Меню Рубрики

Сочетание бронхиальной астмы и метаболического синдрома

Дата публикации: 22.04.2014 2014-04-22

Статья просмотрена: 521 раз

Ермолова А. В., Будневский А. В., Дробышева Е. С. Бронхиальная астма и метаболический синдром: клинико-патогенетические взаимосвязи // Молодой ученый. — 2014. — №6. — С. 291-294. — URL https://moluch.ru/archive/65/10483/ (дата обращения: 07.09.2019).

Встатье представлены результаты оценки клинико-функционального статуса больных бронхиальной астмой (БА) с метаболическим синдромом (МС). Проанализирован характер влияния компонентов МС на особенности течения, клинической картины БА, уровень контроля над заболеванием и качество жизни (КЖ) больных данной категории.

Ключевые слова: бронхиальная астма, метаболический синдром.

Актуальность. Опираясь на данные многочисленных клинических исследований, в научной и практической медицине все больше отмечается высокая встречаемость сочетанного течения таких социально значимых и широко распространенных заболеваний, как бронхиальная астма (БА) и метаболический синдром (МС) [1–4, 12, 13, 15- 17]. Следует также отметить, что подчеркивается наличие при этих нозологических формах сложных, многочисленных патогенетических связей, которые в большинстве случаев приводят к формированию феномена взаимоотягощения, ограничивающего достижение контролируемого течения БА с одной стороны, и повышающего риск развития сахарного диабета, заболеваний сердечно-сосудистой системы с другой стороны [4, 8–10, 12, 18]. В последние годы все пристальнее изучается вопрос влияния компонентов МС на течение БА, а также изучаются особенности сочетанного течения этих нозологических форм [5, 6, 9, 21]. В доступной литературе можно найти противоречивые, недостаточные данные о связи между степенью выраженности компонентов МС и особенностями клинико-инструментальных показателей течения БА, уровнем контроля над заболеванием, качество жизни (КЖ) больных БА [11, 14, 16].

Цель работы — изучить особенности клиники БА у больных с МС и проанализировать характер влияния компонентов МС на уровень контроля больных БА.

В исследование включено 95 человек с диагнозом БА смешанного генеза среднетяжелого течения, стадия ремиссии (26 мужчин (27,4 %) и 69 женщин (72,6 %), средний возраст — 49,13±0,63 лет). Диагноз БА был выставлен на основании жалоб, анамнеза, объективного статуса, данных спирометрии в соответствии с GINA, пересмотр 2011 [7]. Все пациенты были разделены на 2 группы: первая группа — больные БА без МС — 35 человек, из них 11 мужчин (31,4 %) и 24 женщины (68,6 %), средний возраст — 49,81±0,77 лет, вторая группа — больные БА с МС — 60 человек, из них 15 мужчин (25,0 %) и 45 женщин (75,0 %), средний возраст — 49,82±0,77 лет.

МС диагностировался в соответствии с критериями диагностики МС Международной диабетической федерацией (2005), рекомендациями экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (2009) [17].

Основной критерий — центральный (абдоминальный) тип ожирения — окружность талии (ОТ) у женщин > 80 см, у мужчин > 94 см.

1. артериальная гипертензия (АГ) — артериальное давление (АД) ≥ 140/90 мм рт. ст.;

2. уровень триглицеридов (ТГ) ≥ 1,7 ммоль/л;

3. уровень холестерина липопротеина высокой плотности (ХС ЛПВП) у женщин 3,0 ммоль/л;

5. гипергликемия натощак — уровень глюкозы в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л;

6. нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) — уровень глюкозы в плазме крови через 2 часа после перорального теста толерантности к глюкозе 7,8–11,1 ммоль/л.

Наличие у больного БА основного критерия — центральный (абдоминальный) тип ожирения и 2-х из дополнительных критериев служили основанием для диагностики МС.

В исследование не исключали пациентов моложе 18 и старше 60 лет, больных БА легкого и тяжелого течения, больных БА в период обострения заболевания, больных хронической обструктивной болезнью легких, пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом (СД), пациентов с тяжелыми неконтролируемыми и/или инкурабельными сопутствующими заболеваниями и их осложнениями.

К моменту включения в исследование все пациенты получали традиционную терапию БА.

Всем пациентам, включенным в исследование, проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование по следующему алгоритму:

1. оценка тяжести течения БА по показателям «число обострений заболевания в течение последних 12 месяцев», «число вызовов бригад скорой медицинской помощи (СМП) в течение последних 12 месяцев», «число госпитализаций в течение последних 12 месяцев»;

2. оценка клинической симптоматики БА (одышка, чувство удушья, чувство заложенности в груди, кашель с вязкой мокротой) с помощью 10-бальной визуальной аналоговой шкалы;

3. оценка контроля над БА по результатам теста по контролю над астмой (Asthma Control Test™ — АСТ™);

4. исследование спирометрических показателей по общепринятой методике с оценкой форсированной жизненной емкости легких — ФЖЕЛ, жизненной емкости легких — ЖЕЛ, объема форсированного выдоха за 1-ю сек. — ОФВ1, индекса Тиффно — ОФВ1/ЖЕЛ, пиковой объемной скорости — ПОС, максимальной объемной скорости, измеренной после выдоха первых 75 %, 50 %, 25 % ФЖЕЛ — МОС 75,50,25, прироста ОФВ1 после проведения бронхолитической пробы;

5. оценка антропометрических показателей: рост (см), масса тела (кг), ОТ (см), расчет индекса массы тела (ИМТ) (кг/м 2 );

6. оценка уровня АД по данным индивидуального дневника самоконтроля АД;

7. оценка уровня ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП (ммоль/л) по результатам биохимического анализа венозной крови;

8. оценка уровня глюкозы крови натощак и по результатам перорального теста толерантности к глюкозе (ммоль/л);

9. оценка КЖ при помощи опросника The Short Form-36 (SF-36) с количественной оценкой 8 параметров: физическая активность — ФА, роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности — РФ, боль — Б, общее восприятие здоровья — ОЗ, жизнеспособность — ЖС, социальная активность — СА, роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности — РЭ, психическое здоровье — ПЗ.

Статистический анализ полученных данных выполнен на персональном компьютере с использованием программы Statgraphics Plus 5.1.

Результаты и обсуждение. По результатам общеклинического обследования больных БА у 86 человек (90,5 %) выявлен центральный (абдоминальный) тип ожирения, из них 21 мужчина (24,4 %) и 65 женщин (75,6 %). Среднее значение ОТ у мужчин составило 112,43±1,97 см, у женщин — 98,91±1,27 см. Среднее значение ИМТ у данной категории больных составило 32,50±0,19 кг/м 2 . АГ с цифрами АД ≥ 140/90 мм рт. ст. была диагностирована у 45 больных БА (47,4 %). Средние значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) составили 149,02±0,77 и 97,31±0,75 мм рт. ст. соответственно. По результатам биохимического анализа венозной крови повышенный уровень ТГ, сниженный уровень ХС ЛПВП, повышенный уровень ХС ЛПНП были выявлены у 31 больного БА (32,6 %).

Средние значения вышеуказанных показателей составили 2,01±0,04; 0,91±0,02 и 3,31±0,03 ммоль/л соответственно. Гипергликемия натощак была выявлена у 17 больных БА (17,9 %). Среднее значение уровня глюкозы натощак составило 6,72±0,08 ммоль/л. У 19 больных БА (20,0 %) диагностировано НТГ по результатам перорального теста толерантности к глюкозе. Среднее значение уровня глюкозы через 2 часа после нагрузки глюкозой составило 9,12±0,24 ммоль/л.

Таким образом, у 8 больных БА (8,4 %) выявлен центральный (абдоминальный) тип ожирения + повышенный уровень ТГ + сниженный уровень ХС ЛПВП + повышенный уровень ХС ЛПНП; у 19 больных БА (20,0 %) — центральный (абдоминальный) тип ожирения + АГ + НТГ; у 7 больных БА (7,4 %) — центральный (абдоминальный) тип ожирения + повышенный уровень ТГ + сниженный уровень ХС ЛПВП + повышенный уровень ХС ЛПНП + гипергликемия натощак; у 10 больных БА (10,5 %) — центральный (абдоминальный) тип ожирения + АГ + гипергликемия натощак; у 16 больных БА (16,9 %) — центральный (абдоминальный) тип ожирения + АГ + повышенный уровень ТГ + сниженный уровень ХС ЛПВП + повышенный уровень ХС ЛПНП, т. е. МС был диагностирован у 60 больных БА (63,2 %)).

Комплексное клинико-инструментальное обследование больных первой группы (БА без МС) и второй группы (БА с МС) выявило достоверные различия по исследуемым показателям.

Так, количество обострений заболеваний, число вызовов бригад СМП и госпитализаций по поводу БА было достоверно выше у больных БА с МС в 1,6; 1,4 и 1,3 раза соответственно по сравнению с больными БА без МС и составило 3,50±0,11 и 2,20±0,13; 2,83±0,08 и 2,03±0,12; 1,82±0,08 и 1,37±0,10 раз соответственно (F=57,33; p=0,0000), (F=33,87; p=0,0000), (F=12,29; p=0,0007).

Выявлена большая выраженность основных клинических симптомов БА у пациентов с БА и МС. Так, одышка, чувство удушья и заложенности в груди, а также кашель с вязкой мокротой беспокоили их достоверно больше в 1,8; 2,1; 1,5; 1,6 и 1,5 раза соответственно (р 2 =7,16; р=0,0279).

По результатам АСТ™ во второй группе уровень контроля над заболеванием был достоверно ниже по сравнению с первой группой и составил 13,58±0,32 и 17,03±0,54 баллов соответственно (F=34,58; p=0,0000) (табл. 1).

Показатели уровня контроля над бронхиальной астмой (БА) у больных в исследуемых группах

источник

Особенности клинического течения и индивидуализированный подход к лечению пациентов с бронхиальной астмой при сочетании с ожирением

В обзоре представлены данные о влиянии ожирения на течение бронхиальной астмы (БА). В связи с доказанной ролью системного воспаления при фенотипе БА в сочетании с ожирением рассматриваются возможности системного противовоспалительного лечения антилейкотри

Метаболические нарушения и ожирение в последние десятилетия часто сопровождают различные заболевания человека, затрагивающие несколько органов и систем, к примеру, сахарный диабет, артериальную гипертензию, атеросклероз, обструктивное апноэ сна и т. д. В части случаев это может быть случайным сочетанием, но некоторые состояния могут быть прямо связаны друг с другом. К примеру, снижение физической активности при остеоартрозе или тяжелых заболеваниях органов дыхания может вызвать развитие метаболических нарушений или усугубить ожирение у страдающих лиц. Довольно часто взаимовлияние ожирения и другого заболевания является двунаправленным. К таким заболеваниям, предположительно, и относится бронхиальная астма (БА).

Целью данного обзора является анализ взаимовлияний этих двух многофакторных по своей природе заболеваний и возможностей терапии фенотипа бронхиальной астмы в сочетании с ожирением.

БА остается на сегодняшний день одной из глобальных проблем общественного здравоохранения, на ее лечение тратится до 10% ее ресурсов. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время около 334 млн людей в мире страдают БА [1] и заболеваемость продолжает расти. Распространенность БА в разных странах на сегодняшний день составляет от 3% до 15% населения. Причем в экономически развитых государствах за последние три десятилетия число больных с этим диагнозом возросло более чем втрое [2], при этом параллельно растет число больных астмой в сочетании с ожирением [3].

Избыточная масса тела (МТ) и ожирение также являются широко распространенными патологическими состояниями как в развитых, так и в развивающихся странах. Избыточная МТ и ожирение определяются как аномальные и излишние жировые отложения, которые могут нанести ущерб здоровью. Определение индекса массы тела (ИМТ) — отношения веса тела в килограммах к квадрату роста в метрах (кг/м 2 ) — наиболее удобный для оценки ожирения и избыточной МТ метод и поэтому широко применяется как в России, так и во все мире.

По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

  • ИМТ больше или равен 25 — избыточная МТ;
  • ИМТ больше или равен 30 — ожирение.

По данным ВОЗ, с 1980 г. число лиц во всем мире, страдающих ожирением, более чем удвоилось. По данным 2014 г., более 39% или 1,9 млрд взрослых людей в возрасте 18 лет и старше (13% населения планеты) имеют избыточную МТ. Из этого числа свыше 600 млн человек страдают от ожирения. По сравнению с некоторыми странами, распространенность ожирения в России значительно меньше (Мексика — 32,8%, США — 31,8%, Сирия — 31,6%, Россия — 24,9%), однако эпидемиологические исследования показывают неуклонный рост этой патологии также и в нашей стране [3].

Исследования последних десятилетий демонстрируют связь между ожирением или повышенным ИМТ и БА, в частности, есть данные, что ожирение или повышение ИМТ в раннем детском возрасте чаще, чем в общей популяции, предшествуют развитию БА у детей и взрослых [4, 5]. Совокупные данные свидетельствуют о том, что избыточная МТ или ожирение повышают риск развития БА, хотя вопрос, увеличивает ли ожирение заболеваемость БА и ее тяжесть у пациентов, страдающих болезнью ранее, остается открытым. Тем не менее, возможна и обратная связь — недостаточный контроль БА может привести к уменьшению физической активности больного и развитию ожирения. Некоторые исследователи показывают, что у детей ожирение, связанное с БА, преимущественно развивается у девочек [5]. В то же время другие исследователи показали аналогичную связь у мальчиков [6].

Возможные патогенетические взаимосвязи между БА и ожирением

Значимость влияния ожирения на течение БА может отличаться в зависимости от пола, атопического статуса и возраста. Большинство авторов, исследующих эту проблему, указывает на отсутствие роли атопии и эозинофильного воспаления при сочетании БА и ожирения и выделяет этот вариант как отдельный фенотип БА [7, 8].

Одной из первых теорий, предложенных для объяснения наличия особенностей течения БА у тучных взрослых, были избыток жировой ткани в грудной клетке и измененная в связи с этим механика дыхания. В состоянии покоя эта дополнительная жировая ткань оказывает давление на легкие, и при дыхании легким приходится преодолевать дополнительное сопротивление, что и приводит к усилению одышки и других симптомов БА. Действительно, в результате ожирения происходит сокращение жизненной емкости легких (ЖЕЛ), уменьшаются функциональная остаточная емкость (ФОЕЛ) и другие объемы легких [9]. Это приводит к характерному «поверхностному» дыханию, тучные люди более склонны к коллапсу дыхательных путей и развитию ателектазов, которые усугубляют диспноэ и другие респираторные симптомы. Уменьшение объема легких в какой-то степени снижает проходимость мелких бронхов и бронхиол за счет их сжатия.

Кроме того, ожирение связано с широким диапазоном сосуществующих и сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на течение БА. Например, тучные дети и взрослые имеют более высокий риск развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) [10]. ГЭРБ, по мнению многих авторов, оказывает влияние на реактивность дыхательных путей у пациентов с БА и ее контроль, хотя нет достаточных доказательств связи между ГЭРБ и увеличением заболеваемости БА [11, 12].

Избыточная МТ и ожирение связаны с повышенным риском развития апноэ сна и связанных с ним симптомов. В свою очередь, обструктивное апное сна может привести к увеличению воспаления дыхательных путей, вызывая ухудшение и/или стойкие симптомы БА [13, 14].

Половые гормональные различия могут частично объяснить различия в течении БА при ожирении у мужчин и женщин. Известно, что эстрогены увеличивают адгезию, миграцию и дегрануляцию эозинофилов, а тестостерон, напротив, снижает [15]. Эстрогены могут стимулировать выработку интерлейкина-3 (ИЛ-3) и интерлейкина-4 (ИЛ-4) в моноцитах. Повышенная концентрация эстрадиола может способствовать поляризации иммунного ответа по Th2-пути, характерному для атопической астмы, а прогестерон может усилить воспаление дыхательных путей [16]. Клиницистами давно описан феномен менструально-связанной БА, в результате которого некоторые симптомы БА усиливаются или проявляются исключительно во время менструации. Ароматазы, последний фермент в каскаде, который преобразует андрогены в эстрогены, найдены в высоких концентрациях в жировой ткани. Их влияние способствует повышению уровня циркулирующих эстрогенов у тучных людей, которые могут, в свою очередь, привести к увеличению активации эозинофилов и последующему усилению воспаления дыхательных путей и симптомов БА.

Ожирение, метаболический синдром и в определенной степени избыточная МТ связаны с состоянием повышенного системного воспаления. Это провоспалительное состояние теоретически может влиять и на воспаление дыхательных путей, один из основных компонентов БА. Некоторые хемокины, продуцирующиеся адипоцитами — адипокинами, обладают провоспалительным действием, например, ИЛ-6, эотаксин, фактор некроза опухоли (ФНО-α), лептин, грелин и др. Другие молекулы, также вовлеченные в патогенез воспаления при БА (трансформирующий фактор роста-β1), не являются продуктами исключительно жировой ткани, но могут секретироваться в значительных количествах адипоцитами [17].

Адипонектин, напротив, имеет противовоспалительные свойства. В мышиных моделях более высокий уровень адипонектина в сыворотке снижал гиперчувствительность и воспаление дыхательных путей [18]. Показано, что и у городских подростков уровень адипонектина в сыворотке обратно связан с обструкцией дыхательных путей, симптомами БА и риском обострения астмы [36]. Известно, что уровень этого адипокина снижен у тучных детей, особенно этот эффект значим при ожирении [20].

Лептин, другой адипокин, играет не только роль в регуляции основного обмена и чувства сытости, но и кроветворении, ангиогенезе. В мышиных моделях показано его влияние на повышение уровня иммуноглобулина Е, реактивности и активности воспаления дыхательных путей [21]. Оказалось, что и у человека повышенные уровни лептина определяются при БА и ожирении, что и послужило основанием для гипотезы влияния избытка жировой ткани на течение БА через системное воспаление [22, 23]. Оказалось, что эпителиальные клетки дыхательных путей экспрессируют лептин и рецепторы адипонектина. В свою очередь, лептин способен повышать синтез и освобождение лейкотриенов из альвеолярных макрофагов, что может в какой-то мере объяснить повышение уровня лейкотриенов при БА у тучных людей [24]

Тем не менее, есть данные, что увеличение ИМТ ассоциируется со снижением выдыхаемого оксида азота (FeNO) [25], отражающего активность эозинофильного воспаления дыхательных путей. Связь между ИМТ и риском развития БА более вероятна у неатопических, чем у атопических детей [8]. Хотя ожирение или увеличение ИМТ ассоциируется с повышенным риском для атопии [26], ожирение часто связано с неатопической БА. Эти данные согласуются с теорией системного воспаления и его влияния на активность воспаления дыхательных путей. В этом случае воспаление имеет в основном нейтрофильный характер и поэтому хуже реагирует на лекарственные препараты, направленные на контроль БА, такие как ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС), что и наблюдается у тучных больных [27, 28].

Одним из основных метаболических эффектов ожирения является развитие резистентности к инсулину. Инсулинорезистентность и, как следствие, увеличение свободного инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) глубоко затрагивают несколько органов и систем, в том числе дыхательную. Показано, что инсулин и ИФР-1 могут влиять на развитие бронхиальной обструкции и БА [29], повышают пролиферацию легочных фибробластов, тем самым ускоряя ремоделирование дыхательных путей [30].

Снижение чувствительности к инсулину может сопровождаться относительным увеличением доли белка в рационе тучных лиц, в результате может подняться уровень метаргинина, также как асимметричного диметиларгинина (AДМА) [30]. Повышение уровня АДМА и аналогичных молекул действует в качестве конкурентных ингибиторов эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). У здоровых людей eNOS обеспечивает низкие уровни оксида азота (NO), который регулирует несколько гомеостатических процессов посредством циклического гуанозинмонофосфата, включая релаксацию дыхательных путей. Однако увеличение АДМА ингибирует eNOS, что приводит к снижению производства NO и нарушению расслабления мускулатуры бронхиального дерева. В дополнение к бронхиальному тонусу и реактивности, NO также играет роль в других биологических процессах, в том числе функционировании эндотелиальных клеток и тромбоцитов, а также иммунной модуляции. В мышиных моделях подкожная инъекция АДМА приводит к увеличению реактивности дыхательных путей и фиброзу дыхательных путей [31].

Читайте также:  Инвалидизация при бронхиальной астме

Таким образом, ожирение влияет на метаболизм инсулина и/или аргинина, и это нарушение регуляции может повлиять на дыхательные пути. Инсулин и ИФР-1 могут увеличить спазм дыхательных путей, пролиферацию фибробластов и отложение коллагена. Инсулинорезистентность, связанная с ожирением, может привести к снижению синтеза NO, нарушению механизмов релаксации и воспалению дыхательных путей и, возможно, нарушению иммунной регуляции.

В последние годы активно обсуждается другой аспект патогенеза БА и участия в нем системных механизмов — через обмен витамина D [32]. Поскольку витамин D является липофильным, тучные люди подвергаются более высокому риску для развития дефицита витамина D [33]. Низкий уровень витамина D у пациентов с БА ассоциирован с повышением тяжести и снижением контроля БА, повышением частоты тяжелых обострений, значимым снижением функции легких и увеличением гиперреактивности дыхательных путей [34]. Как показано на группе свыше 1000 детей-астматиков, исследованных в течение четырех лет, оба фактора — низкий уровень витамина D и избыточный вес/ожирение — связаны со снижением ответа на иГКС, по оценке функции легких, таких как объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) [27]. Это говорит о независимом, но потенциально синергетическом влиянии ожирения и недостаточности витамина D на течение БА.

Исследования влияния витамина D на течение БА продолжаются, однозначного ответа пока нет. Результаты этих исследований будут иметь непосредственное отношение к модификации лечения БА у тучных пациентов, которые обычно имеют недостаточность витамина D.

Достоин внимания также вопрос генетического полиморфизма в патогенезе обоих заболеваний и регуляции ответа на терапию. Оба патологических состояния, БА и ожирение, являются многофакторными заболеваниями, возникающими в результате взаимодействия генетических, экологических факторов и образа жизни. Поскольку ожирение и БА часто сочетаются, можно предположить, что эти два заболевания имеют некоторые общие генетические и/или эпигенетические детерминанты.

У детей исследование одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNPs) в гене лептина с использованием кандидат-гена [35] и SPNs в гене протеинкиназы С-α (PRKCA) показало, что оба были связаны с повышением ИМТ и БА [36]. Косвенным доказательством взаимосвязи обоих состояний может служить локализация генов для b2-адренергического рецептора (ADRB2) и глюкокортикоидов (NR3C1). Эти рецепторы вовлечены в разные механизмы, задействованные в том числе в патогенезе БА и ожирения, и они оба расположены на хромосоме 5 q.

Полиморфизм гена для рецептора к фракталкину (CX3CR1) также связывают с БА, атопией и ожирением [37, 38]. Трансмембранный белок фракталкин относится к хемокинам, участвующим в патогенезе системного воспаления.

Международные эксперты Глобаль­ной инициативы по бронхиальной астме (Global Initiative for Asthma, GINA) определяют главными целями лечения БА контроль симптомов и минимизацию рисков. Это в большой степени достигается путем снижения активности воспаления дыхательных путей. иГКС являются одними из наиболее эффективных противовоспалительных препаратов для лечения БА и рекомендуются экспертами GINA как препараты первого выбора для достижения этих целей начиная со второй ступени лечения и как дополнительная возможность лучшего контроля — на первой ступени [39].

иГКС, по мнению экспертов, должны быть препаратами первого выбора также для лечения пациентов с фенотипом БА при сочетании с ожирением. Однако ряд исследований показывают снижение ответа на иГКС как тучных взрослых [28, 40, 41], так и детей с БА [27] при сохранении адекватного ответа на системные противовоспалительные препараты, такие как системные кортикостероиды и антилейкотриеновые препараты [28].

Это явление можно частично объяснить снижением значимости эозинофильного воспаления дыхательных путей или влиянием системного воспаления у тучных пациентов с БА, как обсуждалось ранее. Ингаляционные препараты, чьи эффекты ограничены дыхательными путями, не будут эффективными в борьбе с системным воспалением, как системные глюкокортикостероиды (сГКС). Кроме этого, системное воспаление способствует прогрессированию ожирения у пациентов, страдающих стероидрезистентной БА.

Глюкокортикоидный рецептор имеет две основные изоформы. β-изоформа (GRβ) значимо тормозит активные альфа изоформы (GRα), блокируя активацию глюкокортикоид-активных генов. β-изоформа связана с глюкокортикоид-резистентностью, а цитокины, ассоциированные с воспалением и ожирением, такие как ФНО-а и ИЛ-6. регулируют экспрессию рецептора глюкокортикостероидов (ГКС) и накопление GRβ.

Возможные общие генетические полиморфизмы генов при БА и ожирении могут также влиять на ответ на ГКС, как в случае с CX3CR1-геном фракталкин рецептора [38]. Кроме того, рекомендуемые в общей группе пациентов с БА дозы иГКС могут быть недостаточны при коморбидности с ожирением.

В последние годы показано, что фенотип БА в сочетании с ожирением ассоциирован с особым типом воспаления в дыхательных путях — лейкотриеновым, обусловленным повышением синтеза цистеиновых лейкотриенов [42]. Наблюдающийся при БА и ожирении повышенный их синтез может быть отражением системного воспаления и частично объясняет эффективность антилейкотриеновых препаратов в этом случае [28]. Причем этот эффект сохраняется и при наблюдающемся при сочетании БА и ожирении нейтрофильном воспалении дыхательных путей.

Теоретическое обоснование такой терапии было получено в последних исследованиях влияния лейкотриенов на нейтрофилы. Была показана чрезвычайная чувствительность нейтрофилов к подавляющим эффектам антагонистов cysLTR1. Нейтрофилы не продуцируют лейкотриены, но экспрессируют рецепторы cysLTR1, хотя и в меньшем количестве, чем другие типы клеток (эозинофилы, моноциты; тучные клетки). Взаимодействие с этими рецепторами обеспечивает возможности лейкотриенов повышать чувствительность нейтрофилов к хемоатрактантам и тем вызывать прогрессирование нейтрофильного воспаления в дыхательных путях [43].

Другой недавно открытый механизм действия антилейкотриеновых препаратов на активность нейтрофильного воспаления связан с вторичным CysLTR1-независимым противовоспалительным эффектом, обусловленным, главным образом, действием на клетки врожденной иммунной системы — нейтрофилов и моноцитов/макрофагов [44].

Поэтому дополнительное или, в некоторых случаях, назначение ингибиторов антилейкотриеновых рецепторов в монотерапии при таком фенотипе БА может иметь преимущества в связи с их общим иммуномодулирующим и противовоспалительным действием и влиянием как на эозинофильный, так и нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей [44]. Именно поэтому монтелукаст эффективен как при БА в сочетании с аллергическим ринитом [45, 46], так и при неастматическом эозинофильном бронхите [47], обструктивном апноэ сна [48] и других состояниях с системным воспалением.

Позитивное влияние антилейкотриеновых препаратов на течение атеросклероза, который характеризуется, подобно ожирению, развитием системного воспаления и часто ему сопутствует, показано в эксперименте [49]. Поэтому, к примеру, один из представителей этого класса препаратов — монтелукаст предлагается как дополнительная к иГКС терапия у пациентов с БА старшего возраста [50]. Такой подход улучшает приверженность пожилых людей к лечению БА.

Как показано в исследовании генетического полиморфизма генов более 200 генов-кандидатов, наибольшая эффективность монтелукаста в контроле астмы наблюдалась у носителей гена rs6475448. Дальнейшее изучение генетического контроля ответа на фармакологические воздействия может быть платформой для разработки персонифицированного лечения [51].

Препараты монтелукаста доступны в России как оригинальный препарат Сингуляр (MSD), так и дженерики, причем для воспроизведенного препарата монтелукаста Монтелар (Сандоз) показана биэквивалентность оригинальному препарату [52].

Как считают эксперты GINA, при таком фенотипе астмы снижение веса тела должно быть обязательно включено в план лечения, причем позитивный эффект на контроль БА и улучшение качества жизни могут быть получены даже при его небольшом снижении на 5–10% [53]. Добиться позитивного эффекта потери веса и улучшения контроля БА при неэффективности консервативной терапии позволяет бариатрическая хирургия, к примеру, широко применяемая в Европе методика установки внутрижелудочного баллона или другие хирургические методы [54, 55].

Кроме иГКС и антагонистов лейкотриеновых рецепторов для контроля симптомов БА в сочетании с ожирением могут использоваться и другие лекарственные средства: ингаляционные β2-агонисты длительного действия (БАДД) в комбинации с иГКС с третьей ступени терапии, теофиллины замедленного высвобождения, системные ГКС (пятая ступень терапии) и др. С 2015 г. экспертами рекомендовано применение для контроля симптомов астмы антихолинергического препарата (АХП) 24-часового действия — тиотропия бромида, если не достигнут достаточный уровень контроля при применении комбинированной терапии БАДД + иГКС.

Несколько исследований показали, что среди больных астмой лучше всего отвечают на АХП пожилые больные, больные с ночной астмой, больные с фиксированной бронхиальной обструкцией и больные с неатопической бронхиальной астмой [56–58]. Таким образом, больные с тяжелой неэозинофильной астмой, которую сегодня многие эксперты выделяют как отдельную форму заболевания, патогенетически связанную с активацией нейтрофилов [59, 60], могут быть рассмотрены как кандидаты на терапию тиотропием. Именно такой тип воспаления преобладает при сочетании БА и ожирения.

Для разработки индивидуализированных схем терапии БА у пациентов с ожирением нужны исследования всех возможных механизмов взаимовлияния этих двух состояний и обсуждение клинической эффективности различных терапевтических тактик. Именно поэтому в последние годы анализируются многие аспекты этой проблемы [61–63]. Но уже сейчас ясно, что новые терапевтические подходы необходимы для «тучной астмы».

Такие подходы могут включать новые и безопасные методы лечения как дыхательных путей, так и системного воспаления и, одновременно, агрессивного лечения ожирения. Поэтому так важно в лечении пациентов с БА и коморбидными состояниями взаимодействие специалистов разных специальностей.

  1. World Health Organization. Global surveillance, prevention and control of chronicrespiratory Diseases: A comprehensive approach, 2007.
  2. Mannino D. M. Surveillance for asthma // United States, 1988–1999. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2002. V. 51. P. 1–13.
  3. Ford E. S. The epidemiology of obesity and asthma // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2005. V. 115. Р. 897–909.
  4. Flaherman V., Rutherford G. W. A meta-analysis of the affect of hight weight on asthma // Arch Dis Child. 2006, 91 (4): P. 334–339.
  5. Guh D. P., Zhang W., Bansback N. et al. The incidence of co-morbidities related to obesity and overweight: a systematic review and meta-analysis // BMC Public Health. 2009; 9: 88.
  6. Mannino D. M., Mott J., Ferdinands J. M. et al. Boys with high body masses have an increased risk of Developing asthma: findings from the National Longitudinal Survey of Youth (NLSY) // Int J Obesity. 2006; 30 (1). P. 6–13.
  7. Telenga E. D., Tideman S. W., Kerstiens H. A. et al. Obesity in asthma: more neutrophilic inflammation as a possible explanation for a reduced treatment response // Allergy. 2012. 67 (8), P. 1060–1068.
  8. Visness C. M., London S. J., Daniels J. L. et al. Association of childhood obesity with atopic and nonatopic asthma: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999–2006 // J Asthma. 2010. 47 (7). P. 822–829.
  9. Collins L. C., Hoberty P. D., Walker J. F., Fletcher E. C., Peiris A. N. The effect of body fat Distribution on pulmonary function tests // Chest. 1995; 107 (5). P. 1298–1302.
  10. Jacobson B. C., Somers S. C., Fuchs C. S. et al. Body-mass index and symptoms of gastroesophageal reflux in women // N Engl J Med. 2006; 354 (22). P. 2340–2348.
  11. Hancox R. J., Poulton R., Taylor D. R. et al. Associations between respiratory symptoms, lung function and gastro-oesophageal reflux symptoms in a population-based birth cohort // Respir Res. 2006; 7. P. 142.
  12. Shirai T., Mikamo M., Shishido Y. et a1. Impaired cough-related quality of life in patients with controlled asthma with gastroesophageal reflux Disease // Ann Allergy Asthma Immunol. 2012; 108 (5). P. 379–380.
  13. Teodorescu M., Polomis D. A., Hall S. V. et al. Association of obstructive sleep apnea risk with asthma control in adults // Chest. 2010; 138 (3). P. 543–550.
  14. Verhulst S. L., Aerts L., Jacobs et al. Sleep-disordered breathing, obesity, and airway inflammation in children and adolescents // Chest. 2008; 134 (6). P. 1169–1175.
  15. Hamano N., Terada N., Maesako K. et al. Effect of sex hormones on eosinophilic inflammation in nasal mucosa // Allergy Asthma Proc. 1998; 19 (5). P. 263–269.
  16. Tam A., Morrish D., Wadsworth S. et al. The role of female hormones on lung function in chronic lung Diseases // BMC Womens Health. 2011. P. 11: 24.
  17. Alessi M. C., Bastelica D., Morange P. et al. Plasminogen activator inhibitor 1, transforming growth factor-beta l, and BMI are closely associated in human adipose tissue During morbid obesity // Diabetes. 2000; 49 (8). P. 1374–1380.
  18. Shore S. A., Terry R. D., Flynt L., Xu A. Hug. C-Adiponectin attenuates allergen-induced alrway inflammation and hyperresponsivеness in mice // J Allergy Clin Immunol. 2006; 118 (2). P. 389–395.
  19. Kattan M., Kumar R., Bloomberg G. R. et al. Asthma control, adiposity, and adipokines among inner-city adolescents // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125 (3). P. 584–592.
  20. Ochiai H., Shirasawa T., Nishimura R. et al. High-molecular-weight adiponectin and anthropometric variables among elementary school-children: a population-based cross-sectional study in Japan // BMC Pediatr. 2012; 12 (1). P. 139.
  21. Johnston R. A., Zhu M., Rivera-Sanchez Y. M. et al. Allergic airway responses in obese mice // Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176 (7). P. 650–658.
  22. Sutherland T. J., Sears M. R., McLachlan C. R. et al. Leptin, adiponectin, and asthma: findings from a population-based cohort study // Ann Allergy Asthma Immunol. 2009; 103 (2). P. 101–107.
  23. Sutherland T. J., Cowan J. O., Young S. et al. The association between obesity and asthma: interactions between systemic and airway inflammation // Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178 (5). P. 469–475.
  24. Mancuso P. et al. Leptin augments alveolar macrophage leukotriene synthesis by increasing phospholipase activity and enhancing group IVC iPLA2 (cPLA2 gamma) protein expression // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004. Vol. 287. P. 497–502.
  25. Komakula S., Khatri S., Mermis J. et al. Body mass index is associated with reduced exhaled nitric oxide and higher exhaled 8-isoprostanes in asthmatics // Respir Res. 2007; 8. P. 32.
  26. Hancox R. J., Milne B. J., Poulton R. et al. Sex Differences in the relation between body mass index and asthma and atopy in a birtch cohort // Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171 (5). P. 440–445.
  27. Porno E., Lescher R., Strunk R. et al. Decreased response to inhaled steroids in overweight and obese asthmatic children // J Allergy Clin Immunol. 2011; 127 (3). P. 74 l-749.
  28. Peters-Golden M., Swern A., Bird S. S. et al. Influence of body mass index on the response to asthma controller agents // Eur Respir J. 2006; 27 (3). P. 495–503.
  29. Dekkers B. G., Schaafsma D., Tran T. et al. Insulin-induced laminin expression promotes a hypercontractile airway smooth muscle phenotype // Am J Respir Cell Mol Biol. 2009; 41 (4). P. 494–504.
  30. Agrawal A., Mabalirajan U., Ahmad T., Ghosh B. Emerging interface between metabolic syndrome and asthma // Am J Respir Cell Mol Biol. 2011; 44 (3). P. 270–275.
  31. Wells S. M., Buford M. C., Migliaccio C. T., Holian A. Elevated asymmetric Dimethylarginine alters lung function and induces collagen Deposition in mice // Am J Respir Cell Mol Biol. 2009; 40 (2). P. 179–188.
  32. Paul G., Brehm J. M., Alcorn J. F. et al. Vitamin D and asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185 (2). P. 124–132.
  33. Alemzadeh R., Kichler J., Babar G., Calhoun M. Hypovitaminosis D in obese children and adolescents: relationship with adiposity, insulin sensitivity, ethnicity, and season // Metabolizm. 2008; 57 (2). P. 183–191.
  34. Brehm J. M., Acosta-Perez E., Klei L. et al. Vitamin D insufficiency and severe asthma exacerbations in Puerto Rican children // Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186 (2). P. 140–146.
  35. Szczepankiewicz A., Breborowicz A., Sobkowiak P., Popiel A. Are genes associated with energy metabolism important in asthma and BMI? // J Asthma. 2009; 46 (1). P. 53.
  36. Murphy A., Tantisira K. G., Soto-Quiros M. E. et al. PRKCA: a positional candidate gene for body mass index and asthma // Am J Human Genet. 2009; 85 (1). P. 87–96.
  37. Sirois-Gagnon D., Chamberland A., Perron S. et al. Association of common pоlymorphisms in the fractalkine receptor (CXBCRl) with Obesity // Obesity. 2011; 19 (1). P. 222–227.
  38. Tremblay K., Lemire M., Provost et al. Association study between the CX3 CR1 gene and asthma // Genes Immun. 2006; 7 (8). P. 632–639.
  39. Global Initiative for Asthma (GINA) Executive Committee, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. GINA 2015. www. ginasthma. com.
  40. Sutherland E. R., Camargo C. A. Jr., Busse W. et al. Comparative effect of body mass index on response to asthma controller therapy // Allergy Asthma Proc. 2010; 31 (1) P. 20–25.
  41. Sutherland E. R., Goleva E., Strand M. et al. Body mass and glucocorticoid response in asthma // Am J Respir Crit Care Med 2008; 178. P. 682–687.
  42. Giouleka P., Papatheodorou G., Lyberopoulos P. et al. Body mass index is associated with leukotriene inflammation in asthmatics // Eur J Clin Invest. 2011; 41. P. 30–38.
  43. Teron A. J., Gravett C. M., Steel H. C. et al. Leukotrienes C4 and D4 sensitize human neutrophils for hyperreactivity to chemoattractants // In ammation Research. 2009, vol. 58, № 5. P. 263–268.
  44. Theron A. J., Steel H. C., Tintinger G. R. et al. Cysteinyl Leukotriene Receptor-1 Antagonists as Modulators of Innate Immune Cell Function // Journal of Immunology Research. 2014, Article ID 608930, 16 pages.
  45. Grainger J., Drake-Lee A. Montelukast in allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis // Clinical Otolaryngology. 2006. Vol. 31, № 5, P. 360–367.
  46. Liu M., Yokomizo T. The role of leukotrienes in allergic Diseases // Allergology International. 2015, v. 64. P. 17–26.
  47. Bao W., Liu P., Qiu Z. et al. Efficacy of Add-on Montelukast in Nonasthmatic Eosinophilic Bronchitis: The Additive Effect on Airway Infflammation, Cough and Life Quality // Chin Med J. 2015; 128. P. 39-45.
  48. Goldbart A. D., Greenberg-Dotan S., Tal A. Montelukast for children with obstructive sleep apnea: a Double-blind, placebo-controlled study // Pediatrics. 2012 Sep; 130 (3). P. 575–580.
  49. Gennaro A., Haeggstrom J. Z. The leukotrienes: immune-modulating lipid mediators of Disease // Advances in Immunology. 2012. vol. 116. P. 51–92,
  50. Scichilone N., Battaglia S., Benfante A., Bellia V. Safety and efficiency of montelukast as adjunctive therapy for treatment of asthma in elderly patients // Clinical Interventions in Aging. 2013, vol. 8. P. 1329–1337.
  51. Dahlin A., Litonjua A., Lima J. J. et al. Genome-Wide Association Study Identifies Novel Pharmacogenomic Loci For Therapeutic Response to Montelukast in Asthma // PLoS ONE. 2015, 10 (6).
  52. Fey C., Thyroff-Friesinger U., Jones S. Bioequivalence of two formulations of montelukast sodium 4 mg oral granules in healthy adults // Clinical and Translational Allergy. 2014. 4. P. 29.
  53. Scott H. A., Gibson P. G., Garg M. L. et al. Dietary restriction and exercise improve airway inflammation and clinical outcomes in overweight and obese asthma: a randomized trial // Clin Exp Allergy. 2013; 43. P. 36–49.
  54. Dixon A. E., Pratley R. E., Forgione P. M. et al. Effects of obesity and bariatric surgery on airway hyperresponsiveness, asthma control, and inflammation // J Allergy Clin Immunol. 2011; 128:508–15 P. 1–2.
  55. Boulet L. P., Turcotte H., Martin J., Poirier P. Effect of bariatric surgery on airway response and lung function in obese subjects with asthma // Respir Med. 2012; 106. P. 651–660.
  56. Gross N. J. Anticholinergic agents in asthma and COPD // Eur J Pharmacol. 2006; 533. P. 36–39.
  57. Княжеская Н. П. Место пролонгированных холинолитиков при бронхиальнои астме // Справочник клинического врача. 2010; № 11, с. 32–36.
  58. Kerstjens H. et al. Tiotropium in Asthma Poorly Controlled with Standard Combination Therapy // The New England journal of medicine. 2012; 367. P. 1198–207.
  59. Haldar P., Pavord I. D. Noneosinophilic asthma: a Distinct clinical and pathologic phenotype // J Allergy Clin Immunol. 2007; 119. P. 1043–1052.
  60. Iwamoto H., Yokoyama A., Shiota N. et al. Tiotropium bromide is effective for severe asthma with noneosinophilic phenotype // Eur Respir J. 2008; 31. P. 1379–1380.
  61. Минеев В. Н., Лалаева Т. М., Васильева Т. С., Трофимов В. И. Фенотип бронхиальной астмы с ожирением // Пульмонология. 2012, 2, с. 102–107.
  62. Астафьева Н. Г., Гамова И. В., Удовиченко Е. Н., Перфилова И. А. Ожирение и бронхиальная астма // Лечащий Врач. 2014, № 4, 5.
  63. Новикова В. П., Эглит А. Э. Бронхиальная астма и ожирение у детеи? // Вопросы детской диетологии, 2014, т. 12, № 3, с. 46–51.
Читайте также:  Хроническая бронхиальная астма код по мкб 10

Е. Ф. Глушкова* , 1
Т. Н. Суровенко**, доктор медицинских наук, профессор

* ФМБА ГНЦ ИИ ФМБА России, Москва
** ГОУ ВПО ТГМУ МЗ РФ, Владивосток

источник

В последние годы внимание исследователей всё больше привлекает проблема мульти- и коморбидности. Вероятность развития сочетанных заболеваний при увеличении продолжительности жизни повышается, что можно объяснить, как возрастными изменениями, так и отрицательными воздействиями окружающей среды и условий жизни в течение длительного времени.

Увеличение количества болезней с возрастом отражает, прежде всего, инволюционные процессы, а понятие коморбидности подразумевает детерминированную возможность их сочетанного течения, причём последнее изучено значительно меньше.

Имеется ряд общеизвестных сочетаний, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сахарный диабет, артериальная гипертензия (АГ) и ИБС, АГ и ожирение. Но при этом всё чаще появляются указания на более редкие комбинации, например, язвенной болезни и ИБС, митрального стеноза и ревматоидного артрита, язвенной болезни и бронхиальной астмы (БА).

Изучение вариантов сочетанной патологии может способствовать более глубокому пониманию патогенеза болезней и разработке патогенетически обоснованной терапии. Это особенно важно по отношению к широко распространенным и социально значимым заболеваниям, к которым относятся в первую очередь заболевания сердечно-сосудистой системы (АГ, ИБС) и бронхолегочной системы (БА).

На возможность сочетания БА и АГ впервые в отечественной литературе указали Б.Г. Кушелевский и Т.Г. Ранева в 1961 г. Они рассматривали такое сочетание, как пример «конкурирующих заболеваний». Дальнейшие исследования показали, что распространенность артериальной гипертензии у пациентов с бронхообструкцией в среднем составляет 34,3 %.

Столь частое сочетание БА с АГ позволило Н.М. Мухарлямову выдвинуть гипотезу о симптоматической «пульмоногенной» гипертензии, признаками которой служат:

  • повышение артериального давления (АД) у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких на фоне обострения болезни, в том числе у больных БА при приступах удушья;
  • снижение АД по мере улучшения показателей функции внешнего дыхания на фоне применения противовоспалительных и бронхолитических (но не гипотензивных) препаратов;
  • развитие АГ через несколько лет после начала заболевания легких, первоначально лабильной, с повышением АД только во время усиления обструкции, а затем — стабильной.

Ситуации, когда АГ предшествовала появлению БА и не имела связи с ухудшением бронхиальной проходимости, следовало расценивать как ГБ.

Изучая «пульмоногенную» АГ у больных бронхиальной астмой, Д.С. Каримов и А.Т. Алимов выделили в ее течении две фазы: лабильную и стабильную. Лабильная фаза «пульмоногенной» АГ, по мнению авторов, характеризуется нормализацией АД в процессе лечения обструктивной патологии легких.

Для стабильной фазы характерно отсутствие корреляции между уровнем АД и состоянием бронхиальной проходимости. Кроме того, стабилизация АГ сопровождается ухудшением течения легочной патологи, в частности снижением эффективности бронхолитических препаратов и учащением случаев развития астматического состояния.

С концепцией «пульмоногенной» АГ согласны В.С Задионченко и другие, считающие, что существуют патогенетические предпосылки для выделения такой формы симптоматической АГ, и рассматривающие в качестве одной из ее особенностей недостаточное снижение АД в ночное время.

Косвенным, но весьма веским аргументом в пользу «пульмоногенной» АГ служат результаты других исследований, доказавших роль гипоксии в развитии АГ у больных с синдромом обструктивных апноэ во время сна.

Однако всеобщего признания концепция «пульмоногенной» АГ все же не получила, и в настоящее время большинство исследователей склонны рассматривать повышение АД у больных БА как проявление гипертонической болезни (ГБ).

Для этого существует целый ряд достаточно веских причин. Во-первых, больные БА с повышенным и нормальным АД не отличаются между собой по форме и тяжести течения БА, наличию наследственной предрасположенности к ней, профессиональных вредностей и каким-либо иным особенностям основного заболевания.

Во-вторых, различия между пульмоногенной и эссенциальной АГ у больных БА сводятся во многом к лабильности первой и стабильности второй. Вместе с тем большая динамичность цифр АД и возможность их временного нахождения в пределах нормы у больных с предполагаемой пульмоногенной АГ могут быть проявлением ранних стадий ГБ.

Подъем АД в период приступа удушья объясним реакцией сердечно-сосудистой системы на стрессорное состояние, которым является приступ БА. При этом большинство больных БА с сопутствующей АГ реагируют ростом АД не только на ухудшение показателей проходимости дыхательных путей, но и на метеорологические и психоэмоциональные факторы.

В-третьих, признание пульмоногенной АГ отдельным заболеванием приводит к тому, что распространенность ГБ (эссенциальной гипертензии) среди больных БА становится в несколько раз ниже, чем в целом по популяции. Это вступает в противоречие с данными о значительной частоте наследственной предрасположенности к ГБ у лиц, страдающих БА.

Таким образом, вопрос о генезе АГ у больных БА в настоящее время окончательно не решен. Скорее всего, может иметь место как сочетание БА с ГБ, так и «пульмоногенный» генез стойкого повышения АД.

Однако механизмы, ответственные за повышение АД, в обоих случаях одни и те же. Одним из таких механизмов является нарушение газового состава крови вследствие ухудшения вентиляции альвеолярного пространства из-за наличия бронхообструктивного синдрома. При этом повышение АД выступает в роли своего рода компенсаторной реакции, способствующей увеличению перфузии и ликвидации кислородно-метаболического дефицита жизненно важных систем организма.

Известны как минимум три механизма прессорного действия гипоксической гипоксии. Один из них связан с активацией симпатико-адреналовой системы, второй — с уменьшением синтеза NO и нарушением эндотелий-завсимой вазодилатации, третий — с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), играющей ключевую роль в регуляции уровня АД.

Гипоксия ведет к спазму приносящих артериол почечных клубочков, следствием чего становится снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Ишемия почек стимулирует продукцию ренина, что в конечном счете ведет к усиленному образованию ангиотензина II (АТ-II).

АТ-II обладает очень выраженным вазоконстрикторным действием и, кроме того, стимулирует выработку альдостерона, задерживающего в организме ионы натрия и воду. Результатом спазма резистивных сосудов и задержки жидкости в организме становится повышение АД.

Следует отметить и еще одно последствие активации РААС при обусловленной вентиляционными нарушениями гипоксической гипоксии. Дело в том, что ангиотензин-превращающий фермент идентичен ферменту кининазе-2, расщепляющему брадикинин до биологически неактивных фрагментов. Поэтому при активации РААС отмечается усиленный распад брадикинина, обладающего выраженным вазодилатирующим действием и, как следствие, повышение сопротивления резистивных сосудов.

Анализ литературных данных позволяет считать, что характерное для БА нарушение обмена биологически активных веществ может играть важную роль в развитии АГ. Показано, в частности, что уже на ранних стадиях БА выявляется повышение уровня серотонина в крови, который, наряду с бронхоконстрикторным, обладает слабым, но несомненным вазоконстрикторным действием.

Определенную роль в регуляции тонуса сосудов у больных БА могут играть простагландины, в частности, обладающие вазоконтрикторным действием ПГЕ 2-альфа, концентрация которого нарастает при прогрессировании заболевания.

Роль катехоламинов в развитии и/или стабилизации АГ у больных БА не вызывает сомнения, поскольку показано, что экскреция норадреналина и адреналина увеличивается во время приступа удушья и продолжает нарастать в течение 6–10 суток после его завершения.

Напротив, вопрос о роли гистамина в патогенезе АГ у больных БА (как, впрочем, и в патогенезе самой БА) остается предметом дискуссии. Во всяком случае, В.Ф. Жданов, во время изучения концентрации гистамина в смешанной венозной и артериальной крови, взятой у пациентов с бронхиальной астмой во время катетеризации полостей сердца, различий не выявил между группами с нормальным и повышенным АД.

Говоря о роли метаболических нарушений в развитии АГ у больных БА, нельзя забывать о так называемой нереспираторной функции легких. Лёгкие активно метаболизируют ацетилхолин, серотонин, брадикинин, простагландины, в меньшей степени — норадреналин и практически не инактивируют адреналин, дофамин, ДОФА и гистамин.

Кроме того, лёгкие являются одним из иcточников проcтагландинов, cеротонина, гиcтамина и кининов. В легких обнаружены ферменты, которые необходимы для cинтеза катехоламинов, проиcходит превращение ангиотензина-1 в ангиотензин-2, оcуществляется регулирование cвёртывающей и фибринолитической cистем, cистемы cурфактанта.

Патологические ситуации приводят к тому, что метаболическая функция лёгких нарушается. Так, в уcловиях гипокcии, искуcтвенно вызываемых воcпалительного процесса или отёка лёгких уменьшается инактивация серотонина и повышается его концентрация в cистеме циркуляции, интенcифицируется переход ДОФА в норадреналин.

При БА отмечено повышение концентрации норадреналина, адреналина и серотонина в биоптатах слизистой респираторного тракта. При определении концентрации катехоламинов в смешанной венозной и артериальной крови, взятой у пациентов с БА во время катетеризации полостей сердца и магистральных сосудов, установлено, что при сопутствующей АГ (в основном с лабильном течением) во вне обострения астмы усиливается способность лёгких к метаболизму норадреналина, т. е. к его захвату из циркулирующей в малом круге крови.

Таким образом, нарушение нереспираторной функции лёгких при БА может оказывать достаточно выраженное влияние на состояние системной гемодинамики, изучению которой посвящен целый ряд исследований.

По данным К.Ф. Селивановой и других, на состояние гемодинамики у больных БА оказывают влияние cтепень тяжести, длительноcть заболевания, чаcтота обоcтрений и выраженность органических изменений бронхолегочного аппарата.

Переcтройка центральной гемодинамики по гиперкинетическому типу отмечается на ранних cтадиях заболевания и при легком его течении. По мере прогрессирования болезни снижается величина сердечного выброса и возрастает периферическое сосудистое сопротивление, что характерно для гипокинетического варианта центральной гемодинамики и создает предпосылки для стойкого повышения АД.

Вопрос о роли лечения глюкокортикостероидами и симпатомиметиками в развитии АГ у больных БА остается открытым. С одной стороны, эти препараты фигурируют в списке причин развития ятрогенной АГ, с другой — имеются данные, что прием глюкокортикостероидов в терапевтических дозах не ведет к стойкому повышению АД у больных БА.

Более того, существует точка зрения, согласно которой лечение пациентов с БА и сопутствующей гипертонической болезнью системными глюкокортикостероидами в течение длительного времени оказывает не только бронхолитический, но и гипотензивный эффект за счёт снижения секреции эcтрадиола, повышения концентрации прогеcтерона и восстановления взаимодействия в системе «гипофиз — кора надпочечников».

Таким образом, взаимное отягощение и прогрессирование при сочетании бронхиальной астмы и артериальной гипертонии основано на общности некоторых звеньев патогенеза (нарушение легочной и сердечной микроциркуляции, развитие гипоксемии, легочная гипертензия и пр.). Это может приводить к прогрессированию сердечной недостаточности и раннему развитию кардиореспираторных осложнений.

Не вызывает сомнения, что в лечении артериальной гипертонии при бронхиальной астме оправданно назначение антигипертензивных препаратов, которые должны не только эффективно снижать артериальное давление, но и положительно влиять на функцию эндотелия, уменьшать легочную гипертензию, возможно, косвенно уменьшать степень системных воспалительных реакций при отсутствии негативных воздействий на респираторную систему.

Однако исследования последних лет показали, что высокий процент сердечно-сосудистой патологии у таких пациентов открывает огромную проблему, касающуюся профилактики и трудностей терапии при имеющейся бронхиальной астме.

Ишемическая болезнь сердца является одним из наиболее распространенных и тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы. Более 10 млн трудоспособного населения РФ страдает ИБС, ежегодно 2–3 % из них умирают.

Сочетание ИБС с патологией лёгких, в частности с БА, не является казуистикой. Более того, имеются данные, что у больных БА распространенность ИБС выше, чем в общей популяции.

Частое сочетание ИБС и БА связано, по всей видимости, не столько с наличием общих факторов риска, сколько с «пересечением» патогенеза и, возможно, этиологии этих заболеваний. Действительно, ведущие факторы риска ИБС — дислипидемия, мужской пол, возраст, АГ, табакокурение и другие — не играют существенной роли в развитии БА.

Однако хламидийная инфекция может быть одной из причин развития как БА, так и ИБС. Показано, в частности, что в значительном проценте случаев развитию БА предшествует пневмония, вызванная хламидиями. В то же время имеются данные, указывающие на взаимосвязь между хламидийной инфекцией и атеросклерозом.

В ответ на хламидийную инфекцию происходят изменения иммунной системы, приводящие к появлению циркулирующих иммунных комплексов. Эти комплексы повреждают сосудистую стенку, вмешиваются в обмен липидов, повышая уровень холестерина (ХС), ХС ЛПНП и триглицеридов.

Показано также, что развитие инфаркта миокарда нередко связано с обострением хронической хламидийной инфекции, в частности бронхолёгочной локализации.

Говоря о «пересечении» патогенеза БА и ИБС, нельзя обойти молчанием роль лёгких в метаболизме липидов. Лёгочные клетки содержат системы, которые принимают активное участие в обмене липидов, осуществляя расщепление и синтез жирных кислот, триацилглицеринов и холестерина.

В результате лёгкие становятся своеобразным фильтром, снижающим атерогенность крови, оттекающей от органов брюшной полости. Заболевания легких существенно влияют на метаболизм липидов в лёгочной ткани, создавая предпосылки для развития атеросклероза, в том числе коронарного.

Однако существует и прямо противоположная точка зрения, согласно которой хронические неспецифические заболевания лёгких снижают риск развития атеросклероза или, по крайней мере, замедляют его развитие.

Имеются данные, что хроническая лёгочная патология ассоциируется с уменьшением содержания в крови общего холестерина (ХС) и ХС липопротеидов низкой плотности, при повышении концентрации ХС липопротеинов высокой плотности. Указанные сдвиги липидного спектра могут быть связаны с тем, что в ответ на гипоксию усиливается продукция гепарина, повышающего активность липопротеидлипаз.

Коронарный атеросклероз является важнейшим, но не единственным фактором, ответственным за развитие ИБС. Результаты исследований последних десятилетий свидетельствуют о том, что повышенная вязкость крови является независимым фактором риска многих заболеваний, в том числе и ИБС.

Высокая вязкость крови характерна для стенокардии, предшествует инфаркту миокарда и во многом определяет клиническое течение ИБС. Между тем хорошо известно, что у пациентов с хроническими болезнями органов дыхания в ответ на артериальную гипоксию компенсаторно увеличивается эритропоэз и развивается полицитемия с повышением уровня гематокрита. Кроме того, при лёгочной патологии нередко наблюдается гиперагрегация форменных элементов крови и как следствие — нарушение микроциркуляции.

В последние годы большое внимание уделяется изучению роли оксида азота (NO) в развитии заболеваний сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем.

Началом «NO-истории» считается установленный в 1980 г. факт исчезновения вазодилатирующего действия ацетилхолина при повреждении эндотелия сосудов, что позволило высказать гипотезу о существовании продуцируемого эндотелием фактора, через который и реализуется действие ацетилхолина и других известных вазодилататоров.

В 1987 г. было установлено, что «производимый эндотелием релаксирующий фактор» является не чем иным, как молекулой оксида азота. Через несколько лет было показано, что NO образуется не только в эндотелии, но и в других клетках организма и является одним из главных медиаторов сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, иммунной, пищеварительной и мочеполовой систем.

На сегодняшний день известны три NO-синтетазы, две из которых (I и III типа) относятся к конститутивным, постоянно экспрессированым и продуцирующим небольшие количества (пикомоли) NO, а третья (II тип) является индуцибельной и способна в течение длительного времени продуцировать большие количества (наномоли) NO.

Конститутивные NO-синтетазы присутствуют в эпителии дыхательных путей, нервах и эндотелии, их активность зависит от присутствия ионов кальция. Индуцибельная NO-синтетаза содержится в макрофагах, нейтрофилах, эндотелии, микроглиальных клетках и астроцитах и активируется под действием бактериальных липополисахаридов, интерлейкина-1β, эндотоксинов, интерферона и фактора некроза опухолей.

Продуцируемый NO-синтетазой II типа оксид азота выступает в роли одного из компонентов неспецифической защиты организма от вирусов, бактерий и раковых клеток, способствуя их фагоцитозу.

В настоящее время NO признан достоверным маркёром активности воспаления при БА, поскольку обострение заболевания сопровождается параллельным увеличением количества выдыхаемого NO и активности индуцибельной NO-синтетазы, а также концентрации высокотоксичного пероксинитрита, являющегося промежуточным продуктом метаболизма NO.

Читайте также:  Доврачебные мероприятия при бронхиальной астме

Накапливаясь, токсичные свободные радикалы вызывают реакцию переокисления липидов клеточных мембран, приводят к расширению воспаления дыхательных путей за счет увеличения сосудистой проницаемости и появления воспалительного отека. Этот механизм называется «темной стороной» действия NO.

«Светлая сторона» его действия заключается в том, что NO является физиологическим регулятором тонуса и просвета дыхательных путей и в малых концентрациях препятствует развитию бронхоспазма.

Важнейшим источником оксида азота является эндотелий, продуцирующий его в ответ на так называемое «напряжение сдвига», т.е. деформацию эндотелиальных клеток под воздействием протекающей по сосуду крови.

Гемодинамические силы могут непосредственно действовать на люминальную поверхность эндотелиоцитов и вызывать пространственные изменения протеинов, часть которых представлена трансмембранными интегринами, связывающими элементы цитоскелета с клеточной поверхностью. В результате может изменяться цитоскелетная архитектоника с последующей передачей информации на различные внутри- и внеклеточные образования.

Ускорение кровотока ведет к возрастанию напряжения сдвига на эндотелии, усилению продукции оксида азота и расширению сосуда. Так функционирует механизм эндотелий-зависимой вазодилатации — один из важнейших механизмов ауторегуляции кровотока. Нарушению этого механизма отводят важную роль в развитии целого ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе и ИБС.

Известно, что способность сосудов к эндотелий-зависимой вазодилатации нарушается при обострении БА и восстанавливается в период ремиссии. Это может быть связано со снижением способности эндотелиальных клеток реагировать на напряжение сдвига из-за генерализованного дефекта клеточных мембран или нарушения внутриклеточных механизмов регуляции, проявляющихся уменьшением экспрессии ингибиторных G-белков, снижением метаболизма фосфоинозитолов и повышением активности протеинкиназы С.

Возможно, что в нарушении способности сосудов к эндотелий-зависимой вазодилатации при обострении БА играет роль и повышение вязкости крови, обусловленное повышением количества эритроцитов в ней, однако этот вопрос, судя по данным литературы, требует дальнейшего изучения.

Следует отметить, что в период обострения БА отмечается снижение способности сосудов не только к эндотелий-зависимой, но и к эндотелий-независимой вазодилатации. Причиной может быть снижение восприимчивости гладкомышечных клеток сосудов к вазодилатирующим стимулам из-за гипоксии, обусловленной прогрессированием вентиляционных нарушений при обострении болезни.

Уменьшение вентиляционных нарушений и, как следствие, нормализация газового состава крови в период ремиссии приводят к восстановлению чувствительности гладкомышечных клеток сосудов к действию вазодилататоров и восстановлению эндотелий-независимой способности сосудов к дилатации.

Еще одной «точкой пересечения» патогенеза ИБС и БА является лёгочная гипертензия. При бронхолёгочной патологии, в частности при БА, лёгочная гипертензия носит прекапиллярный характер, поскольку развивается вследствие генерализованного спазма легочных прекапилляров в ответ на снижение парциального давления кислорода в альвеолярном пространстве.

При ИБС, а точнее, при обусловленной этим заболеванием левожелудочковой недостаточности развивается посткапиллярная лёгочная гипертензия, связанная с нарушением оттока крови из малого круга кровообращения.

Независимо от механизма своего развития, лёгочная гипертензия повышает нагрузку на правый желудочек, что ведет к нарушению не только его функционального состояния, но и функционального состояния левого желудочка.

В частности, перегрузка правого желудочка давлением нарушает скорость и объем его диастолического наполнения, что, в свою очередь, может явиться причиной диастолической дисфункции левого желудочка. Между тем именно диастолическая дисфункция левого желудочка в 50 % случаев является причиной сердечной недостаточности.

Сложность патогенетических взаимоотношений между ИБС и БА предопределяет, по всей видимости, и многовариантность клинического течения этих заболеваний в случае их сочетания у одного и того же пациента.

Как правило, сочетанная патология отягощает друг друга, примером чего может служить развитие острых коронарных событий у больных ИБС на фоне обострения БА или ХОБЛ. Однако результаты некоторых исследований свидетельствуют о возможности принципиально иных взаимоотношений между бронхолёгочной и кардиальной патологиями.

Так, по данным И.А. Синопальникова и соавт., во время обострения БА происходит регресс проявлений сопутствующих ИБС как клинических, так и ЭКГ-признаков. После купирования обострения отмечается возврат коронарных симптомов, в частности учащение эпизодов транзиторной ишемии миокарда.

По мнению авторов, причиной этого может быть развитие на фоне обострения БА функциональной блокады β-адренорецепторного аппарата, обусловленной снижением внутриклеточной концентрации ц-АМФ. Следствием этого становится улучшение коронарной перфузии и снижение потребности миокарда в кислороде.

Как следует из вышеизложенного, вопрос о характере взаимовлияния бронхолёгочной и коронарной патологии можно считать спорным, однако тот факт, что хронические заболевания органов дыхания могут скрывать патологию сердечно-сосудистой системы, не вызывает сомнения.

Одна из причин этого — неспецифичность одного из ведущих клинических проявлений БА — одышки. Нельзя не согласиться с мнением о наличии немалых сложностей в клиническом прочтении синдрома одышки у больных с длительным анамнезом хронических заболеваний бронхолёгочной системы, сочетающихся с ИБС.

Одышка у таких больных может быть, как эквивалентом стенокардии, так и проявлением бронхообструктивного синдрома. Следует отметить, что патогенез бронхообструктивного синдрома в таких случаях весьма сложен, поскольку помимо первичной обструкции бронхов в его генезе могут участвовать и другие механизмы, в частности нарушение лёгочной гемодинамики вследствие левожелудочковой недостаточности с отеком лёгочного интерстиция и стенки бронхов.

По данным О.И. Клочкова, у больных БА гораздо чаще (от 57,2 до 66,7 %), чем в общей популяции (от 35 до 40 %), наблюдаются малосимптомные, в частности безболевые, формы ИБС. В такой ситуации возрастает роль инструментальных методов диагностики ИБС, в частности ЭКГ.

Однако интерпретация изменений конечной части желудочкового комплекса у больных с патологией лёгких вызывает затруднения, поскольку эти изменения могут быть связаны не только с коронарной патологией, но с метаболическими изменениями из-за гипоксии, гипоксемии и нарушения кислотно-основного состояния.

Аналогичные трудности возникают и при интерпретации результатов холтеровского мониторирования. В силу своей безопасности и достаточно высокой информативности этот метод получил весьма широкое распространение для диагностики ИБС вообще и безболевой ишемии миокарда в частности.

По данным А.Л. Верткина и других, эпизоды безболевой ишемии миокарда выявляются у 0,5–1,9 % клинически здоровых лиц. Данных о распространенности безболевой ишемии у больных БА в литературе обнаружить не удалось, что является косвенным свидетельством сложности интерпретации выявляемых у больных с бронхолёгочной патологией изменений на ЭКГ.

Интерпретацию последних затрудняет то обстоятельство, что дистрофические изменения миокарда, обусловленные лёгочной гипертензией и гипоксемией, могут отмечаться не только в правом, но и в левом желудочке.

Бессимптомное или атипичное течение ИБС становится причиной того, что внезапная смерть в половине всех случаев возникает у лиц, не имевших ранее признаков сердечно-сосудистых заболеваний. Это в полной мере относится и к больным БА.

По данным О.И. Клочкова, у таких больных в 75 % случаев смертность в пожилом и старческом возрасте наступает не от заболеваний бронхолегочной системы или их осложнений. В ряду внелегочных причин смерти этой категории больных безболевая ишемия миокарда составляла наибольший удельный вес (40,7 %).

Сочетание БА с коронарной патологией порождает серьёзные проблемы с медикаментозным лечением обоих заболеваний, поскольку препараты, наиболее эффективные при лечении одного из них, при другом оказываются либо противопоказанными, либо нежелательными.

Так, β-адреноблокаторы, будучи средством выбора при лечении ИБС, противопоказаны больным БА. Замена же их на блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) или на блокаторы If-каналов синусового узла (ивабрадин) не всегда позволяет достичь желаемого эффекта.

Облигатным компонентом лечения ИБС является назначение дезагрегантов, в первую очередь — ацетилсалициловой кислоты, прием которой может привести к обострению БА. Замена аспирина на другие дезагреганты не снижает эффективности лечения ИБС, но существенно увеличивает его стоимость.

Негативное влияние на течение ИБС могут оказывать многие препараты, необходимые для лечения БА. Так, глюкокортикостероиды (в том числе ингаляционные) способствуют повышению уровня ХС ЛПНП и прогрессированию атеросклероза. Между тем ингаляционные глюкокортикостероиды — наиболее эффективное противовоспалительное средство, отказаться от использования которого при лечении больных БА практически невозможно.

Сопутствующая ИБС делает крайне нежелательным использование теофиллинов в комплексной терапии БА. Теофиллины обладают не только бронхолитическим, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, но и оказывают выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему, повышая потребность миокарда в кислороде и его эктопическую активность. Следствием этого может стать развитие тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе и жизнеугрожающих.

Отказ от использования теофиллинов из-за наличия у пациента сопутствующей ИБС не оказывает существенного влияния на эффективность лечения БА, поскольку в настоящее время не теофиллины, а β2-агонисты являются бронхолитиками первого ряда.

Как следует из названия, β2-агонисты оказывают избирательное стимулирующее действие на β2-адренорецепторы, следствием чего становится дилатация бронхов, улучшение мукоцилиарного клиренса, снижение сосудистой проницаемости и стабилизация мембран тучных клеток.

В терапевтических дозах β2-агонисты практически не взаимодействуют с β1-адренорецепторами, что и позволяет считать их селективными. Однако селективность β2-агонистов носит дозозависимый характер. При увеличении дозы препарата наряду с β2-адренорецепторами бронхов стимулируются и β1-адренорецепторы сердца, что ведет к увеличению силы и частоты сердечных сокращений и, как следствие, к повышению потребности миокарда в кислороде.

Кроме того, стимуляция β1-адренорецепторов вызывает повышение проводимости, автоматизма и возбудимости, что в конечном итоге ведет к повышению эктопической активности миокарда и развитию аритмий.

Представленные в литературе данные свидетельствуют, что у больных с обструктивными заболеваниями лёгких могут наблюдаться практически все виды нарушений сердечного ритма, в том числе и фатальные.

Именно нарушения ритма сердца зачастую определяют прогноз жизни таких пациентов. Этим, по всей видимости, и объясняется высокий интерес исследователей к проблеме сердечных аритмий у больных с патологией органов дыхания.

Характер нарушений сердечного ритма у больных БА детально проанализировала Е.М. Доля. По ее данным, у больных БА чаще всего встречаются синусовая тахикардия, предсердная и желудочковая экстрасистолия, предсердная моно- и многофокусная тахикардия и мерцательная аритмия.

Частота аритмий предсердного и желудочкового происхождения у больных с обструктивными заболеваниями легких увеличивается во время обострения основного заболевания, что существенно отягощает его течение.

К числу наиболее важных факторов, способных вызывать нарушения сердечного ритма при заболеваниях лёгких, относят гипоксемию и связанные с ней нарушения кислотно-щелочного и электролитного баланса, лёгочную гипертензию, ведущую к развитию лёгочного сердца, ятрогенные влияния и сопутствующую ИБС.

Роль артериальной гипоксемии в развитии нарушений ритма сердца у пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями лёгких была доказана еще в 1970-х гг. Гипоксемия вызывает гипоксию миокарда, что ведет к его электрической нестабильности и развитию аритмий.

Гипоксию миокарда усугубляют нарушения транспорта кислорода к тканям, связанные с повышением вязкости крови из-за вторичного эритроцитоза, развивающегося при хронической гипоксии.

Кроме того, гипоксемия сопровождается рядом системных эффектов, которые в конечном счете также способствуют появлению нарушений сердечного ритма. Одним из таких эффектов является активация симпатоадреналовой системы, сопровождающаяся повышением концентрации норадреналина в плазме крови из-за увеличения его выброса нервными окончаниями.

Катехоламины повышают автоматизм клеток проводящей системы сердца, что может вести к появлению эктопических водителей ритма. Под влиянием катехоламинов возрастает скорость передачи возбуждения от волокон Пуркинье на миокардиоциты, но может снижаться скорость проведения по самим волокнам, что создает предпосылки для развития механизма re-entry.

Гиперкатехоламинемия сопровождается активацией процессов перекисного окисления, что ведет к появлению большого количества свободных радикалов, стимулирующих апоптоз кардиомиоцитов.

Кроме того, активация симпатоадреналовой системы способствует развитию гипокалиемии, что также создает предпосылки для возникновения аритмии. Следует подчеркнуть, что аритмогенные эффекты катехоламинов резко возрастают на фоне гипоксии миокарда.

Активация симпатоадреналовой системы при гипоксемии ведет к развитию вегетативного дисбаланса, поскольку для БА как таковой характерна резко выраженная ваготония. Вегетативный дисбаланс, развивающийся на фоне обострения заболевания, может играть роль в развитии аритмий, особенно наджелудочковых.

Кроме того, ваготония ведет к накоплению цГМФ и, как следствие, к мобилизации внутриклеточного кальция из субклеточных структур. Повышение концентрации свободных ионов кальция может привести к появлению эктопической активности, особенно на фоне гипокалиемии .

Немаловажную роль в развитии нарушений сердечного ритма у больных с обструктивной патологией легких отводят лёгочной гипертензии, ведущей к гемодинамической перегрузке правых отделов сердца. Острая перегрузка правого желудочка может стать причиной развития эктопических аритмий из-за изменения наклона фазы 4 потенциала действия.

Стойкая или часто рецидивирующая лёгочная гипертензия ведет к гипертрофии правого желудочка, в то время как гипоксемия и токсическое действие продуктов воспаления способствует развитию дистрофических изменений в сердечной мышце. Результатом становится морфологическая и, как следствие, электрофизиологическая неоднородность миокарда, создающая предпосылки для развития разнообразных нарушений сердечного ритма.

Важнейшую роль в развитии нарушений сердечного ритма у больных БА играют ятрогенные факторы, в первую очередь приём метилксантинов и β-адреномиметиков. Аритмогенные эффекты метилксантинов, в частности эуфиллина, давно и хорошо изучены. Известно, что применение эуфиллина ведет к увеличению частоты сердечных сокращений и может провоцировать появление суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол.

В экспериментах на животных показано, что парентеральное введение эуфиллина уменьшает порог возникновения фибрилляции желудочков, особенно на фоне гипоксемии и дыхательного ацидоза. Получены данные, свидетельствующие о способности эуфиллина вызывать многофокусную желудочковую тахикардию, создающую реальную угрозу жизни пациента.

Принято считать, что в терапевтических концентрациях теофиллины не вызывают нарушений сердечного ритма, однако имеются данные о том, что аритмии могут быть спровоцированы и терапевтическими дозами эуфиллина, особенно при наличии у пациента нарушений ритма в анамнезе.

Кроме того, следует учитывать, что в реальной клинической практике передозировка теофиллинов встречается достаточно часто, поскольку их терапевтический диапазон весьма узок (примерно от 10 до 20 мкг/мл).

До начала 1960-х гг. теофиллин был наиболее распространенным и эффективным бронхолитиком, использовавшимся при лечении больных БА. В 1960-е гг. для купирования бронхоспазма стали применяться ингаляционные неселективные адреномиметики, обладающие быстрым и выраженным бронхолитическим эффектом.

Широкое использование этих препаратов сопровождалось резким увеличением смертности среди пациентов, страдающих бронхиальной астмой в некоторых странах, особенно в Австралии, Новой Зеландии и Великобритании. Так, в Великобритании за период с 1959 по 1966 г. смертность среди больных БА в возрасте от 5 до 34 лет возросла в 3 раза, что вывело астму в первую десятку основных причин смерти.

В настоящее время считается доказанным, что эпидемия смертей среди больных БА в 1960-х гг. была обусловлена широким использованием неселективным адреномиметиков, передозировка которых провоцировала развитие фатальных аритмий.

Об этом говорит хотя бы тот факт, что число летальных исходов среди больных астмой возросло только в тех странах, где однократная доза ингаляционных симпатомиметиков превосходила рекомендуемую (0,08 мг) в несколько раз. Там же, где применялись менее активные симпатомиметики, например, в Северной Америке, смертность практически не увеличилась, хотя продажа данных препаратов возросла в 2–3 раза.

Эпидемия смертельных исходов, описанная выше, резко активизировала работы по созданию β2-селективных адреномиметиков, которые к концу 1980-х гг. из лечения БА неселективные адреномиметики и существенно потеснили теофиллины. Однако «смена лидера» не привела к решению проблемы ятрогенных аритмий у больных БА.

Известно, что селективность β2-агонистов является относительной и дозозависимой. Показано, например, что после парентерального введения 0,5 мг сальбутамола частота сердечных сокращений увеличивается на 20 сокращений в минуту, а систолическое АД возрастает на 20 мм рт. ст. При этом в крови увеличивается содержание МВ-фракции креатинфосфокиназы (КФК), что свидетельствует о кардиотоксическом эффекте β2-агонистов короткого действия.

Имеются данные о влиянии β2-агонистов на продолжительность интервала QT и продолжительность слабоамплитудных сигналов дистальной части комплекса QRS, что создает предпосылки к развитию желудочковых нарушений сердечного ритма. Развитию аритмий может способствовать и снижение уровня калия в плазме крови, обусловленное приемом β2-агонистов.

На выраженность проаритмического эффекта β2-агонистов оказывает влияние целый ряд факторов, начиная от дозы и способа их введения и заканчивая наличием у пациента сопутствующей патологии, в частности ИБС.

Так, в ряде исследований выявлена достоверная связь между частотой использования ингаляционных β-адреномиметиков и смертностью больных БА от фатальных аритмий. Показано также, что ингаляции сальбутамола с помощью небулайзера у пациентов с БА оказывают значительно более сильное проаритмогенное действие, чем при использовании дозирующего ингалятора.

С другой стороны, имеются данные, что ингредиенты, входящие в состав большинства ингаляционных препаратов, в частности фтористые углеводороды (фреоны), повышают чувствительность миокарда к проаритмогенному действию катехоламинов.

Роль ИБС в развитии аритмий у больных БА в принципе не вызывает сомнения, однако оценить ее «удельный вес» среди других аритмогенных факторов достаточно сложно. С одной стороны, известно, что распространённость аритмий у больных БА увеличивается с возрастом, что можно считать косвенным свидетельством участия ИБС в развитии аритмий у больных с обструктивной патологией лёгких.

Так, по данным одного из исследований, средний возраст больных БА, у которых были зарегистрированы аритмии, составил 40 лет, а средний возраст пациентов без нарушений ритма — 24 года. С другой стороны, по данным И.А. Синопальникова, во время обострения БА отмечается регресс клинической симптоматики ИБС, в том числе и нарушений сердечного ритма.

Следует отметить, что представление о «протективной» роли обострения БА в отношении коронарных событий не находит широкой поддержки. Большинство исследователей склонны считать, что ишемия миокарда, связанная с атеросклерозом коронарных артерий, может привести к развитию серьёзных нарушений сердечного ритма, в том числе фатальных.

Сама по себе БА представляет собой серьезную медико-социальную проблему, но еще более серьезной проблемой является сочетание БА с другими заболеваниями, в первую очередь с заболеваниями сердечнососудистой системы (артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца).

Взаимное отягощение и прогрессирование при сочетании бронхиальной астмы и артериальной гипертонии основано на общности некоторых звеньев патогенеза (нарушение лёгочной и сердечной микроциркуляции, развитие гипоксемии, лёгочная гипертензия и пр.). Это может приводить к прогрессированию сердечной недостаточности и раннему развитию кардиореспираторных осложнений.

Кроме того, высокий процент сердечно-сосудистой патологии у таких пациентов открывает огромную проблему, касающуюся профилактики и трудностей терапии при имеющейся бронхиальной астме.

Сочетание БА с коронарной патологией порождает серьезные проблемы с медикаментозным лечением обоих заболеваний, поскольку препараты, наиболее эффективные при лечении одного из них, при другом оказываются либо противопоказанными, либо нежелательными.

Роль ИБС в развитии аритмий у больных БА в принципе не вызывает сомнения, однако оценить ее «удельный вес» среди других аритмогенных факторов достаточно сложно.

Таким образом, взаимодействие заболеваний, возраста и лекарственного патоморфоза значительно изменяет течение основного заболевания, характер и тяжесть осложнений, ухудшает качество жизни больного, ограничивает или затрудняет лечебно-диагностический процесс.

источник