Синдром перекреста бронхиальная астма хобл

Синдром перекреста бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких: механизмы развития, проблемы диагностики и перспективы таргетной терапии

Синдром перекреста бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (СПБАХ) в последние годы вызывает особый интерес у клиницистов и исследователей в связи с тяжелым течением, частыми обострениями и резистентностью к терапии. В обзоре представлено современное определение патологии, патогенез с характеристикой воспалительного процесса, новые биологические маркеры, лечебная тактика после установления трех фенотипов: бронхиальная астма с нейтрофильным воспалением дыхательных путей, хроническая обструктивная болезнь легких с преимущественно эозинофильным воспалением и бронхиальная астма с необратимой бронхиальной обструкцией и слабо выраженным воспалительным процессом.

Первоначально СПБАХ определялся как синдром повышенной сочетании с дыхательных

Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — широко распространенные глобальные заболевания, характеризующиеся обструкцией дыхательных путей, которая при БА имеет высокую вариабельность, а при ХОБЛ частично обратима и/или необратима. Наличие признаков обеих патологий у некоторых больных послужило основанием для выделения отдельного состояния — синдрома перекреста БА и ХОБЛ (СПБАХ) [1]. У больных с ранее поставленным диагнозом БА СПБАХ диагностируется в 29% случаев при наличии у них хронического бронхита и/или ухудшения диффузионной способности легких по моноокисиду углерода [2]. Распространенность СПБАХ у больных ХОБЛ варьирует в зависимости от диагностических критериев от 2,1 до 55% [3]. Больные с синдромом перекреста БА и ХОБЛ отличаются частыми обострениями, низким качеством жизни, быстрым ухудшением функции внешнего дыхания и высокой смертностью [4, 5, 6]. Для данной категории больных характерна высокая частота обращений за неотложной интенсивной терапии. Кроме того, расходы здравоохранения на таких больных почти вдвое превышают расходы на больных БА. Неблагоприятная динамика заболеваемости и тяжелые формы синдрома перекреста БА и ХОБЛ, нерешенная ситуация с его дифференциальной диагностикой, устойчивость к терапии, рост смертности обусловливают его медицинскую и социальную значимость [7].

Целью обзора является обобщение достижений в изучении механизмов развития синдрома перекреста БА и ХОБЛ с выделением диагностических маркеров и мишеней для целенаправленной терапии.

В настоящее время нет четкого определения СПБАХ, поскольку неясно, является ли он отдельной нозологической единицей или все-таки это промежуточный фенотип, объединяющий два заболевания [8].

вариабельности воздушного потока в не полностью обратимой обструкцией путей [9]. При синдроме перекреста присутствует постоянное ограничение воздушного потока с наличием признаков, характерных и для БА, и для ХОБЛ [10]. Патогенез В 1961 году Орие и Шлютер [1] предложили парадигму, или, как позже ее стали называть, «голландскую гипотезу», в которой БА и ХОБЛ имеют общее происхождение с различиями, объясняемыми уникальными

индивидуальными особенностями, такими как генетические факторы, пол, возраст и воздействие окружающей среды, включающее табакокурение, загрязнение воздуха поллютантами, использование биомассы для отапливания помещений, сопутствующие заболевания легких и инфекции. Несмотря на длительность существования этой парадигмы, она продолжает активно оспариваться [10, 11]. В целом, «голландская гипотеза» утверждает, что БА и ХОБЛ являются одним заболеванием с диффузной обструкцией дыхательных путей, называемым авторами гипотезы «хронической неспецифической болезнью легких». С другой стороны, «британская гипотеза» поддерживает разное происхождение БА и ХОБЛ, подтверждаемое различиями в воспалительном профиле, генетическом полиморфизме, клиническом течении и ответе на терапию [10, 11].

В настоящее время предполагается, что синдром перекреста БА и ХОБЛ возникает в результате взаимодействия генетических, патологических и функциональных эффектов БА и ХОБЛ [5].

В патогенезе ХОБЛ особое внимание уделяется ^1-типу иммунного ответа и активации нейтрофильного воспалительного процесса в дыхательных путях [12]. Недавно Кристенсен и коллеги обнаружили экспрессию 100 ключевых генов, ответственных за Th2-воспалительный ответ, в эпителиальных клетках дыхательных путей больных ХОБЛ [13]. Примерно у 5% курильщиков с ХОБЛ выявлена высокая степень экспрессии генов Th2, которая была связана с увеличением количества эозинофилов в сыворотке и тканях, повышением ответа на бронходилататоры и значительным уменьшением легочной гипервентиляции после лечения ингаляционными кортикостероидами. Высокий уровень экспрессии генов ^2-типа иммунного ответа также в значительной степени коррелировал с генной экспрессией маркера тучных клеток CPA3 и эозинофильной хемотаксической молекулой CCL [14]. Соответствует ли это уникальному эндотипу ХОБЛ или генной экспрессии СПБАХ пока неясно.

Гебре и коллеги продемонстрировали возможность определения разных типов воспаления у больных БА и ХОБЛ при исследовании мокроты. У больных тяжелой БА и ХОБЛ были идентифицированы три кластера цитокинов: БА с высоким Th2- и эозинофильным воспалением, БА и ХОБЛ с преобладанием нейтрофилов в мокроте и ХОБЛ с преимущественно эозинофильным воспалением [15].

Известно, что табакокурение у больных ХОБЛ встречается в 80-90% случаев. Среди больных БА курильщиков около 25% [16] и по сравнению с не курящими больными БА они имеют значительно больший риск развития персистирующей обструкции дыхательных путей и СПБАХ [17, 18].

Взаимодействие хронического воздействия сигаретного дыма или продуктов сгорания биомассы и наличие БА способствуют выраженной обструкции дыхательных путей [19] — важной особенности СПБАХ. Курение сигарет может изменить воспаление дыхательных путей при БА с эозинофильного на нейтрофильное с повышением CD8+- клеток, наблюдаемое при ХОБЛ [20]. Этот процесс, возможно, опосредован IL-6, IL-8 и IL-17A, которые вовлечены в хемотаксис нейтрофилов у курильщиков с БА [21]. Кроме того, курение может индуцировать пролиферацию CD8+-клеток в дыхательных путях астматиков [22]. Исследования показали, что количество нейтрофилов и CD8+-клеток хорошо коррелирует с увеличением обструкции дыхательных путей [23]. Повышение CD8+-T-клеток, в частности, может привести к более быстрому снижению функции легких [23], а также к неполной обратимости обструкции воздушного потока [24]. У курильщиков с БА наблюдается большее количество бокаловидных и тучных клеток, меньшее количество эозинофилов и более выраженный эпителиальный слой, по сравнению c некурящими астматиками [25]. Кроме того, известно, что СПБАХ чаще встречается у пожилых людей [8]. Это может быть связано с более длительным воздействием экологических факторов, таких как загрязнение атмосферы и табачный дым, антигены или с возрастными физиологическими изменениями легких [26].

Ранее существовало мнение, что нижние дыхательные пути у астматиков стерильные. В последние годы по этому вопросу получены противоречивые данные. [27]. В нижних дыхательных путях больных БА была обнаружена Moraxella catarrhalis, а также представители рода Haemophilus и Streptococcus [28]. Колонизация этими видами бактерий была ассоциирована с изменением содержания нейтрофилов в мокроте и ухудшением состояния больных. Обнаружено, что сочетание инфицированности H. influenza с аллергическими заболеваниями дыхательных путей может активировать ТҺ17-иммунный ответ, который стимулирует развитие БА c нейтрофильным воспалением [29]. Кроме того, инфекционные факторы и курение вызывают повышение нейтрофилов в бронхо-альвеолярном лаваже больных БА за счет активации фосфатидилинозитол-3- киназы (PI3K) [30], играющей важную роль в хемотаксисе нейтрофилов [31]. Таким образом, предполагается, что персистирующая инфекция дыхательных путей способствует формированию «нейтрофильной» бронхиальной астмы [32].

Установлено, что патологические структурные изменения в мелких дыхательных путях способствуют фенотипическому перекресту между БА и ХОБЛ [33]. Эмфизема, гипервентиляция и потеря эластичности легочной ткани — основные проявления ХОБЛ, но они также могут встречаться и при поздних стадиях тяжелой БА.

БА и ХОБЛ имеют общие особенности морфологии эпителиального слоя: метаплазию кубических клеток и плоскоклеточную метаплазию. Ретикулярный базальный слой у больных ХОБЛ с астмаподобными симптомами имеет более толстую основную мембрану, чем больные ХОБЛ без этих признаков. При ХОБЛ увеличено количество гладких мышц дыхательных путей, но оно менее выражено, чем при БА. [34] Повторяющиеся обострения БА индуцируют бронхиальное воспаление с активацией протеаз, таких как нейтрофильная эластаза, катепсин G и матричные металлопротеазы (ММП), которые разрушают легочную паренхиму [35]. Исследование in vitro показало действие IL- 13 в качестве мощного супрессора экспрессии мРНК эластина через путь, включающий секрецию ММП-1 и ММП- 2 [36]. В более поздних стадиях БА, таким образом, начинает формироваться эмфизема, трансформирующая БА в СПБАХ. Диагностика.

Клинически СПБАХ обычно соответствует астматикам- курильщикам, у которых развивается не полностью обратимая обструкция дыхательных путей, однако, если в анамнезе нет БА, диагноз СПБАХ может быть затруднен из- за отсутствия конкретных биомаркеров. Во многих случаях постановка диагноза СПБАХ требует комплексного подхода, включающего анализ клинических проявлений, спирометрию с проведением бронходилатационного теста, идентификацию эозинофильного воспаления, определение легочных объемов, оценку диффузионной способности монооксида углерода и, в некоторых случаях, компьютерную томографию [37].

Многие исследования определяют СПБАХ как фенотип ХОБЛ. Повышенная обратимость дыхательных путей у больных ХОБЛ является одним из ключевых дифференциальных аспектов индивидуумов со СПБАХ, но он может ввести в заблуждение, если принимать во внимание только этот признак. У более 50% больных ХОБЛ от средней до крайне тяжелой степени тяжести в клинических испытаниях UPLIFT этот критерий часто встречался при проведении бронходилатационного теста [38]. Кроме того, бронхиальная гиперреактивность наблюдается примерно в 10-20% случаев от общей популяции и показано, что она является фактором риска развития БА и ХОБЛ [39]. У больных БА или ХОБЛ более тяжелая бронхиальная гиперреактивность была связана с более тяжелыми симптомами и более быстрым снижением ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду) [40]. Однако больные ХОБЛ без значимых сопутствующих заболеваний с высоким уровнем обратимости бронхов показали более лучшие клинические показатели в долгосрочном периоде [41]. Эти противоречивые результаты подчеркивают необходимость специализированного подхода к диагностике и оценке больных СПБАХ.

Возможно, наиболее важной диагностической особенностью СПБАХ при ХОБЛ является наличие эозинофилии мокроты. Воспаление у больных БА считается преимущественно эозинофильным и опосредуется CD4+-Т-лимфоцитами, тогда как при ХОБЛ оно нейтрофильное и связано с CD8+- клетками. Папи и коллеги [42] наблюдали, что содержание эозинофилов в крови и мокроте было значительно выше у больных со стабильной ХОБЛ с частичной обратимостью ограничения воздушного потока по сравнению с больными ХОБЛ без бронхиальной обратимости. Поскольку исследование эозинофилии мокроты обычно не проводится в клинической практике, были определены косвенные маркеры этого типа воспаления. Чоу и коллеги [43] продемонстрировали более высокие уровни выдыхаемой окиси азота (NO) у больных ХОБЛ и эозинофильным воспалением дыхательных путей (> 3% эозинофилов в индуцированной мокроте). Интересно, что у больных ХОБЛ с периферическим эозинофильным воспалением, получающими ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), наблюдается менее выраженное обострение, чем у больных с низким уровнем эозинофилии крови [44].

В настоящее время при СПБАХ изучаются возможные биомаркеры плазмы и мокроты. Ивамото и коллеги [45] исследовали четыре потенциальных биомаркера ХОБЛ (белок поверхностного активного вещества A (surfactant protein A — SP-A), растворимый рецептор для конечных продуктов гликирования (the soluble form of receptor for advanced glycation end — sRAGE), миелопероксидаза (myeloperoxidase — MPO) и липокалин, связанный с нейрофильной желатиназой (neutrophil gelatinase-associated lipocalin — NGAL)). По сравнению с больными БА MPO мокроты и SP-A плазмы были значительно повышены при СПБАХ, тогда как NGAL мокроты был увеличен у больных СПБАХ по сравнению с больными ХОБЛ. Фу и коллеги [46] исследовали уровни системных маркеров воспаления и IL-6 у больных БА, ХОБЛ и СПБАХ и выявили потенциальные клинические характеристики, которые были связаны с этими биомаркерами. Они обнаружили высокую распространенность системного воспаления у пожилых людей со СПБАХ и повышенный IL-6 по сравнению с больными БА. Было показано, что возраст, коморбидный индекс Чарлсона и IL-6 независимо были связаны со СПБАХ, тогда как IL-6 ассоциировался с обструкцией воздушного потока и сердечно-сосудистыми заболеваниями, предполагая, что он может участвовать в этих двух процессах и поэтому может быть независимой целью лечения [46].

Наследственные детерминанты также активно изучаются при СПБАХ. Генетический анализ больных ХОБЛ выявил несколько вариантов, связанных со СПБАХ, которые могут рассматриваться как факторы риска заболевания [47]. Как было сказано выше, Кристенсен и коллеги [13] исследовалиэкспрессию генов, ассоциированных с БА, в подгруппе больных ХОБЛ. Экспрессия генов ТҺ2-иммунного ответа, которые коррелировали с клиническими характеристиками ТҺ2-воспаления у больных БА, обнаружена приблизительно у 20% больных ХОБЛ. Затем была изучена связь исследуемых генов с клиническими параметрами в группе GLUCOLD (Groningen and Leiden Universities Corticosteroids in Obstructive Lung Disease) больных ХОБЛ. Экспрессия генов, ассоциированных с ТҺ2-ответом, была в значительной степени связана с увеличением количества эозинофилов в тканях, повышением процента сывороточных эозинофилов и повышением бронхолитического ответа. Интересно, что более высокая экспрессия была связана с большим снижением гипервентиляции после лечения ИГКС (с или без в2-агонистов длительного действия) по сравнению с плацебо в течение 30 месяцев [13]. Однако, хотя и были получены многообещающие результаты, на сегодняшний день эти методы пока не используются в качестве диагностического инструмента в лечебных учреждениях и не нашли своего широкого применения в клинической практике.

Возможные терапевтические подходы

В совместном проекте GINA и GOLD «Диагностика заболеваний с хронической обструкцией дыхательных путей: бронхиальная астма, ХОБЛ и БА-ХОБЛ перекрестный синдром» [9] предлагается начинать лечение СПБАХ как БА. Этот подход включает ИГКС (в низких или средних дозах в зависимости от симптомов). Обычно так же добавляются в2- агонисты длительного действия и/или пролонгированные антагонисты мускариновых рецепторов или их сочетание с ИГКС. Следует отметить, если имеются признаки БА, не рекомендуется лечение в2-агонистами без ИГКС. Всем больным с хронической бронхиальной обструкцией рекомендуется отказ от курения, лечение коморбидных состояний, физическая активность, пульмонологическая реабилитация и вакцинация.

Гетерогенность СПБАХ, связанная с его патофизиологией, подразумевает, что один терапевтический подход нельзя применять ко всем больным СПБАХ. В частности, было предложено три фенотипа СПБАХ [48], которые необходимо установить перед началом терапии: «эозинофильная» ХОБЛ (высокое ТҺ2-воспаление), «нейтрофильная» БА (низкое ТҺ2-воспаление) и «невоспалительная» БА с необратимой бронхиальной обструкцией. Необходимым условием реализации этой стратегии является совершенствование методологии и стандартизация цитологического анализа мокроты. На рисунке 1 представлены терапевтические подходы к лечению СПБАХ в зависимости от трех возможных фенотипов. Эти варианты терапии могли бы обеспечить алгоритм таргетного лечения СПБАХ, связанного с патофизиологией заболевания.

Синдром перекреста бронхиальной
астмыи ХОБЛ

Бронхиальная астма

Без выраженного воспаления

Необратимая обструкция дыхательных путей

Пролонгированные мускариновые антагонисты (тиотропиум)

Анти-IL-I терапия,
ингибиторы воспаления
AH™-IL-17/IL-17Ra
препараты (иксекизумаб,
бродалумаб)
Анти-Ш-23, анти-р40
терапия (гуселькумаб)
Антагонисты CXCR2
Ингибиторы p38
MAPK/ингибиторы JAK

AK^-IL^/IL^Ra препараты
(меполизумаб, реслизумаб,
бенрализумаб),
An^-IL^/IL^Ra
препараты (лебрикизумаб,
тралокинаб, дипилумаб),
Анти-Ш-33^Т2 терапия,
Анти-^-25 терапия,
Анти-TSLP терапия,
Ингибиторы GATA3
(SB010),
Антагонисты CRTH2

Пролонгированные в2-агонисты и
мускариновые антагонисты
(индатерол/гликопирониум,
вилантерол/умеклидиниум)

Тройные ингаляторы
(кортикостероиды/пролонгирован
ные в2-агонисты и мускариновые
антагонисты)

Рисунок 1 — Подходы к терапии различных фенотипов СПБАХ [48]

Предиктором клинического ответа на ингаляционные кортикостероиды у больных СПБАХ и эозинофильного варианта ХОБЛ может быть повышение количества эозинофилов в мокроте (>3%) или крови (>400/дл), и эти больные могут иметь повышенную обратимость дыхательных путей [42]. Терапия таких больных проводится бронходилататорами и ИГКС. Кроме того, комбинации ингаляционных кортикостероидов и бронходилататоров рекомендуются как при БА, так и при ХОБЛ, что делает их использование при СПБАХ привлекательным. Однако даже высокие дозы пероральных кортикостероидов могут не подавлять маркеры активации эозинофилов и сами эозинофилы у больных ХОБЛ [49]. Это свидетельствует о том, что более специфическая антиэозинофильная терапия может быть более эффективной при резистентности к кортикостероидам.

IL-5 стимулирует дифференцировку и созревание эозинофилов в костном мозге, а также их миграцию из крови в ткани [50]. У больных эозинофильной ХОБЛ наблюдается повышение концентрации IL-5 в мокроте, в связи с чем, таргетирование IL-5 может иметь положительный эффект у этих больных. Применение моноклональных антител к IL-5 (меполизумаб и реслизумаб) при тяжелой БА с эозинофилией мокроты, не поддающейся лечению высокими дозами ИГКС или пероральными кортикостероидами, показали сокращение обострений у этих больных [48]. Назначение моноклональных антител к рецептору IL-5 (бенрализумаб) больным с эозинофильной ХОБЛ не привело к значительному уменьшению обострений и симптомов или улучшению функции легких, что, возможно, связано с недостаточно высокой степенью эозинофилии [51]. Таким образом, роль моноклональных антител против IL-5 и IL-5Ra в лечении СПБАХ не достаточно ясна, и в дальнейшем имеется потребность в проведении крупных рандомизированных контролируемых исследований с дифференцированным отбором больных.

Анти-IgE препараты, такие как омализумаб, вызывают блокирование связывания IgE со своим рецептором FccR1 на базофилах и тучных клетках, инициирующее опосредованное цитокинами эозинофильное воспаление. Омализумаб назначается при тяжелой персистирующей, плохо поддающейся лечению БА, и, как было показано, сокращает частоту обострений, госпитализаций, посещений отделений неотложной помощи, уменьшает использование ИГКС и ингаляционных препаратов короткого действия больными БА [1].

IL-13 — цитокин, секретируемый Т^2-клетками, натуральными киллерами, тучными клетками, базофилами и эозинофилами. Его вторичная структура аналогична структуре IL-4, однако он имеет только 25% гомологичных последовательностей с IL-4 и способен к независимой сигнализации [52]. Его роль в патогенезе БА связана с регуляцией эозинофилов, продукцией слизи, гиперплазией кубического эпителия, сокращением гладкой мускулатуры бронхов и ремоделированием дыхательных путей [53]. Применение моноклональных антител против IL-13 (лебрикизумаба и тралокинаба) при тяжелой персистирующей БА показало улучшение функции легких и снижение частоты обострений [54, 55]. Отмечена высокая эффективность этих препаратов у больных с повышенной концентрацией в сыворотке крови белка внеклеточного матрикса периостина, который депонируется в базальной мембране дыхательных путей астматиков и отражает Th2- воспаление [56]. Роль IL-13 в развитии ХОБЛ в настоящее время не определена, несмотря на то, что он может стимулировать гиперсекрецию слизи и фиброз дыхательных путей, а также индуцировать кортикостероидную резистентность [48].

Лечение антителами, направленными против тимического стромального лимфопоэтина

Тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP) — цитокин, высоко экспрессирующийся в эпителиальных клетках дыхательных путей больных БА и стимулирующий дендритные клетки к привлечению Th-2-клеток. Применение блокирующих антител у больных БА способствует защите от аллергенов и уменьшению эозинофилии [57]. У больных ХОБЛ также обнаружена высокая степень экспрессии TSLP в эпителиальных клетках дыхательных путей, но не совсем понятно, как это относится к эозинофильному воспалению [58].

Ингаляционные бронходилататоры длительного действия, такие как пролонгированные в2-агонисты и мускариновые антагонисты, являются основой лечения больных ХОБЛ [48]. Их действие связано с улучшением бронхиальной проходимости за счет уменьшения тонуса бронхов и снижения динамической гипервентиляции. Больным СПБАХ без явных признаков воспаления рекомендуется назначать бронходилататоры длительного действия на начальных этапах возникновения заболевания [1]. Пролонгированные в2-агонисты обычно оказывают более выраженное бронхолитическое действие на больных БА и СПБАХ, чем на больных ХОБЛ [42]. Это может быть связано с выпускаемыми эозинофилами бронхоконстрикторами, такими как cys-LTs и PGD2, а также с активацией тучных клеток, не характерной для больных с изолированной ХОБЛ. Несколько крупных контролируемых исследований продемонстрировали улучшение ОФВ1 у больных БА как у детей, так и у взрослых при добавлении тиотропия к лечению ингаляционными кортикостероидами и комбинацией ИГКС с пролонгированными антагонистами мускариновых рецепторов [59-61].

Таким образом, исследования показали эффективность применения в2-агонистов длительного действия при ХОБЛ и БА, и это свидетельствует о том, что пролонгированные в2-агонисты могут быть препаратами выбора при лечении больных СПБАХ. Возможность применения других бронхолитиков длительного действия, таких как пролонгированные антагонисты мускариновых рецепторов при СПБАХ требует дальнейших исследований.

Плейотропные свойства макролидов, которые используются одновременно как антибактериальные, иммуномодулирующие и противовоспалительные препараты, привели к широкому применению их при нейтрофильных респираторных заболеваниях, таких как ХОБЛ, кистозный фиброз и бронхоэктатическая болезнь. Макролиды, по-видимому, ослабляют действие IL-8 и CXCL1, что приводит к апоптозу нейтрофилов и уменьшению окислительного стресса. Отмечено, что длительное применение эритромицина и азитромицина при ХОБЛ уменьшает частоту обострений заболевания [62, 63].

Назначение кларитромицина больным тяжелой БА, носителям Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae, приводило к значительному улучшению ОФВ1. Однако другое, более крупное исследование применения кларитромицина при плохо контролируемой БА не показало клинически значимого улучшения состояния больных, хотя обнаруживалось значительное снижение гиперреактивности дыхательных путей [64].

На современном этапе СПБАХ рассматривается как отдельный клинический фенотип, включающий БА и ХОБЛ, характеризующийся выраженными респираторными симптомами и частыми эпизодами обострений и госпитализаций. Диагноз СПБАХ рекомендуется предполагать у всех пациентов в возрасте старше 40 лет с персистирующей обструкцией дыхательных путей, историей табакокурения или воздействия продуктов сгорания биотоплива, а также с наличием БА или выраженной обратимости дыхательных путей в ответ на бронходилятаторы при спирометрии [1]. Хотя механизмы развития СПБАХ еще полностью не выяснены, вероятно, существуют несколько путей, при которых у больных ХОБЛ может возникнуть обструкция с эозинофильным воспалением дыхательных путей, у больных БА может развиться нейтрофильная дыхательная обструкция, а у некоторых больных БА может сформироваться необратимая обструкция с отсутствием выраженного воспаления. Интерес к стратификации таких пациентов заключается в их дифференцированном ответе на разные группы лекарственных препаратов. Более глубокое изучение синдрома перекреста БА и ХОБЛ с исследованием его патогенетических механизмов, особенностей воспалительного процесса, клинического течения, ответа на медикаментозную терапию будет способствовать прояснению многих вопросов его дифференциальной диагностики и таргетной терапии.

источник

Новые подходы к лечению пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и ХОБЛ – фокус на пролонгированные М-холинолитики

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относятся к хроническим воспалительным заболеваниям легких. Подходы к ведению пациентов с БА и ХОБЛ с учетом различий в патогенезе данных заболеваний должны различаться, при этом зачастую в условиях реальной клинической практики пациентам назначается идентичная терапия. Осложняет эту ситуацию и тот факт, что у ряда больных (преимущественно пожилого возраста) сложно дифференцировать данные патологии, а у некоторых пациентов имеется комбинация 2-х заболеваний сразу, что представляет значительные сложности для клинициста в плане выбора оптимальной схемы терапии. Насколько актуальна данная проблема в реальной практике?

Как известно, БА – одна из наиболее распространенных патологий, которой страдают лица всех возрастов во всем мире, она представляет собой серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему. БА – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и сокращать продолжительность жизни пациентов, приводить к госпитализации и в ряде случаев быть причиной смерти. В последние десятилетия в лечении БА были достигнуты несомненные успехи. Признание ведущей роли аллергического воспаления в патогенезе этого заболевания привело к созданию препаратов, уменьшающих активность воспалительного процесса в бронхиальном дереве. Качество ведения пациентов с данной патологией повысилось после внедрения в широкую клиническую практику ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС).

Смертность от БА быстро снижалась, начало казаться, что ИГКС и являются теми средствами, которые раз и навсегда решили проблему астмы. Действительно, только с 1990 по 2010 г. смертность от БА в мире снизилась среди мужчин с 25 до 13, а среди женщин – с 17 до 9 пациентов на 100 тыс. человек в год [5]. Однако, к сожалению, проблема БА крайне актуальна и в настоящее время. В мире около 300 млн больных БА, ее распространенность в разных странах мира колеблется от 1 до 18% [6]. Необходимо отметить, что снижение смертности не сопровождалось снижением заболеваемости БА, которая по-прежнему остается на высоком уровне [8]. Имеются сведения, что в некоторых странах произошла стабилизация уровня заболеваемости, в то время как в других странах распространенность БА продолжает увеличиваться. К сожалению, получение сопоставимых данных по разным странам затруднено из-за существенных различий медицинской статистики и особенностей проведения эпидемиологических исследований. По оценкам ВОЗ, ежегодно БА обусловливает потерю 15 млн так называемых DALY (Disability Adjusted Life Year – «год жизни, измененный или потерянный в связи с нетрудоспособностью»), что составляет 1% от общего всемирного ущерба от болезней [7].
Проблема БА в России так же актуальна, как и в других странах Европы. На 2010 г. в России общее число больных астмой превышало 6 млн человек. Ежегодно регистрируется до 120 тыс. новых случаев заболевания. Несмотря на современные методы диагностики и эффективные способы лечения, от астмы ежегодно умирают до 3,6 тыс. человек [8].

Что касается ХОБЛ, то она также относится к числу наиболее распространенных заболеваний. В структуре заболеваемости ХОБЛ входит в число лидирующих по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности и занимает 4-е место среди причин смерти в мире. ХОБЛ наносит значительный экономический ущерб, связанный с временной и стойкой утратой трудоспособности самой активной части населения. Крупные эпидемиологические исследования показали, что ХОБЛ характеризуется системными проявлениями, повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 2–3 раза [10, 12]. По прогнозам ВОЗ, за период 1990–2020 гг. ХОБЛ по смертности переместится с 6-го на 2–3-е место, по заболеваемости – с 12-го на 5-е [11]. За 1 год в мире более 36 млн человек умирают от неинфекционных патологий, из них 12% – от хронических респираторных неинфекционных заболеваний [11]. Социальное бремя заболевания также очень велико – ХОБЛ в 1990 г. являлась 12-й ведущей причиной потери DALY в мире (2,1%), а к 2030 г., в соответствии с прогнозами, выйдет на 7-е место, что определяет высокую социальную значимость данной патологии [13–15].

В России, по данным официальной статистики, около 1 млн больных ХОБЛ. Однако эти данные не отражают реальную ситуацию, т. к. диагностируются только тяжелые формы заболевания, а пациенты с начальными проявлениями ХОБЛ не учитываются. По данным Российского респираторного общества, в России около 11 млн больных ХОБЛ. Эпидемиологическая часть исследования GARD (Global alliance against chronic respiratory diseases), проведенная в России, продемонстрировала, что только 20% пациентов с ХОБЛ поставлен правильный диагноз, а из тех больных, у которых заболевание диагностировано, более 90% не получают лечения, предусмотренного современными рекомендациями [16].

Учитывая столь значительное количество пациентов с БА и ХОБЛ, логично было бы предположить, что даже при отсутствии связи между этими патологиями у достаточно большого количества пациентов может быть сочетание 2-х заболеваний одновременно. При этом уже установлено, что наличие БА является само по себе фактором риска развития ХОБЛ [18], т. е. существует патогенетическая связь между этими заболеваниями. Почему этому придается такое большое значение?

Как уже было установлено ранее в ходе большого количества исследований, БА и ХОБЛ – воспалительные заболевания, однако, несмотря на то, что в ряде случаев имеется сходная клиническая картина, в большинстве случаев характер воспаления при этих заболеваниях принципиально различается. С учетом различия патогенетических характеристик воспалительного процесса при ХОБЛ и БА (преимущественно нейтрофильное и эозинофильное соответственно) лечение ХОБЛ направлено на снижение выраженности симптомов бронходилататорами, в то время как ключевой элемент лечения БА – противовоспалительная терапия, направленная на подавление воспалительного процесса в бронхиальном дереве. Вследствие этого при данных заболеваниях тактика назначения препаратов (как бронходилатирующих, так и противовоспалительных) имеет существенные различия. В результате терапия, направленная на снижение астматического воспаления, не имеет терапевтического обоснования при нейтрофильном воспалении ХОБЛ, и, например, лечение глюкокортикостероидами, являясь высокоэффективным при астме (снижает активность эозинофилов), не предотвращает прогрессирование процесса при ХОБЛ (стимуляция нейтрофилов) [20]. На рисунке 1 приведены основные отличия ХОБЛ и БА, при этом показано, что сочетание этих заболеваний встречается в значительном количестве случаев. По некоторым данным, это «перекрывание» выявляется у половины всех пациентов, однако сравнивать такие результаты между собой не имеет особого смысла, т. к. в различных работах применялись различные критерии диагностики ХОБЛ и БА, с чем и связаны большие разночтения в цифрах (от 15 до 55%). Выделение таких пациентов в отдельную группу представляется целесообразным, поскольку при сочетании этих патологий чаще наблюдаются обострения, хуже качество жизни, отмечается ускорение снижения легочной функции, зафиксирована более высокая смертность и выше экономические расходы, чем при ХОБЛ или БА по отдельности [23–25].

Как современные руководства определяют БА и ХОБЛ?
Согласно новому определению, приведенному в GINA 2014 г. (основной документ, в котором отражена стратегия диагностики и лечения данной патологии), БА – это «гетерогенное заболевание, обычно характеризующееся хроническим воспалением воздухоносных путей. Оно определяется историей респираторных симптомов, таких как хрипы, затрудненное дыхание, чувство стеснения в груди и кашель, которые могут варьировать по времени и интенсивности вместе с вариабельным ограничением экспираторного воздушного потока» [17].
В определение ХОБЛ в 2014 г. также были внесены некоторые изменения: «это частое заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением воздушного потока, обычно прогрессирующее и ассоциированное с усиленным хроническим воспалительным ответом в воздухоносных путях и легких в ответ на раздражающие частицы или газы. Обострения и коморбидные заболевания вносят вклад в общую тяжесть состояния у отдельных пациентов» [18].

В середине 2014 г. в клиническую практику был введен новый термин, обозначающий сочетание ХОБЛ и БА, – ACOS (asthma-COPD overlap syndromе – синдром перекрывания астма – ХОБЛ). В русской литературе еще не сформировалась общепринятая аббревиатура для обозначения данного синдрома, поэтому в данной статье он будет обозначен как СПАХ (Синдром Перекрывания Астма – ХОБЛ). СПАХ посвящена отдельная глава в GINA 2014 г., которая создана совместными усилиями 2-х комитетов – GINA и GOLD. Более того, на основании данной главы выпущен отдельный документ «Диагностика заболеваний с хроническим ограничением воздушного потока: астма, ХОБЛ и СПАХ» [19].

Какое определение в рамках этого документа имеет СПАХ? «Синдром перекрывания астма – ХОБЛ характеризуется персистирующим ограничением воздушного потока, рядом признаков, ассоциированных с астмой, и рядом признаков, ассоциированных с ХОБЛ. Следовательно, СПАХ определяется чертами, характерными одновременно для БА и ХОБЛ». Необходимо сразу оговориться, что авторы документа не используют определение СПАХ, а характеризуют его лишь как «описание для клинического использования» [19].

Такое клиническое обособление СПАХ важно с точки зрения дифференцированного подхода к назначению терапии пациентам с хронической бронхообструктивной патологией. Действительно, при БА в качестве монотерапии не назначают длительно действующие β2–агонисты (ДДБА) (назначение возможно только в ассоциации с ИГКС), а при ХОБЛ – в качестве монотерапии не назначают ИГКС (при этом длительно действующие М-холинолитики (ДДХЛ) и ДДБА являются ключевыми препаратами) [17, 18]. Более того, ИГКС при ХОБЛ назначаются только пациентам с тяжелыми и крайне тяжелыми формами заболевания, которые не контролируются пролонгированными бронхолитиками. При этом необходимо учитывать, что применение ИГКС (особенно высоких доз) повышает риск развития пневмонии и туберкулеза [18, 21].
При описании роли ИГКС при ХОБЛ нельзя не упомянуть о недавно завершившемся 12-месячном двойном слепом исследовании WISDOM, в которое были включены 2485 пациентов с ХОБЛ с историей обострений заболевания, находящиеся на тройной терапии тиотропия бромидом, сальметеролом и флутиказоном в течение 6 нед. Следует отметить, что пациенты страдали тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ, 69,9% получали ИГКС постоянно до включения в исследование. После рандомизации пациенты 1-й группы продолжили получать тройную терапию, у пациентов 2-й группы в течение 12 нед. стали снижать дозу ИГКС вплоть до полной отмены. В итоге к 52 нед. в группе пациентов с отменой ИГКС на 43 мл было больше сокращение минимального объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), однако риск развития среднетяжелых и тяжелых обострений не отличался у пациентов, продолжающих лечение ИГКС, и у тех, кто прекратил прием ИГКС [22]. То есть в ходе этого исследования было еще раз продемонстрировано, что роль ГКС в лечении ХОБЛ значительно более скромная, чем предполагали ранее, и основное значение имеет назначение бронходилататоров.
Таким образом, перед практическим врачом стоит задача проведения дифференциальной диагностики между БА и ХОБЛ для выбора оптимальной схемы терапии. В таблице 1 рассмотрены факторы, свидетельствующие о СПАХ, и показатели, на которые стоит обращать внимание.

Несмотря на наглядность представленной схемы, разделяющей БА, ХОБЛ и СПАХ, можно быть уверенным в том, что при дифференциальной диагностике этих состояний возникнет большое количество вопросов. Например, остается неясным, каким образом применять спирометрические критерии, если нет четкого указания, что при СПАХ должно сохраняться соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ

источник

Дифференциальный диагноз у больных с респираторными симптомами зависит от возраста. У детей и молодых взрослых, если исключены инфекционное заболевание и нереспираторные патологии (например, врож­денный порок сердца, дисфункция голосовых связок), наиболее вероятным хроническим заболеванием дыхательных путей является бронхиальная астма. У взрослых (обычно в возрасте после 40 лет) чаще наблюдается ХОБЛ, и отличить бронхиальную астму с хроническим ограничением скорости воздушного потока от ХОБЛ становится проблематичным.

У значительной доли пациентов с симптомами хронического заболевания дыхательных путей выявляются признаки, как бронхиальная астма, так и ХОБЛ. Для описания таких пациентов применялись несколько диагностических формулировок, большинство которых включало слово «перекрест», и эта тема широко обсуждалась.

Показано, что пациенты с признаками бронхиальной астмы, так и ХОБЛ испытывают частые обострения, и низкое качество жизни, более быстрое снижение функции легких и высокую смертность. В этих сообщениях доля пациентов с признаками, как бронхиальной астмы, так и ХОБЛ изменялась от 15 до 55% в зависимости от использованных критериев включения в следование.

Документ о диагностике пациентов с хроническим заболеванием дыхательных путей был разработан Научными комитетами GINA и GOLD на основе подробного обзора имеющейся литературы и консенсуса экспертов. В нем предложен термин «синдром перекреста» бронхиальной астмы и ХОБЛ (СПБАХ)». Таким образом, выделена категория пациентов, у которых присутствуют оба заболевания одномоментно, что требует индивидуализации лечения данной группы больных.

Cовpеменная тpактовка бронхиальной астмы (БА), как заболевания, основана на воcпалительной теоpии и предполагает пеpcиcтиpующий xаpактеp воcпаления.

БА – хроническое заболевание дыхательных путей. В воcпалительном пpоцеccе учаcтвуют эозинофилы, тучные клетки, лимфоциты, макpофаги, нейтpофилы, эпителиальные клетки; на поздниx cтадияx воcпаления пpоиcxодят большие изменения в cтpуктуpе легкиx, для котоpыx xаpактеpна потеpя эпителиального покpова, фибpоз базальной мембpаны, выpаженный ангиогенез, гипеpтpофия cеpозныx и бокаловидныx клеток. Эти воcпалительные изменения опиcываютcя теpмином «pемоудилинг».

Патофизиологичеcкую xаpактеpиcтику БА cвязывают с наличием гипеppеактивноcти дыxательныx путей (один из фенотипичеcкиx пpизнаков болезни), о котоpой cудят по pезультатам дневной и вечеpней пикфлоуметpии. Еcли pазница в показателях, характеризующих бронхиальную проходимость, cоcтавляет более 20%, то эти изменения называют гипеppеактивноcтью и они более xаpактеpны для заболевания – БА, чем для ХОБЛ. Этот теcт также иcпользуют для монитоpиpования и оценки эффективноcти пpоводимой антиаcтматичеcкой теpапии.

Атопичеcкая (экзогенная) фоpма БА отноcитcя к чиcлу аллеpгичеcкиx заболеваний, фенотипичеcким пpизнаком котоpыx являетcя увеличение иммуноглобулина класcа «Е».

Т.о., следующие положения являются ключевыми в определении БА:

1. БА – хроническое персистирующее заболевание дыхательных путей.

2. Воспалительный процесс приводит к гиперреактивности бронхов, обструкции и появлению респираторных симптомов.

3. Обструкция дыхательных путей бывает четырех форм:

– острая бронхоконстрикция в результате спазма гладких мышц,

– подострая – вследствие отека слизистой дыхательных путей,

– склеротическая – склероз стенки бронха при длительном и тяжелом течении заболевания

4. Атопия, генетическая предрасположенность к продукции иммуноглобулинов класса Е.

Общее число больных БА в мире превышает 150 млн. В России, согласно данным эпидемиологических исследований, ею страдают около 7 млн. человек (9 % детей и 5 % взрослых), из них около 1 млн. – тяжелыми формами. Однако истинная распространенность бронхиальной астмы может быть в несколько раз выше, поскольку официально она регистрируется лишь у одного из 4 – 5 больных. БА наиболее распространенное заболевание детского возраста, частота которого в развитых странах составляет 4 – 12 %. Чаще болеют мальчики, чем девочки, однако с наступлением пубертатного периода частота заболевания становится одинаковой у обоих полов. БА чаще наблюдают у городских жителей, чем у сельских. Заболевание тяжелее протекает у людей с низким социальным статусом. В проведённом экспертами ВОЗ исследовании (The Global Burden of Asthma) показано существенное нарастание распространенности и экономического ущерба, связанного с этим заболеванием во многих регионах мира (Африка, Азия, Латинская Америка), прежде всего, в странах с низким социальным уровнем и плохими экологическими характеристиками. При этом отмечается высокий уровень запоздалой диагностики заболевания, увеличение частоты госпитализаций по поводу обострений (особенно у детей), а также летальности. Ежегодно около 250000 летальных исходов связано с БА. Причем, летальность значительно выше в странах с низким социальным уровнем, где имеют место несвоевременная диагностика заболевания и неадекватная лечебная тактика в стабильном периоде.

Точное установление причины предрасположенности к развитию воспаления дыхательных путей у больных БА на современном этапе возможно не всегда; тем не менее, круг факторов риска этого заболевания очерчен достаточно полно.

Факторы риска БА можно разделить на обуславливающие ее развитие и/или провоцирующие обострения. Выделяют так называемые факторы макроорганизма (внутренние факторы):

1.1. гены, предрасполагающие к атопии;

1.2. гены, предрасполагающие к бронхиальной гиперреактивности;

1.4. пол (мужской в детском возрасте, женский – у взрослых);

2. Факторы окружающей среды (внешние факторы):

2.1. аллергены: помещений (домашние клещи),

2.2. шерсть домашних животных (собак, кошек, мышей),

2.4. грибы (плесневые, дрожжевые);

2.5. наружные аллергены (пыльца, грибы – плесневые дрожжевые);

2.6. инфекции (преимущественно вирусные);

2.7. профессиональные сенсибилизаторы;

2.8. курение (активное и пассивное);

2.9. загрязнение воздуха внутри и снаружи помещений;

Классификация астмы по этиологическому принципу предусматривает градацию причинных факторов как «индукторов» (вызывающих воспаление и связанное с ним сужение дыхательных путей) и «триггеров» (приводящих к развитию бронхоконстрикции).

В настоящее время наиболее мощным из установленных факторов риска является атопия — наследственная семейная предрасположенность к аллергическим реакциям за счет наличия определенных HLA-антигенов, являющихся интегральными маркерами особого реагирования органов дыхания на воздействие окружающей среды (включая инфекционные факторы).

К факторам риска, приводящим к развитию БА, относятся бытовые аллергены (клещи домашней пыли, аллергены животных, тараканов), внешние аллергены (пыльца и плесневые грибы). Воздействие пассивного курения, особенно на детей, является мощным фактором риска. Химические или воздушные профессиональные поллютанты также могут сенсибилизировать дыхательные пути, приводя к возникновению БА.

Развитию заболевания могут способствовать респираторные вирусные инфекции, небольшой рост и низкая масса тела ребенка при рождении и пищевые стереотипы. Считается, что инфекция (бактерии, вирусы) оказывает сенсибилизирующее воздействие – как продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, так и антигенным материалом, образующимся при инфекционном воспалении в тканях бронхов. Под влиянием инфекционных факторов резко снижается порог чувствительности органов дыхания к аллергенам неинфекционного происхождения.

Факторы риска (домашний клещ, пыльца, плесневые грибы, шерсть домашних животных, воздушные ирританты, табачный дым, респираторные инфекции) могут вызывать обострения БА и выступать в роли «триггеров» – факторов, поддерживающих обострение БА. К «триггерам» относятся также дым от открытого огня или печи, интенсивная физическая нагрузка, чрезмерные эмоциональные «всплески», холодный воздух или изменения погодных условий, пищевые добавки, ацетилсалициловая кислота. Больные БА могут реагировать на один или несколько «триггеров»: у каждого индивидуума на конкретном этапе жизни «триггерами» могут являться разные факторы. Идентификация «триггеров» у каждого больного БА с их последующей элиминацией (если это возможно) позволяет снизить риск раздражения дыхательных путей. Подобный результат достигается также использованием средств противовоспалительного ряда. Таким образом, большинство обострений (или приступов) БА можно предупредить, исключая «триггеры», а также благодаря приему противовоспалительных препаратов.

Цепь событий, следующая за воздействием этиологического агента – фактора риска у наследственно предрасположенного к БА человека, такова. После сенсибилизации организма аллергеном у больного с генетической предрасположенностью в результате несовершенства контроля Т-лимфоцитов за синтезом реагинов возрастает концентрация IgE с фиксацией антител этого класса на рецепторах мембран тучных клеток.

Последнее после контакта с «триггером» ведет к экзоцитозу гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии (МРСА), хемотаксического фактора эозинофилов и т.д. Итогом каскада последовательных иммунологических реакций (1 типа — анафилактический, атопический, реагиновый, гиперчувствительность немедленного типа — ГНТ) является приступ удушья вследствие бронхоспазма, гиперсекреции слизи и воспалительного отека слизистой бронхов.

Таким образом, при БА аллергическая реакция и воспаление в бронхах неразрывно взаимосвязаны (иммунопатологический «вариант воспаления»).

В патогенезе БА важную роль играют и другие типы иммунопатологических реакций: тип 3 – иммунокомплексный (феномен Артюса), при котором главным фактором, вызывающим бронхоспазм, являются лизосомальные ферменты; тип 4–клеточный (гиперчувствительность замедленного типа – ГЗТ).

На определенных этапах течения БА, наряду с иммунопатологическими механизмами, определенное значение могут приобретать вторичные нарушения, среди которых важное место занимают нервно – рефлекторные реакции.

Несмотря на разнообразие клинических проявлений БА и особенностей патофизиологических механизмов, хроническое воспаление дыхательных путей является фундаментальной характеристикой заболевания. При этом воспалительный процесс в дыхательных путях персистирует даже в ситуациях, когда симптомы заболевания эпизодические, а связь между тяжестью астмы и интенсивностью воспаления далеко не всегда отчетливая. Воспалительные процессы наблюдаются во всех отделах респираторного тракта, включая верхние дыхательные пути, нос, но более выражены в бронхах среднего калибра.

Выделяют следующие причины обструктивных расстройств вентиляции при бронхиальной астме:

1. Спазм бронхов небольшого диаметра и бронхиол.

2. Отек слизистой оболочки дыхательных путей.

3. Рост секреции клетками слизистой оболочки.

4. Эозинофильная и лимфоцитарная инфильтрация бронхиальной стенки.

5. Повреждения и десквамация эпителия дыхательных путей.

У больных БА выявляют гиперреактивность дыхательных путей, то есть усиленную способность бронхов небольшого диаметра и бронхиол отвечать констрикцией и спазмом на действия различных стимулов. Гиперреактивность находится в прямой связи с выраженностью воспаления бронхиальной стенки. Причины гиперреактивности остаются не вполне ясными. Гиперреактивность может быть связана с повреждениями эпителия (Таблица № 9). В результате повреждений и десквамации эпителия снижается секреция эпителиального релаксирующего фактора и простагландина Е2, ослабляющих действие медиаторов бронхоконстрикции. Нейтральные эндопептидазы, метаболизирующие медиаторы бронхоконстрикции (субстанцию Р и др.), также образуются и высвобождаются эпителиоцитами. Повреждение эпителия снижает секрецию нейтральных эндопептидаз, и приводит к росту концентрации бронхоконстрикторов в бронхиальной стенке.

Таблица №9 Место структурных клеток дыхательных путей в патогенезе БА

Свою роль в развитии гиперреактивности может играть утолщение стенок бронхов вследствие отека и клеточной пролиферации, связанных с хроническим воспалением (Таблица №10). Если раньше гиперреактивность считали основной составляющей патогенеза обструктивных расстройств вентиляции при БА, то теперь ясно, что астма — это, прежде всего, хронический эозинофильный десквамативный бронхит. При астме любой степени тяжести всегда есть инфильтрация дыхательных путей эозинофилами, нейтрофилами и тучными клетками, которая развивается параллельно с повреждениями и десквамацией эпителия. Тучные клетки играют особую роль в индукции бронхоконстрикции при анафилаксии.

Содержание зозинофилов в крови и интенсивность секреции находятся в прямой связи с выраженностью гиперреактнвности. Многие из медиаторов воспаления, которые при астме содержит секрет дыхательных путей, своими действиями вызывают бронхоконстрикцию, усиливают секрецию, а также повышают проницаемость стенок микрососудов дыхательных путей. В результате роста проницаемости возникает отек подслизистого слоя. Отек увеличивает сопротивление дыхательных путей, являясь фактором гиперреактивности.

Таблица №10 Функциональная характеристика воспалительных клеток

Воспалительные медиаторы образуются и высвобождаются вследствие реакций повышенной чувствительности в легких (Таблица №11). К ним относят гистамин, а также продукты метаболизма арахидоновой кислоты, лейкотриены и тромбоксан. Цистеиниловые лейкотриены LTC4 и LTD4 — это наиболее сильные эндогенные бронхоконстрикторы. Фактор активации тромбоцитов как бронхоконстриктор не играет важной роли в патогенезе астмы. Активация Т—клеток в ходе реакции повышенной чувствительности первого типа — это ключевой момент патогенеза воспаления, которое лежит в основе БА. Эффекты про—аллергических цитокинов Т—клеток CD4T (хелперов) своими действиями вызывают воспаление бронхиальной стенки как основной типический патологический процесс при бронхиальной астме.

Свою роль в патогенезе БА как хемоаттрактант эозинофилов играет ннтерлейкин—5. Аналогичными свойствами обладает гранулоцитарно—макрофагальный колониестимулирующий фактор. Не исключено, что холинергическая бронхоконстрикция играет свою роль в патогенезе астмы. Более значимую роль в патогенезе астмы играют аксон—рефлексы с участием окончаний сенсорных нервов (быстро адаптирующиеся рецепторы, С-волокна). В ответ на действие внешней среды (резкое изменение температуры, силы ветра и др.) и примесей в воздухе, окончания сенсорных нервов сенситизируются и начинают высвобождать нейропептиды: субстанцию Р, нейрокинин А, а также пептид, связанный с геном кальцитонина. Эффекты нейропептндов повышают проницаемость стенок микрососудов, усиливают секрецию клетками эпителия и вызывают бронхоконстрикцию и бронходилатацию.

Таблица №11 Ключевые медиаторы в патогенезе БА

Таким образом, при БА наблюдается воспаление, характерное для аллергических заболеваний, с наличием активированных тучных клеток, увеличенным количеством активированных эозинофилов, повышенным количеством неизмененных естественных Т-киллеров и Th-2 лимфоцитов, которые продуцируют медиаторы, обусловливающие развитие клинических проявлений заболевания. Структурные клетки дыхательных путей также продуцируют воспалительные медиаторы, что способствует персистенции воспаления. Финальным этапом описанных патофизиологических процессов является констрикция дыхательных путей, что ведет к клиническим проявлениям и физиологическим изменениям при астме. К патоморфологическим изменениям, обнаруживаемых у пациентов относят:

· субэпителиальный фиброз вследствие депозиции коллагеновых фибрилл и протеогликанов под базальной мембраной;

· увеличение толщины гладких мышц дыхательных путей за счет их гипертрофии;

· пролиферацию кровеносных сосудов в стенке дыхательных путей под влиянием сосудистого эндотелиального фактора роста;

· гиперсекрецию слизи в результате увеличения числа бокаловидных клеток в эпителии дыхательных путей и увеличением размера подслизистых желез.

Одним из ключевых аспектов рекомендаций GINA 2014 является подчеркивание роли строгой верификации диагноза БА до назначения медикаментозной терапии.

БА – это гетерогенное (многоликое) заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей. Однако, у БА есть два ключевых признака:

· Наличие в анамнезе респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, ощущение заложенности в груди и кашель, выраженность которых меняется со временем;

· Вариабельное ограничение скорости воздушного потока.

Учитывая вышесказанное, последовательность установления диагноза БА будет следующей:

1. Определить, являются ли респираторные симптомы, выявленные у пациента, типичными для БА? (Таблица №12)

2. Подробно собрать анамнез, подтверждающий возможность БА у пациента;

3. Выполнить спирометрию или определение пиковой скорости выдоха (ПСВ) с тестом на обратимость бронхиальной обструкции.

Таблица №12. Признаки, используемые для установления диагноза бронхиальная астма (GINA, 2014).

СИМПТОМЫ И ФИЗИКАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ ПРИ БА

Типичные для БА жалобы включают: эпизоды одышки, свистящего дыхания, кашля (с мокротой или без таковой) и ощущение стеснения грудной клетки. Эти симптомы не являются специфическими для БА и могут наблюдаться при различных острых и хронических заболеваниях дыхательных путей. Рассматриваемые симптомы также могут наблюдаться у части больных с ХОБЛ, при этом дифференциальная диагностика между БА и ХОБЛ нередко вызывает затруднения. Некоторым пациентам затруднительно оценить тяжесть собственных симптомов, около 10% больных во время приступа не ощущают удушья и одышки, отмечая лишь свистящее дыхание и кашель.

Классическим проявлением БА является приступ удушья. Предприступный период характеризуется симптомами аллергического ринита, вегетативной дистонии, покашливанием. Приступы удушья чаще развиваются ночью или в предутренние часы. Возникающие в дневное время приступы обусловлены контактом с различными аллергенами и раздражителями. Приступ удушья начинается с мучительного кашля с трудно отходящей мокротой, появляются экспираторная одышка с участием в дыхании вспомогательной мускулатуры, дистанционные хрипы.

При осмотре можно увидеть цианоз губ, в ряде случаев акроцианоз, положение ортопноэ.

При перкуссии во время приступа или при развитии эмфиземы легкого можно выявить коробочный звук.

В легких с обеих сторон характерно ослабление везикулярного дыхания, удлинение выдоха, наличие свистящих хрипов, прослушивающихся на вдохе и выдохе.

У части больных при наличии выраженной обструкции дыхательных путей могут отсутствовать свистящие хрипы или прослушиваться только на форсированном выдохе («немое легкое»). Этот феномен обусловлен тяжелыми нарушениями вентиляции. У таких больных обычно также имеют место цианоз, тахипноэ, тахикардия, сонливость, ступор, «вздутие» грудной клетки, участие в акте дыхания вспомогательных мышц и втяжение межреберных промежутков, парадоксальный пульс и обильное потоотделение.

Во время приступа БА возникает тахикардия, повышается артериальное давление. Для острого приступа и обострения БА характерно наличие тахипноэ до 25-30 в минуту и тахикардии около 100 в минуту. Примерно в 25-30% случаев частота дыханий может быть более 30 в минуту, а пульса – более 120 в минуту.

Диагностика БА в период приступа не представляет трудностей. Однако, поскольку клинические проявления БА определяются выраженностью бронхиальной обструкции и эта обструкция полностью обратима на ранних этапах, то данные физикального обследования дыхательной системы пациента могут быть в норме. Таким, образом, приступ БА, который врач наблюдает у пациента, должен быть внесен в историю болезней, поскольку при начале лечения таких пациентов эмпирически с помощью кортикостероидов, подтвердить диагноз и провести дифференциальную диагностику с ХОБЛ уже будет труднее.

Кашлевой вариант БА. При кашлевом варианте БА кашель является ведущим, а в части случаев единственным симптомом заболевания. «Кашлевая» БА чаще наблюдается у лиц молодого возраста и детей. Для постановки диагноза у таких больных важную роль играют исследования вариабельности показателей функции легких, выявление бронхиальной гиперактивности и определение эозинофилов в мокроте.

Кашлевой вариант БА следует отличать от ряда состояний, проявляющихся кашлем и эозинофилией мокроты. Например, при эозинофильном бронхите имеется хронический малопродуктивный кашель, повышение содержание эозинофилов в мокроте или бронхиальных смывах, но показатели функции легких остаются неизменными. Также следует учитывать возможность развития кашля, связанного с приемом ИАПФ, гастроэзофагеальным рефлюксом, хроническим синуситом и дисфункцией голосовых связок.

Бронхоконстрикция, провоцируемая физическими нагрузками. У многих больных ведущей, а в некоторых случаях единственной причиной развития симптомов бронхоконстрикции, является физическая активность. Постнагрузочный бронхоспазм обычно развивается через 5–10 минут после прекращения физической активности (реже – во время нагрузки), при этом у пациентов наблюдаются типичные симптомы БА или иногда упорный кашель, самостоятельно проходящий через 40–45 минут. Некоторые виды физической активности (например, бег) провоцируют бронхоспазм чаще. Он также значительно чаще наблюдается при вдыхании сухого холодного воздуха. Быстрое устранение симптомов постнагрузочного бронхоспазма после ингаляции бета2 – агонистов свидетельствует в пользу наличия БА.

Анамнестическое Исследование при БА

При сборе анамнеза следует получить информацию о симптомах заболевания и о том, когда они развиваются: при нахождении в определенном месте дома или на работе, при контакте с постельными принадлежностями, уходе за животными, приготовлении пищи, прогулках в саду и т.п. При постановке диагноза БА важное уточнить ответы на следующие вопросы:

1. Был ли у пациента эпизод (эпизоды) свистящего дыхания?

2. Бывает ли у пациента мучительный ночной кашель?

3. Бывают ли у пациента свистящее дыхание и/или кашель через 5-10 минут после физической нагрузки?

4. Бывают ли у пациента развитие свистящего дыхания, сдавления в грудной клетке или кашля после контакта с аэроаллергенами или поллютантами?

5. Отмечает ли пациент, что у него часто «простуда опускается в грудную клетку» или продолжается более 10–ти дней?

Правильно собранный анамнез, позволяет предположить соответствующую природу приступов удушья на основании сведений о:

· семейной (наследственной) отягощенности по астме или другим аллергическим заболеваниям,

· повышенной чувствительности к тем или иным экзоаллергенам,

· указаний на внелегочные аллергические заболевания (аллергический риносинусит, экзема, крапивница).

При сборе анамнеза иногда удается проследить тесную связь развития и течения заболевания с острыми респираторными вирусными инфекциями или хроническими очагами инфекции в дыхательных путях.

При расспросе больного и оценке медицинской документации также важно установить у него наличие различных факторов, способных указывать на наличие БА или усугублять ее течение, таких как: наличие: патологии носа или околоносовых пазух; атипического дерматита/крапивницы/поллиноза; пищевой аллергии; гастроэзофагеального рефлюкса; непереносимости аспирина.

Современная классификация и Формулирование диагноза БА

В новом пересмотре рекомендаций GINA 2014 отсутствует раздел, посвященный классификации БА. Тем не менее, традиционно при оценке БА используют три параметра, включающие этиологическое происхождение, тяжесть заболевания и степень достижения его контроля.

По этиологии. Возможности классификации БА на основе этиологии с учетом сенсибилизирующих внешних факторов заметно ограничены, так как для некоторых больных не удается выявить внешние факторы риска. Руководство GINA 2014 указывает, что выделение аллергической (атопической, экзогенной) и неаллергической (эндогенной) БА нецелесообразно, так как причиной БА редко является единственный специфический аллерген. Несмотря на это поиск внешних факторов развития БА (например, профессиональной БА, аспириновой БА) должен обязательно проводиться у каждого пациента. Кроме того, указание на этиологию при формулировке диагноза является привычным и в ряде случаев полезным для определения тактики лечения.

По уровню контроля БА и риска осложнений. С целью оценки ответа пациента на назначенную терапию, введено понятие контроля БА. Термин «контроль» обозначает устранение проявлений заболевания. В идеале это должно относиться не только к клиническим проявлениям, но и к лабораторным маркерам воспаления и патофизиологическим признакам заболевания (например, гиперреактивности бронхов). В клинической практике рекомендуется использовать классификацию БА по уровню контроля над заболеванием и риску будущих осложнений течения заболевания и медикаментозной терапии (таблица №13).

Таблица №13 . Уровни контроля БА и риска осложнений

А. Оценка текущего клинического контроля (в течение последних 4 недели)

Характеристики Контролируемая БА (всё нижеперечисленное) Частично контролируемая БА (любое проявление в течение любой недели) Неконтролируемая БА Дневные симптомы Отсутствуют (или ≤2 эпизодов в неделю)

Наличие трех или более признаков частично контролируемой БА

Наличие обострения длительностью более 1 недели *

Ограничения активности Отсутствуют Есть Ночные симптомы/пробуждения Отсутствуют Есть Потребность в препаратах неотложной помощи Отсутствует (или ≤2 эпизодов в неделю)

Б. Оценка будущего риска (риск обострений, дестабилизации, быстрого снижения функции легких, побочных эффектов от лечения)

Необходимо оценить будущий риск при постановке диагноза и периодически оценивать повторно, особенно у лиц с обострениями.

Следует измерить ОФВ1до начала лечения, через 3-6 месяцев базисной терапии и повторно по необходимости.

Признаки, ассоциируемые с высоким риском обострений БА, включают:

· тяжелые или часты обострения БА в прошлом, особенно требовавшие интенсивной терапии и интубации;

· неприменение ингаляционных кортикостероидов, недостаточный комплаенс, неадекватная техника ингаляции;

· избыточное употребление КДБА (более 1 баллончика на 200 доз за месяц);

· частые обострения в течение последнего года,

· любая госпитализация по поводу обострения БА,

· низкий ОФВ1, особенно если показатель менее 60%;

· значительные психоэмоциональные и социально-экономические проблемы;

· воздействие табачного дыма, аллергенов

· наличие ожирения, риносинусита, пищевой аллергии, эозинофилии мокроты или крови;

Факторы риска развития необратимой обструкции:

· воздействие табачного дыма и аэрополлютантов,

· хроническая гиперсекреция слизи,

· наличие эозинофилии мокроты или крови.

По степени тяжести. Классификация БА по степени тяжести также является традиционным подходом, который основывается на результатах анализа комплекса клинических и функциональных признаков бронхиальной обструкции. Прежде считалось, что классификация БА по степени тяжести может оказаться полезной для выбора тактики лечения заболевания. Однако далеко не всегда первоначальная оценка выраженности клинических проявлений у больного может служить надежным критерием выбора оптимальной лечебной тактики и прогноза.

Эксперты GINA пришли к заключению, что тяжесть БА целесообразно оценивать только ретроспективно по объему терапии, необходимому для достижения контроля заболевания после нескольких месяцев адекватно подобранной базисной терапии. При этом использовавшееся ранее разделение на интермиттирующую и персистирующую астму в настоящей редакции рекомендаций не упоминается.

Легкая степень тяжести констатируется при достижении контроля БА на фоне применения только короткодействующих бета-агонистов (КДБА) по требованию или низких доз ИГК или антилейкотриеновых препаратов (АЛП), что соответствует 1-2 шагам терапии.

Средняя степень тяжести устанавливается при достижении контроля БА на фоне применения низких доз ИГК в сочетании с длительнодействующими бета-агонистами (ДДБА) или средних доз ИГК (соответствует 3 шагу терапии) (Рис. 3).

Рис.3 Подход к лечению БА, ориентированный на контроль над заболеванием (рекомендации GINA 2014)

Тяжелая БА констатируется, когда для достижения полного контроля необходим большой объем терапии (например, высокие дозы ИГК в сочетании с ДДБА, что соответствует 4-5 шагам терапии астмы) или, несмотря на большой объем терапии, контроль БА достигнуть не удается.

Важно отличать тяжелую БА от недостаточно контролируемой. Прежде чем прийти к заключению о наличии тяжелой БА, следует убедиться, что исключены другие возможные причины отсутствия контроля: неадекватная техника ингаляции (до 80% пациентов); низкая приверженность лечению; некорректная диагностика БА; наличие коморбидных состояний (риносинусит, гастроэзофагеальный рефлюкс, ожирение, синдром обструктивного ночного апноэ и др.).

Итак, при формулировке диагноза следует ограничиться указанием нозологии, степени тяжести, уровня текущего клинического контроля, наличия осложнений.

Например: БА. Средней степень тяжести. Контролируемая. Эмфизема легких. ДН I.

Дата добавления: 2018-05-12 ; просмотров: 292 ; ЗАКАЗАТЬ РАБОТУ

источник