Современная терапия бронхиальной астмы у детей

По данным эпидемиологических исследований, бронхиальной астмой (БА) страдает 5-10% детского населения. БА — хроническое воспалительное заболевание респираторного тракта, в котором участвуют многие клетки врожденной и адаптивной иммунной системы совместно с эпителиальными клетками, вызывая основные клинические синдромы, характерные для данного заболевания.

Существует мнение, что БА гетерогенна. Выделяют различные ее фенотипы и эндотипы, которые определяются особенностями взаимодействия генетических и средовых факторов, различаются возрастом начала заболевания, клиническими проявлениями, спектром биомаркеров, прогнозом и ответом на традиционные и новые терапевтические воздействия.

При этом продемонстрировано, что фенотипы астмы, диагностированные с учетом превалирования тех или иных воспалительных клеточных популяций в мокроте, в течение 12-месячного периода наблюдения не были стабильными.

Иммунологические механизмы, лежащие в основе БА, преимущественно опосредованы Т-лимфоцитами-хелперами 2-го типа (Th2), ассоциированы с гиперпродукцией иммуноглобулинов Е и формированием эозинофильного варианта воспаления в респираторном тракте.

Однако некоторые аспекты эозинофильного воспаления могут быть ассоциированы с активацией лимфоидных клеток 2-го типа врожденного иммунитета (innate lymphoid cells 2 — ILC-2), действующих совместно с базофилами. Кроме того, для некоторых фенотипов БА характерно преимущественно нейтрофильное воспаление, контролируемое подмножеством Th17 хелперных Т-клеток.

У большинства детей формирование БА связано с Тh2-вариантом иммунного ответа, атопией, врожденной склонностью к гиперпродукции общего и специфического IgE, снижением функциональной активности T-reg-клеток (Th3, Tr1, CD4-, CD25+) и дисбалансом Th1/ Th2.

Взаимодействие на поверхности тучных клеток и базофилов специфических IgE с причиннозначимыми аллергенами индуцирует высвобождение преформированных и синтезируемых de novo медиаторов, вызывающих развитие острого воспаления бронхов, сопровождающегося миграцией клеток в слизистую оболочку дыхательных путей и формированием клеточного инфильтрата, включающего эозинофилы, базофилы, Тh2-лимфоциты с участием макрофагов, моноцитов, дендритных, тучных и эпителиальных клеток, тромбоцитов, нейтрофилов, фибробластов.

Выделяемые тучными клетками, эозинофилами, базофилами, ТИ2-лимфоцитами провоспалительные цитокины способствуют формированию хронического воспаления. Миграция провоспалительных клеток из сосудистого русла в межклеточное пространство происходит под влиянием хемокинов и адгезивных молекул.

Персистированию аллергического воспаления в дыхательных путях при БА способствуют длительная экспозиция причинно-значимых аллергенов, наличие у больного высокого индекса атопии, высвобождение нервными клетками воспалительных нейрокинов (субстанции Р, нейрокинов А и В), наслоение вирусной, бактериальной или атипичной (хламидийной, микоплазменной) инфекций.

Так как астма характеризуется рецидивирующей вариабельной обструкцией дыхательных путей, уровень контроля данного заболевания можно оценить, опираясь на выраженность его симптомов, значения параметров внешнего дыхания, результаты функциональных тестов, отражающих вариабельность проходимости бронхов и бронхиальную гиперреактивность.

В связи с тем, что центральное место в патогенезе астмы занимает воспаление дыхательных путей, его мониторинг должен стать составной частью планов ведения пациентов. В настоящее время наиболее изученным биомаркером воспаления при БА является уровень оксида азота и его метаболитов в выдыхаемом воздухе.

Активно в этой связи изучаются также клеточный состав индуцированной мокроты, компоненты конденсата выдыхаемого воздуха (pH, лейкотриены, альдегиды и другие параметры). Новым аналитическим методом детекции биомаркеров в конденсате выдыхаемого воздуха является метаболомика.

Биомаркеры могут быть использованы также для диагностики основных фенотипов и эндотипов астмы. Так, например, уровни Feno, сывороточного периостина, эозинофильного нейротоксина и остеопонтина могут быть использованы для диагностики и мониторирования ТИ2-зависимого эозинофильного варианта воспаления при БА.

Персистирование аллергического воспаления в дыхательных путях лежит в основе неконтролируемого течения БА. Достижение у больного полного контроля над течением астмы является главной целью проводимого лечения при данном заболевании. В связи с тем, что воспаление дыхательных путей — это основное патогенетическое звено, определяющее течение БА, возникает необходимость проведения противовоспалительной терапии в качестве базисного лечения.

Для достижения и поддержания контроля над симптомами и течением БА в настоящее время используются следующие группы фармакологических средств:

• ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС),
• антагонисты лейкотриеновых рецепторов,
• кромоны,
• бета-2-агонисты,
• теофиллины длительного действия.

При тяжелой и резистентной к указанным фармакологическим препаратам астме применяются системные ГКС и анти-IgE-терапия. Кроме того, для патогенетической терапии БА в настоящее время разрабатываются и иные лекарственные препараты — антицитокинового и антимедиаторного действия.

Глюкокортикостероиды обладают высоким противовоспалительным и противоаллергическим действием, связанным с их способностью активировать противовоспалительные гены и подавлять многие из провоспалительных генов, которые были инициированы в процессе воспаления.

В результате наблюдаются ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов, липидных медиаторов (лейкотриенов, простагландинов), торможение участия эозинофилов в развитии аллергического воспаления и экскреции эозинофильных медиаторов.

При БА назначаются прежде всего ингаляционные ГКС, что позволяет нивелировать возникновение системных побочных эффектов, свойственных этим препаратам. В результате лечения ими на 5-7-й день от начала терапии у большинства пациентов с недостаточным уровнем контроля БА отмечается исчезновение бронхообструктивного синдрома. К 3-й неделе лечения наблюдаются нормализация или значительное улучшение функции внешнего дыхания, снижение неспецифической бронхиальной гиперреактивности.

Терапия стартовой дозой ингаляционных ГКС проводится, как правило, в течение 3 мес и затем, при отсутствии симптомов, их суточная доза постепенно снижается до поддерживающей, предупреждающей обострение астмы. Поддерживающую дозу больные могут получать в течение нескольких лет. Применение ингаляционных ГКС повышает качество жизни больных БА.

Для проведения базисной противовоспалительной терапии при БА у детей в настоящее время используются следующие ингаляционные ГКС: беклометазона дипропионат, будесонид, циклесонид, флутиказона пропионат, мометазона фуроат. Эти препараты обладают высоким сродством к глюкокортикостероидным рецепторам, способны достигать высоких и длительно сохраняющихся терапевтических концентраций в тканях при местном использовании, быстро инактивируются за счет биотрансформации в печени после системной абсорбции. Наличие высокой местной противовоспалительной активности и низкой системной биодоступности является важным фактором эффективности и безопасности ингаляционных ГКС.

Беклометазона дипропионат — ингаляционный ГКС, обладающий значительной противовоспалительной активностью при наличии небольшого системного действия. Более 40 лет используется в терапии БА и продемонстрировал клиническую эффективность и благоприятный профиль безопасности у детей и взрослых с хронической персистирующей астмой.

Беклометазона дипропионат представляет собой пролекарство, которое в легких гидролизуется до беклометазона монопропионата, а он в свою очередь гидролизуется до беклометазона. Суточная доза беклометазона дипропионата составляет 200-1200 мкг и вводится в 3-4 приема.

Беклометазона дипропионат является действующей субстанцией в аэрозоли «Кленил с Джет-системой». Джет-система повышает депозицию аэрозоля в легких и снижает отложение его частиц в ротоглотке, что позволяет уменьшить риск развития орофарингеального кандидоза, кашля, осиплости голоса и системное воздействие препарата.

Одна ингаляционная доза содержит 200 или 250 мкг беклометазона дипропионата. Детям 6-12 лет назначается по 250 мкг 2 раза в сутки, у детей старше 12 лет при легкой БА суточная доза составляет 200-600 мкг за 2 ингаляции, при астме средней тяжести — 600- 1000 мкг за 2-4 ингаляции, при тяжелой астме — 1000-2000 мкг за 2-4 ингаляции.

Кленил УДВ представляет собой препарат на основе беклометазона дипропионата для небулайзерной терапии БА, выпускается в виде суспензии в ампулах, содержащих 800 мкг беклометазона дипропионата. Детям старше 6 лет препарат назначается по половине одноразовой ампулы для небулизации в дозе 400 мкг 1-2 раза в день.

Будесонид, уже 35 лет использующийся для терапии астмы, является единственным негалогенизированным ингаляционным ГКС. Препарат на 90% метаболизируется в печени и выводится из организма в виде неактивных продуктов обмена. В клетках при взаимодействии будесонида с жирными кислотами образуются комплексы, которые представляют собой внутриклеточные депо препарата.

Пульмикорт Турбухалер — это порошок будесонида, доставляемый в бронхи с помощью турбухалера. Одна ингаляционная доза Пульмикорта Турбухалера содержит 200 мкг препарата. Пульмикорт Турбухалер назначают детям старше 7 лет в суточной дозе 400-800 мкг в 2-4 приема.

Для лечения обострений БА у детей широкое применение находит суспензия Пульмикорта на основе будесонида, выпускаемая в небулах (для небулайзерной терапии). Используется также аналог Пульмикорта — Буденит Стери-Неб, дозированная суспензия. Для лечения детей с БА доза Пульмикорта в суспензии подбирается индивидуально, для детей в возрасте 6 мес и старше начальная доза этого препарата составляет 0,25-0,5 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 1 мг/сутки.

Бенакорт — отечественный глюкокортикостероидный препарат на основе будесонида. Препарат представляет собой порошок в ингаляторе циклохалер, содержащем 400 доз будесонида. В качестве наполнителя используется бензоат натрия, обладающий противогрибковой активностью. Другой формой Бенакорта является порошок для ингаляций в виде капсул (200 доз). Применяется у детей старше 7 лет в суточной дозе 400-800 мкг в 2-3 приема.

Флутиказона пропионат обладает выраженной противовоспалительной активностью. Терапия этим ингаляционным ГКС в течение 6 мес и более дает возможность добиться контроля над БА и достичь клинической ремиссии болезни.

Фликсотид — дозированный аэрозоль для ингаляций, выпускается во флаконах, 60 (120) ингаляционных доз по 125/250 мкг препарата, а также в виде порошка в ротодисках, в которых одна ингаляционная доза препарата может содержать 50, 100, 250 и 500 мкг флутиказона пропионата. В зависимости от тяжести течения БА Фликсотид назначается детям старше 4 лет в суточной дозе 100-500 мкг в 2 приема.

Циклесонид является экстрамелкодисперсным ингаляционным ГКС. Депозиция циклесонида происходит как в центральных, так и в периферических отделах бронхов. По своему механизму действия препарат является пролекарством, которое активируется в эндотелиальных клетках дыхательных путей с образованием активного метаболита дезциклесонида, имеющего в 100 раз большее сродство к глюкокортикостероидным рецепторам по сравнению с циклесонидом. Лечение циклесонидом способствует улучшению контроля БА, препарат обладает высокой клинической эффективностью.

Альвеско выпускается в виде аэрозольных упаковок с содержанием 40, 80 и 160 мкг в 1 ингаляционной дозе. Применяется при БА у детей с шестилетнего возраста. Доза препарата в зависимости от тяжести БА составляет 80-300 мкг.

Мометазона фуроат — ГКС, обладающий самой высокой аффинностью к глюкокортикостероидным рецепторам по сравнению с другими ГКС для ингаляционного применения при БА, что наряду с продолжительным периодом полужизни коррелирует с высоким уровнем терапевтической эффективности и безопасности.

Преимуществом Асманекса Твистхейлер является возможность применения препарата 1 раз в день, что способствует повышению приверженности больных лечению. Форма выпуска препарата в разных дозах (200 и 400 мкг) соответствует требованиям, предъявляемым к ступенчатой терапии БА, и позволяет повышать или снижать дозу в соответствии с характеристиками достигаемого контроля астмы.

Терапия низкими и средними дозами ингаляционных ГКС сводит к минимуму возможность возникновения системных побочных эффектов. Однако при терапии ингаляционными ГКС следует учитывать рост ребенка и рекомендовать использовать минимальные эффективные дозы препаратов у всех детей с БА.

Ингаляционные ГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами, обеспечивающими достижение и поддержание контроля над симптомами и течением большинства случаев БА. Однако встречаются случаи стероидорезистентности, что требует увеличения доз препаратов и сопряжено с повышением риска формирования нежелательных побочных эффектов.

Понимание молекулярных механизмов действия ГКС позволяет детализировать причины формирования глюкокортикостероидной резистентности. В настоящее время установлено, что врожденная стероидорезистентность, связанная с мутациями в генах, кодирующих глюкокортикостероидные рецепторы, встречается при БА очень редко.

Чаще наблюдается приобретенная стероидорезистентность, которая при астме обусловлена главным образом модификацией глюкокортикостероидных рецепторов: под влиянием Тh2-провоспалительных цитокинов, продуктов нитрозилирующего и оксидативного стресса, микробных и грибковых суперантигенов, а также деградацией их под влиянием протеаз.

Проблему стероидорезистентности в настоящее время пытаются решить двояко. С одной стороны, продолжается интенсивное изучение фенотипов и эндотипов БА с целью определения когорт пациентов, у которых патогенетические особенности заболевания обусловливают исходную резистентность к ГКС (например, Тh17-опосредованные, преимущественно нейтрофильные варианты воспаления при БА). С другой стороны, интенсивно разрабатываются подходы к увеличению противовоспалительной активности ГКС, снижению вероятности нежелательных побочных эффектов данных препаратов. Эта работа осуществляется по трем направлениям.

1. Комбинированная терапия — добавление к ингаляционным ГКС второго препарата для того, чтобы преодолеть стероидорезистентность и уменьшить дозы ГКС, необходимые для достижения клинического эффекта. Такими свойствами обладают пролонгированные бета-2-агонисты.

В настоящее время в клинической разработке имеются и новые препараты, такие как селективные ингибиторы р38-МАРК (митогенактивированной протеинкиназы). Ингибитор р38-МАРК оказывает влияние на транскрипцию генов, кодирующих синтез многих провоспалительных цитокинов, включая ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8, RANTES и эотаксин, и тем самым на патогенез астмы.

Некоторые проявления стероидорезистентности могут быть нивелированы малыми дозами теофиллина. В качестве перспективных направлений рассматривается и применение антиоксидантов.

1. Создание пропрепаратов (по типу цикпесонида, превращаемого в легких в его активную форму — С21 — деметилпропионил-циклесонид, что сопровождается низкой орально-глоточной абсорбцией), а также препаратов с высоким сродством к глюкокортикостероидным рецепторам, что позволяет вводить препараты 1 раз в день (циклесонид, флутиказона фуроат, мометазона фуроат).

1. Разработка диссоциированных ГКС, которые оказывали бы различные по силе эффекты на процессы трансрепрессии и трансактивации генов, что позволило бы модулировать и нежелательные побочные эффекты данных препаратов.

Одним из способов повышения эффективности ингаляционных ГКС и преодоления стероидорезистентности при БА является использование комбинированной терапии. Наибольшее практическое применение в этой связи получили фиксированные комбинации ГКС и бета-2-агонистов длительного действия: флутиказона пропионат и сальметерола ксинафоат (Серетид, Тевакомб), будесонид и формотерола фумарат (Симбикорт), беклометазона дипропионат и формотерола фумарат (Фостер).

Комбинированная терапия сочетаниями препаратов такого рода является более эффективным методом лечения детей с тяжелым и среднетяжелым течением БА по сравнению с изолированным использованием ингаляционных ГКС.

Флутиказона пропионат + сальметерола ксинафоат (оригинальная комбинация — Серетид, GlaxoSmithKline, Великобритания) выпускается в форме порошкового ингалятора — Серетид Мультидиск, каждая доза которого содержит 50 мкг сальметерола ксинафоата и 100, 250 и 500 мкг флутиказона пропионата, и в форме дозированного аэрозольного ингалятора (без фреона), каждая доза которого содержит 25 мкг сальметерола ксинафоата и 50, 125 и 250 мкг флутиказона пропионата.

Применяется в режиме стабильного дозирования с четырех лет жизни. Доза Серетида определяется возрастом ребенка и тяжестью БА. Эффективность лечения проявляется уменьшением симптомов и обострений БА, достижением у ряда больных клинической ремиссии. Отмечается хорошая переносимость препарата.

Будесонид + формотерола фумарат (оригинальная комбинация — Симбикорт Турбухалер, Astra Zeneca, Швеция) — препарат для ингаляционного применения у детей с 6 лет жизни. Больным 6-12 лет препарат рекомендован в режиме 80/4,5 мкг/дозу по 2 ингаляции 2 раза в сутки, детям 12 лет и старше — 160/4,5 мкг/дозу по 1-2 ингаляции 2 раза в сутки.

При терапии Симбикортом Турбухалером возможен гибкий режим дозирования с увеличением дозы в период обострения (до 2 ингаляций 2 раза в сутки) и снижением до поддерживающей дозы (по 1 ингаляции 1 раз в сутки) при стабильном состоянии больных. Наблюдается хорошая переносимость препарата.

Беклометазона дипропионат + формотерола фумарат (оригинальная комбинация — Фостер, Chiesi, Италия) представляет собой фиксированную комбинацию 100 мкг экстрамелкодисперсного беклометазона дипропионата и 6 мкг формотерола фумарата в разовой дозе в дозированном аэрозольном ингаляторе технологии «Модулит». Препарат применяется у детей старше 12 лет по 1-2 ингаляции 2 раза вдень. Лечение способствует уменьшению частоты симптомов БА и количества ее обострений, отмечена хорошая переносимость препарата.

Флутиказона фуроат + вилантерола трифенатат— это комбинация ингаляционного ГКС и бета-агониста ультрадлительного действия (оригинальная комбинация — Breo Ellipta, GlaxoSmithKline, Великобритания) с введением один раз в день. Проведены клинические исследования III фазы у подростков в возрасте от 12 лет и старше и у взрослых пациентов с астмой. Эффективность однократного применения 100/25 мкг препарата вдень сопоставима с результатами применения 250/50 мкг флутиказона пропионата + сальметерол дважды в день у больных с персистирующей астмой, не контролируемой ингаляционными ГКС в средних дозах после 24 нед лечения.

Мометазона фуроат + формотерола фумарат — оригинальная комбинация Зенхейл, ЗМ Health Саге Ltd. (США); Organon (Ирландия). В дозировках 100/5 и 200/5 мкг 2 раза в день рекомендован для лечения БА у подростков и взрослых.

Флутиказона пропионат + формотерола фумарат— оригинальная комбинация Flutiform, SkyePharma (Швейцария). Продемонстрировано, что в дозе 250/10 мкг обеспечивает более высокую эффективность по сравнению с монотерапией флутиказоном пропионатом для контролирования среднетяжелой и тяжелой БА, с профилем безопасности, аналогичным монотерапии флутиказоном пропионатом.

Назначение ингаляционных ГКС и комбинированных препаратов целесообразно прежде всего при персистирующей среднетяжелой или тяжелой БА. Их применение при легкой персистирующей форме астмы эффективно, но не всегда является столь необходимым, поскольку достичь контроля течения можно и нестероидной противовоспалительной терапией (кромоны, антагонисты лейкотриеновых рецепторов).

Предполагают, что в некоторых случаях альтернативой бета-2-агонистам длительного действия при БА могут быть антихолинергические средства длительного действия, в том числе в сочетании с ингаляционными ГКС. Данная идея в настоящее время вызывает большой интерес. В этой связи активно изучаются антихолинергические средства длительного действия.

• Тиотропия бромид, в том числе в сочетании с ингаляционными ГКС, находится в III фазе клинических исследований возможностей применения для лечения детской и подростковой астмы. У взрослых пациентов с астмой введение в терапию данного препарата было связано со значительным снижением частоты развития обострений.

• Умеклидиниума бромид находится в настоящее время на этапе II фазы клинических исследований возможности использования для лечения астмы в качестве как монотерапии, так и варианта, комбинированного с ингаляционными ГКС лечения.

• Аклидиниума бромид — проводимые исследования свидетельствуют о бронходилатирующем и противовоспалительном эффекте.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов имеют широкое применение в лечении БА у детей.

Монтелукаст натрия (Сингуляр, Монтелар, Монте- ласт, Синглон) ингибирует цистеиниловые лейкотриеновые рецепторы, применяется у детей с 2 лет. Доза его в 2-5 лет составляет 4 мг в жевательной таблетке, в 6-14 лет — 5 мг в жевательной таблетке 1 раз в сутки, для детей 15 лет и старше — 1 таблетка, покрытая оболочкой, 10 мг в сутки.

Этот препарат предупреждает возникновение дневных и ночных симптомов БА, снижает частоту ее обострений приаспириновой, вирус-индуцированной астме и астме физического усилия, уменьшает проявления сопутствующего аллергического ринита, персистирующего и интермиттирующего.

Монтелукаст натрия используется в качестве монотерапии для контроля легкой астмы; в комбинации с ингаляционными ГКС может быть эффективным при среднетяжелой и тяжелой астме, позволяя снизить дозу ГКС. Препарат также применяется на этапе отмены или снижения дозы ГКС для сохранения достигнутого контроля БА. Переносимость монтелукаста натрия хорошая, сравнительно редко отмечаются головная боль, тошнота.

Теофиллин используется для лечения заболеваний дыхательных путей уже более 100 лет. Первоначально он применялся как бронхолитическое средство, но относительно высокие дозы, необходимые для купирования бронхиальной обструкции данным препаратом, вызывают нежелательные побочные эффекты, поэтому его использование с данной целью сократилось.

Однако при более низких концентрациях для теофиллина свойственны противовоспалительные эффекты, обусловленные ингибированием PDE4 и активацией гистондезацетилазы-2, в результате чего происходит выключение активированных воспалительных генов. Благодаря этому механизму теофиллин уменьшает стероидорезистентность, что может иметь особое значение у пациентов с тяжелой астмой.

Препараты метилксантинового ряда ингибируют А1-рецепторы к аденозину, вызывая бронходилатирующий эффект, тормозят высвобождение тучными клетками и базофилами медиаторов воспаления, усиливают апоптоз эозинофилов, ингибируя развитие воспаления в дыхательных путях.

В настоящее время в терапии БА используются преимущественно небольшие дозы медленно высвобождаемых теофиллинов (Неотеопек А, Теопэк, Вентакс, Теотард, Этифиллин и др.). У детей с БА пролонгированные теофиллины могут быть назначены с противовоспалительной целью в невысоких дозах как компонент базисной терапии в течение 1-2 мес.

Терапия дюрантными теофиллинами способствует урежению приступов астмы, повышению толерантности к физической нагрузке, снижению у некоторых больных дозы ингаляционных ГКС. Переносимость теофиллинов в данных дозах у большинства детей хорошая. В единичных случаях отмечаются нарушение сна, тахикардия, тошнота, рвота, головные боли из-за ингибирования фосфодиэстеразы, при более высоких концентрациях наблюдаются сердечные аритмии.

У детей с тяжелым течением БА при недостаточной эффективности лечения ингаляционными ГКС и длительного действия бета-2-агонистами дополнительное назначение монтелукаста натрия и дюрантных теофиллинов позволяет повысить эффективность терапии и достичь контроля заболевания.

Рофлумиласт — ингибитор фосфодиэстеразы 4 — одобрен для применения у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Его потенциальные противовоспалительные эффекты были продемонстрированы в небольшом рандомизированном плацебоконтролируемом клиническом исследовании у пациентов с мягкой аллергической астмой.

Кромоны (кромоглициевая кислота и недокромил натрия) способны при экспозиции с причинно-значимым аллергеном предотвращать развитие бронхоспазма, ранней и поздней фазы аллергической реакции, тормозить повышение реактивности бронхов, эффективны преимущественно у детей с легким течением БА. Данная группа препаратов мало влияет на уже развившееся обострение заболевания.

Кромогликат натрия выпускается как в виде дозированных аэрозолей, так и в виде 2% раствора по 2 мл для ингаляций через небулайзер. Кратность ингаляций препаратов кромоглициевой кислоты составляет 4 раза в день. Для базисной терапии целесообразно длительное, не менее 3 мес применение препарата.

При легкой астме кромогликат натрия используют для профилактики сезонных обострений заболевания и для предупреждения обострений БА при физическом напряжении. Препарат хорошо переносится. Побочные явления редки, проявляются в основном местной реакцией в виде раздражения верхних дыхательных путей, кашля, редко — бронхоспазма.

Недокромил натрия (Тайлед) подавляет высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов, макрофагов и тромбоцитов, тормозит развитие бронхоспазма, поздние аллергические реакции, снижает неспецифическую гиперреактивность бронхов и частоту обострений БА. Препарат выпускается в виде дозированного аэрозоля, применяется у детей старше 2 лет по 2 мг (1 ингаляционная доза) 2-4 раза в сутки.

При тяжелом, рефрактерном к традиционной фармакотерапии течении БА эффективной может быть анти-IgE-терапия, основанная на парентеральном введении анти-IgE-антител в виде препарата омализумаб (Ксолар).

Омализумаб связывает свободноциркулирующие в крови IgE, снижает продукцию высокоаффинных рецепторов на мембране тучных клеток и базофилов, что приводит к уменьшению экскреции медиаторов, выраженности аллергического воспаления и обратному развитию обострения БА.

Перед началом лечения рассчитывается индивидуальная доза омализумаба с учетом уровня общего IgE в периферической крови и массы тела ребенка, препарат вводится подкожно. Омализумаб способствует снижению частоты обострений БА, количества госпитализаций и обращений за неотложной помощью, уменьшению объема базисной терапии с достижением в большинстве случаев полного контроля болезни.

После начала терапии в отдельных случаях может отмечаться головная боль, а в месте его подкожного введения — возникновение отека, эритемы, зуда. Основным показанием к назначению омализумаба является тяжелая БА у детей 6 лет и старше, рефрактерная к проводимой фармакотерапии.

Основываясь на традиционных сведениях о Тh2-зависимом генезе астмы и эозинофильном воспалении дыхательных путей при данном заболевании, мишенями антицитокиновой терапии помимо IgE следует рассматривать также интерлейкины ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-9.

Анти-интерлейкин-5-антитела. ИЛ-5 задействован в активации и созревании эозинофилов. Меполизумаб анти-ИЛ-5-антитела — в ходе III фазы клинического исследования DREAM, включавшем пациентов в возрасте 12-74 лет с рецидивирующим тяжелым течением БА и признаками эозинофильного воспаления, продемонстрировал эффективность терапии, в том числе в виде снижения обострений БА на 52% в год.

В настоящее время в рамках III этапа клинических исследований проводится изучение антител к рецептору ИЛ-5 (Benralizumab), эффекты истощения эозинофилов наблюдаются в течение нескольких месяцев после одной инъекции данного препарата.

Анти-интерлейкин-13-антитела. ИЛ-13 является важным медиатором БА и воспроизводит большинство ее характеристик в экспериментальных моделях, в том числе ремоделирование, гиперпродукцию слизи, синтез IgE, рекрутирование эозинофилов и базофилов.

Для оценки эффективности анти-ИЛ-13-терапии используется новый сывороточный биомаркер астмы периостин, который является компонентом внеклеточного матрикса, полученного из эпителиальных клеток дыхательных путей в ответ на воздействие ИЛ- 13 и ИЛ-4, высвобождение его подавляется ГКС. Содержание сывороточного периостина позволяет дифференцировать пациентов с «выраженным» и с «невыраженным» Тh2-фенотипом БА.

Специфические анти-ИЛ-13-антитела — препараты Lebrikizumab, Tralokinumab, Anrukinzumab Lebrikizumab вводят подкожно один раз в месяц. В рандомизированном многоцентровом исследовании (219 пациентов) препарат был эффективнее у пациентов с исходным более высоким уровнем периостина в сыворотке крови.

Анти-интерлейкин-4-антитела. ИЛ-4 участвует в дифференцировке ТЬ2-клеток, переключении на синтез IgE, рекрутировании эозинофилов и тучных клеток.

Altrakincept — растворимые рекомбинантные человеческие рецепторы к ИЛ-4, предназначенные для ингаляционной терапии. Данный препарат нейтрализует активацию иммунных и иных клеток, вызываемую ИЛ-4. Однократная ингаляция этого препарата у взрослых с умеренной астмой приводит к улучшению функции легких и снижению уровня выдыхаемого оксида азота.

Pitrakinra — антагонист гетеродимерного рецепторного комплекса — ИЛ-4R-ИЛ-13Ра — разработан для преодоления биологической избыточности ИЛ-4 и ИЛ-13, что, возможно, компенсирует неэффективность стратегий, направленных только на учет ИЛ-4. Pitrakinra ингибирует аллергениндуцированные аллергические реакции и обострение заболевания у взрослых с эозинофильной астмой. AMG 317 является моноклональным антителом, направленным на рецепторы к ИЛ-4, оно блокирует связывание ИЛ-4 с его рецептором, а также ингибирует сигнал трансдукции ИЛ-13. У взрослых с умеренной и тяжелой астмой AMG 317 производит значительное клиническое улучшение только в подгруппе с отсутствием контроля заболевания.

Dupilumab — одна из последних разработок анти-ИЛ-4-терапии, воздействует на альфа-субъединицу рецептора ИЛ-4. Его применение у больных с эозинофильной астмой вследствие ингибирования как ИЛ- 4 и ИЛ-13 сопровождается значительным сокращением обострений БА и улучшением функции легких у взрослых с персистирующей астмой, отменой бета-агонистов и уменьшением дозы ингаляционных ГКС.

ОС000459 — оральный антагонист CRTH2 (хемоаттрактант рецептор-гомологичной молекулы Th2-xeлпeров). В рандомизированном двойном слепом исследовании (фаза II клинических исследований) у взрослых с умеренной персистирующей астмой применение орального антагониста CRTH2 сопровождалось улучшением функции легких, купированием ночных симптомов и улучшением качества жизни по сравнению с плацебо.

MEDI-528 — анти-ИЛ-9-антитела. Применение данного препарата продемонстрировало тенденцию к улучшению показателей контроля у взрослых с легкой и умеренной астмой, а также протективный эффект против бронхоспазма.

Возможными мишенями при разработке новых подходов в лечении БА являются молекулы TSLP, ИЛ-25 и ИЛ-33, которые продуцируются эпителиальными клетками дыхательных путей в ответ на воздействие аллергенов или вирусных триггеров, поэтому рассматриваются в качестве возможных мишеней при создании новых подходов влечении астмы.

Терапия, ориентированная на нейтрофильное воспаление. Нейтрофильное воспаление при БА ассоциировано с интерлейкинами ИЛ-17 и ИЛ-23. Secukinumab — анти-ИЛ-17-антитела — в настоящее время проходит II этап клинических исследований.

Следует отметить, что национальные и международные согласительные документы рекомендуют ступенчатый подход для достижения и поддержания контроля БА. Переход на следующую или предыдущую ступень может быть осуществлен через определенное время в зависимости от тяжести БА, на фоне оценки уровня контроля заболевания при регулярном наблюдении врача.

Достижению контроля при атопической БА способствует проведение аллерген-специфической иммунотерапии причинно-значимыми аллергенами и снижение их уровня в окружении больного.

Осуществление мониторинга, выполняемого при БА у детей, включает исследование функций внешнего дыхания и концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе, оценку реактивности бронхов.

Достижению и поддержанию контроля астмы способствует реализация образовательных программ для родителей и больных астмой детей.

В случае возникновения приступов БА проводится ингаляционная терапия бета-2-агонистами короткого действия или комбинированными препаратами (Беродуал), дозированными ингаляторами или через небулайзер. При тяжелых приступах проводится лечение ингаляционными и системными ГКС (per os или парентерально). При астматическом статусе эффективна инфузионная терапия Эуфиллином и ГКС.

Несмотря на наличие широкого спектра препаратов для базисной противовоспалительной терапии и препаратов для неотложной помощи, сохраняется проблема неконтролируемого или плохо контролируемого течения бронхиальной астмы, что обусловливает потребность в разработке дополнительных диагностических и терапевтических подходов.

В этой связи для оптимизации патогенетической терапии бронхиальной астмы в настоящее время проводится работа по совершенствованию противовоспалительных препаратов имеющихся классов и их сочетаний. Кроме того, ведется поиск принципиально новых подходов к терапии астмы, в том числе с учетом фенотипов и эндотипов болезни, включая создание и внедрение в практику лекарственных препаратов антицитокинового и антимедиаторного действия.

Есть надежда, что по мере детализации знаний о молекулярных характеристиках эндотипов астмы и внедрения в практику биомаркеров, позволяющих диагностировать фенотипы и эндотипы болезни, а также мониторировать уровень контроля, будет реализован персонализированный подход в назначении индивидуальной терапии каждому конкретному пациенту.

источник

Бронхиальная астма В.А. Ревякина
НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН

В статье отражены основные положения Национальной программы, касающиеся современных подходов к терапии бронхиальной астмы у детей. Накопленный опыт и прогресс, достигнутый в области изучения бронхиальной астмы, обобщены в данном отечественном документе и направлены на формирование единых позиций по многим вопросам, в том числе по лечению этого заболевания.

Высокая распространенность бронхиальной астмы (БА) у детей, развитие тяжелых и инвалидизирующих ее форм, увеличение числа госпитализаций по поводу этого заболевания во многом определяют жизненный и социальный прогноз больных [1, 2].

За последние два десятилетия принципы терапии бронхиальной астмы претерпели существенные изменения. Новая концепция ее патогенеза, основанная на аллергическом воспалении дыхательных путей и связанной с ним гиперреактивности бронхов, предопределила совершенно иную стратегию в терапии бронхиальной астмы, а именно проведение базисной противовоспалительной терапии. Воспалительная природа заболевания, обусловленная воздействием специфических и неспецифических факторов, проявляется морфологическими и функциональными изменениями во всех структурах стенки бронхов. При этом наблюдаются повреждение и десквамация эпителиальных клеток, дезорганизация и склерозирование субэпителиальной части базальной мембраны, а также гипертрофия гладких мышц, инфильтрация стенки бронха эозинофилами, тучными клетками и Т-лимфоцитами. Длительный воспалительный процесс способен привести к необратимым морфологическим изменениям в виде резкого утолщения базальной мембраны с нарушениями микроциркуляции и развитием склероза стенки бронхов [3, 4]. Наличие характерных воспалительных изменений в бронхах при бронхиальной астме определяет важность применения специальных методов базисной противовоспалительной терапии, что вносит существенный прогресс в терапию бронхиальной астмы.

Современные подходы к лечению и профилактике бронхиальной астмы нашли отражение в Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» [5]. Программа была подготовлена ведущими отечественными экспертами в области бронхиальной астмы под руководством А.Г.Чучалина, С.Ю. Каганова и Н.А. Геппе, утверждена на Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1997) и рекомендована Указанием Минздрава РФ к использованию учреждениями здравоохранения субъектов РФ (N677У от 19.11.1997 г.).

«Основная цель программы — внедрение в практическое здравоохранение научно обоснованных унифицированных подходов к лечению и профилактике бронхиальной астмы у детей. Важными задачами являются стандартизация эпидемиологических исследований, разработка организационных мероприятий по совершенствованию педиатрической помощи больным бронхиальной астмой» (Национальная программа. «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики’).

В соответствии с Национальной программой успех при проведении лечебных мероприятий в должной мере зависит от определения степени тяжести болезни (легкая, средняя и тяжелая), что позволяет решить основные вопросы терапевтической тактики и план ведения больного ребенка. Важным аспектом при этом является оценка степени тяжести как самой болезни, так и обострения заболевания. Тяжесть течения болезни определяется на основе комплекса клинических, функциональных и лабораторных данных, включающих частоту, тяжесть, длительность приступов удушья или их эквивалентов, эффективность лечебных препаратов, а также результатов физикального и инструментального обследования.

При этом легкая бронхиальная астма характеризуется редкими приступами (не реже 1 раза в месяц), быстро исчезающими спонтанно или в результате лечения. В период ремиссии состояние больного стабильное, значения ОФВ1 составляют более 80%.

При среднетяжелой бронхиальной астме приступы удушья возникают 3-4 раза в месяц, протекают с нарушениями дыхания и кровообращения (тахипноэ, тахикардия, приглушение тонов сердца). Показатели ОФВ1 составляют 60-80% от должных величин и восстанавливаются до нормальных значений после ингаляций бронхоспазмолитиков.

Астма тяжелого течения характеризуется частыми (ежедневными или несколько раз в неделю) приступами удушья, возникающими как в дневное, так и в ночное время суток и представляющими опасность для жизни ребенка. В межприступный период наблюдаются сохранение симптомов, снижение физической активности. Значения ОФВ1 менее 60% от должных величин, не восстанавливаются до нормальных после ингаляций броихоспазмолитических препаратов.

Согласно Национальной программе лечение бронхиальной астмы — комплексное, складывающееся из противовоспалительной и симптоматической терапии, а также элиминационных и реабилитационных мероприятий.

Элиминационные режимы или мероприятия по контролю за окружающей средой являются одним из важнейших направлений в терапии бронхиальной астмы. Даже самые простейшие шаги по исключению наиболее распространенных аллергенов из окружающей среды могут улучшить состояние больного ребенка. Отмечено, что эффективность проводимого фармакологического лечения существенно снижается без проведения элиминационных мероприятий.

Поскольку домашняя пыль и клещи домашней пыли у большинства детей являются главными виновниками возникновения бронхиальной астмы, следует уменьшить их воздействие на организм за счет регулярной уборки и чистки ковров, постельных принадлежностей, мягкой мебели и мягких игрушек. Важным моментом является удаление животных (кошек, собак, попугаев, кроликов, морских свинок, хомяков, рыбок) из окружения ребенка в связи с тем, что аллергия к их перхоти, частицам волос и кожи, моче и слюне может развиться в любое время. Следует избегать перьевых и пуховых подушек и одеял, спальных мешков, а также курток при аллергии на перо и пух. Для больных с повышенной чувствительностью к пыльце растений уменьшение контакта с пыльцевыми аллергенами осуществляется путем ограничения прогулок в период цветения, особенно в зеленой зоне города или в сельской местности. Больным с грибковой аллергией следует избегать мест с высокой влажностью и сырых помещений, являющихся благоприятной средой для развития плесени.

Противовоспалительная (базисная) терапия у больных бронхиальной астмой назначается с целью воздействия на аллергический воспалительный процесс в дыхательных путях для достижения стойкой ремиссии заболевания. К средствам базисной терапии относятся мембраностабилизирующие препараты, ингаляционные кортикостероиды и специфическая иммунотерапия. В качестве базисной (противорецидивной) терапии рассматриваются также теофиллины пролонгированного действия и антилейкотриеновые препараты.

Мембраностабилизирующие препараты.

Из этой группы препаратов наиболее широко используемыми фармакологическими средствами являются Интал (кромогликат натрия) и Тайлед (недокромил натрия). Терапевтический эффект Интала связан со способностью предупреждать развитие ранней фазы аллергического ответа посредством блокирования высвобождения медиаторов аллергии из тучных клеток и базофилов. Интал уменьшает проницаемость слизистых оболочек и снижает бронхиальную гиперреактивность. Препарат назначается при легкой, средней и тяжелой формах бронхиальной астмы по 1-2 ингаляции 2-4 раза в сутки в течение не менее 1,5-2 мес. Длительное применение Интала обеспечивает устойчивую ремиссию заболевания.

Интал используется в виде дозированных аэрозолей (разовая доза 1 и 5 мг) или порошка в капсулах (по 20 мг в капсуле) для ингаляций. Детям раннего возраста возможно введение Интала в виде раствора для ингаляций (ампулы по 2 мл) посредством небулайзера. При легких приступах астмы возможно применение комбинированных препаратов, в состав которых помимо Интала входит фенотерол (Дитэк) или сальбутамол (Интал плюс).

Тайлед подавляет как раннюю, так и позднюю фазы аллергического воспаления путем ингибирования высвобождения из воспалительных клеток слизистой оболочки дыхательных путей гистамина, лейкотриена С4, простагландина D, хемотаксических факторов. Этот препарат обладает более выраженной (в 6-8 раз) противовоспалительной активностью, чем Интал. Препарат выпускается в виде дозированного аэрозоля для ингаляции и Тайлед-минт с синхронером (разовая доза 4 мг). Назначается он по 2 ингаляции 2 раза в день, курсовым лечением не менее 2 мес.

Применение Интала и Тайледа способствует урежению приступов астмы и более легкому течению болезни, исчезновению ночных приступов и приступов удушья при физическом напряжении. Среди препаратов, способных подавлять высвобождение медиаторов аллергического воспаления и вызывать блокаду H1-гистаминовых рецепторов, следует отметить Задитен (кетотифен), который применяется в основном у детей раннего возраста. Задитен используется в виде таблеток или сиропа в разовой дозе 0,25 мл (0,05 мг) на 1 кг массы тела 2 раза в сутки, не менее 3 мес.

В качестве средств базисной терапии в настоящее время рассматривается новый класс противоастматических средств — антилейкотриеновые препараты [6], среди которых наибольший интерес представляют селективные антагонисты рецепторов цистеиновых лейкотриенов — Сингуляр (монтелукаст) и Аколат (зафирлукаст). Данные препараты уменьшают аллергическое воспаление, снижают бронхиальную гиперреактивность, тормозят развитие ранней и поздней фазы аллергической реакции. Опубликованы первые успешные результаты при лечении легкой и среднетяжелой форм бронхиальной астмы у детей и взрослых [7-9].

Сингуляр и Аколат — таблетированные препараты. Сингуляр применяется по 5 мг (1 таблетка) 1 раз вечером, Аколат — по 20 мг 2 раза в день, утром и вечером, за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.

Глюкокортикостероидные препараты (ГКС), как ингаляционные, так и системные, обладают выраженной противовоспалительной активностью. Они подавляют острое и хроническое воспаление, снижают выживаемость воспалительных клеток в тканях (например, увеличивают апоптоз эозинофилов) и усиливают транскрипцию генов, отвечающих за выработку противовоспалительных белков (липокортина-1, ингибирующего фосфолипазу А2), синтез лейкотриенов, простагландинов, способствуют уменьшению выработки противовоспалительных цитокинов [10].

Современная терапия бронхиальной астмы предусматривает широкое применение ингаляционных ГКС, особенно при тяжелых формах заболевания. Эти препараты обладают выраженным местным противовоспалительным действием и способствуют уменьшению отека слизистой оболочки и гиперреактивности бронхов. Они не оказывают бронхолитического эффекта, однако улучшают показатели функции внешнего дыхания. При назначении адекватных доз ГКС местного действия практически не развиваются системные эффекты. Назначают эти препараты, как правило, после ликвидации симптомов острой дыхательной недостаточности и восстановления бронхиальной проходимости. При тяжелых формах бронхиальной обструкции возможно комбинированное применение ингаляционных и системных ГКС (парентерально или энтерально) вместе с бронхоспазмолитическими препаратами. Из побочных эффектов при их длительном применении описаны случаи орального кандидоза и дисфонии. Курсовое лечение ингаляционными ГКС должно составлять не менее 3-6 мес. При их отмене возможны рецидивы заболевания.

При бронхиальной астме эти препараты используются в виде различных устройств для ингаляций. (См. таблицу.) Средняя суточная доза ингаляционных форм ГКС для беклометазона составляет 400-600 мкг, будесонида — 200-400 мкг, флунизолида — 500-1000 мкг, флютиказона — 200-400 мкг.

Таблица. Ингаляционные глюкокортикостероидные препараты, используемые при бронхиальной астме

При тяжелом течении бронхиальной астмы в случаях недостаточной эффективности ингаляционных кортикостероидов назначают кортикостероидные препараты перорально или парентерально. По продолжительности действия кортикостероидные препараты подразделяются на препараты короткого (гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон), среднего (триамцинолон) и длительного (бетаметазон, дексаметазон) действия. Продолжительность препаратов короткого действия составляет 24-36 ч, среднего — 36-48 ч, длительного — свыше 48 ч. В последние годы созданы кортикостероиды пролонгированного действия (в течение 3-8 недель) — Кеналог 40 (триамцинолон), Флостерон и Дипроспан (бетаметазон). У детей данные препараты должны применяться с большой осторожностью.

Доза и длительность использования системных кортикостероидов определяются индивидуально и зависят от характера течения бронхиальной астмы. При устойчивой ремиссии заболевания их следует отменить или заменить ингаляционными кортикостероидами в адекватной дозе. Длительный прием системных кортикостероидов приводит к возникновению побочных эффектов в виде синдрома Иценко-Кушинга, остеопороза, дисгармоничности физического и полового развития, надпочечниковой недостаточности. Для предупреждения побочных эффектов необходимы использование интермиттирующих схем приема препаратов и применение их ингаляционных форм.

Бронхоспазмолитические препараты.

Из этой группы препаратов наиболее широкое применение получили симпатомиметики, являющиеся мощными бронходилататорами. Наибольшим эффектом среди них обладают избирательно действующие адреностимуляторы (бета2-агонисты), которые по продолжительности действия подразделяются на симпатомиметики короткого и пролонгированного действия.

Бета2-агонисты короткого действия (сальбутамол, тербуталин, фенотерол, кленбутерол) используются ддя оказания экстренной помощи. При их ингаляционном применении бронходилатирующий эффект наступает через 5-10 мин. Назначают их не более 4 раз в день. Сальбутамол (Вентолин, Сальбувент, Саламол) выпускается в виде дозированного аэрозоля для ингаляций с разовой дозой 100 мкг и в виде таблеток по 0,002-0,004 г. Тербугалин (Бриканил) выпускается в таблетках по 0,025 г и дозированном аэрозоле 250 мкг в 1 дозе. Фенотерол (Беротек) выпускается в виде дозированного аэрозоля для ингаляций с разовой дозой 100 и 200 мкг. Кленбутерол выпускается в таблетках по 0,0002 г и в сиропе 1 мкг/1 мл. Пероральные формы бета2-агонистов можно использовать при легких и среднетяжелых приступах удушья.

Среди бета2-агонистов пролонгированного действия выделяют два типа препаратов: 1) 12-часовые формы на основе соли гидроксинафтойной кислоты сальметерола (Сальметер, Серевент); 2) препараты с контролируемым выходом лекарственного вещества на основе сальбутамола сульфата (Сальтос, Сальгим). Высвобождение сальбутамола происходит через 1-3 ч (2,4 мг) и через 8-10 ч (2,4 мг). Это необходимо для поддержания оптимального уровня препарата в течение 8 ч с последующим увеличением его содержания в крови для предупреждения ночных и утренних приступов астмы. Скорость высвобождения сальбутамола не зависит от рН желудочно-кишечного тракта, в связи с чем препарат начинает действовать сразу после попадания в желудок.

Пролонгированные симпатомиметики являются резистентными к действию катехол-о-метилтрансферазы, предотвращают выделение медиаторов аллергии из тучных клеток и базофилов. Они предупреждают и купируют приступы удушья, активируют функцию мерцательного эпителия слизистой оболочки трахеи и бронхов, усиливают мукоцилиарный транспорт.

Теофиллины широко применяются в терапии бронхиальной астмы. Фармакологическое их действие основано на ингибировании фосфодиэстеразы и увеличении содержания циклического аденозинмонофосфата, который обладает способностью уменьшать сократительную активность гладкой мускулатуры бронхов, сосудов мозга, кожи и почек. При приеме внутрь теофиллины хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте с достижением максимальной концентрации через 0,5-2 ч. Период полувыведения колеблется от 3 до 13 ч. Среди них выделяют препараты с коротким и пролонгированным действием.

Теофиллин короткого действия (Эуфиллин) используется в основном для купирования острых приступов бронхоспазма. При легких приступах бронхиальной астмы Эуфиллин применяется перорально, а при тяжелых — парентерально (внутривенно в виде 2,4%-ного раствора) в суточной дозе от 5-10 мг/кг массы тела для детей до 3 лет и от 10-15 мг/кг для детей в возрасте от 3 до 15 лет.

Теофиллины пролонгированного действия позволяют в течение длительного времени поддерживать их терапевтическую концентрацию в крови, что делает их эффективными средствами для предупреждения ночных и утренних приступов удушья. Имеются пролонгированные формы теофиллина с двукратным и однократным режимом дозирования в течение суток. К препаратам с двухразовым применением относятся лекарственные средства, выпускаемые в капсулах (Ретафил, Теодур, Вентакс, Этифиллин), в таблетках, покрытых полимерными массами (Теотард), а также в таблетках с послойным расположением полимерных масс (Тео-пек, Неотеопек, Теодур). К препаратам теофиллина, предназначенным для однократного применения, относится Эуфилонг, выпускаемый в капсулах по 250 и 375 мг.

Теофиллины пролонгированного действия не используются в терапии острых приступов бронхиальной астмы.

Для купирования острых приступов бронхиальной обструкции, особенно при холинэргическом варианте бронхиальной астмы используются антихолинергические препараты (холинолитики). К ним относятся ипратропиум бромид (Атровент) в виде дозированного аэрозоля в разовой дозе 20 мкг, Тровентол — дозированный аэрозоль 20 мкг в 1 дозе, а также комбинированный препарат Беродуал, содержащий ипратропиум бромид (20 мкг) и фенотерол (50 мкг).

Согласно Национальной программе медикаментозное лечение бронхиальной астмы строится с учетом ступенчатого подхода. При легком течении болезни (I ступень) применяются мембрано-стабилизирующие препараты и ингаляционные бета2-агонисты короткого действия для купирования приступов удушья. При среднетяжелом течении бронхиальной астмы (II ступень) рекомендуются мембраностабилизирующие средства в сочетании с ингаляционными или пероральными бета2-агонистами или теофиллинами пролонгированного действия. При тяжелом течении (III ступень) рекомендуются ингаляционные кортикостероиды, пролонгированные бета2-агонисты и теофиллины. Использование ступенчатого подхода в терапии бронхиальной астмы позволяет контролировать течение болезни и проводить профилактику обострений.

Таким образом, современные лечебные программы с ранним назначением базисной фармакотерапии существенно повышают эффективность проводимого лечения и обеспечивают стойкую ремиссию заболевания, положительно влияющую на качество жизни детей, страдающих бронхиальной астмой.

источник

Современные подходы к базисной терапии бронхиальной астмы у детей раннего возраста. Роль и место антилейкотриеновых препаратов

Противовоспалительные препараты — основа патогенетического лечения бронхиальной астмы. Цель этого обзора обобщить клинический опыт и знания об ингаляционных глюкокортикостероидах и антилейкотриеновых препаратах, рассмотреть их показания и эффективность на

Anti-inflammatory drugs are the basis for pathogenic treatment of bronchial asthma. Purpose of this review is to summarize the clinical experience and knowledge about inhaled corticosteroids and leukotriene receptor antagonists, discuss their indication to prescription and effectiveness of application in children.

Бронхиальная астма (БА) — это наиболее частое хроническое заболевание детского возраста и одна из основных причин детской смертности от хронических заболеваний. Обострение БА является частой причиной пропусков школы, поступления в отделение интенсивной терапии и госпитализации [1].

Для того чтобы выработать единый подход к диагностике и лечению БА, были созданы несколько важных международных рекомендаций: Национальная программа по обучению и профилактике бронхиальной астмы (NAEPP), Британское руководство по лечению астмы, Международный консенсус по астме у детей (ICON), Глобальная инициатива по лечению и профилактике бронхиальной астмы (GINA). GINA — это важный документ, определяющий дальнейшее направление диагностики, лечения и профилактики бронхиальной астмы, основанный на новейших достижениях в области медицины, фармакологии и молекулярной биологии. Многие национальные рекомендации, в том числе и рекомендации Союза педиатров России, практически полностью базируются на принципах Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы.

Согласно новому определению, бронхиальная астма — это гетерогенное заболевание, которое характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей и диагностируется по респираторным симптомам свистящего дыхания (визинга), одышки, стеснения в груди или кашля, вариабельных по длительности и интенсивности, в сочетании с обратимой обструкцией дыхательных путей. Диагностика БА должна основываться на анамнезе и характерной симптоматике, особенно это актуально для детей раннего возраста, а также на доказательстве обратимой обструкции дыхательных путей по тесту с бронходилататором или по другим тестам. Постановка тестов, подтверждающих диагноз БА, рекомендована до начала базисного лечения. Следует учесть, что на фоне базисной терапии, иногда достаточно длительной, не удается подтвердить обратимость и наличие скрытого бронхоспазма. Это не значит, что у больного нет БА. Если невозможно подтвердить диагноз БА с помощью теста с бронходилататором, то необходимо снова повторить этот тест позже или начать проводить пробное лечение для исключения или подтверждения диагноза БА. Назначение пробного базисного лечения может значительно облегчить диагностику и выбор дальнейшей тактики лечения.

Оценивая уровень контроля, БА подразделяют на хорошо контролируемую, частично контролируемую и плохо контролируемую. Критерии остались такие же, как в предыдущем издании GINA, — наличие дневных симптомов более чем 2 раза в неделю, ночные пробуждения из-за астмы, прием препаратов неотложной помощи более чем 2 раза в неделю и наличие любых нарушений деятельности вследствие БА. Однако оценка объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) отнесена к факторам риска для неблагоприятного прогноза. Тяжесть БА оценивается ретроспективно по уровню терапии, необходимой для контроля симптомов и обострений.

У многих пациентов БА начинается в раннем возрасте. В GINA-2015 акцентируется внимание на наличии у детей младше 5 лет трех паттернов свистящего дыхания (рис. 1). Первая группа детей — это дети с такими характерными симптомами, как кашель, затрудненное дыхание и визинг, которые длятся менее 10 дней в течение инфекции верхних дыхательных путей (ВДП), повторяются 2–3 раза в год, и данные симптомы отсутствуют между эпизодами затрудненного дыхания и/или визинга. Следующая группа включает пациентов, у которых длительность симптомов увеличена (> 10 дней в течение инфекции ВДП), частота эпизодов > 3 в год или тяжелые эпизоды и/или ночные ухудшения, между эпизодами ребенок может иметь редкий кашель, визинг или затрудненное дыхание. И третий паттерн — то же самое, как и в предыдущем случае, плюс отягощенная наследственность по атопии, или у ребенка уже есть проявления той или иной аллергической патологии. Характерные признаки БА у детей 5 лет и младше: кашель, визинг, затрудненное дыхание или одышка, снижение активности, положительный эффект от пробного лечения низкими дозами ингаляционными глюкокортикостероидами (иГКС) и бета-2-агонистами короткого действия (КДБА) (табл. 1).

Круг дифференциальной диагностики бронхиальной астмы у детей младшего возраста широк и требует тщательного сбора анамнеза и проведения дополнительных тестов. При наличии у ребенка младшего возраста кашля и визинга необходимо исключить рецидивирующие инфекции нижних дыхательных путей (НДП), бронхолегочную дисплазию, аномалии развития трахеи и бронхов, врожденные пороки сердца, гастроэзофагеальный рефлюкс, инородное тело, туберкулез, врожденные и наследственные заболевания, муковисцидоз, гипотиреоз, узелковый периартериит, объемные процессы в грудной клетке и целый ряд более редко встречающихся заболеваний (табл. 2).

Главная цель терапии больных бронхиальной астмой — это достижение контроля и управление бронхиальной астмой. Согласно схеме, приведенной в GINA-2015 для детей младше 5 лет, из терапии полностью исключены кромоны в связи с недостаточной эффективностью, но имеющие хороший профиль безопасности. Длительно действующие бета-2-агонисты (ДДБА) в комбинации с иГКС также исключены в связи с отсутствием в настоящее время достаточной доказательной базы по безопасности их использования в этой возрастной группе. На первой ступени следует использовать по требованию КДБА. На второй ступени — ежедневные низкие дозы иГКС или антагонистов лейкотриеновых рецепторов (АЛТР). Двигаясь step-up, на третьей ступени — двойная низкая доза иГКС или сочетание низких доз иГКС с АЛТР. И на четвертой ступени — увеличение дозы иГКС (рис. 2). В GINА-2014 года было введено такое понятие, как краткосрочная step-up-терапия на 1–2 недели, например, при вирусной инфекции или экспозиции аллергенов. Данное изменение плана лечения позволяет усилить противовоспалительную терапию (добавив к получаемым иГКС антилейкотриеновые препараты или назначить препарат из этой группы «наивным» больным астмой) и уменьшить риск обострения заболевания при возникновении острой респираторной инфекции.

Создание и широкое использование в первую очередь иГКС существенно повлияло на возможности достижения контроля течения астмы. иГКС, обладая мощным противовоспалительным действием, воздействуют на основные механизмы формирования БА. Но, несмотря на использование иГКС, у части больных все же не удается достигнуть контроля над течением заболевания. И данное обстоятельство диктует необходимость использовать в лечении БА препараты, относящиеся к другим фармакологическим группам. За последние 50 лет разрешены к использованию в лечении БА у детей только две новые группы препаратов: антилейкотриеновые препараты и анти-IgE-антитела.

В настоящее время в клинической практике широко используют высокие дозы иГКС через небулайзер в сочетании с небулированными формами КДБА при появлении обструкции на фоне респираторной вирусной инфекции. Помимо купирования бронхообструкции при вирус-индуцированном визинге предполагается получение и протективного эффекта иГКС для предотвращения последующих рецидивов визинга. Так, при рецидивирующих эпизодах острого визинга лечение высокими дозами иГКС (1600–2000 мкг/день по беклометазону, разделенной на 4 приема/день, 5–10 дней с начала вирусной респираторной инфекции или ухудшении астмы) ассоциировалось с некоторым улучшением клиники у новорожденных и маленьких детей [2–4]. По результатам других исследований данная тактика не привела к изменению эволюции формирования БА у детей из группы риска по аллергическим заболеваниям. Было проведено трехлетнее наблюдение за 301 новорожденным, получавшим будесонид 400 мкг/день или плацебо после первого эпизода визинга в течение 2 недель начиная с третьего дня каждого эпизода визинга. В результате не было получено различий в количестве бессимптомных дней или в необходимости назначения оральных кортикостероидов (ОКС) как в группе получавших иГКС, так и в группе плацебо [5].

В исследовании MIST изучали назначение иГКС при инфекции респираторного тракта у дошкольников с рецидивирующим визингом, риском развития БА и эпизодами визинга [6]. Сравнивался ежедневный прием низких доз будесонида в ингаляциях и эпизодический прием высоких доз будесонида в ингаляциях на ночь в течение 7 дней. Был получен одинаковый эффект при регулярном и эпизодическом приеме иГКС. Выбор схемы назначения иГКС (регулярный, интермиттирующий и режим по потребности) у детей с визингом в клинической практике до сих пор является предметом дискуссий.

Большинство исследований, оценивающих системные эффекты иГКС, брали за основу результаты, полученные у детей старше 5 лет. Международные согласительные документы утверждают, что у детей младшей возрастной группы, как и у старших детей, индивидуально подобранные дозы иГКС безопасны и потенциальный риск побочного действия обоснован их клинической эффективностью [7–9]. В целом низкие дозы иГКС не ассоциировались с любыми серьезными побочными системными эффектами в клинических исследованиях, поэтому эта терапия рассматривается как безопасная [3, 8–17]. Хотя существуют данные, указывающие на то, что высокие дозы ассоциировались с заметными системными эффектами (темповая задержка роста и влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему) даже в первый год терапии [3, 7–17]. Эти эффекты такие же, как и в исследованиях, проведенных у старших детей. Влияние на рост было накопительное при продолжении длительного лечения [18–20]. Дети, которые находились на лечении флутиказоном пропионатом в течение двух лет в возрасте двух или трех лет [7], догнали в росте своих сверстников через два года после прекращения терапии иГКС. Ретроспективный анализ показал, что у детей младше двух лет и при весе

Г. А. Новик 1 , доктор медицинских наук, профессор
Е. Г. Халева

ГБОУ ВПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург

источник