того, у лиц с бесконтрольным приемом бета2-агонистов наблюдалось появление поздних потенциалов желудочков, свидетельствующих об электрической неоднородности миокарда [15].

Резкое снижение эффективности бета-2-адреномиметиков при БА свидетельствует о развитии резистентности вследствие выраженного воспаления бронхиального дерева. Обычно при этом пациенты стремятся увеличить дозы препаратов. Однако передозировка бета-2адреномиметиков при обострении БА может привести к парадоксальному усилению бронхиальной обструкции вследствие дозозависимой стимуляции бронхиальной секреции [150], в результате которой просвет бронхов может блокироваться бронхиальным секретом и набухающей слизистой оболочкой.

Аритмогенное действие бета-2-адреномиметиков обусловлено не только прямым стимулирующим действием на миокард, но и влиянием на обмен калия. Бета-2-адренергическая стимуляция активирует перераспределение калия в организме с повышением его внутриклеточной концентрации и снижением его уровня в плазме [62]. Экспериментально доказано, что введение здоровым добровольцам бета-агониста в терапевтической дозе способно вызвать снижение уровня калия в плазме на 1,5 ммоль/л [130]. Более того, при использовании агонистов бетаадренорецепторов в концентрациях, превышающих среднетерапевтические, концентрация калия в сыворотке может снизиться до 2,2 ммоль/л [120]. Риск гипокалиемии повышается при приеме других лекарственных препаратов (стероидов, тиазидных или петлевых диуретиков), а также при повышении уровня циркулирующих катехоламинов (например, вследствие стресса на фоне тяжёлого приступа бронхиальной астмы) [97].

Возможный механизм неблагоприятного влияния гипокалиемии на миокард был выявлен Wong CS et al., которые продемонстрировали, что снижение уровня калия на 0,58 ммоль/л было связано с удлинением продолжительности корригированного интервала QT на 78 мс и повышением ЧСС на 61 удар/мин [153]. Поскольку удлинение интервала QT отражает нарушение реполяризации миокарда (что свидетельствует о повышении риска развития фатальных желудочковых аритмий), высказано предположение о том, что тяжёлая гипокалиемия может быть одним из механизмов внезапной сердечной смерти при бронхиальной астме [93].

В связи с вышеизложенным, актуальной представляется возможность прогнозирования возникновения аритмий до их клинической манифестации, что позволит уменьшить риск фатальных осложнений и оказать своевременную медицинскую помощь пациентам с БА в стадии обострения, принимающим бета2-адреномиметики в дозах, превышающих терапевтические.

1.3. Дисперсия интервала QT как маркер электрической неста-бильности миокарда

Удлинение интервала QT и увеличение его дисперсии — один из неинвазивных маркёров нестабильности электрофизиологических свойств миокарда, предиктор неблагоприятных событий, связанных с повышенным риском развития аритмий [31, 57].

Общепризнано, что повышение разброса времени желудочкового восстановления может являться основой для развития таких серьёзных аритмий, как желудочковая тахикардия, тахиаритмии типа «torsades de pointes», фибрилляции желудочков [57].

Известно, что в норме и при патологии в проводящей системе сердца и миокарде имеются электрические эктопические очаги возбуждения, которые инактивируются волной электрического импульса, распространяющейся от синусового узла, и при накоплении порогового заряда способны вызвать преждевременное возбуждение и внеочередное сокращение сердца (экстрасистолу). При удлинении интервала QT происходит приближение относительного рефрактерного периода («уязвимой фазы») к потенциальному эктопическому очагу с возможностью возникновения тахикардии или фибрилляции желудочков, что может послужить причиной внезапной смерти. К основным патофизиологическим механизмам развития нарушений ритма сердца при удлинении интервала QT относят повышение чувствительности миокарда к аритмогенному эффекту катехоламинов и дисбаланс симпатической иннервации [20].

В настоящее время нормальными признают различия в длительности интервалов QT в пределах 30 мс у здоровых лиц, 60-80 (100) мс у больных инфарктом миокарда и 150-200 мс у больных с синдромом удлиненного интервала QT. Дисперсия QТ интервала в норме меньше у женщин, чем у мужчин [31].

Определение величины корригированной дисперсии QT, как предиктора желудочковой аритмии, является методологически обоснованным и не вызывает больших сомнений [25]. Необходимость коррекции дисперсии QT интервала обосновывается невозможностью одновременной записи ЭКГ в 12 отведениях большинством серийных электрокардиографов.

Корригированная дисперсия интервала QТ рассчитывается как разность между максимальным и минимальным значением интервала QTc:

ДQТс= QТс max — QTс min Большинство сравнительных клинических исследований демонстрируют высокую прогностическую значимость увеличенной дисперсии QT интервала в отношении желудочковых нарушений ритма и общей смертности и ВСС [74].

Прогностическое значение этого показателя является самостоятельным, независимым от других маркеров фатальных событий, таких как удлинение интервала QT, высокая ЧСС, гипертрофия левого желудочка, снижение фракции выброса, изменения на коронарной ангиографии [111].

Критическая с точки зрения проаритмогенного действия степень дисперсии интервала QT находится в пределах 80-120 мс. На фоне лечения антиаритмическими препаратами или после устранения патологического процесса, который привёл к её увеличению, дисперсия интервала QT уменьшается.

Известно, что стимуляция бета-адренорецепторов синусового узла не только увеличивает наклон кривой медленной диастолической деполяризации и максимальный потенциал покоя, но и ускоряет реполяризацию [144]. Seider N et al. в 1993 году выявили удлинение дисперсии QT и повышение риска развития аритмий у пациентов с ХОБЛ, особенно с нарушением систолической функции ЛЖ, на фоне приёма бетаагонистов [131], а вскоре после них Kiely DG et al. показали, что приём бета-агонистов короткого действия у пациентов с БА сопровождается удлинением QTc [92].

1.4. Вариабельность сердечного ритма как предиктор неблагоприятных сердечных событий В последние 30 лет была убедительно доказана важная взаимосвязь между смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе вследствие внезапной сердечной смерти, и балансом вегетативной нервной системы [14, 51].

Анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) — это современная методика оценки функционального состояния различных отделов автономной нервной системы.

Под ВСР понимают изменчивость продолжительности интервалов R-R последовательных циклов сердечных сокращений за определенный промежуток времени. Методика определения ВСР основана на распознавании и измерении временных интервалов между R-зубцами электрокардиограммы (А-А интервалы), построении динамических рядов кардиоинтервалов (ритмограммы или кардиоинтервалограммы) и последующем анализе полученных числовых рядов различными математическими методами.

Вариабельность межимпульсных интервалов ЭКГ — важный показатель активности ВНС. Изменение ритма сердца – универсальная реакция организма в ответ на любое воздействие внешней среды, в основе которой находится обеспечение баланса между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы [58]. Ритм сердца является отражением сложного взаимодействия проводящей системы сердца, вегетативной нервной системы, центральной нервной системы и регулирующих гуморальных влияний.

Анализ ВСР позволяет оценить общую активность регуляторных механизмов, нейрогуморальной регуляции сердца, соотношения между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы (ВНС).

В 1996 году эксперты Европейской и Североамериканской кардиологических ассоциаций разработали единые требования, предъявляемые к единицам измерения, методике и аппаратуре для регистрации ВСР [86]. Согласно этим стандартам, вариабельность сердечного ритма рекомендуется измерять либо по коротким (5 мин.), либо по длинным (24 часа) записям ЭКГ, используя временной и частотный анализы. Переменные временной и частотной области, вычисленные за 24-часовой период, в большей степени коррелируют друг с другом и практически эквивалентны [86]. В нашей стране широко используется методика оценки вариаций коротких участков ЭКГ с последующим статистическим анализом по Г.В. Рябыкиной и А.В. Соболеву [36].

Временной анализ основан на расчёте значений выделенного количества R-R интервалов, частотный – на разделении обрабатываемой выборки R-R интервалов с помощью преобразования на частотные спектры разной плотности.

Наиболее часто используемые временные показатели, определяемые из межинтервальных различий, включают SDNN – стандартное отклонение всех NN интервалов, SDANN — стандартное отклонение средних значений NN-интервалов, вычисленных по 5-минутным промежуткам в течение всей записи, RMSSD — квадратный корень средних квадратов разницы между смежными NN интервалами, NN50 количество случаев, в которых разница между длительностью последовательных NN, превышает 50 мсек., pNN50 — пропорция интервалов между смежными NN, превосходящих 50 мсек., к общему количеству NN интервалов в записи. Все эти показатели отражают быстрые высокочастотные колебания в структуре ВСР и высоко коррелируют [22].

Имеются 4 основных частотных диапазона:

За формирование HF-компоненты ответственна эфферентная вагусная активность [31, 40]. Более дискуссионной является природа LFкомпоненты, которая, по мнению одних авторов, является маркером симпатических влияний, а по мнению других — обеспечивается влиянием как симпатических, так и вагусных механизмов барорефлекторной регуляции ритма сердца [135]. Согласно рекомендациям Европейской и Североамериканской кардиологической ассоциаций, измерение VLF-, LF-, HF-компонент проводится с использованием абсолютных единиц мощности (мс). Характер симпатико-парасимпатического взаимодействия оценивается по соотношению LF/HF [86].

При применении разнообразных способов оценки вариабельности сердечного ритма (по результатам ХМ) преимущественно используется метод временного анализа, обладающий наиболее отработанными клиническими интерпретациями и наименее зависящий от технических аспектов проведения исследования. Частотный анализ рекомендуется применять только для оценки коротких (5-минутных) периодов записи ЭКГ [20].

Самостоятельную клиническую значимость ВРС приобрела в 1980 гг., когда было установлено, что ВРС – очень важный и независимый предиктор смертности пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Широкому распространению различных методов анализа ВРС способствовал ряд факторов, среди которых создание технических средств, позволяющих легко, точно и неинвазивно измерять RR интервалы; разработка физиологических концепций, рассматривающих изменения ВРС как отражение отклонений в симпато-парасимпатическом балансе регуляции ритма сердца.

В настоящее время большое число исследований продемонстрировало снижение ВРС при многих патологических процессах на стадии их прогрессирования.

Имеется много доказательств взаимосвязи между состоянием вегетативной регуляции ритмической деятельности сердца и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. На основании анализа соотношения высокочастотных и низкочастотных колебаний экспериментально доказано, что при наличии опасных для жизни аритмий симпатический тонус преобладает над парасимпатической активностью [40;143]. В популяционном исследовании Североамериканской многоцентровой группы по изучению больных после инфаркта миокарда было установлено, что низкий показатель стандартного отклонения интервалов RR за сутки сильно коррелирует с риском внезапной смерти, причем эта корреляция более выражена, чем между риском внезапной смерти и показателями фракции выброса левого желудочка, количеством желудочковых экстрасистол и эпизодов пароксизмальной тахикардии (по результатам мониторирования ЭКГ), толерантностью к физической нагрузке [5].

Взаимосвязь повышения риска смерти у больных, перенёсших инфаркт миокарда, со сниженной ВСР была впервые продемонстрирована Wolf и соавт. в 1978 г. [152]. Позже было доказано, что прогностическая значимость ВСР не зависит от других факторов и сравнима с ценностью таких показателей, как возраст старше 65 лет, сахарный диабет, систоличская дисфункция ЛЖ, частая желудочковая экстрасистолия [52]. В конце 1980-х годов в ряде исследований было показано, что ВСР представляет собой устойчивый и независимый предиктор смерти у больных, перенесших острый инфаркт миокарда [55]. Продемонстрировано, что значительное снижение ВРС (SDNN50 мс) является предиктором внезапной смерти больных [28]. Предполагается, что эпизоды внезапной смерти у больных артериальной гипертонией (АГ), особенно при гипертрофии левого желудочка, связаны со снижением показателей ВСР, проявляющемся преобладанием симпатического компонента над парасимпатическим [35]. При хронической сердечной недостаточности также прослеживается устойчивое снижение ВСР [58].

Предполагают, что одним из механизмов снижения ВСР является ослабление вагусного влияния на синусовый узел в результате усиления импульсации афферентных симпатических волокон вследствие ремоделирования миокарда с наличием некротических и неподвижных участков. Также определённую роль может играть уменьшение чувствительности клеток синусового узла к нейромодулирующим воздействиям [22].

На основании исследования ВРС у пациентов с аритмиями было показано, что изменение ее показателей предшествет развитию пароксизма. Tomoda Y. et al. проводили ХМ ЭКГ с суточным анализом ВСР у группы пациентов с фибрилляцией предсердий и выявили, что RMSSD, SDNN, HF снижаются за 80 мин до наступления пароксизма, что было расценено как усиление симпатической активности [140]. Имеются указания на изолированное снижение высокочастотной составляющей (HF) вариабельности сердечного ритма перед развитием очередного пароксизма ФП [145]. На основе этих и некоторых других исследований [95, 116] можно сказать, что усиление симпатической или снижение парасимпатической активности могут предшествовать различным нарушениям ритма и проводимости, что имеет большое клиническое значение.

Общепризнана важная роль центрального и периферического отделов вегетативной нервной системы (ВНС) не только в патогенезе развития бронхиальной обструкции, но и в обеспечении процессов адаптации дыхательной и сердечно-сосудистой систем при БА [16]. Нарушения вегетативной регуляции при этом касаются как адренергического, так и холинергического звеньев, а поддержание вегетативного равновесия в ходе развития патологического процесса позволяет сохранить достигнутый уровень компенсации, обеспечить адекватный периферический кровоток и нормальный бронхиальный тонус [32].

Имеются противоречивые данные о состоянии автономной нервной системы у больных с бронхиальной астмой. Нарушения нервной регуляции тонуса бронхов включают изменения как адренергического, так и холинергического звеньев.

С одной стороны, основным видом вегетативного дисбаланса ВНС считается преобладание активности парасимпатической нервной системы [15, 82]. Вагусная активность устойчиво доминирует в связи с патологической реактивностью бронхов и недостаточных компенсаторным действием симпатической системы, при этом максимальное ухудшение проходимости бронхов соответствует наибольшей импульсации парасимпатической нервной системы [33].

M.Lutfi (2012) исследовал состояние автономной нервной системы у пациентов с БА при помощи определения короткоинтервальной вариабельности сердечного ритма и выявил, что степень контроля заболевания прямо коррелирует с такими показателями, как LF и коэффициент вагосимпатичнеского баоанса (LF/HF), и обратно коррелирует с HF [98]. Согласно выводам исследователя, недостаточный контроль БА сопровождается снижением ВСР, снижением симпатических и повышением парасимпатических влияний, особенно при длительном течении заболевания.

С другой стороны, описано относительное преобладание симпатического звена автономной регуляции, проявляющееся тахикардией и повышением АД [23, 45].

В работах Т. Jartti и соавт. (1997, 1998) было продемонстрировано снижение ВРС при воздействии сальбутамола [88,89]. Этими авторами, в частности, было проведено рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование больных БА, в котором оценивались функция внешнего дыхания, систолическое артериальное давление и данные спектрального анализа ВРС в течении 20 мин до и после (через 2

ч) ингаляции сальбутамола (50 мкг в день за два приема). Как оказалось, сальбутамол снижал общую ВРС за счет повышения симпатического влияния при значимом улучшении функции внешнего дыхания.

Интересно, что бета-агонисты вызывают выраженные изменения ВРС даже у здоровых добровольцев. Так, Hanratty et al. выявил выраженное снижение временных параметров ВРС, таких как SDANN, RMSSD и PNN50, а также общего показателя ВРС SDNNу здоровых добровольцев после ингаляции сальбутамола в сравнении с плацебо [85].

Согласно выводам Sekerel BE et al., однократное применение ингаляционного формотерола приводит к снижению ответной реакции миокарда на вагусные влияния и повышению вклада симпатического тонуса в автономный контроль работы сердца [132]. При регулярном применении препарата развивалась толерантность к вышеуказанным изменениям, однако при повышении дозы формотерола такая толерантность исчезала.

Наиболее крупное исследование нейровегетативной регуляции кардиореспираторной функциональной системы у больных БА было проведено в 2010 г.

В 2014 г. в центре внимания испанских исследователей под руководством Garcia-arajo AS оказалось состояние вариабельности сердечного ритма у пациентов с контролируемой БА. Были выявлены более высокая ЧСС в покое и укорочение интервала R-R в покое в сравнении со здоровыми добровольцами, а также повышение индекса LF и снижение индекса HF, что, по мнению исследователей, свидетельствует о повышении симпатических влияний даже при достижении контроля БА [80].

Таким образом, вегетативная дисфункция играет важную роль в патогенезе нарушений работы сердечно-сосудистой системы при бронхиальной астме, что было доказано результатами исследований взаимосвязи параметров бронхиальной проходимости и ВСР [12, 15, 34, 71].

Вопросу гендерных особенностей вегетативных влияний нервной системы при БА в современной литературе уделено недостаточно внимания.

Данные по гендерным различиям вариабельности сердечного ритма достаточно противоречивы. Большинство исследователей указывают на большую активность парасимпатической нервной системы у женщин в сравнении с ровесниками-мужчинами [95;125]. Так, Raemakers et al. выявили более высокие показатели SDNN, RMSSD и параметров частотного спектра у мужчин [121]. Однако Umetani et al. выявили уменьшение вариабельности сердечного ритма у женщин младше 30 лет, снижение половых различий в группе 30–50 лет и отсутствие их в возрасте старше 50 лет. Последнее, возможно, обусловлено снижением выработки половых гормонов в среднем и пожилом возрасте [142].

Известно, что БА – заболевание с чётко выраженными гендерными различиями по частоте встречаемости, клиническим проявлениям и даже прогнозу. В то время как до пубертата частота развития бронхиальной астмы у мальчиков в 1,5 раза превышает таковую у лиц противоположного пола, после 13-14 лет данное соотношение меняется, и к 35 годам бронхиальная астма наблюдается у 10,1% женщин и 5,6% мужчин [47].

Встречаемость БА у женщин возрастной группы 23-64 г. превышает таковую у мужчин из той же группы в 2 раза [128]. По данным системы сбора статистических данных США, БА повышает риск смерти у женщин в 2,3 раза, а у мужчин – в 1,8 раз [47], однако при этом наибольший риск смерти от данного заболевания наблюдается у мужчин младше 35 лет [82]. Кроме того, у женщин выявлены повышенная частота развития тяжелых симптомов бронхиальной астмы, более частое применение противоастматических лекарственных препаратов и более выраженное снижение качества жизни, чем у мужчин [114].

Половые гормоны играют важную роль в патогенезе бронхиальной астмы, особенно у женщин. Один из факторов, провоцирующих бронхоспазм, — гормональные нарушения, наблюдающиеся при эндокринной дисфункции. Известно, что у 40% женщин тяжесть течения БА зависит от фазы менструального цикла [146]. Одним из патофизиологических изменений, объясняющих данную особенность, является выявленная экспериментально низкая активация бета2-адренорецепторов в циркулирующих лимфоцитах пациенток с БА во время поздней лютеальной фазы менструального цикла [139]. Кроме того, обсуждается роль снижения уровня прогестерона [53], повышения секреции слизи [41], изменения синтеза простагландинов [102] и нарушения регуляции бета2адренорецепторов [139]. В предменструальном периоде также наблюдается усиление воспаления в дыхательных путях [110].

Описаны случаи развития рецидирующей тяжёлой дыхательной недостаточности [73] и летальные исходы на фоне перименструальной астмы [44]. У пациенток с обострением БА в предменструальном периоде было зарегистрировано снижение пиковой скорости выдоха (ПСВ) непосредственно перед началом и во время менструального цикла. Двум пациенткам с тяжёлым обострением заболевания, у которых оказалась неэффективной стандартная терапия, включавшая высокие дозы кортикостероидов, вводили прогестерон внутримышечно, что привело к нормализации ПСВ [53].

Влияние половых гормонов на течение БА доказывают и изменения частоты встречаемости заболевания во время менопаузы. Общая встречаемость БА у женщин после наступления снижается [50]. Тем не менее, по данным исследования Barr RG et al., применение постменопаузальной гормонозаместительной терапии сопровождалось увеличением числа вновь диагностированных случаев БА [48]. По результатам Nurses’ Health Study, назначение постменопаузальной ГЗТ в 2 раза повышало риск развития БА, что было особенно выражено у женщин без повышения индекса массы тела [141].

С.А. Прибылов и соавторы провели работу по изучению уровня эстрогенов в крови у больных БА с декомпенсированным легочным сердцем. Выявлены гиперэстрогенемия и гипопрогестеронемия, особенно у женщин в возрасте старше 45 лет. Лечение антиэстрогенным препаратом привело к уменьшению обструкции центральных и периферических бронхов, росту ЖЕЛ, снижению легочной гипертензии, снижению уровня иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, увеличению сократительной способности сердца. При этом уровень эстрадиола в сыворотке крови снижался, отмечалось достоверное угнетение продукции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов [29].

Подводя итог, следует отметить, что особую практическую ценность приобретает исследование ВРС с целью стратификации риска и выявления пациентов с высоким риском развития жизнеугрожающих аритмий. И хотя на сегодняшний день не полностью раскрыты механизмы того, каким образом низкая вариабельность сердечного ритма ассоциируется с повышенным риском внезапной сердечной смерти, сочетание ригидного ритма и желудочковых нарушений ритма позволяет прогнозировать возможность возникновения опасных для жизни аритмий.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии № 2 лечебного факультета (зав. кафедрой – профессор В.И.Подзолков) Первого МГМУ им.И.М.Сеченова на базе ГКБ № 61 г. Москвы.

В исследование включено 105 больных персистирующей формой БА (60 мужчин, 45 женщин), поступивших в пульмонологическое отделение ГКБ № 61 в связи с обострением заболевания, осложненного дыхательной недостаточностью I, II, III степени (по классификации Дембо [38]).

Критериями включения в исследования были наличие персистирующей бронхиальной астмы, верифицированной согласно рекомендациям GINA [7]. Учитывались характерные жалобы на приступы удушья, сухие свистящие хрипы в груди, приступообразный кашель, одышку при физической нагрузке и в покое. В анамнезе пациента также обращали внимание на сезонность симптомов и длительность их присутствия, курение. Дополнительными признаками в поддержку диагноза БА также служили данные объективного исследования, включавшие увеличение ЧДД, типичную аускультативную картину, эмфизематозную грудную клетку. На ФВД у пациентов выявлялось снижение ОФВ1/ФЖЕЛ менее 80%.

Критериями исключения из группы обследуемых больных были наличие хронического легочного сердца, фибрилляции предсердий, ИБС, в том числе перенесённого инфаркта миокарда (диагноз ИБС исключался на основании данных анамнеза, клинических, электрокардиографических исследований, в том числе, холтеровского мониторирования), блокад пучка Гиса, пороков сердца, сердечной недостаточности, сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелых поражений печени и почек, электролитных нарушений. Больные не получали на постоянной основе антиаритмические препараты, сердечные гликозиды, диуретики.

Средний возраст пациентов составил 36,7±10,9 лет, средняя продолжительность заболевания составила 8,62±8,5 лет. Бронхиальную астму лёгкой степени тяжести диагностировали у 21 (20,6%), ней — у 39 (38,2%), тяжёлой — у 45 (41,2%) больных. В соответствии с этим, пациентов разделили на группы – первая (больные БА лёгкой степени), вторая (пациенты со среднетяжёлой формой заболевания) и третья (больные с тяжёлой степенью БА). Астматическое состояние I ст было выявлено у 14 (13,3%) больных.

Распределение пациентов по группам в зависимости от степени тяжести заболевания представлено на рис.1.

Из приведённых данных видно, что более 40% пациентов имели тяжёлое течение бронхиальной астмы.

Все больные до начала исследования подписывали информированное согласие.

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Распределение пациентов по полу представлено на рис.2.

Рисунок 2. Гендерный состав групп пациентов.

Отмечалось относительное преобладание мужчин в группах пациентов с БА средней и тяжёлой степени, которое не имело статистической значимости.

Средний возраст пациентов находился в пределах 34,7±11 лет в 1 группе, 38,4±11,2 года во 2-й группе, 36,1±11 лет – в 3-й группе. Группы были сопоставимы по данному показателю (см. рис.3).

Рисунок 3. Распределение пациентов по возрастным группам.

В зависимости от длительности заболевания пациентов разделили на 3 группы: до 1 года – 8 пациентов (7,6%), 1-10 лет – 56 пациентов (53,3%), более 10 лет – 41 пациент (39,1%). Очевидно, что среди общего числа пациентов преобладали больные с длительностью БА более года (92,4%). Более подробно распределение по длительности заболевания приведено на рис.4.

Отмечалось достоверное увеличение доли пациентов с длительностью заболевания от 1 до 10 лет в 3 группе.

Дыхательная недостаточность, которую оценивали по критериям А.Г.Дембо, отмечалась у всех пациентов. Во всех группах преобладали II и III степени тяжести дыхательной недостаточности (см. рис.5).

У пациентов, включённых в исследование, наблюдались следующие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний: ожирение с увеличением массы тела более 30 – у 7 (33,3%), 12 (30,8%) и 14 (31,1%) больных; курение – у 5 (23,8%), 11 (28,2%) и 15 (33,3%) больных; гиперхолестеринемия – у 4 (19%), 7 (17,9%) и 6 (13,3%) пациентов; а также семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний (раннее начало артериальной гипертензии или ишемической болезни сердца у родственников первой линии) – у 8 (38,1%), 19 (48,7%) и 18 (40%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно. В целом, по данным параметрам группы пациентов были сопоставимы. Общее число факторов риска сердечнососудистых заболеваний иллюстрирует рис. 6.

Очевидно, что среди участников исследования преобладали пациенты без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Все пациенты получали ингаляционные бета-симпатомиметики короткого и длительного действия. По характеру проведения бронхолитической терапии больных распределяли следующим образом: 70 (66,6%) получали бета-агонисты (в виде монотерапии и в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами), 35 (33,4%) — комбинированные бронхорасширяющие препараты (сочетание бета-агонистов и антагонистов мускариновых рецепторов) (представлено в табл.2).

Кроме того, в первой группе исследуемых было выявлено 7 (33,3%) случаев использования бета-адреномиметиков в дозах превышающих среднетерапевтические (число определялось в соответствии с инструкцией по применению препарата, в среднем – более 8 вдохов в сутки для комбинированных бронхолитиков, 12 вдохов в сутки для сальбутамола и 16 – для ипратропия бромида), во второй — 26 (66,7%), в третьей — 28 (62,5%). Применение ингаляционных бета-агонистов в дозах, превышающих среднетерапевтические, достоверно чаще регистрировалось в группах 2 и 3 в сравнении с группой пациентов с БА лёгкой степени тяжести, что иллюстрируется на рис.7.

В соответствии со степенью тяжести БА пациенты со среднетяжёлой и тяжёлой формой заболевания получали ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС) в дозах 500-1000 мкг и 1000-1500 мкг в сутки соответственно (в пересчёте на бекламетазона дипропионат) [7].

Таким образом, пациенты были сопоставимы по возрасту, длительности БА, степеням дыхательной недостаточности. Основным принципом разделения больных БА на группы была степень тяжести течения болезни, достоверных отличий по полу и возрасту выявлено не было.

2.2. Дизайн исследования В первые 2 суток после госпитализации всем пациентам проводили исследование ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, исследование функции внешнего дыхания, общеклиническое обследование (см. рис.8).

2.3. Методы исследования Всем больным БА проводились общий и биохимический анализы крови, электрокардиографическое исследование в 12 стандартных отведениях с последующим анализом длительности и дисперсии корригированного интервала QT, суточное мониторирование электрокардиограммы по Холтеру (выполнялось в первые 2 суток с момента поступления пациента в стационар) с оценкой нарушений ритма и проводимости и расчетом временных показателей вариабельности сердечного ритма и циркадного индекса, а также исследование функции внешнего дыхания.

2.3.1. Исследование ФВД Исследование ФВД проводилось с помощью аппарата «SpiroPro»

фирмы «Erich JAEGER GMBH» (Германия) по программам «Спирометрия». Исходное исследование ФВД проводилось утром натощак. Пациентов предварительно обучали правильному выполнению теста. Все исследуемые показатели для удобства сопоставлений выражали в процентах от должной величины.

Проводился анализ следующих параметров ФВД:

• ЖЕЛ (IVC) — жизненная емкость легких;

• ФЖЕЛ (FVC) — форсированная жизненная емкость легких;

• ОФВ1 (FEV1) — форсированный экспираторный поток за 1-ю секунду;

• ОФВ1/ФЖЕЛ (FEV1/FVC) – модифицированный индекс Тиффно;

• МОС25 (MEF 75) — максимальная объемная скорость на уровне 25% ФЖЕЛ;

• МОС50 (MEF 50) — максимальная объемная скорость на уровне 50 % ФЖЕЛ;

• МОС75 (MEF 75) — максимальная объемная скорость на уровне 75 % ФЖЕЛ;

• МОС25-75 (MEF25-75) — средняя объемная скорость в интервале от 25 до 75 % от ФЖЕЛ.

• ПСВ (PEF) — пиковая скорость выдоха.

2.3.2. Исследование дисперсии корригированного интервала QT Проводилось электрокардиографическое исследование с одновременной регистрацией 12-ти отведений (3 стандартных, 3 однополюсных усиленных и 6 грудных) на скорости 25 мм/с на аппарате Shiller-CS 200 (Швейцария). Запись проводилась после пятиминутного отдыха в состоянии покоя. При этом оценивались частота сердечных сокращений, положение электрической оси сердца, длительность интервалов и зубцов, наличие гипертрофии правых и левых отделов сердца, для оценки процессов реполяризации миокарда желудочков длительность и дисперсию корригированного интервала QT.

Нормативный показатель QT интервала является производной величиной от частоты сердечных сокращений и пола пациента и определяется формулой, предложенной Н. Bazett:

где R-R — время между соседними зубцами R на ЭКГ в сек.; К= 0,37 для мужчин, К =0,40 для женщин. Значения QT выражались в мс1/2.

Для ЧСС-коррекции интервала QT использовали формулу Н. Bazett, преобразованную L Таrаn и N. Szilagyi:

Нормальным усреднённо считается значение QTc не более 0,44 мсек.

Интервал QT измерялся согласно стандартам, принятым большинством специалистов: от самой ранней точки комплекса QRS (место перехода изоэлектрической линии сегмента P-Q(R) в зубец Q(R)) до максимально поздней точки зубца Т в месте его перехода в изоэлектрическую линию Т-Р. В каждом отведении интервал QT и предшествующий ему интервал R-R измеряли не менее чем в трех последовательных циклах с расчетом средних значений.

Дисперсию корригированного интервала QT определяли как разницу между максимальным и минимальным его значениями в 12 общепринятых отведениях ЭКГ, записанных одновременно.

2.3.3. Мониторирование ЭКГ по Холтеру и исследование вариабельности ритма сердца Двадцатичетырехчасовое мониторирование ЭКГ по Холтеру выполнялось в первые 2 суток после поступления пациента в стационар с использованием переносного кардиомонитора Shiller. Проводилась одновременная регистрация трех отведений с использованием одноразовых электродов. В ходе мониторирования пациенты вели дневник с отметкой жалоб (сердебиение, перебои в работе сердца, приступы удушья), описанием деятельности в течение суток, а также указанием на количество проведённых ингаляций бета-агонистов, принятых препаратов базисной терапии.

В диалоговом режиме были исследованы: ритм сердца, суточные изменения частоты сердечных сокращений, циркадность аритмий, циркадный индекс, вариабельность ритма сердца. Нами были изучены следующие временные параметры вариабельности сердечного ритма: средняя продолжительность интервала RR (mean RR, мс), стандартное отклонение интервала RR (standard deviation, SDNN, мс), стандартное отклонение средних значений RR-интервалов за все 5-минутные фрагменты (standard deviation of all mean 5-minute normal sinus intervals over 24 hours, SDANN, мс), процент последовательных интервалов, различающихся более чем на 50 мс (percentage of successive intervals differing by more than 50 ms, pNN50), корень квадратный из средней суммы квадратов разниц между соседними нормальными RR-интервалами (square root of the mean of the sum of the squares of differences between adjacent normal R-R intervals, rMSSD).

2.4. Статистическая обработка результатов Статистический анализ данных проводился с использованием пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, Inc., США). Описательная статистика количественных признаков представлена средними М и среднеквадратическими отклонениями (в случае нормального распределения), медианами Me и квартилями – первым Q1 и третьим Q3 (в случае других распределений). Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными частотами их значений. Анализ вида распределения количественных признаков проводился с использованием метода Шапиро-Уилкса. Сравнение групп по количественным признакам осуществлялось методом Манна-Уитни, по качественным признакам – с использованием метода 2. Во всех видах статистического анализа проверялись двусторонние гипотезы, и нулевые гипотезы отклонялись при достигнутом уровне значимости р0,05.

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Показатели функции внешнего дыхания и структура нарушений сердечного ритма у больных БА по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ Данные показателей ФВД больных БА с учетом тяжести течения заболевания представлены в таблице 3.

Как следует из таблицы 3, у больных БА тяжелого течения имело место достоверное снижение ЖЕЛ и ФЖЕЛ в сравнении с больными с легкой БА (соответственно, 50,1±12,1% и 56,4±14,5 %, р0,05;

37,1±15,8% и 47,2±15,5%, р0,01). Между больными тяжелой и среднетяжелой БА также были выявлены достоверные отличия по параметрам ФЖЕЛ и ПСВ — 37,1±15,8% и 43,9±13,3%, р0,01; 32,3±13,0% и 36,4±13,1, р0,05. Отмечалась также тенденция к снижению других показателей ФВД (МОС25, МОС50, МОС75, МОС25-75), которая не достигала статистической значимости.

Таким образом, по мере утяжеления течения БА имело место прогрессирующее нарастание степени бронхиальной обструкции.

Нарушения сердечного ритма имели место у 96% больных БА.

Наджелудочковые нарушения ритма сердца, зарегистрированные у больных БА за период 24-часового мониторирования ЭКГ, представлены в таблице 4.

Таблица 4. Структура наджелудочковых нарушений ритма сердца у больных БА Виды Больные бронхиальной астмой р1-2/р1-3/р2-3 наджелудочковых 1 группа, 2 группа, 3 группа, аритмий n=21 n=39 n=45 Редкие суправентрику- 11 (53,6%) 10 (26, 1%) 8 (15,8%) 0,002/0,001/0,03 лярные экстрасистолы (менее 30 в час) Частые суправентри- 1 (3,6 %) 3 (7,6%) 4 (7,9%) 0,1/0,09/0,2 кулярные экстрасистолы (более 30 в час) Групповые и парные 4 (17,8%) 14 (33,6%) 20 (44,5%) 0,03/0,004/0,02 суправентрикулярные экстрасистолы Пароксизмы суправен- 1 (5,4%) 5 (13,5%) 12 (25%) 0,01/0,003/0,06 трикулярной тахикардии Наджелудочковые нарушения ритма регистрировались у 80,4% больных легкого течения, 83,2% больных среднетяжелого и 98,7% — тяжелого течения БА, при этом различия по частоте встречаемости суправентрикулярных аритмий между больными первых двух групп были статистически незначимы (р0,05).

Частота суправентрикулярных аритмий у больных с тяжелой БА было достоверно выше (p1/2-30,001). Общее количество больных БА с наджелудочковыми аритмиями составило 93 человека (88,5%).

Из таблицы 4 видно, что редкая наджелудочковая экстрасистолия (с частотой менее 30 в час) имела место у 53,6% больных, страдающих бронхиальной астмой легкого течения, 26,1% — среднетяжелого и 15,8% тяжелого течения. Различия по частоте данной аритмии у больных БА разной степени тяжести были статистически значимыми (p1-2, 1-30,001, р2-3 0,05). У 3,6% больных БА легкого течения, 7,6% — среднетяжелого и 7,9% тяжелого течения имела место частая суправентрикулярная экстрасистолия (с частотой более 30 в час). Различия между группами пациентов представлены на рис.9.

Несмотря на то, что частая суправентрикулярная экстрасистолия у больных БА легкого течения встречалась более чем в 2 раза реже по сравнению с остальными категориями пациентов, различия были статистически незначимыми (р0,05).

У 17,8% больных БА легкого течения были зарегистрированы групповые и парные наджелудочковые экстрасистолы; у больных БА среднетяжелого и тяжелого течения их частота составляла соответственно 33,6% и 44,5%. Несмотря на отчетливую тенденцию к росту, различия по частоте встречаемости отмечались только между больными БА легкого и тяжелого течения (р0,05).

Устойчивые пароксизмы наджелудочковой тахикардии регистрировались у 5,4% больных с легкой БА, 13,5% и 25% больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, соответственно. Различия по частоте встречаемости пароксизмальных форм наджелудочковых тахиаритмий между группами больных БА были достоверны (p1-2,2-30,05, p1-30,01).

Следует заметить, что у 49 (74,2%) больных БА пароксизмы суправентрикулярных тахиаритмий были выявлены только при ХМ, в то время как стандартная ЭКГ была неинформативна.

Таким образом, в целом, частота наджелудочковой экстрасистолии с частой более 30 в час, групповых и парных экстрасистол и наджелудочковой тахикардии у больных БА было достоверно выше, чем суправентрикулярной экстрасистолии с частотой менее 30 в час (р0,001).

Из вышесказанного следует, что редкая наджелудочковая экстрасистолия наиболее часто встречалась у больных БА легкого течения, по мере утяжеления заболевания процент больных с данным нарушением сердечного ритма достоверно уменьшался.

Частота наджелудочковой экстрасистолии с частотой более 30 в час была в два раза больше среди пациентов с БА среднетяжелого и тяжелого течения по сравнению с больными бронхиальной астмой легкого течения, однако, в связи с низкой ее встречаемостью в исследуемых группах, различия были статистически недостоверны.

По мере увеличения степени тяжести бронхиальной астмы прогрессивно возрастала частота парных и групповых наджелудочковых экстрасистол. Парная наджелудочковая экстрасистолия в одинаковом проценте случаев регистрировались у больных со среднетяжелым и тяжелым течением БА. С ростом тяжести течения БА увеличивался и процент больных с наджелудочковой тахикардией.

В целом, процент больных БА с более сложными наджелудочковыми аритмиями достоверно увеличивался по мере утяжеления бронхиальной астмы, в отношении же редких наджелудочковых экстрасистол наблюдалась прямо противоположная картина.

Так, среди больных БА тяжелого течения частота встречаемости парных и групповых наджелудочковых экстрасистолий и суправентрикулярной тахикардии, более чем в три раза превышала частоту суправентрикулярной экстрасистолии с частотой менее 30 в час. Общее количество наджелудочковых аритмий было достоверно выше у больных с тяжелой БА, встречаемость суправентрикулярных аритмий среди больных БА легкого и среднетяжелого течения было приблизительно равной.

Частота желудочковых аритмий у больных БА представлена в таблице 5.

Всего желудочковых 2 (9,6%) 5 (12,2%) 13 (28,9%) 0,03/0,009/0,06 аритмий Из представленных в таблице 5 данных видно, что редкая желудочковая экстрасистолия с частотой менее 30 в час имела место у 4,8% больных БА легкого течения, 7,7% — среднетяжелого и 4,4% — тяжелого течения (р1-30,05). Частая желудочковая экстрасистолия с частотой более 30 недостоверно чаще встречалась у пациентов БА тяжелого течения (13,3%), у пациентов с БА легкого и среднетяжелого течения этот показатель составил, соответственно, 4,8% и 5,1%. Желудочковые нарушения ритма высоких градаций по Лауну (парные и групповые экстрасистолы) были выявлены у 4 (8,9%), больных БА тяжелого течения. У одного пациента этой группы отмечался пароксизм желудочковой тахикардии. Различия между группами пациентов представлены на рис.10.

4 Количество больных * 3 2 1

Следует отметить, что у 19 больных БА с желудочковыми нарушениями ритма сердца, выявленными при суточном мониторировании ЭКГ, при стандартной электрокардиографии желудочковых аритмий зарегистрировано не было.

Желудочковые экстрасистолии низких градаций у больных БА легкого, среднетяжелого и тяжелого течения составляли соответственно 5,6%, 12,1% и 17,7% (р1-30,05).

В целом, желудочковые аритмии регистрировались у 19,5% больных БА, при этом, у пациентов с легкой БА — в 9,6%, со среднетяжелой в 12,2% и тяжелой — в 28,9% случаев. У больных БА тяжелого течения частота встречаемости желудочковых аритмий была достоверно выше (p1-30,01, р2-30,05).

Следует отметить, что общее количество желудочковых аритмий достоверно увеличивалось по мере утяжеления течения БА.

У больных БА легкого и среднетяжелого течения частота регистрации частой наджелудочковой экстрасистолии имела тенденцию к росту в сравнении с желудочковой экстрасистолией высоких градаций (17,81% и 33,6%, 9,6% и 12,2%, р0,05). Встречаемость наджелудочковой экстрасистолии – парной и групповой (в сравнении с желудочковой экстрасистолией высоких градаций) среди пациентов с БА тяжелого течения имела противоположную тенденцию. У больных БА в период обострения заболевания частота пароксизмов наджелудочковой тахикардии была достоверно выше частоты желудочковой тахикардии (17,1% и 2,2%, р0,001).

Сравнивая общую частоту развития наджелудочковых и желудочковых аритмий у больных БА следует отметить, что суправентрикулярные аритмии встречались достоверно чаще (р0,001).

Суммируя вышесказанное, можно сделать заключение, что у подавляющего большинства больных БА в период обострения имеют место нарушения сердечного ритма, в структуре которых преобладают наджелудочковые аритмии. Частота и тяжесть нарушений ритма сердца прогрессивно возрастает по мере утяжеления течения бронхиальной астмы. В большей степени данная закономерность отмечается в отношении наджелудочковых нарушений сердечного ритма. В структуре аритмий у больных БА легкого течения преобладает наджелудочковая экстрасистолия низких градаций, у пациентов с тяжелой БА наджелудочковая экстрасистолия высоких градаций и пароксизмальные тахиаритмии.

У 17,1% больных БА имеют место стойкие пароксизмы наджелудочковой тахикардии, в 2,2% случаев — желудочковая тахикардия.

Анализ корреляционных связей зависимости НЖНРС и основных показателей обструкции на ФВД позволил сделать вывод, что в патогенетических механизмах развития этих аритмий прослеживается определённая роль обструктивных нарушений бронхиальной проходимости, что показано в таблице 6.

Установлена слабая достоверная обратная корреляционная связь числа НЖНРС и ОФВ1, наиболее значимая у больных с БА лёгкой степени.

Анализ корреляционных связей зависимости возникновения ЖНРС и основных показателей обструкции на ФВД показал отсутствие взаимосвязи частоты возникновения ЖНРС и величин ОФВ1/ФЖЕЛ и ОФВ1.

3.2. Основные электрокардиографические показатели и дисперсия корригированного интервала QT Основные электрокардиографические показатели у больных БА представлены в таблице 7.

Таким образом, средняя частота сердечных сокращений была сопоставима у больных БА лёгкой, среднетяжёлой и тяжёлой степеней и составила 84,5±14,6, 91,9±8,5 и 97,1±13,1 уд/мин соответственно. Достоверных отличий при сравнении продолжительности зубца Р у больных БА лёгкой, средней и тяжёлой степени выявлено не было. Средняя продолжительность зубца Р составила 66±28,4, 78±11,2 и 89,3±6,9 мс соответственно. Было выявлено достоверное увеличение продолжительности интервалов PQ и QT в группе больных с БА средней степени тяжести.

В группе больных с лёгкой формой БА дисперсия интервала QTc составила 76,8±5,9 мс1/2, средней степенью тяжести — 87,9±5,1 мс1/2, тяжёлой степенью — 87,8±3,1 мс1/2. Динамика этого показателя при различной степени тяжести БА представлена на рис. 11.

Рисунок 11. Показатели дисперсии корригированного интервала QT у больных БА.

Как видно из рис.11, у больных с БА тяжёлой и среднетяжёлой степени величина этого параметра была достоверно выше, чем у больных с лёгкой степенью тяжести заболевания (p для БА лёгкой степени составляла 0,0002 по сравнению с БА средней степени и 0,003 по сравнению с БА тяжёлой степени при анализе ранговым методом). При этом наблюдалась сильная достоверная прямая корреляция между этими показателями (коэффициент Пирсона R=0,41; р=0,008).

Таким образом, дисперсия корригированного интервала QT увеличивалась с увеличением степени тяжести БА.

В результате проведения корреляционно–регрессионного анализа была выявлена положительная статистически значимая корреляция между дисперсией корригированного интервала QT и длительностью бронхиальной астмы (коэффициент =0,44; р=0,002) (рис.12).

Рисунок 12. Корреляция между длительностью dQTc и длительностью БА.

Величина дисперсии корригированного интервала Q-Т более 80 мс1/2, являющаяся по данным литературы пограничным значением, повышение которого позволяет с высокой вероятностью прогнозировать развитие у больного жизнеугрожающих нарушений ритма сердца, в 5 раз чаще определялась у больных с длительностью БА более 6 лет, что представлено в табл.8.

Таким образом, дисперсия корригированного интервала QT возрастает с увеличением длительности существования БА, что может быть связано с прогрессированием процессов ремоделирования миокарда и развитием хронического лёгочного сердца.

Итак, у больных БА по мере увеличения продолжительности существования и прогрессирования степени тяжести заболевания, наблюдается удлинение корригированного интервала QT. Этот факт следует учитывать при назначении терапии и определении прогноза БА у молодых пациентов.

3.3. Временные показатели вариабельности сердечного ритма.

По результатам суточного мониторирования ЭКГ у всех больных с легкой, среднетяжелой и тяжелой степенью БА в период обострения имело место увеличение как средней и максимальной, так и минимальной частоты сердечных сокращений, что представлено в таблице 9.

При сравнительном анализе показателей ВСР в группах больных лёгкой и тяжёлой степенями БА они составили: SDNN — 115,8±25,55 и 70,7±12,7 ms, rMSSD — 46,7±11,6 и 23,3±6,3 ms, pNN50 29,8±21,7 и 11,9±3,7% ms, соответственно. Значения этих параметров в группе больных с тяжелым течением БА были достоверно ниже. Отмечалась сильная статистически значимая обратная зависимость, что представлено в таблице 9.

Была также оценена распространённость снижения показателей SDNN и PNN50% (по сравнению с возрастной и популяционной нормами), отражающих уменьшение влияния парасимпатической нервной системы на сердечный ритм, в группах с разной степенью тяжести БА (рис.13 и 14).

Как видно из приведённых данных, доля пациентов со снижением SDANN в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы неуклонно растёт (различия между группами 1 и 2, 1 и 3 статистически значимы, р0,05).

Рисунок 14. Распространённость снижения показателя pNN50% в исследуемых группах

Аналогичная ситуация наблюдается и с показателем pNN50%:

доля его снижения максимальна в группе с тяжёлой степенью БА (р0,05).

Таким образом, временные показатели ВСР, отражающие общий тонус и тонус парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, были наименьшими в группе больных БА тяжелого течения, что отражает снижение влияния парасимпатического отдела нервной системы на сердечную деятельность.

3.4. Гендерные особенности вариабельности сердечного ритма и дисперсии интервала QT у больных бронхиальной астмой С учётом выявленной в различных исследованиях гендерной неоднородности в регуляции тонуса парасимпатической и симпатической нервной системы при обструктивных заболеваниях лёгких, было проведено сравнение гендерных различий частоты встречаемости аритмий у пациентов молодого возраста с бронхиальной астмой в стадии обострения, дисперсии интервала QTc и степени снижения показателей вариабельности сердечного ритма при применении симпатомиметиков в дозах, превышающих среднетерапевтические (табл.10, 11, 12).

Таблица 10. Гендерные аспекты частоты встречаемости аритмий у пациентов молодого возраста с бронхиальной астмой в стадии обострения Больные бронхиальной астмой р

Выявлено статистически значимое снижение таких показателей, характеризующих тонус симпатического и парасимпатического отделов нервной системы, как SDNN и pNN50%, у пациентов мужского пола, применявших ингаляционные симпатомиметики в дозах, превышающих среднетерапевтические. Данный факт свидетельствует о большей предрасположенности мужчин из указанной категории к развитию серьёзных нарушений ритма.

3.5. Влияние высоких доз бета-адреномиметиков на частоту нарушений сердечного ритма, изменение его вариабельности и дисперсии интервала QT у больных с обострением бронхиальной астмы Показатели корригированного интервала QT у больных БА при наличии или отсутствии приёма ингаляционных –агонистов в дозах, превышающих терапевтические, представлены на рис.15.

Примечание. 0 — приём в среднетерапевтических дозах, 1 — прим -агонистов в дозах, превышающих терапевтические.

Рисунок 15. Показатели корригированного интервала QT у пациентов с БА Величина дисперсии QTc зависела также от длительности приёма

-агонистов и их дозы. Умеренная, статистически высокодостоверная корреляция определялась между дисперсией QT и применением агонистов в дозах, превышающих терапевтические (коэффициент =0,29; р=0,01). В группе больных с частотой приёма -агонистов более 20 доз в сутки средняя продолжительность корригированного интервала QT составила 89,0±5,8 мс1/2.

Между ВСР и приемом -агонистов в дозах, превышающих терапевтические, была выявлена умеренная статистически значимая высоко достоверная обратная корреляция. В группе больных с частотой приема

-агонистов более 20 раз в сутки средние значения SDNN составили 73,5±20,7 ms, тонус парасимпатического отдела PNN50% — 24,6±5,6 ms, симпатического отдела SDANN — 54,2±12,8 ms, и были достоверно ниже, чем в норме и в группе больных, принимавших симпатомиметики в среднетерапевтичских дозах. Анализ показателей ВРС в зависимости от приёма симпатомиметиков представлен в таблице 13.

Таблица 13. Сравнение показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов в зависимости от доз симпатомиметиков Приём в среднетера- Превышение среднете- р певтических дозах рапевтических доз SDNN,ms (сут.) 112,5±23,5 73,5±20,7 0,01 SDANN,ms 97,9±12,2 54,2±12,8 0,03 (сут.) SDNNidx,ms 63,1±6 41,1±5,4 0,04 (сут.) rMSSD,ms (сут.) 47,1±12,1 38,6±5,6 нд pNN50% (сут.) 17,4±7,3 6,6±2,2 0,001 Очевидно, что имеется статистически значимое снижение большинства показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов, принимавщих бета-агонисты в дозах, превышающих среднетерапевтические.

Таким образом, применение высоких доз бета-адреномиметиков приводит к статистически значимым изменениям вариабельности сердесного ритма в виде снижения показателей SDNN, SDANN, SDNNidx, pNN50%.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Бронхиальная астма– одно из наиболее часто встречающихся заболеваний во всех возрастных группах населения. Её распространённость в разных странах колеблется от 1 до 18%, резкий её рост произошёл в течение второй половины прошлого столетия. Следует также отметить не только количественное, но качественное изменение в эволюции течения заболевания. Отмечается нарастание ее тяжелых форм, что подтверждается увеличением числа госпитализаций больных и смертности, причиной которой является астма [30].

Несмотря на применение современных лекарственных средств для лечения больных бронхиальной астмой, летальность среди них остается высокой и имеет тенденцию к росту. Одной из причин этого считают возникновение у больных БА нарушений сердечного ритма. Однако анализ данных литературы не позволяет получить ясного представления о характере аритмий у больных БА, а также этиологических факторах и механизмах их развития.

Большая часть исследований была посвящена изучению частоты и характеру нарушений сердечного ритма в общей популяции больных с обструктивными заболеваниями легких. Обследовались больные с осложненной патологией, сопутствующей патологией сердечнососудистой системы, в стадии ремиссии и на поздних этапах развития заболевания, когда на первый план выходила тяжелая дыхательная недостаточность [91], сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы, в стадии ремиссии.

Работы, посвященные изучению аритмий именно у больных бронхиальной астмой молодого и среднего возраста в период обострения, единичны и затрагивают небольшие по объему контингенты обследуемых [6, 34]. У больных БА могут наблюдаться особые механизмы развития нарушений сердечного ритма, которые отличаются от таковых при других обструктивных заболеваниях легких. Среди таких механизмов адренергический дисбаланс, характер применения бронхолитических средств и др. Противоречивые мнения относительно механизмов возникновения аритмий у больных БА могут быть связаны с неоднородностью групп обследуемых, разнообразием методических подходов (различная продолжительность времени мониторирования ЭКГ, анализ одиночных ЭКГ, разные типы мониторов и т.д.).

В работе нами были использованы 2 основных метода диагностики аритмий. Всем больным при поступлении регистрировалась электрокардиограмма. Однако в связи с коротким временем регистрации частота выявления аритмий была невысока. С тех пор как Н.Холтер использовал портативное устройство для расширенной записи ЭКГ, развитие компьютерных технологий привело к появлению нового метода регистрации длительных записей ЭКГ — холтеровского мониторирования, позволяющего значительно расширить представление о характере и структуре аритмий. Количество выявляемых экстрасистол находится в нелинейной зависимости от длительности мониторного наблюдения. Установлено, что наибольшее число желудочковых экстрасистол выявляется в первые 6-12 часов наблюдения. Напротив, такие нарушения сердечного ритма, как желудочковая тахикардия, выявляются при более длительном наблюдении и находятся в линейной зависимости от продолжительности мониторирования. Продолжительность ЭКГ-мониторирования в нашем исследовании составила 24 часа.

В результате исследования было установлено, что наджелудочковые аритмии регистрировались у 88,5% больных БА, при этом наибольшая их частота отмечалась у пациентов с тяжелым течением заболевания (98,7%). Наджелудочковая экстрасистолия высоких градаций имела место у 33,9% больных БА, а суправентрикулярная экстрасистолия низких градаций — в 35,9% случаев. Устойчивые пароксизмы наджелудочковых тахиаритмий зарегистрированы у 15,1% больных БА.

Процент больных БА со сложными наджелудочковыми аритмиями возрастал по мере утяжеления течения заболевания. Как следствие этого, среди больных БА легкого течения преобладали пациенты с наджелудочковой экстрасистолией низких градаций, среди больных со среднетяжелой, а тем более с тяжелой БА, соотношение наджелудочковых аритмий резко изменилось. Так, среди больных БА тяжелого течения частота встречаемости наджелудочковой экстрасистолии высоких градаций и пароксизмальных наджелудочковых тахикардий почти в три раза превышала таковую в отношении суправентрикулярной экстрасистолии низких градаций.

Таким образом, по мере утяжеления бронхиальной астмы возрастала частота и тяжесть нарушений сердечного ритма. Полученные нами результаты согласуются с литературными данными [10, 15, 27].

При анализе желудочковых аритмий установлено, что они имели место у 19,5% больных БА. Экстрасистолия высоких градаций наблюдалась в 27,1%, а низких градаций — в 33,1% случаев. Частота встречаемости желудочковой экстрасистолии низких градаций была наибольшей среди больных с легкой БА и практически в 4 раза превышала частоту выявления экстрасистолии высоких градаций. Частота желудочковой экстрасистолии высоких и низких градаций у больных со среднетяжелой БА была приблизительно равной, в то время как у больных с тяжелой БА преобладала желудочковая экстрасистолия высоких градаций. При этом в 5,2% случаев наблюдались устойчивые пароксизмы желудочковой тахикардии.

Таким образом, отмечалась тенденция к увеличению общего количества желудочковых экстрасистол по мере утяжеления течения БА.

Сравнивая общую частоту встречаемости наджелудочковых и желудочковых аритмий у больных БА, следует отметить, что суправентрикулярные нарушения ритма сердца регистрировались достоверно чаще, в структуре их суммарно преобладали экстрасистолии высоких градаций и пароксизмальные формы наджелудочковых тахиаритмий.

Были выявлены достоверная обратная связь числа НЖНРС и ОФВ1, наиболее значимая у больных с БА лёгкой степени.

Анализ корреляционных связей зависимости возникновения ЖНРС и основных показателей ФВД показал отсутствие взаимосвязи частоты возникновения ЖНРС и величин ЖЕЛ и ОФВ1. Данные результаты не согласуются с результатами изысканий G.Engstrm и сотр., проведённых в рамках шведского проекта “Men born in 1914” [75]. Указанная группа учёных выявила статистически значимую обратную взаимосвязь между функцией лёгких и частотой развития желудочковых нарушений ритма классов 2-5 по Лауну. Более того, в группе пациентов с низким ОФВ1 и сложными желудочковыми аритмиями были зарегистрированы повышение смертности и частоты сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с пациентами с нормальными показателями ОФВ1: относительный риск смерти составил 2,91 (95% ДИ 1,68-5,04), сердечно-сосудистых осложнений – 2,16 (95% ДИ 1,07-4,37) [75]. В качестве этиопатогенетических механизмов развития аритмий авторы предполагают роль атеросклероза, важное значение в патогенезе которого, как и при хронических обструктивных заболеваниях лёгких, имеет персистирующее системное воспаление. Ещё один возможный механизм

– нарушение функции желудочков, которое приводит к развитию застойных явлений в сосудах лёгких и интерстициальному отёку, что способствует уменьшению лёгочного комплайенса и лёгочных объёмов.

Наблюдаемое расхождение может объясняться особенностями изучаемых популяций больных. В шведском исследовании возраст пациентов составил 68 лет, что предполагает наличие у них атеросклеротического поражения коронарных сосудов и дисфункции миокарда (основных патологических субстратов желудочковых нарушений сердечного ритма), в то время как в наше исследование были включены значительно более молодые пациенты без хронических сердечно-сосудистых заболеваний.

Известно, что основное модулирующее действие на сердечный ритм оказывает вегетативная нервная система, при этом симпатический отдел стимулирует деятельность сердца, а парасимпатический — вызывает противоположный эффект [2]. Дисбаланс вегетативной нервной системы может иметь место при различных заболеваниях, в том числе и при бронхиальной астме. Поскольку тонус бронхов модулируется парасимпатической и симпатической нервной системой, то автономная дисфункция может быть связана с хронической бронхообструкцией и патогенезом БА [138]. Развитию дисбаланса ВНС у больных БА способствует повышение функциональной активности симпатоадреналовой системы, стрессорные воздействия, связанные с развитием приступов удушья и дыхательной недостаточности, прием бронходилатирующих препаратов, в особенности, бета-адреномиметиков [17].

В свою очередь, дисбаланс ВНС может приводить к возникновению различных осложнений, в частности, нарушений сердечного ритма.

Влияние вегетативной нервной системы на сердце может быть определено путем исследования вариабельности сердечного ритма. Для оценки вариабельности сердечного ритма в настоящее время широко используются показатели временной и частотной области. Все это заставило нас провести тщательный анализ поведения временных параметров ВСР у исследуемой категории больных.

По результатам сравнительного анализа было выявлено, что у больных БА по мере увеличения тяжести заболевания имело место увеличение средней ЧСС, снижение вариабельности сердечного ритма, снижение активности парасимпатического звена ВНС, повышение активности симпатической составляющей вариабельности сердечного ритма и развитие дисбаланса влияния двух звеньев вегетативной нервной системы на ВСР.

Нами также было выявлено достоверное снижение ВСР по мере повышения длительности приема -агонистов и взаимосвязь с их применением в дозах, превышающих терапевтические. В связи с этим можно заключить, что бесконтрольное применение -агонистов приводит к развитию адренергического дисбаланса, который сопровождается нарушением как сегментарной, так и надсегментарной активности вегетативной нервной системы, что проявляется снижением ВСР, характеризуется симпатизацией ритма сердца С утяжелением течения бронхиальной астмы возрастал вклад симпатического звена составляющей вариабельности сердечного ритма, снижалась активность парасимпатического отдела ВНС. Подобные изменения абсолютной мощности и относительного вклада воздействия каждого из звеньев ВНС на сердечный ритм, проводимость и сократимость миокарда могут оказывать непосредственное влияние не только на ЧСС и сократительную функцию камер сердца, но и провоцировать возникновение различных нарушений ритма. В этом отношении наши данные согласуются с результатами С.A. Morillo et al. [105], изучавшего влияние ВНС на автономный тонус сердца.

В нашем исследовании показано, что на возникновение наджелудочковых аритмий влияла степень бронхиальной обструкции. Эти результаты согласуются с данными, полученными А.Н.Кучминым [15].

Обструкция бронхов может способствовать развитию нарушений сердечного ритма посредством изменения газового состава крови и внутригрудного давления.

У больных, страдающих БА, длительный и бесконтрольный приём

-агонистов вызывает кардиотоксические изменения, проявляющиеся различными аритмиями. Кроме того, известно их анаболическое действие на миокард желудочков, приводящее к его дистрофическим изменениям, развитию мелкоочагового фиброза.

Известно, что активация симпатической нервной системы, уменьшение «кардиопротективного» действия блуждающего нерва и развивающийся вегетативный дисбаланс являются важными факторами аритмогенеза, в связи с чем полученные нами результаты следует учитывать при разработке плана лечения пациентов с БА молодого возраста.

Дисперсия QT, отражающая электрическое ремоделирование миокарда желудочков, является одним из наиболее важных предикторов желудочковых аритмий и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у обследованных больных БА молодого и среднего возраста.

Нами было выявлено увеличение дисперсии корригированного интервала QT по мере увеличения степени тяжести БА и длительности бронхиальной астмы.

Величина дисперсии корригированного интервала QТ более 80 мс1/2, являющаяся по данным литературы пограничным значением, повышение которого позволяет с высокой вероятностью прогнозировать развитие у больного жизнеугрожающих нарушений ритма сердца, в 5 раза чаще определялась у больных с длительностью БА более 6 лет.

Данный факт может быть связан с прогрессированием процессов ремоделирования миокарда.

Величина дисперсии QTc зависела также от длительности приёма

-агонистов и режима дозирования. В группе больных с частотой приёма -агонистов более 20 доз в сутки средняя продолжительность корригированного интервала QT составила 89,0±5,8 мс1/2.

Таким образом, у больных БА по мере увеличения продолжительности существования и прогрессирования степени тяжести заболевания, а также при применении –агонистов в дозах, превышающих среднетерапевтические, наблюдается удлинение корригированного интервала QT. При этом полученные значения достигают уровней, являющихся критическими в отношении аритмогенного действия, и варьируют в пределах 80-120 мс. Этот факт следует учитывать при назначении терапии и определении прогноза БА у молодых пациентов.

Общепризнано, что удлинение интервала QT и увеличение его дисперсии — один из неинвазивных маркёров нестабильности электрофизиологических свойств миокарда, предиктор неблагоприятных событий, связанных с повышенным риском развития аритмий [57]. Выявленное при употреблении высоких доз симпатомиметиков и повышении степени тяжести БА увеличение дисперсии интервала QT может считаться маркёром неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и служит ценным дополнительным фактором прогнозирования их возникновения.

Большинство сравнительных клинических исследований демонстрируют высокую прогностическую значимость увеличенной дисперсии QT интервала в отношении желудочковых аритмий, а также общей смертности и ВСС. Прогностическое значение этого показателя является самостоятельным, независимым от других маркеров фатальных событий, таких как удлинение интервала QT, высокая ЧСС, гипертрофия левого желудочка, снижение фракции выброса, изменения при коронарной ангиографии.

Таким образом, на основании результатов нашего исследования можно сделать заключение, что основными факторами аритмогенеза у больных БА молодого и среднего возраста в период обострения заболевания являются употребление ингаляционных симпатомиметиков в дозах, превышающих среднетерапевтические, и вегетативный дисбаланс.

Нами впервые в литературе оценивались гендерные различия частоты встречаемости аритмий у пациентов молодого возраста с бронхиальной астмой в стадии обострения, дисперсии интервала QTc и степени снижения показателей вариабельности сердечного ритма при применении симпатомиметиков в дозах, превышающих среднетерапевтические.

В то время как значимых различий по частоте различных видов аритмий и дисперсии интервала QT между пациентами мужского и женского пола найдено не было, доказано статистически значимое снижение временных показателей ВСР SDNN и pNN50%, характеризующих тонус вегетативной нервной системы, у пациентов мужского пола, применявших ингаляционные симпатомиметики в дозах, превышающих среднетерапевтические. Данный факт свидетельствует о большей предрасположенности мужчин из указанной категории к развитию серьёзных нарушений ритма. Полученные нами данные частично не согласуются с результатами M.Lutfi, который исследовал популяцию больных БА, сравнимую по возрасту с изученной нами, и выявил, что все временные показатели ВСР (особенно RMSSD) были выше у мужчин в возрасте 20-40 лет [98].

Следует отметить, что M.Lutfi не исследовал взаимосвязь применения бета-агонистов в дозах, превышающих терапевтические, с показателями вариабельности сердечного ритма и не разделял пациентов на группы в соответствии со степенью тяжести заболевания. Также в его результаатх не сообщается о том, были ли пациенты, получающие высокие дозы ингаляционных симпатомиметиков, включены в исследование.

В качестве иллюстрации важности определения параметров вариабельности сердечного ритма у пациентов с бронхиальной астмой в стадии обострения приводим клинический случай.

Пациент С., 36 лет, поступил в приёмное отделение ГКБ №61 23.04.2013 года с жалобами на некупирующийся приступ удушья, ощущение сердцебиения, головокружение, «предобморочное» состояние.

Больной по профессии менеджер крупной торговой сети, образование высшее, живёт в отдельной квартире. Женат, имеет дочь. Курение и злоупотребление алкоголем отрицает. Оперативные вмешательства, серьёзные инфекционные заболевания отрицает. Родители живы, страдают гипертонической болезнью, матери в детстве ставился диагноз «бронхита с астматическим компонентом».

Диагноз бронхиальной астмы был поставлен пациенту 8 лет назад.

В детстве отмечает частые эпизоды аллергических реакций на пищевые продукты в виде кожных высыпаний, хронический полипозный риносинусит, рецидивирующие вирусные инфекции верхних дыхательных путей с развитием свистящих хрипов, которые трактовались педиатрами как «обструктивный бронхит». Приступы удушья с дистанционными сухими хрипами появились в возрасте 28 лет, были связаны с вирусными инфекциями верхних дыхательных путей и употреблением в пищу морских продуктов (ракообразных, моллюсков). Проводились кожные скарификационные пробы, выявлены высокая степень сенсибилизации к аллергенам домашней пыли (+++), шерсти собаки (+++), пыльце деревьев (++), ракообразным (++). Диагноз эндо- и экзогенной БА был подтверждён с помощью исследования ФВД, в том числе пробы с бетасимпатомиметиком.

Обострения заболевания отмечаются 3-4 раза в год, преимущественно в холодное время года. В качестве базисной терапии пациент получал вначале форадил (формотерол) и флутиказон, затем симбикорт.

Проводилось несколько кратковременных курсов стероидной терапии (преднизолон перорально 40 мг с отменой через неделю). В течение последнего года терапию получает нерегулярно, связывая это с периодами отсутствия финансовых возможностей для покупки дорогостоящих препаратов, а также загруженностью по работе. В качестве «средства скорой помощи» в течение последних 3 месяцев всё чаще пользовался бетасимпатомиметиками – беродуалом (сальбутамол и ипратропия бромид) и сальбутамолом. Настоящее обострение – в течение недели до госпитализации, когда на фоне вирусной инфекции участились ночные приступы удушья, нарастала одышка при физических нагрузках. В течение этого времени использовал сальбутамол в больших дозах: за день до госпитализации доза препарата достигала 40 вдохов в день. На фоне этого отметил появление выраженного сердцебиения, в основном при нагрузке.

В день госпитализации ощутил «дурноту», головокружение, вызвал бригаду скорой медицинской помощи, которая доставила его в стационар.

При осмотре: пациент нормального питания, правильного телосложения, кожные покровы бледные, влажные. Отмечались вынужденное положение – ортопноэ, выбухание межрёберных промежутков и участие в акте дыхания дополнительной дыхательной мускулатуры.

Выслушивались дистанционные сухие свистящие хрипы разного тембра.

Частота дыхательных движений составляла 25 в минуту, частота сердечных сокращений – 102 в минуту, АД 145 и 80 мм рт.ст. Сердечные тона приглушены, неритмичные, выслушивались экстрасистолы. Сердечных шумов выявлено не было. В лёгких на фоне жёсткого дыхания отмечалось большое количество сухих свистящих хрипов над всей поверхностью. Перкуторный звук коробочный над всей поверхностью лёгких. По остальным системам органов – без особенностей.

Паиценту были проведены лабораторные и инструментальные исследования. В общем анализе крови – гемоглобин 141 г/л, лейкоциты 9,2х106/л, эозинофилы 6%, моноциты 1%, СОЭ 16 мм/ч, тромбоциты 243х106/л. Биохимический анализ крови: общий белок 84 г/л, мочевина 5,2 ммоль/л, креатинин 92 мкмоль/л, АСТ 45 ед, АЛТ 59 ед, IgE 700 кЕ/л (норма до 100 кЕ/л). На ЭКГ – вертикальное положение ЭОС, синусовая тахикардия, частые предсердные экстрасистолы, перегрузка правого предсердия. По данным исследования ФВД: ОФВ1 – 58%, ФЖЕЛ – 79%, индекс Тиффно — 62%, ПСВ — 62%, МОС50% — 45%, МОС25% -51%. Выявлена генерализованная обструкция дыхательных путей. По данным холтеровского мониторирования ЭКГ: Постоянно регистрировалась синусовая тахикардия со средней частотой 96 ударов в минуту. Максимальная ЧСС 118 в минуту, минимальная – 78 ударов в минуту (во время сна). Зафиксированы единичные, групповые (по типу би-, тригеминии) наджелудочковые экстрасистолы с максимальной частотой 50 в час, всего около 900 в сутки, и эпизод наджелудочковой тахикардии с частотой 118 ударов в минуту, общей продолжительностью 9 с (рис.15,16). Зарегистрирована редкая мономорфная единичная, групповая желудочковая экстрасистолия по типу би- и тригеминии с максимальной частотой 8 в час, общей частотой 50 в сутки (рис.17). Достоверных эпизодов депрессии или элевации сегмента ST не зарегистрировано. Пауз не выявлено.

Рисунок 16. Эпизод наджелудочковой тахикардии у пациента С.

Рисунок 17. Желудочковая тригеминия у пациента С.

Рисунок 18. Эпизод групповой желудочковой экстрасистолии у пациента С.

Заключение исследования вариабельности сердечного ритма: Основной уровень функционирования синусового узла умеренно повышен (тахикардия). Функция разброса (SDNN) ритма снижена, снижен уровень парасимпатических влияний на ритм сердца (pNN50).

На фоне активной базисной противовоспалительной, инфузионной и антиаритмической (верапамил внутривенно и перорально, затем ивабрадин перорально) терапии пациент отметил значительное улучшение самочувствия: уменьшились явления бронхообструктивного синдрома, исчезли дистанционные свистящие хрипы, ощущение сердцебиения. При повторном суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру выявлено уменьшение количества суправентрикулярных экстрасистол, не отмечалось групповых желудочковых экстрасистол, нормализовались показатели вариабельности сердечного ритма.

Данный пример демонстрирует важность своевременной диагностики сопутствующих тяжёлому приступу БА, сочетающемуся с использованием симпатомиметиков в дозах, превышающих среднетерапевтические, нарушений ритма сердца и его вариабельности. Раннее начало лечения указанных кардиоваскулярных осложнений является залогом благоприятного для пациента исхода заболевания и улучшения его прогноза.

Таким образом, проведение 24-часового холтеровского мониторирования ЭКГ с измерением вариабельности сердечного ритма и оценка дисперсии корригированного интервала QT являются одними из наиболее значимых исследований у больных с бронхиальной астмой, позволяющими оценить сердечно-сосудистый прогноз, и рекомендуются к использованию в практическом здравоохранении.

1. С увеличением тяжести течения бронхиальной астмы у больных наблюдается прогрессирующее возрастание частоты и тяжести нарушений ритма сердца. В структуре нарушений сердечного ритма у больных БА молодого и среднего возраста вне зависимости от степени тяжести заболевания достоверно преобладают наджелудочковые нарушения ритма сердца. Число пароксизмов наджелудочковой тахикардии было больше у больных с тяжёлой степенью БА.

2. При увеличении продолжительности существования и степени тяжести БА происходит повышение дисперсии и длительности корригированного интервала QT, что свидетельствует о повышении риска сердечно-сосудистых осложнений у больных тяжёлой БА.

3. Вариабельность сердечного ритма снижается с увеличением степени тяжести БА заболевания: отмечается снижение общего тонуса вегетативной нервной системы (SDNN) и парасимпатического отдела (pNN50, rMSSD).

4. Снижение ВСР более выражено у пациентов мужского пола, применявших ингаляционные симпатомиметики в дозах, превышающих среднетерапевтические, что свидетельствует о большей предрасположенности к развитию у них серьезных нарушений ритма.

5. Применение высоких доз бета-адреномиметиков также сопровождается достоверным снижением показателей вариабельности ритма сердца и увеличением дисперсии интервала QT.

1. Для своевременного выявления нарушений сердечного ритма больным БА в стадии обострения, применявшим высокие дозы симпатомиметиков, целесообразно проводить 24-часовое холтеровское мониторирование.

2. Для стратификации риска развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти рекомендуется исследование длительности и дисперсии корригированного интервала QT, вариабельности сердечного ритма.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алмазов, В.А. Клиническая патофизиология / В.А.Алмазов, Н.Н.Петрищев, Е.В.Шляхто, Н.В.Леонтьева. — М.: ВУНМЦ, 1999. с

2. Анохин, П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. М.: Наука, 1975. — 417 с.

3. Бойцов, С.А. Возрастные особенности изменения показателей вариабельности сердечного ритма у практически здоровых лиц / С.А.Бойцов, И.В. Белозерцева. А.Н.Кучмин и др. // Вестник аритмологии. — 2002. — Т. 26. — С. 57-60.

4. Болезни органов дыхания: Руководство для врачей / Под ред.

H.P.Палеева. В 4 томах. Т. 3. — М.: Медицина, 1990. — 384 с.

5. Вариабельность сердечного ритма. Стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования. Рабочая группа Европейского Кардиологического Общества и СевероАмериканского общества стимуляции и электрофизиологии // Вестник аритмологии. — 1999. — № 11. — С. 53-78

6. Гембицкий, Е. В. Возможности и ограничения применения ингаляционных симпатомиметиков у больных бронхиальной астмой в старших возрастных группах. / Е.В.Гембицкий, А.И.Синопальников, В.Г.Алексеев // Терапевт. арх. — 1988. — Т.60, №1. -С.131-134.

7. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 г.) / Под ред. А.С. Белевского. — М.: Российское респираторное общество, 2012. — 108 с.

8. Гордон, И. Б. Церебральные и периферические вегетативные расстройства в клинической кардиологии / Гордон И.Б., Гордон А.И.

9. Гриппи М.А. Патофизиология легких: пер. с англ. — М.: Бином, 1997. — 344 с

10. Гросу, А.А. Нарушения сердечного ритма у больных хроническими заболеваниями легких / А.А.Гросу, А.А.Штырбул, Н.М.Шевченко // Терапевт.арх. — 1988. — Т. 60, № 12. — С. 133-136

11. Даниляк, И.Г. Бронхорасширяющая терапия у больных бронхиальной астмой / И.Г.Даниляк // Клинич. медицина. — 1990. — Т.

12. Евтушевская, Е.В. Вегетативная регуляция сердца у больных хроническим бронхитом и бронхиальной астмой: автореф. дис.

канд. мед. наук / Е.В.Евтушевская. — Владивосток, 1996. — 22 с.

13. Енисеева Е.C. Состояние гемодинамики и диастолическая функция правого желудочка у больных бронхиальной астмой / Е.С.Енисеева, Т.П.Сизых. // Терапевт.арх. — 1995. — Т. 67. — №9. С.39-42.

14. Коркушко, О.В. Возрастные и патологические изменения суточной вариабельности сердечного ритма / О.В.Коркушко, А.В.Писарук, В.Ю.Лишневская // Вестник аритмологии. — 2000. — Т. 16. — С. 30-34.

15. Кучмин, А.Н. Взаимосвязь изменений вегетативной регуляции сердечного ритма и эхокардиографических показателей. / А.Н.Кучмин // Клиническая медицина и патофизиология. — 1999. С. 10-15

16. Лебеденко, А. А. Особенности вегетативного статуса у детей с бронхиальной астмой / А.А.Лебеденко, Т.Д.Тараканова // Фундаментальные исследования. – 2011. – №11. – С. 57–59

17. Ловицкий, С. В. Диагностика, патогенетическое значение и терапия нарушений регуляции центральной нервной системы у больных бронхиальной астмой: автореф. дис. докт. мед. наук / С.В.Ловицкий. — СПб, 1997 — 22 с.

18. Лютикова, Л.Н. Методика анализа суточной вариабельности ритма сердца. / Л.Н.Лютикова, Н.М.Салтыкова, Г.В.Рябыкина, В.Ю.Мареев // Кардиология. — 1995. — Т. 35, № 1.- С. 40-45.

19. Мазур, Н. А. Фармакотерапия аритмий / Н.А.Мазур.

А.Абдалла. — М.: Оверлей. 1995.- 222 с.

20. Макаров, Л.М. Холтеровское мониторирование. Руководство для врачей по использованию метода у детей и лиц молодого возраста / Л.М.Макаров — М.: Медпрактика, 2000. — 216 с.

21. Марченко, В.Н. Нейровегетативная регуляция кардиореспираторной функциональной системы у больных бронхиальной астмой / В.Н.Марченко, В.И.Трофимов, В.А.Александрин, Г.Б.Федосеев // Вестник современной клинической медицины. С.26-29.

22. Михайлов, В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения // В.М.Михайлов. — Иваново, 2000. — 200 с Нарышкина, С.В. Гормональная регуляция у больных бронхиальной астмой на стадиях формирования легочной гипертензии и легочно-сердечной недостаточности: дисс. докт.мед.наук. / С.В.Нарышкина. — Благовещенск, 1997, с.208-209.

24. Недошивин, К.Ю. Структура и прогнозирование нарушений сердечного ритма у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких, использующих ингаляционные бетаадреномиметики: автореф. дис. канд. мед. наук. / К.Ю.Недошивин.

25. Никитин, Ю.П. Дисперсия интервала QT. / Ю.П.Никитин, А.А.Кузнецов // Кардиология. – 1998. – №5.- С.58-63

«КАЛАЧЕВ Сергей Валерьевич ПОДАВЛЕНИЕ СЕКРЕЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ПАНКРЕАТИТОМ. 14.00.27. – Хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2006 Работа выполнена. »

«Федеральное агентство по высокотехнологичной помощи Российской Федерации Федеральное государственное учреждение «Российский научный центр Рентгенорадиологии Росмедтехнологий» г. Москва, Профсоюзная ул., д. 86. Тел. 334-81-86 www.rncrr.ru Ультразвуковое исследование пациентов в выявлении очагов. »

«1. Один круглосуточный пост медицинской сестры в ОАРИТ рассчитывается на: А. 6 человек Б. 3 человека В. 4 человека Г. 5 человек 2. Продолжительность рабочего дня сестры-анестезистки составляет: А. 7 ч 42 мин Б. 6 ч 30 мин В. 7 ч 12 мин Г. 8 часов 3. На одну реан. »

«АНТОНЕНКО АЛЕКСАНДРА НИКОЛАЕВНА Лактазная недостаточность у детей раннего возраста, больных острыми кишечными инфекциями, основные методы ее коррекции. 14.00.10 – Инфекционные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. »

«УТВЕРЖДЕНА Приказом председателя Комитета контроля медицинской и фармацевтической деятельности Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от «07»122016 г. № N005319 Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Клописан Торговое название Клописан Международное. »

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «СЕВЕРНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» Министерства здравоохранения Российской Федерации УТВЕРЖДАЮ Декан педиатрического факультета_ проф. И.А.Турабов Декан л. »

«ИНСТРУКЦИЯ № 1 по применению дезинфицирующего средства «ДЕЗОМАКС-ИННОВА» (ООО «МАКСИМА», Россия) для предстерилизационной очистки, дезинфекции и стерилизации Инструкция разработана: ИЛЦ ФГБУ «РНИИТО им. Р. Р. Вредена» Минздравсоцразвития России. Авторы: Афиногенова А.Г., Афиногенов Г.Е. Инструкция предназначена для персонала лечебно-п. »

«Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УН. »

«Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» (ФГБНУ «НИИОПП») _ «Утверждаю» Директор ФГБНУ «НИИОПП» академик РАН Кубатиев. »

«www.pediatric-rheumathology.printo.it РЕВМАТИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА И ПОСТСТРЕПТОКОККОВЫЙ РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ Что это такое? Острая ревматическая лихорадка это заболевание, спровоцированное стрептококковой инфекцией. Болезнь может вызывать поражение сердца, и проявляться кратковременным артритом, кардитом или беспорядочными дв. »

«ПРЕСС-РЕЛИЗ 14.10.2014 РОСНАНО принимает участие в международном Форуме и выставке «Открытые инновации 2014» Группа РОСНАНО примет активное участие в работе ежегодного Московского международного форума инновационного развития «Открытые инновации» и выставке Open Innovations Expo. Оба мероприятия пройдут с 14 по 16 октября на. »

«НИКУЛИНА МАРИНА АНАТОЛЬЕВНА СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ С УЧЕТОМ ПСИХОСОМАТИЧЕСКОГО СТАТУСА ПАЦИЕНТОВ 14.01.04 – Внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ дис. »

«Бюллетень медицинских Интернет-конференций (ISSN 2224-6150) 2017. Том 7. № 1 393 ID: 2017-01-5-A-11309 Краткое сообщение Трунова Е.С., Аринина Л.В., Кобзева Ю.А., Парфенова С.В. Использование препарата Clinpro White Varnish для лечения гиперестезии зубов ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. »

«ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата Блоктран® Регистрационный номер: ЛСР-000027 Торговое название препарата: Блоктран® Международное непатентованное название: лозартан Лекарственная форма: таблетки, покрытые оболочкой Состав на одну таблетку Активное вещество: лозарта. »

«Приложение к рабочей учебной программе №3 МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «СЕВЕРНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ДЛЯ СТУДЕНТОВ ПО ДИСЦИПЛИН. »

«mini-doctor.com Инструкция Спазго таблетки №10 (10х1) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Спазго таблетки №10 (10х1) Действу. »

«В.П. АДАСКЕВИЧ, В.М. КОЗИН, И.В. ТИХОНОВСКАЯ, О.С. ЗЫКОВА, В.В. КОЗЛОВСКАЯ ТЕСТЫ С ПОЯСНЕНИЯМИ ПО ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ Витебск, 2010 МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ УО «ВИТЕБСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» В.П. АДАСКЕВИЧ, В.М. КОЗИН, И.В. ТИХОНО. »

«ИССЛЕДОВАНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ СПОРТИВНОГО ТРАВМАТИЗМА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КВАЛИФИКАЦИИ СПОРТСМЕНОВ ПРИ ЗАНЯТИЯХ БОРЬБОЙ Кандидат медицинских наук, доцент А.Г. Сафина Камский государственный институт физической культуры, г. Набережные Челны. Ключевые слова: причины, профилактика, спортивный травматизм, борьба, лечебнореабилитационные мероприятия. Осо. »

«1 МИНИСТЕСТВО ВЫСШЕГО И СРЕДНЕГО СПЕЦИАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ РФ САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА ПСИХОЛОГИИ САМОСОЗНАНИЕ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ Материалы к спецкурсу Самара 2001 САМОСОЗНАНИЕ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ Методическое пособие. »

«Правила приема в ординатуру 1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ 1.1. Настоящий Порядок приема граждан на обучение по программам ординатуры в ГОУ ВПО КРСУ (далее Университет) разработан на основании: Федерального Закона «Об образовании в Российской Федерации» от. »

«176 НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ г Серия Гуманитарные науки. 2016. № 28(249). Выпуск 32 У Д К 1 5 9.9 2 3 : 6 1 6 0 1 ВЗАИМОСВЯЗЬ СУБЪЕКТИВНОГО ВОСПРИЯТИЯ БОЛЕЗНИ И ПРИВЕРЖ ЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С ИНСУЛЬТОМ ILLNESS PERCEPTION AND ADHERENCE TO TH ERAPY OF PATIENTS W ITH STROKE О. »

2017 www.book.lib-i.ru — «Бесплатная электронная библиотека — электронные ресурсы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

источник

Читайте также:  Можно ли стать космонавтом с астмой