Ремоделирование бронхов при астме это

Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика.»

Бронхиальная астма (БА) является воспалительным заболеванием дыхательных путей, развивающимся вследствие взаимодействия различных клеток и медиаторов воспаления, действующих на определенном генетическом фоне и в результате взаимодействия различных факторов внешней среды. Результатом многочисленных исследований последних лет стало понимание трех основных аспектов патофизиологии бронхиальной астмы: аллергического воспаления, бронхиальной гиперреактивности и ремоделирования дыхательных путей.

При бронхиальной астме воспалениие охватывает всю респираторную систему, включая верхние дыхательные пути, но именно воспаление средних бронхов является главной отличительной чертой бронхиальной астмы и характеризуется гиперсекрецией слизи, гиперемией и отеком слизистой оболочки, сужением просвета бронхов. При морфологическом исследовании биоптатов обнаруживают десквамацию эпителия, гиперплазию бокаловидных клеток, утолщение базальной мембраны вследствие отложения в ней коллагена, инфильтрацию слизистого и подслизистого слоев эозинофилами и лимфоцитами, повышение сосудистой проницаемости, отек слизистой оболочки, гипертрофия мускулатуры стенки. Воспаление носит персистирующий характер и сохраняется в интервалах между обострениями. Корреляция между тяжестью астмы и выраженностью воспаления в настоящее время не установлена.

Современные знания позволяют условно разделить аллергическое воспаление на четыре этапа:

активация клеток-эффекторов (тучных клеток, эозинофилов, базофилов) при связывании аллергена с IgE, фиксированным на мембране посредством Fc эпсилон рецепторов 1 и 2 типа (FcεR1, 2), а также под действием других механизмов. Следствием этой активации является высвобождение медиаторов воспаления и других активных веществ;

индуцированная химокинами и другими медиаторами миграция клеток воспаления в стенку бронхов;

инфильтрация стенки бронхов Т лимфоцитами, дендритическими клетками, синтез цитокинов, способствующих выживанию клеток в очаге воспаления и их контакту с резидентными клетками бронхов;

осуществление эффекторных функций: гиперпродукция слизи, апоптоз эпителиальных клеток, ремоделирование бронхов.

Клетки и медиаторы аллергического воспаления Т-лимфоциты

Как известно, Т-лимфоциты являются основными клетками иммунной системы, отвечающими за формирования того или иного типа иммунного ответа, в том числе и локально. Многочисленные иследования делают очевидной значимость разных субпопуляуций Th (Т-хелперов) в патогенезе БА. Ранее важная роль отводилась дисбалансу Th1/ Th2 субпопуляций с преобладанием последних у людей с БА. Однако в последние годы стало понятно, что эта теория слишком односторонняя и не объясняет всех механизмов формирования воспаления при БА. Позже были охарактеризованы регуляторные клетки (Treg), IL-17 и IL-9 секретирующие cубпопуляций лимфоцитов (Th17 и Th9). Последние исследования свидетельствуют, что помимо Th2 клеток, Th1, Th17, Treg и Th9 лимфоциты влияют на разные аспекты воспаления и бронхиальной гиперреактивности при БА. Так, например, ранее была показана слабая корреляция гиперплазии бокаловидных клеток — важного маркера БА — с активностью Th2-лимфоцитов. Однако недавние исследования свидетельствуют, что IL-17 является основным фактором, усиливающим продукцию муцина и гиперплазию бокаловидных клеток в бронхах больных БА, и таким образом, Th-17 лимфоциты гораздо более значимы в формировании гиперплазии бокаловидных клеток.

Повышенная концентрация IL-17A была обнаружена в легких, мокроте и лаваже больных с БА, а его концентрация коррелировала со степенью бронхиальной гиперреактивности. Показано, что IL-17 может влиять на местное воспаление, вызывая выброс провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL1, G-CSF, IL6), а также факторов хемотаксиса нейтрофилов (IL8 и CXCL1). Кроме того, IL-17 играет роль в отложении коллагена и ремоделировании дыхательных путей.

На моделях животных показано, что Treg клетки и синтезируемый ими IL10 способны подавлять аллергический ответ. У людей с полиморфизмом промотера гена IL-10 снижение продукции IL-10 коррелирует с формированием тяжелой БА.

IL-9 играет небольшую роль в первичом возникновении симптомов БА, однако необходим для поддержания и моделирования гиперреактивности бронхов. И на моделях животных, и у людей присутствие IL-9 в лаважной жидкости ассоциируется с повышением числа тучных клеток и метаплазии бокаловидных клеток. Недавно охарактеризованная популяция Т лимфоцитов, синтезирующая большое количество IL-9, заслуживает дальнейшего изучения.

Тучные клетки (ТК) являются резидентными клетками дыхательных путей здоровых детей, однако при бронхиальной астме их количество значительно увеличивается. Тучные клетки составляют лишь небольшую часть клеток бронхо-альвеолярного лаважа, однако в тканях дыхательных путей 20% клеточного инфильтрата представлено ТК. ТК клетки находятся как на поверхности слизистых, так и в стенке дыхательных путей — расположение, оптимальное для контакта с аллергенами и провоцирующими факторами. Эти клетки являются практически единственными резидентными клетками, способными фиксировать IgE посредством высокоаффинного FcεR1.

Продуктами тучных клеток являются преформированные и вновь синтезируемые медиаторы, а также цитокины (табл. 4.1). Преформированные медиаторы содержатся в секреторных гранулах и при активации ТК высвобождаются в течение минут. Немедленная аллергическая реакция, следующая непосредственно за контактом с аллергеном, обусловлена действием в основном этих медиаторов. Эти продукты обладают мощным бронхоконстрикторным эффектом и увеличивают сосудистую проницаемость. Хотя классический механизм активации тучных клеток опосредуется связыванием антигена (аллергена) с аллерген-специфическим IgE, фиксированном на рецепторе (FcεR1), тучные клетки также активируются другими способами, включающими стимуляцию рецепторов комплемента, FcεR1, а также Толл-подобных рецепторов (TLRs). Недавно описаны механизмы активации ТК с помощью белка S100A12 и рецепторов CD200R3/CD200R. Эти механизмы объясняют возникновение симптомов в ответ на физическую нагрузку, некоторые низкомолекулярные химические вещества, аспирин.

Вновь синтезируемые медиаторы (в частности, лейкотриены (LT)) высвобождаются несколько позже и играют основную роль в поддержании аллергического воспаления.

Таблица 4.1. Медиаторы тучных клеток

Повышение сосудистой проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры, усиление продукции слизи

Нейтральные протеазы (триптаза, химотриптаза)

Образование брадикинина, активация эпителиальных клеток, индукция синтеза коллагена

Повышение сосудистой проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры, усиление продукции слизи

Хемотактический фактор для нейтрофилов

Сокращение гладкой мускулатуры

Вазоконстрикция, сокращение гладкой мускулатуры бронхов, агрегация тромбоцитов

Повышение сосудистой проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры, агрегация тромбоцитов, фактор хемотаксиса и активации эозинофилов и нейтрофилов

Th2 дифференцировка лимоцитов, экспрессия молекул адгезии эндотелиальными клетками, активация фибробластов

Усиление экспрессии молекул адгезии эндотелиальными клетками

Обозначения: PGD2/PGF2a — простагландины D2 и F2a; LTB4, LTC4, LTD4, LTE4-лейкотриены B4, C4, D4 и E4; ТХА2 — тромбоксан А2, PAF — фактор активации тромбоцитов; IL — интерлейкин; Th1, Th2 — Т-хелперы 1-го и 2-го типов; TNF-α — фактор некроза опухоли альфа.

ТК также участвуют в поддержании аллергического воспаления посредством выброса цитокинов, сходных с профилем цитокинов Th2 лимфоцитов — IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13.

Базофилы происходят из гранулоцитарного ростка и во многом схожи с тучными клетками. Базофилы не присутствуют в дыхательных путях здоровых людей, однако очень часто выявляются у больных с бронхиальной астмой. Базофилы экспрессируют большое количество рецепторов цитокинов, химокинов, комплемента. Они также экспрессируют Fc-эпсилон рецепторы II и I в высокой концентрации и, следовательно, способны немедленно реагировать на контакт с аллергеном Активация базофилов происходит при перекрестном связывании Fc эпсилон RI, а также при связывании С3а и С3b со специфическими рецепторами. Воздействие таких веществ, как химокины, IL-3, IL-5, ГМ-КСФ, не вызывают дегрануляции базофилов, но потенцируют эффекты, опосредуемые воздействием на Fc эпсилон RI.

Как и ТК, при активации базофилы высвобождают гистамин, лейкотриены, однако в отличие от ТК они не синтезируют простогландин D2. Основным продуктом метаболизма арахидоновой кислоты в базофилах является лейкотриен С4. Базофилы являются основным источником IL-4, а также синтезируют IL-13, что способствует дифференцировке Th2 лимфоцитов.

Mакрофаги являются основными клетками, обнаруживаемыми в бронхо-альвеолярном лаваже как больных с астмой, так и здоровых людей. Макрофаги могут участвовать в аллергическом воспалении несколькими путями. Макрофаги осуществляют презентацию антигена Т лимфоцитам, синтезируют IL-1, необходимый для активации лимфоцитов. Кроме того, макрофаги экспрессируют низкоаффинный IgE Fc эпсилон рецептор II. Исследования показали, что активация макрофагов через этот рецептор приводит к высвобождению лейкотриенов В4, С4, простагландина D2 и лизосомальных ферментов. Кроме того, макрофаги синтезируют такие воспалительные медиаторы, как PAF, тромбоксан, простагландин F2, приводящие к увеличению сосудистой проницаемости и рекрутированию клеток воспаления. Провоспалительные цитокины, продуцируемые макрофагами (IL-1, TNF-α, IL-6, G-CSF), вызывают активацию эндотелиальных клеток, рекрутирование и поддержание жизнедеятельности эозинофилов и других клеток. Макрофаги также выделяют факторы, усиливающие дегрануляцию ТК и базофилов. Таким образом, макрофаги могут играть роль в поддержании активированного состояния ТК при астматическом воспалении.

Эозинофилы играют важную роль в развитии воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме. Они определяются в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и в биопсийном материале не только во время обострения, но и при ремиссии заболевания. Синтез IL-5 и эотаксина в очаге аллергического воспаления приводит к дополнительному созреванию и высвобождению эозинофилов из костного мозга в кровь. IL-4 и IL-13 играют основную роль в привлечении эозинофилов в ткани. PAF и LTB4 также являются важными хемотактическими факторами эозинофилов, в то время как ГМ-КСФ необходим для поддержания жизнеспособности эозинофилов в тканях.

При обострении заболевания наблюдаются признаки активации эозинофилов и повышенной секреции ими медиаторов, среди которых следует выделить высокотоксичные основные белки, такие, как главный основной протеин (major basic protein — МВР) и эозинофильный катионный протеин (eosinophil cationic protein — ЕСР). Уровень эозинофильного катионного белка в биологических средах организма является в настоящее время одним из информативных маркеров аллергического воспаления.

Регуляция активности эозинофилов в бронхах, по-видимому, зависит, в первую очередь, от Т-лимфоцитов (Тh2) и таких их цитокинов, как IL-5, GM–CSF, IL-3. Источником этих цитокинов кроме Тh2-клеток могут быть тучные клетки и сами эозинофилы (аутокринная регуляция). Биологически активные продукты эозинофилов кроме повреждающего могут оказывать регулирующее действие. В дополнение к уже рассмотренным эффектам следует отнести возможность секреции IL-8; последний специфически вызывает хемотаксис нейтрофилов. Кроме того, эозинофилы могут активировать тучные клетки и, возможно, фибробласты. Эозинофилы являются основным источником цистеиновых лейкотриенов бронхиальной слизистой.

Механизм активации эозинофилов до конца не изучен. Эксперименты не показали функционального значения FcεR1 на эозинофилах.

В исследованиях in vitro активация эозинофилов была достигнута при перекрестном связывании рецепторов Fc-гамма и альфа. Примированное состояние эозинофилов достигается при воздействии на них таких медиаторов, как Th2 цитокины IL-3, IL-5, G-CSF, химокинов и PAF.

Лейкотриены играют важную роль в патофизиологии бронхиальной астмы, поэтому на этих медиаторах хотелось бы остановиться подробнее. Важность LT при БА подтверждает тот факт, что у больных бронхиальной астмой повышенный уровень лейкотриенов обнаружен в плазме, бронхиальном секрете, бронхоальвеолярной лаважной жидкости. Показана выраженная корреляция уровней LTC4 и LTD4, высвобождаемых из стимулированных лейкоцитов in vitro, и тяжести бронхиальной астмы у детей.

Лейкотриены являются производными арахидоновой кислоты под воздействием фермента 5-липоксигеназы, лейкотриены, имеющие наибольшее значение при БА, имеют цистениловое основание, поэтому называются цистениловыми. Основными клетками-продуцентами LT являются гранулоциты (в первую очередь эозинофилы), макрофаги и тучные клетки, однако синтез различных лейкотриенов был описан и для других клеток, в том числе эпителиальных клеток бронхов.

На синтез LT влияют цитокины, витамин Д3, эндотоксин, глюкокортикостероиды. Например, синтез LTC4 усиливается под воздействием Th2 цитокина IL4 и снижается под действием эндотоксина. Известно как минимум два типа высокоселективных рецепторов цистенилов лейкотриенов, которые преимущественно экспрессируются на миоцитах и эпителиоцитах бронхов. Интересно, что противовоспалительные препараты имеют неоднозначное воздействие на продукцию и функцию LT. Так, показано, что нестероидные противовоспалительные препараты могут усилить синтез LT, а глюкокортикостероиды усиливают экспрессию LT рецептора 1 типа на нейтрофилах.

Роль LT в патогенезе БА разообразна: они вызывают гиперсекрецию слизи, повышение сосудистой проницаемости, отек тканей, нейрональную дисфункцию, а также нарушают цилиарный механизм и привлекают клетки в очаг воспаления. Лейкотриены вызывают выраженную бронхоконстрикцию в периферических и центральных дыхательных путях (в 100—1000 раз сильнее, чем гистамин) в ответ на различные стимулы — реакции антиген-антитело, стимуляция рецепторов комплемента и др. LT являются основными медиаторами обструкции, вызванной физической нагрузкой и гипервентиляцией при вдыхании холодного, сухого воздуха. Помимо локального действия LT в дыхательных путях они имеют такие системные механизмы действия, как привлечение в ткани всех типов лейкоцитов и поддержание Th2-опосредованных реакций.

Многочисленные исследования специфических ингибиторов лейкотриенов показали высокую эффективность таких препаратов в терапии гиперреактивности и воспаления при бронхиальной астме.

Нейтрофилы часто присутствуют в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Привлекаться и активироваться они могут за счет IL-8 и LTB4 в сочетании с IL-3 и GM-CSF. Нейтрофильное воспаление нередко возникает у курильщиков и коррелирует с более тяжелым течением бронхиальной астмы. Увеличение количества нейтрофилов может быть следствием глюкокортикостероидной терапии.

Повреждение бронхиального эпителия в виде его десквамации, дисплазии, увеличения числа бокаловидных клеток, появления воспалительных клеток характерно для бронхиальной астмы. Отчетливо выявляются признаки активации эпителиальных клеток, например, в виде интенсивной экспрессии молекул адгезии. Поллютанты, такие как диоксид азота и озон, также могут активировать клетки бронхиального эпителия. Сами активированные эпителиальные клетки интенсивно секретируют провоспалительные цитокины и хемокины, участвуя в регуляции воспаления.

Фибробласты, по-видимому, также вовлечены в воспалительный процесс при бронхиальной астме. Существуют данные, указывающие на наличие субпопуляции фибробластов, которая высокочувствительна к IL-4. Гиалуроновая кислота, маркер активации фибробластов, обнаруживается в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных бронхиальной астмой, и ее уровень достоверно коррелирует с уровнем ЕСР и тяжестью болезни.

Реакция поздней фазы и воспаление

Острая аллергическая реакция наступает в течение нескольких минут после контакта с причинным аллергеном и длится 30–40 мин. В изолированном виде она встречается у некоторого количества больных бронхиальной астмой. В большинстве случаев отмечается более сложная и комплексная реакция на провокацию: после нескольких часов (3–12) благополучного периода наступает постепенное ухудшение бронхиальной проходимости, получившее название реакции поздней фазы (РПФ), или отсроченной реакции.

Тканевые, клеточные и биохимические феномены РПФ до конца не ясны. Отмечаются следующие события: 1) повышение сосудистой проницаемости, где основная роль принадлежит, по-видимому, гистамину, лейкотриенам С4, D4 и, возможно, брадикинину; 2) экспрессия молекул адгезии на эндотелии (ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1) и их взаимодействие с лигандами/рецепторами лейкоцитов (LFA-1, VLA-4, «SyalylLewis»), что приводит к миграции лейкоцитов по поверхности эндотелия (эффект «роллинга»), а затем твердому закреплению клеток на эндотелии сосудов в месте реакции (основные пусковые молекулы — IL-4 и TNF-α); 3) трансмембранная миграция или диапедез воспалительных клеток (RAF, C-C хемокины). Исследования, направленные на изучение цитокинов IL-4 и IL-5, подчеркивают значимость многочисленных факторов, регулирующих воспалительные процессы при бронхиальной астме.

Ремоделирование дыхательных путей

Структурные изменения (ремоделирование) в дыхательных путях являются одним из основополагающих аспектов патогенеза бронхиальной астмы. Гипертрофия гладких мышц, утолщение базальной мембраны, отложение коллагена, изменение соотношения эпителиальных и бокаловидных клеток в пользу последних, дисбаланс протеаз и антипротеаз и неоангиогенез в значительной степени специфичны для БА. Ремоделирование обнаруживается у больных бронхиальной астмой всех степеней тяжести и практически всех возрастных групп, включая детей дошкольного возраста. Оно является не только непосредственным следствием циклов повреждения и репарации при аллергическом воспалении, но и, по последним данным, независимым фактором, участвующим в патогенезе БА и в поддержании воспаления.

Гиперреактивность дыхательных путей

Бронхиальная гиперреактивность (БГР) является характерным признаком астмы (а также хронической обструктивной болезни легких) и определяется как уменьшение проходимости дыхательных путей в основном за счет выраженного бронхоспазма в ответ на неспецифические стимулы. Увеличение массы гладкой мускулатуры бронхов при ремоделировании дыхательных путей является одним из патогенетических компонентов БГР при астме. Другим механизмом БГР является повреждение и апоптоз эпителия, приводящий к «оголению» нервных окончаний. Однако нередко БГР предшествует диагнозу БА и, следовательно, имеет независимые от ремоделирования механизмы развития, включая генетическую предрасположенность. Например, было показано, что полиморфизм гена ADAM33, экспрессирующегося миоцитами бронхов, сочетается с большей частотой развития БГР.

4.2. Биологические маркеры бронхиальной астмы

Наличие и интенсивность воспалительного процесса бронхов устанавливается косвенно по так называемым «маркерам воспаления». Несмотря на многочисленные исследования и множество мнений, вопрос о чувствительности и специфичности этих маркеров активно исследуется.

Основным биомаркером бронхиальной астмы признано повышение уровня IgE. Данный показатель выявляется у большинства пациентов с бронхиальной астмой.

Оценка воспаления дыхательных путей при астме может быть проведена при исследовании мокроты, спонтанной или индуцированной гипертоническим солевым раствором. Предполагается, что количество эозинофилов и нейтрофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛЖ) может отражать выраженность аллергического воспаления бронхов. Обнаружено, что у детей с бронхиальной астмой (БА) средний уровень эозинофилов в индуцированной мокроте был достоверно выше и превышал показатель у здоровых.

Кроме того, уровни оксида азота (FeNO) и оксида углерода (FeCO) в выдыхаемом воздухе были предложены в качестве неинвазивных маркеров воспаления дыхательных путей при астме. Уровни FeNO увеличены у пациентов с астмой (не получавших ингаляционные глюкокортикостероиды) по сравнению со здоровыми, однако результаты исследования не являются специфичными для астмы. Эозинофилия мокроты, FeNO могут быть полезны для мониторинга ответа на лечение бронхиальной астмы благодаря подразумевающейся связи между FeNO и наличием воспалительного процесса при бронхиальной астме. Этот показатель высокочувствителен для контроля за эффективностью базисной терапии.

Одними из ключевых эффекторных клеток при БА являются эозинофилы. Эозинофилы больных БА даже в периоде ремиссии заболевания продуцируют больше LTC4 (цистеиновые лейкотриены), чем эозинофилы здоровых. Исследование LTC4 в моче пациентов с астмой может рассматриваться как дополнительный биомаркер.

IL-5 является одним из ключевых цитокинов в дифференцировке эозинофилов, активации в области аллергического воспаления. Уровень IL-5 повышается в бронхоальвеолярном лаваже и биопсии у пациентов с астмой и коррелирует с тяжестью астмы.

4.3. Нейрогенная регуляция дыхательных путей

В системе нервного контроля за тонусом бронхиального дерева важное место занимают нейропептиды: субстанция Р, вазоактивный интестинальный пептид (VIP), нейрокинины, кальцитонин. В норме нейропептиды синтезируются в головном мозге, периферической нервной системе и в других органах и системах.

Субстанция Р. Нейротрансмиттер нехолинергических возбуждающих нервов рассматривается в настоящее время как основной медиатор нейрогенного воспаления, способный вызывать такие патофизиологические реакции, как отек, гиперсекреция слизи, бронхоспазм. Необходимо подчеркнуть, что нейрогенное воспаление с участием нейропептидов может сопровождать и усугублять уже имеющееся аллергическое воспаление. Многие неспецифические стимулы (например, дым, диоксид серы) провоцируют рефлекторный бронхоспазм с участием сенсорных окончаний, высвобождающих вещество Р. Показано, что при длительно сохраняющемся воспалительном процессе происходит пролиферация нервных волокон, несущих субстанцию Р, которая индуцирует дегрануляцию тучных клеток. Причем у субстанции Р выявлена способность усиливать продукцию IL-1, GM–CSF, IL-3, IL-6, TNF-α. Обострение бронхиальной астмы у детей сопровождается повышением содержания субстанции Р в плазме крови.

Основным нейротрансмиттером неадренергической-нехолинергической системы является VIP. Известно, что VIP является важным регулятором бронхиального тонуса, наиболее мощным эндогенным бронходилататором из известных в настоящее время и способен противодействовать бронхоспазму при бронхиальной астме. Вероятно, что дисфункция в VIP-системе может возникнуть вторично в процессе воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме. С усиленной деградацией этого нейропептида может быть связано формирование гиперчувствительности дыхательных путей и рефлекторный бронхоспазм у больных бронхиальной астмой.

Необходимо также отметить, что в реализации эффектов нейропептидов важное значение имеет активность нейтральной эндопептидазы (NEP) — энзима, находящегося на поверхности содержащих рецепторы для нейропептидов эпителиальных клеток бронхов, гладкомышечных клеток, эндотелиальных клеток. NEP расщепляет и инактивирует нейропептиды, ограничивая таким образом их концентрацию на рецепторах клеточной поверхности, и модулирует ответ клеток-мишеней. Изменение активности нейтральной эндопептидазы также может иметь значение при обострении бронхиальной астмы.

β2-адренорецепторы являются представителями трансмембранных рецепторов. В настоящее время известно три типа β-адренорецепторов (β1, β 2, β 3), из которых в легких доминируют β2-адренорецепторы. Радиографическое их картирование показывает, что они присутствуют на всех уровнях респираторного тракта. В эпителиоцитах высок уровень м-РНК 2-рецепторов, т. е. высока интенсивность транскрипции. β2агонисты повышают транспорт ионов через эпителий, частоту биения ресничек и, соответственно, мукоцилиарный клиренс.

Неясно, влияют ли агонисты на секрецию медиаторов и цитокинов. Этот вопрос весьма значим, ибо ингалируемые β2-агонисты способны достигать дыхательного эпителия в высоких концентрациях. Стероиды повышают экспрессию β2-рецепторов за счет усиления генной транскрипции. Терапия малыми дозами стероидов может предотвратить дисрегуляцию β2-адренорецепторов, наступившую в результате постоянного применения β2-агонистов.

Последние годы большое внимание уделяется генетическому полиморфизму β2-адренорецепторов. Изменение их аминокислотной последовательности может оказывать существенное влияние на течение бронхиальной астмы и бронхопротективный эффект β2-агонистов длительного действия. Наибольшее значение имеет замена аминокислот в положении 16 (аргинина на глицин) и 27 (глутамина на глутамат). Показано, что гомозиготные генотипы (глутамин-16-глутамин-16) или аргинин-16аргинин-16) ассоциированы со снижением контроля при лечении салметеролом и сальбутамолом. Они встречаются достаточно редко. Однако для оценки значения полученных данных для выбора терапии требуются дальнейшие исследования, в том числе у детей.

Регулирующее влияние эндокринной системы при бронхиальной астме осуществляется через системы:

ГГНС — гипоталамус—гипофиз—надпочечники (кортиколиберин АКТГ-кортикостероиды-лимфоцит);

ГГТ — гипоталамус—гипофиз—тимус (соматолиберин-СТГ-тимуслимфоцит);

гипоталамус—гипофиз—щитовидная железа (тиролиберин-ТТГтиреоидные гормоны).

Выявлено регулирующее влияние гормонов центральной и периферической нервной системы на иммуногенез. Система ГГНС оказывает регулирующий эффект прежде всего на систему гуморального иммунитета, ГГТ — на клеточное звено. Открытие опиатных нейропептидов и опиатных рецепторов в лимбической системе, гипоталамусе, секреторных клетках надпочечников, лимфоцитах продемонстрировало функциональное единство нейро-эндокринно-иммунного комплекса, участвующего в важнейших физиологических и патологических реакциях организма. Именно благодаря нейропептидам нервная и иммунная системы взаимодействуют друг с другом через общие сигнальные молекулы и рецепторы. Помимо прямого действия опиоидов на иммунокомпетентные клетки (увеличение количества активных Т-клеток, повышение цитолитической активности естественных киллеров и т. д.), возможно и опосредованное влияние через систему стероидных гормонов и периферические нейротрансмиттеры. Одним из возможных путей влияния опиоидов может быть их действие на высвобождение либеринов в гипоталамусе, а также взаимодействие пептидов с нейрональными системами, содержащими катехоламины, ацетилхолин, серотонин, гамма-аминомасляную кислоту.

4.5. Генетические основы БА

Давно стало понятно, что астма является комплексным заболеванием, в патогенезе развития которого сочетаются многокомпонентные генетичекие аспекты и воздействие фактором окружающей среды.

К настоящему времени опубликовано более 1000 исследований, посвященных поиску генов, предрасполагающих к развитию бронхиальной астмы, и описано более 100 таких генов. К сожалению, не все исследования удалось продублировать другим группам, и многие гены имеют значимость только в контексте определенных расовых особенностей. Риск развития бронхиальной астмы связан с особенностями развития компонентов бронхов и их способности к репарации, особенностям воприятия чужеродных микроорганизмов и формирования иммунного ответа и др.

Очевидно, что все эти исследования не могут дать однозначного ответа на вопрос о генетике БА, однако открытие новых генов-кандидатов позволяет осветить новые аспекты ее патогенеза. В табл. 4.2 приведены некоторые гены, полиморфизм которых связан с риском развития бронхиальной астмы.

Таблица 4.2. Некоторые гены, чей полиморфизм связан с повышенным риском бронхиальной астмы.

источник

ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ. (Бронхиальная астма,БА. Методичка). 2047

Воспаление дыхательных путей — комплексный процесс, который начинается с повреждения эпителия, нарушения микроциркуляции и захватывает все слои бронхов: эпителий, базальную мембрану, сосуды и гладкую мускулатуру. Воспаление дыхательных путей при бронхиальной астме имеет иммунный характер, это результат выброса иммунных медиаторов вследствие реализации как IgE-зависимых, так и Т-лимфоцитзависимых механизмов. В большинстве случаев иммунное воспаление развивается по IgE-зависимому механизму путем продукции специфических антител. Активированные Т-8 лимфоциты контролируют специфический IgE-ответ, оказывают провоспалительное действие, повышая секрецию цитокинов. Цитокины, в свою очередь, вызывают накопление и активацию лейкоцитов, в наибольшей степени эозинофилов. Первичные клетки (тучные, эпителиальные, макрофагальные) играют важную роль в формировании немедленной реакции на введение антигена. Вторичные эффекторные клетки (Т-лимфоциты, фибробласты, нейтрофилы, эозинофилы, тромбоциты) запускают хронический воспалительный процесс, с которым связано длительное течение заболевания (рис.1). Медиаторы иммунного воспаления: гистамин, лейкотриены, простагландины, аденозин, брадикинин, факторы роста тромбоцитов и фибробластов токсически влияют на окружающие ткани и приводят к развитию спазма гладких мышц, повышению проницаемости сосудов эпителия бронхов, отеку слизистой бронхов, гиперсекреции слизи, структурным изменениям в бронхах. Наиболее значимыми медиаторами в формировании бронхообструкции, обусловленной ингаляцией аллергена являются — лейкотриены С₄, D₄, простагландины D₂, F_2α, тромбоксан А₂. Лейкотриены С₄, D₄ являются метаболитами арахидоновой кислоты (липооксигеназный путь превращения), выделяются в течение 5–10 минут после активации тучных клеток и базофилов. Лейкотриены вызывают спазм гладкой мускулатуры, причем активность лейкотриенов выше в 100 раз активности гистамина. Простагландины также являются метаболитами арахидоновой кислоты (циклооксигеназный путь превращения) и накапливаются в очаге воспаления позднее лейкотриенов и гистамина. Простагландины F_2α и D₂ вызывают сокращение мускулатуры бронхов. Тромбоксан А₂ вызывает сужение сосудов, бронхов и агрегацию тромбоцитов.

Клетки, принимающие участие в развитии и поддержании воспалительного процесса в бронхах.

Т-лимфоциты – играют центральную роль в антиген-зависимом воспалении, при этом процесс распознавания антигена осуществляется с участием молекул главного комплекса гистосовместимости I и II класса. Дендритные клетки в дыхательных путях выполняют антиген-представляющую функцию. Среди Т-лимфоцитов выделяют Th0-, Th1- и Th2-клетки. В результате распознавания антигена Th0-лимфоциты дифференцируются в одном из двух направлений: CD4 + Т-клетки 1-го типа (Th1) или CD4 + Т-клетки 2-го типа (Th2). Полагают, что большую часть CD4 + -лимфоцитов в очаге аллергического воспаления составляют Th2-лимфоциты, которые продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13 и участвуют в формировании гуморального иммунного ответа. Они имеют прямое отношение к феноменам, наблюдаемым при аллергии и бронхиальной астме.

Тучные клетки (ТК) и базофилы – одни из основных эффекторов аллергических реакций, несущие на своей поверхности высокоафинные рецепторы к IgЕ (Fcε-рецептор I типа — Fcε-RI). Механизм внутриклеточной передачи сигнала от Fcε-RI аналогичен таковому в лимфоцитах и нейтрофилах и связан с тирозинкиназами. При контакте IgЕ с антигеном на поверхности слизистой бронхов происходит высвобождение перформированных и вновь образующихся медиаторов аллергии из ТК, базофилов и макрофагов в течение нескольких минут. Тучная клетка секретирует цитокины (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ГМ-КСФ, TGF), перформированные медиаторы (гистамин, триптазу), и вновь синтезируемые медиаторы (лецкотриены — LTB₄, LTD₄, LTC₄, LTE₄, простагландины D₂ и А_2α, фактор активации тромбоцитов — ФАТ), которые опосредуют патофизиолгические эффекты ранней фазы аллергического ответа — сокращение гладких мышц, расширение сосудов, повышение сосудистой проницаемости и секреция бронхиальных желез. Помимо этого, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ФНО способствуют развитию реакций поздней фазы и хронического воспаления при БА.

Установлено, что ТК несут одинаковые с Т-клетками молекулы адгезии, что предполагает схожесть путей миграции и остановки этих клеток в тканях. Это необходимо для контроля самих тучных клеток, так как их «слизистый» пул зависим от Т-лимфоцитарной регуляции. Однако, не исключено, что биологически активные продукты ТК могут влиять на течение иммунного ответа при аллергии, вызывая, в частности, некоторое повышение IgЕ. Также ТК ответственны за процесс ремоделирования бронхов, так как они причастны к активации фибробластов.

Эозинофилы. Эозинофилы присутствуют в крови, мокроте и подслизистой бронхов при астме и, вероятно, являются главными эффекторными клетками воспаления. Существует зависимость между количеством эозинофилов в БАЛ, а также присутствием белков из гранул эозинофилов в подслизистой бронхов и тяжестью астмы. Блокирование эозинофильной инфильтрации с помощью моноклональных антител против специфических адгезивных молекул предотвращает развитие индуцированной аллергенами бронхиальной гиперреактивности.

Эозинофилы участвуют в воспалении посредством секреции большого количества липидных и белковых медиаторов (LTB₄, LTD₄, LTC₄, LTE₄, фактор активации тромбоцитов) и основных протеинов: большой основной протеин (МВР), эозинофильный нейротоксин (EDN), эозинофильный катионный протеин (ЕСР), эозинофильной пероксидазы (ЕРО). Основные протеины вызывают прямое повреждение эпителия дыхательных путей и способствую бронхиальной гиперреактивности. Эозинофилы также продуцируют провоспалительные цитокины (TGF, ИЛ-4, -5, -6, -8, ГМ-КСФ) и, посредством этого, усиливают воспалительную реакцию.

Нейтрофилы. Эти клетки мигрируют в дыхательные пути в процессе поздней фазы воспаления и обнаруживаются там в большом количестве у пациентов, перенесших тяжелое обострение БА, или при аутопсии. Патофизиологическая роль этих клеток до конца не установлена. Не исключено, что увеличение их числа может быть связано с глюкокортикостероидной терапией. Предполагают, что нейтрофилы играют роль при обострении БА, тяжелом течении болезни, стероидной резистентности, летальных исходах.

Макрофаги, предшественниками которых являются моноциты крови, могут накапливаться в дыхательных путях при БА. Они секретируют один из противовоспалительных цитокинов ИЛ-10, но в альвеолярных макрофагах больных астмой эта секреция нарушена. Макрофаги также выполняют роль антиген-презентирующих клеток, в них происходит процессинг антигенов и его представление Т-лимфоцитам. Макрофаги играют важную роль, как вспомогательные клетки при хроническом воспалении.

Адгезивные молекулы и миграция лейкоцитов. Миграция лейкоцитов из кровеносных сосудов к месту воспаления в ткани частично обусловлена молекулами адгезии. Процесс миграции осуществляется в несколько стадий: случайный контакт клетки с эндотелием посткапиллярных венул вблизи очага воспаления, активация и прочная адгезия избранных клеточных популяций, диапедез и миграция в субэндотелиальную ткань. Существуют несколько групп адгезивных молекул, включая Р-селектин, Е-селектин, молекулы межклеточной адгезии и молекул адгезии сосудистой стенки. Адгезивные молекулы каждой группы обнаруживаются на лейкоцитах, эндотелиальных клетках. Привлечение воспалительных клеток при астме ассоциировано с повышенной экспрессией специфических адгезивных молекул на эндотелии посткапиллярных венул и активацией комплементарных лигандов на лейкоцитах.

Рис. 1. Патогенез бронхиальной астмы.

В бронхах больных БА, помимо воспалительных процессов, присутствуют характерные структурные изменения, часто описываемые как ремоделирование бронхов: утолщение стенок дыхательных путей (ДП), субэпителиальный фиброз, увеличение массы гладкомышечных элементов (ГМЭ) с явлениями выраженной гиперплазии, метаплазия слизистой оболочки с увеличением количества бокаловидных клеток, новообразование сосудов. Этот процесс связан с тяжестью заболевания и приводит к частично необратимому под влиянием лечения сужению дыхательных путей. Указанные нарушения, возможно, являются результатом процессов репарации в ответ на хроническое воспаление. Принято считать, что ремоделирование бронхов — гетерогенный процесс, который приводит к таким изменениям структуры ДП, которые сопровождаются «поломкой» биофизических закономерностей, определяющих сокращение ГМЭ при воздействии медиаторов и других биологически активных веществ.

Принципы ремоделирования бронхов:

• Субэпителиальный фиброз связан с накоплением под базальной мембраной волокон коллагена и протеогликанов и развивается у всех больных БА, в том числе и у детей, даже до начала клинических проявлений заболевания, его выраженность может уменьшаться под действием лечения;

• Утолщение стенок дыхательных путей. Толщина гладкомышечного слоя увеличивается вследствие гипертрофии (увеличение размеров отдельных клеток) и гиперплазии (повышенного деления клеток), что способствует общему утолщению стенки бронха. Этот процесс может зависеть от степени тяжести заболевания и обусловлен действием таких медиаторов воспаления, как факторы.

• Новообразование сосудов. Под действием факторов роста (например, фактор роста эндотелия сосудов), отмечается пролиферация сосудов бронхиальной стенки, что способствует утолщению стенки бронха.

• Гиперсекреция слизи обусловлена повышением количества бокаловидных клеток в эпителии дыхательных путей и увеличением размеров подслизистых желез.

• Клетки воспаления.

1. Эозинофилы высвобождают различные факторы, вовлекаемые в процесс ремоделирования:

— ангиогенин – ангиогенез; — – пролиферация фибробластов, пролиферация и миграция эндотелиальных клеток, ангиогенез; — ИЛ4 и ИЛ– активация фибробластов; — ИЛ– усиление активности фибробластов; — ИЛ– индуктор продукции фибробластами цито- и хемокинов; — МВР – действует совместно с ИЛ-1 и TGF-β, вызывая увеличение продукции ИЛ-6 фибробластами; — – пролиферация и миграция эндотелиальных клеток, продукция ЭЦМ; — α – пролиферация эпителиальных клеток; — β – формирование миофибробластов, продукция ЭЦМ; — ФНОα – индуктор ангио- и фиброгенных факторов роста; — – ангиогенез, повышение сосудистой проницаемости

2. Тучные клетки являются одним из очень важных элементов ремоделирования ДП, так как они высвобождают большое количество разных БАВ, способных оказывать выраженное влияние на процессы структурного преобразования бронхов. В этом аспекте выделяют следующие факторов тучных клеток:

— триптаза – пролиферация фибробластов, синтез ими коллагена, пролиферация ГМЭ, эпителиальных и эндотелиальных клеток;

— химаза – расщепление компонентов основной мембраны, выделение фибронектине;

— активин А – пролиферация ГМЭ; — ФНОα – пролиферация ГМЭ (в низких концентрациях); — β – пролиферация ГМЭ; — амфирегулин – регуляции экспрессии генов продукции муцина в эпителиальных клетках; пролиферация фибробластов; — PAI-1 – образование ЭЦМ.

2. Матричные металлопротеиназы.

Одним из ключевых механизмов патогенеза БА является бронхиальная гиперреактивность (БГР) – сужение бронхов у больных в ответ на стимулы, которые не вызывают этого у здоровых людей. Бронхоспазм приводит к вариабельному ограничению бронхиальной проходимости и интермиттирующим симптомам. Известно, что бронхи любого индивидуума способны реагировать на неспецифические раздражители. При попадании их в дыхательные пути возникает бронхоконстрикция, клиническим проявлением которой является кашель. Бронхоконстрикция в этом случае является физиологическим защитным механизмом, который позволяет предотвратить попадание различных агентов в нижние дыхательные пути. Этот физиологический защитный механизм, по мнению многих исследователей, и лежит в основе формирования БГР. Большое количество факторов эндо- и экзогенной природы, таких как наследственность, факторы внешней среды, половая принадлежность, курение, респираторные инфекции, влияют на формирование повышенной реактивности дыхательных путей. БГР полифакториальна, и в ее формировании большая роль отводится персистирующему воспалению дыхательных путей, атопии, нарушению нейрорегуляции бронхиального тонуса, структурным изменениям бронхов (ремоделирование), гиперплазии гладкой мускулатуры. Большая роль в формировании БГР отводится повышению сосудистой проницаемости, отеку стенки бронхов при воспалении, медиаторам эффекторных клеток. Многие медиаторы воспаления при астме, такие как гистамин, брадикинин, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов (ФАТ), приводят к повышению сосудистой проницаемости в бронхах. Некоторыми исследователями отмечено, что возникновение и поддержание персистирующего воспаления в дыхательных путях вследствие нарушения микроциркуляции, вероятно, оказывает некоторое влияние на формирование повышенной реактивности бронхов. Исследования in vitro на модели аллергического воспаления бронхов показали, что повышение гиперреактивности коррелирует с эозинофильной и нейтрофильной инфильтрацией. Доказано, что предотвращение миграции клеток воспаления из сосудов в бронхиальную стенку значительно снижает активность аллергензависимого воспаления бронхов и неспецифической БГР.

Атопическое воспаление при БА сопровождается миграцией в слизистую бронхов большого количества нейтрофилов. Нейтрофилы являются источником цитокинов, которые усиливают нейтрофильную инфильтрацию и служат хемотаксическим фактором для лимфоцитов и эозинофилов.

Бронхи имеют обилие нервных окончаний в подслизистом слое, которые играют большую роль в регуляции бронхомоторного тонуса. Полагают, что в формировании БГР определенное значение имеет нарушение нейрорегуляции. В зависимости от функционального состояния нервных окончаний возможно возникновение бронхоспазма или же, наоборот, дилатации бронхов. Давно установлено, что при астме быстро происходят изменения в тонусе гладкой мускулатуры бронхиального дерева. Это позволило предположить, что при БА имеет место расстройство регуляции вегетативной нервной системы, проявляющееся дисбалансом между возбуждающим и тормозящим влиянием, приводящее к чрезмерной «судорожности» дыхательных путей. Следует отметить большое значение факторов окружающей среды, таких как инфекционные заболевания верхних и нижних дыхательных путей, подверженность профессиональным факторам, аллергенам, которые могут увеличивать гиперреактивность бронхов, по крайней мере, временно. В некоторых литературных источниках высказывается предположение, что предрасположенность к БГР имеет генетическую обусловленность, а внешние факторы лишь способствуют ее проявлению, т.е. играют роль пусковых триггеров. Так, например, у большинства пациентов, больных БА, отмечено нарушение функции М2 мускариновых рецепторов бронхов, что генетически детерминировано. Известно, что БГР часто наблюдается у пациентов с острыми респираторными заболеваниями, при которых также наблюдается воспаление в бронхах. Транзиторное повышение БГР может сохраняться после вирусных инфекций в течение нескольких недель и даже лет, проявляя себя периодами навязчивого кашля и диспноэ. Некоторыми исследователями отмечено, что курение, в том числе пассивное, также способствует повышению реактивности бронхов. Вдыхаемый табачный дым приводит к повреждению эпителия бронхов, нарушает мукоцилиарный клиренс. Длительное систематическое курение приводит к формированию воспаления дыхательных путей и, следовательно, развитию БГР. Кроме этого, известно, что курение при наличии атопии тесно взаимосвязано с формированием БГР, что доказано статистически во многих исследованиях наличием тесной корреляционной связи.

Таким образом, следует отметить, что БГР при БА взаимосвязана с несколькими факторами — это персистирующее воспаление в стенке бронхов, высокий уровень IgE в сыворотке крови, изменение функции гладкой мускулатуры бронхов, наличие других структурных изменений стенки бронхиального дерева, характерных для ремоделинга, а также нарушение нейрорегуляции бронхомоторного тонуса.

источник

Необратимая бронхиальная обструкция

Утолщение стенки бронхов, характерное для ремоде­лирования дыхательных путей, развивается как в хря­щевых (крупных) бронхах, так и в мембранозных

(мелких) бронхах и выявляется как при патогистологи-ческих, так и при рентгенологических исследовани­ях 1 1 5,116,148 Вместе с другими изменениями эластич­ных свойств дыхательных путей и утраты взаимозави­симости между дыхательными путями и окружающей паренхимой утолщение стенки дыхательных путей мо­жет объяснить возникновение персистирующего и не полностью обратимого сужения дыхательных путей у больных БА 149

151 . Механизмы, ответственные заремо-делирование, активно изучаются, но до конца еще не определены 99 . Они предположительно связаны с хро­ническим или рецидивирующим воспалением дыха­тельных путей; существуют некоторые подтверждения того, что нарушение функции дыхательных путей, отра­жающее их ремоделирование, возникает даже при лег­кой форме БА, но может быть предотвращено ранним началом регулярного лечения ингаляционными ГКО 152 » 154 . Более того, утрата гибкости гладкой муску­латуры также способствует развитию необратимой бронхиальной обструкции при БА 131 . Какое количество больных с легкой формой БА входит в группу риска раз­вития хронической необратимой обструкции бронхов, неизвестно.

Эпизодические обострения являются важным призна­ком БА 155 . Существует много триггеров, вызывающих обострения, включая факторы, вызывающие только об­струкцию («провокаторы»), такие как холодный воздух, туман или физическая нагрузка, и факторы, способст­вующие воспалению дыхательных путей («индукторы»), такие как воздействие аллергенов, сенсибилизаторов, связанных с профессиональной деятельностью, озона или респираторной вирусной инфекции 120156 . Физиче­ская нагрузка и гипервентиляция в сочетании с холод­ным, сухим воздухом 157 вызывает обструкцию при БА, охлаждая и подсушивая дыхательные пути, приводя к высвобождению из клеток воспаления и резидентных клеток бронхов таких медиаторов, как гистамин или ци-стеинил-лейкотриены, которые стимулируют сокраще­ние гладкой мускулатуры 158 . Эти «провокаторы» не по­вышают реактивности бронхов на другие стимулирую­щие факторы и обладают, соответственно, только кратковременным действием.

Обострения БА могут развиваться на протяжении не­скольких дней. Большинство из них связаны с респира­торной вирусной инфекцией, особенно с «простудны­ми» вирусами (риновирус) 159 . Риновирус может индуци­ровать воспалительную реакцию во внутрилегочных дыхательных путях 160 ; у пациентов с БА это воспаление приводит к развитию различной выраженности обструк­ции и повышению степени гиперреактивности брон­хов 161 . Воспалительный ответ вызывает приток и акти­вацию эозинофилов и/или нейтрофилов, что может быть опосредовано цитокинами или хемокинами, вы­свободившимися из Т-клеток и/или эпителиальных кле­ток бронхов 162163 .

У сенсибилизированных больных БА обострения мо­гут провоцировать воздействие аллергенов 164 . В част-

ности, у пациентов с поздним астматическим ответом воздействие аллергенов приводит к вспышке эози-нофильного воспаления в бронхах, за которым разви­вается повышение реактивности дыхательных путей 56 . Повторяющиеся воздействия аллергенов на суб­клиническом уровне, которые, вероятно, имитируют естественное сезонное воздействие 57 , также способны индуцировать такие реакции. Нельзя исключить воз­можности, что такие повторяющиеся субклинические воздействия могут действительно поддерживать пер-систирующее воспаление дыхательных путей и, в неко­торой степени, их ремоделирование, в частности отло­жение коллагена на субэпителиальном ретикулярном уровне 165 .

Персистирующие нарушения возникают после воз­действия профессиональных сенсибилизирующих факторов у пациентов с профессиональной БА 166 . Ги­перреактивность и некоторые признаки воспаления дыхательных путей (эозинофилы и макрофаги в слизи­стой) могут сохраняться даже несколько месяцев спус­тя после воздействия, в то время как другие признаки (включая субэпителиальное отложение коллагена) обычно демонстрируют некоторую обратимость 167 . По­лучены результаты, которые показывают, что существу­ет комплексное взаимодействие между патофизиоло­гическими механизмами, вовлеченными в обострения, и механизмами персистирования БА. Это взаимодей­ствие еще больше осложняется потенциальным взаи­модействием между различными «индукторами», на­пример между профессиональными сенсибилизатора­ми и аэрополлютантами 168 .

Примерно у 10% взрослых пациентов, страдающих БА, нестероидные противовоспалительные препараты, подавляющие циклооксигеназу-1, провоцируют при­ступы удушья 169 . Эти приступы могут быть опасными. По данным большого ретроспективного исследования взрослых пациентов с БА, у 24% больных, у которых возникла необходимость в искусственной вентиляции по поводу почти смертельного приступа БА, отмеча­лась непереносимость аспирина 170

ми наблюдениями, показавшими ее отсутствие у боль­ных БА, которые могут спать на спине, в противополож­ность тем больным БА, которые просыпаются при пере­ворачивании на спину

Изменение газового состава крови при бронхиальной астме

БА вызывает значительные нарушения газообмена только во время тяжелых приступов. Степень артери­альной гипоксемии в некоторой степени коррелирует с тяжестью обструкции дыхательных путей, которая не­однородна по всему объему легких. Часто некоторые бронхи совершенно обтурированы, одни значительно сужены, в то время как других обструкция не коснулась. Возникающее в результате этого вентиляционно-пер-фузионное несоответствие расширяет альвеолярно-артериальный кислородный разрыв ((А-а)сЮ₂ ) по на­пряжению кислорода в 60-69 мм рт. ст. (8,0-9,2 кПа), что обычно наблюдается во время тяжелых приступов БА 174 . Гипокапния, которая почти неизменно отмечает­ся при легких и умеренных приступах, отражает возра­стание интенсивности дыхания. Возросшее артериаль­ное РСО₂ указывает на то, что обструкция дыхательных путей является такой тяжелой, что дыхательные мышцы не могут поддерживать частоту дыхания, соответствую­щую требованиям организма (альвеолярная гиповен-тиляция). Любое усиление обструкции дыхательных пу­тей или мышечной слабости или любое снижение ин­тенсивности дыхания (как от введения наркотического или седативного препарата) может затем вызывать дальнейшее снижение альвеолярной вентиляции. Дальнейшее повышение артериального РСО₂ ингиби-рует работу мышц и дыхательный цикл, усугубляя дыха­тельную недостаточность вплоть до летального исхо­да 175 ‘ 176 . Артериальная гиперкапния, следовательно, указывает на тяжелый приступ, который требует интен­сивного лечения.

Ночное ухудшение состояния является типичной клини­ческой особенностью у подавляющего большинства па­циентов с БА 171 . В биоптатах бронхов, взятых в 4 ч утра у пациентов с БА с ночной обструкцией дыхательных путей, не выявлено возрастание количества Т-клеток, эозинофилов или тучных клеток 172 . Однако при транс­бронхиальной биопсии были получены подтверждения накопления в эти часы эозинофилов и макрофагов в альвеолярной и перибронхиальной ткани у пациентов с ночной астмой 40 . Особый интерес представляют дан­ные последних исследований, выявившие опреде­ленную роль адвентициального воспаления в перифе­рических бронхах при развитии чрезмерного сужения просвета дыхательных путей 123134 . Взаимозависи­мость между дыхательными путями и паренхимой мо­жет быть исключительно важной в патогенезе ночной астмы. Это предположение подтверждается последни-

• Гиподиагностика бронхиальной астмы (БА) яв­
ляется повсеместной.

• Диагностика БА часто может производиться на
основании анализа симптомов. В то же время
оценка функции легких и особенно показателей
обратимости нарушений значительно повышает
достоверность диагноза.

• Оценка функции легких, которая наиболее ин­
формативна при постановке диагноза БА циентов старше 5 лет), включает определение
объема форсированного выдоха в 1-ю секунду
(ОФВ,), форсированной жизненной емкости
легких (ФЖЕЛ), пиковой скорости выдоха (ПСВ)
и гиперреактивности дыхательных путей.

• Тяжесть БА классифицируется по наличию кли­
нических признаков перед началом лечения
и/или по количеству суточного объема лекарст­
венной терапии, необходимой для оптимально­
го лечения.

• Оценка аллергического статуса мало помогает в
диагностике БА, но может помочь в определе­
нии факторов риска и для составления рекомен­
даций по соответствующему контролю за факто­
рами окружающей среды.

• Основное внимание следует уделять диагности­
ке БА у детей, у лиц с повторяющимися эпизода­
ми кашля, у пожилых людей и у людей с профес­
сиональными факторами риска, которые спо­
собны вызывать БА.

Эпидемиологические исследования как среди детей, так и среди взрослых (особенно пожилых) постоянно свиде­тельствуют о том, что БА гиподиагностируется, а следо­вательно, недостаточно лечится 1 . Одна из проблем за­ключается в том, что многие пациенты терпят преходя­щие респираторные симптомы (в отличие, например, от болей в грудной клетке) до того, как попадут к врачу. Пе­ремежающийся характер проявлений БА приводит к то­му, что больной привыкает к ним. Другим важным факто­ром, приводящим к недостаточному диагностированию БА, является неспецифическая природа симптомов, ко­торые могут приводить к постановке альтернативных ди­агнозов. Необходимо помнить, что правильный диагноз БА ведет к правильному назначению лекарственного ле-

источник

Ненартович И. А., Жерносек В. Ф. Ремоделирование бронхов при бронхиальной астме и возможности его коррекции

Ненартович И.А., Жерносек В.Ф.

РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ БРОНХОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕГО КОРРЕКЦИИ

Бронхиальная астма― актуальная проблема современной медицины. В статье представлен современный взгляд на ремоделирование бронхов при бронхиальной астме. Понимание этого процесса― ключ к контролю над заболеванием. Перспективным направлением фармакотерапии является поиск препаратов, влияющих на ремоделирование бронхов.

Ключевые слова: бронхиальная астма, ремоделирование бронхов, контроль над бронхиальной астмой.

Nenartovich I. A., Zhernosek V. F.

^ REMODELING OF BRONCHI DURING BRONCHIAL ASTHMA AND POSSIBILITY OF ITS CORRECTION

Bronchial asthma is an actual problem of modern medicine. The paper presents modern view to remodeling of bronchi during this disease. The understanding of this process is a key to control of bronchial asthma. The outlook of modern pharmacotherapy is a searching medicine for decrease remodeling of bronchi.

Key words: bronchial asthma, remodeling of bronchi, control of bronchial asthma.

Ненартович И.А., Жерносек В.Ф.

^ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ БРОНХОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕГО КОРРЕКЦИИ

ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования»

^ Ремоделирование при бронхиальной астме

В настоящее время при бронхиальной астме (БА) большое внимание уделяется ремоделированию бронхов как новому пути понимания сути заболевания и разработки новых возможностей фармакологического воздействия. Известно, что при длительном течении БА сопровождается ремоделированием (РМ) дыхательных путей (ДП). При РМ одновременно сосуществуют острое и хроническое воспаление, неравномерно распределенные по бронхиальному дереву, включая мелкие бронхиолы (до 2 мм в диаметре) и паренхиму [12]. РМ― это гетерогенный процесс, приводящий к таким изменениям структуры ДП, которые сопровождаются «поломкой» биофизических закономерностей, определяющих сокращение гладкомышечных элементов (ГМЭ) при воздействии медиаторов и других биологически активных веществ. При РМ происходит утолщение стенок ДП, развивается субэпителиальный фиброз, возрастает масса ГМЭ с явлениями выраженной гиперплазии, отмечается метаплазия слизистой оболочки с увеличением количества бокаловидных клеток, причем в этом процессе могут принимать участие интерлейкины (ИЛ), а также другие биологически активные вещества, усиливающие васкуляризацию ДП. Итог этого― нарушение деятельности ДП, ослабление эффективности лекарственных средств [12].

Первая публикация о РМ при БА появилась в 1922г. В ней были представлены данные о выраженных структурных изменениях ДП при длительном течении БА. Принято считать, что РМ характерно для персистирующей БА. Но также показано, что эозинофильное воспаление и формирование РМ имеет место при разных степенях тяжести БА [31].

В стандартах Европейского респираторного общества подчеркивается, что около 75 % случаев диагностируется несвоевременно, когда самые современные терапевтические подходы не способны сдержать развитие патологического процесса [1]. В связи с РМ ДП актуальна дифференциальная диагностика бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Рентгенографическое исследование органов грудной клетки стало обязательным методом в оценке макроструктуры и топографо-анатомического состояния легких. Но его возможности на раннем этапе заболевания ограничены и субъективны в оценке. Внедрение в клиническую практику компьютерной томографии существенно повышает информативность медицинской визуализации заболеваний легких. Компьютерная томография позволяет проводить дифференциальную диагностику бронхиальной астмы и хронического обструктивного бронхита при легкой степени тяжести заболевания, однако при длительном течении денситометрические изменения при этих заболеваниях становятся тождественными. В этом случае предлагают анализировать соотношение объемов легких. Так, при БА вследствие преобладания эмфиземы повышается воздушность на среднем уровне обоих легких [1, 10].

Семиотические признаки БА, выявляемые при компьютерной томографии [1]:

1. При легкой степени тяжести БА увеличивается площадь легочных полей (расширяется ретростернальное пространство, переднезадний размер грудной клетки приближается к поперечному), повышается прозрачность легочной ткани, уменьшаются на единицу площади составляющие нормальный легочной рисунок. При инспираторной компьютерной томографии (выполняется на максимальном вдохе) выявляется обеднение легочного рисунка. При экспираторной компьютерной томографии (проводится на максимальном выдохе) отмечают неравномерное уплотнение легочной ткани.

2. При средней степени тяжести к указанным выше признакам добавляются расширение и уплотнение корней легких за счет легочных артерий, прикорневого фиброза, лимфоузлов и лимфатических сосудов. При инспираторной компьютерной томографии могут быть выявлены эмфизематозные буллы, дилатация бронхов, фиброзное уплотнение стенок бронхиол; при экспираторной― снижение прозрачности легочной ткани и локальное нарушение динамики воздухонаполнения.

3. При тяжелой степени появляется перибронхиальная и субплевральная мелкоочаговая инфильтрация, утолщение перибронхиальной и перивазальной соединительной ткани, уплотнение междолькового и внутридолькового интерстиция, утолщение стенок бронхов и сужение их просвета, возможны участки гиповентиляции.

Согласно современным данным, для определения преобладающих патологических процессов в легочной ткани, определения вида и объективной оценки степени их выраженности необходимо проведение компьютерной томографии с применением денситометрии. В то же время диагностика эмфиземы методами рентгенографии и бодиплетизмографии с определением остаточного объема и общей емкости легких ведет к значительному числу ложноположительных результатов и рекомендуется только в комплексе диагностических мероприятий и для оценки функционального статуса. Исследование диффузионной способности легких может быть применено в первичной диагностике эмфиземы у больных хронической обструктивной болезнью легких [10].

Новым перспективным методом изучения состояния стенок бронхов у пациентов с бронхиальной астмой является эндобронхиальное ультразвуковое исследование [31].

^ Механизмы ремоделирования дыхательных путей при бронхиальной астме

В настоящее время нет четкого объяснения основных закономерностей формирования РМ при БА. Есть мнение о существовании линейной связи между стимулами, запускающими воспаление, развитием воспаления с дальнейшим его переходом в РМ. Существует другая гипотеза: эти стимулы могут запускать как воспаление, так и РМ [12].

Нельзя, видимо, исключить и роль в РМ гормонального фона. В ряде наблюдений было отмечено, что бронхиальная астма у мальчиков протекает тяжелее. Это связано с запаздывающим структурным развитием легких мальчиков по сравнению с девочками в раннем возрасте. Андрогены стимулируют выработку фибробластами эпителийингибирующего фактора. Этот феномен также объясняет большую подверженность мальчиков респираторным инфекциям [9].

Выявлена связь между уровнем витамина Д в сыворотке и уровнем общего иммуноглобулина Е, частотой госпитализаций в связи с БА, эффективностью бронходилататоров и потребностью в использовании ингаляционных кортикостероидов. В то же время, роль витамина Д в патогенезе БА четко не определена. Предположительно он реализует свои эффекты по нескольким механизмам [15]:

1. Витамин Д влияет на иммунную систему по средством Т-хелперов 1 и 2 типа. Так, доказано, что витамин Д способен восстанавливать способность Т-лимфоцитов к секреции ИЛ-10 (противовоспалительного цитокина) у пациентов с гормонорезистентной БА.

2. Стимулирующее влияние витамина Д доказано на экспрессии генов в гладкомышечных миоцитах бронхов.

3. В двух исследованиях была доказана ассоциация полиморфизма гена, кодирующего рецептор к витамину Д, с фенотипами астмы.

4. Витамин Д, потребляемый беременной женщиной, влияет на рост и развитие легких плода.

При РМ увеличивается масса гладких мышц, развивается застой в сосудистом русле и гипертрофия слизистых желез, приводящая к утолщению стенки и уменьшению диаметра просвета бронхов, повышенная секреция слизи и воспалительного экссудата. Все это препятствует поступлению воздушного потока в легкие и приводит к повышению поверхностного натяжения. Повышенная продукция слизи и воспалительный экссудат формируют клейкие вязкие пробки, которые блокируют просвет ДП мелкого калибра. Десквамация бронхиального эпителия, происходящая под действием факторов внешней среды (озон, вирусы, химические поллютанты, аллергены) и медиаторов воспаления (основной эозинофильный протеин, кислородные радикалы, протеазы, высвобождающиеся из клеток воспаления) снижают барьерную функцию. Это облегчает проникновение агрессивных факторов внешней среды в более глубокие структуры и «обнажает» нервные окончания. Воспалительные медиаторы могут возбуждать афферентные нервные окончания, что приводит к повышению холинергического и α-адренергического ответов, снижению β-адренергического ответа [4].

РМ на гистологическом уровне проявляется гипертрофией/гиперплазией ГМЭ, формированием новых сосудов, десквамацией эпителия ДП, гиперплазией и метаплазией бокаловидных клеток, накоплением коллагена ниже базальной мембраны [12]. Наблюдается утолщение всех компонентов стенки ДП: 10- 100 % при нефатальной БА, 50-300 %― при фатальной [12]. Основные участники РМ― эпителиальные клетки, базальная мембрана ГМЭ, фибробласты и макрофаги. Субэпителиальный фиброз связан с накоплением в ретикулярной пластинке фрагментов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ): фибронектина, тенасцина и разных видов коллагена. ЭЦМ активирует клетки воспаления и является лигандом для молекул адгезии на клетках воспаления, замедляет их апоптоз, уменьшает растяжимость ГМЭ. К фибриногенным медиаторам, участвующим в формировании субэпителиального фиброза, относят пептиды (эндотелины-1 и 3), цитокины, факторы роста (ФР), гистамин, триптазу, тромбин. Существует гипотеза об усилении эпителиально-мезенхимальных связей цитокинами, высвобождающимися из Т–хелперов 2 типа (ИЛ-4, ИЛ-13), и ФР [12].

Значительное внимание уделяют матричным металлопротеиназам (ММП) и тканевым ингибиторам ММП [12]. Сейчас известно около 20 ММП, которые могут влиять на состояние протеинов в развитии патологических процессов. При БА наиболее изучены ММП-2 и ММП-9. ММП-9 участвует в расщеплении многих структурных белков, в том числе ЭЦМ. Разные клетки, участвующие в патогенезе БА синтезируют и сохраняют ММП-9 в гранулах, из которых она высвобождается под действием цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-8). Так, нейтрофилы секретируют ММП-9, которая затем связывается с поверхностными образованиями нейтрофилов и становится недоступной для ингибиторов протеинов. ММП, вероятно, способствует развитию РМ за счет разных влияний на ФР, пролиферацию ГМЭ и регуляцию апоптоза [12].

Активность ММП регулируется на разных уровнях [12]:

1. Генная транскрипция― за счет активации «латентной» формы ММП-9 с участием цитокинов, ФР и сигналов в системе взаимодействия «клетка-ЭЦМ» и «клетка-клетка» через интегрин.

2. Инактивация тканевых ингибиторов.

3. Неспецифическое ингибирование ММП-9 α₂ -макроглобулином.

4. Специфическое ингибирование ММП-9 тканевыми ингибиторами ММП, особенно тканевым ингибитором-1.

Тканевой ингибитор-1 ослабляет активность ММП-9, нарушает рост клеток за счет ускорения апоптоза и стимуляции пролиферации. Тканевой ингибитор-1 продуцируют разные клетки. У пациентов с БА в мокроте, жидкости бронхоальвеолярного лаважа и в альвеолярных макрофагах in vitro выявляют ММП-9 в значительном количестве. Экспериментально доказано, что при БА увеличивается экспрессия ММП-9 и тканевого ингибитора-1 в эпителиальных клетках; существует корреляция между экспрессией ММП-9 и коллагена III типа; повышение содержания ММП-9 сочетается со значительным снижением альбумина (т.е. ММП-9 усиливает бронхиальную проницаемость). Определение отношения ММП-9/тканевой ингибитор-1 позволяет судить о накоплении коллагена и утолщении стенок ДП [12].

В РМ принимают участие различные биологически активные вещества, в том числе ФР, цитокины и эндотелины. ФР делят на нефибриногенные и фибриногенные. Результаты исследований указывают на диагностическую значимость повышения уровня трансформирующего фактора роста в сыворотке крови у детей с рецидивирующими и хроническими бронхитами для определения группы риска по развитию необратимых морфофункциональных изменений в легких [5].

Реакция сосудов при БА (ангиогенез, расширение сосудов, микроваскулярная проницаемость, продукция ФР, адгезия клеток, трансмиграция и фильтрация) коррелирует со степенью тяжести БА. Увеличение кровотока в ДП может быть связано с расширением резистентных артерий и увеличением количества сосудов.

Некоторые биологически активные вещества, образующиеся в ДП при БА сужают сосуды, например, эндотелин-1, образующийся под действием ФНО-α. Многими работами подтверждена роль эндотелинов, и в частности эндотелина-1, в развитии хронической обструктивной болезни легких. Эндотелин-1 не только вызывает бронхоконстрикцию, но и усиливает реакцию бронхов на ингалируемые антигены, увеличивают приток воспалительных клеток, продукцию цитокинов, участвует в формировании отека и в процессах ремоделирования дыхательных путей. Провоспалительное действие эндотелина-1 связано со способностью ускорять хемотаксис нейтрофилов, их адгезию и активацию. Кроме того, эндотелин-1 стимулирует развитие фиброза субэпителиального слоя стенки бронхов и образование хемоаттрактанта для лейкоцитов. При воспалении выработка эндотелина-1 увеличивается, что способствует хронизации воспалительного процесса и выраженности обструкции дыхательных путей. У больных БА обнаружено увеличение уровня эндотелина-1 в бронхиальном эпителии и в лаважной жидкости. При эффективном лечении кортикостероидами содержание эндотелина-1 в лаважной жидкости и в эпителии нормализуется. Эндотелин-1 обеспечивает активацию сигнала для синтеза коллагена, индуцирует продукцию коллагеназы. Установлена роль эндотелина-1 в развитии таких осложнений хронической обструктивной болезни легких как легочная гипертензия и хроническое легочное сердце [2]. Эффекты некоторых биологически активных веществ, выделяемых эозинофилами и тучными клетками, представлены в таблицах 1 и 2.

Факторы эозинофилов, участвующие в ремоделировании при бронхиальной астме [15]

Факторы тучных клеток, участвующие в ремоделировании при бронхиальной астме [24]

Увеличение экспрессии α-адренорецепторов и эндотелиальный фактор сократимости повышают чувствительность сосудов к α-адреномиметикам. Вазодилатация при применении β₂-агонистов связано с увеличением синтеза оксида азота в эндотелии сосудов и с увеличением чувствительных β₂-адренорецепторов в условиях воспаления. Новообразованные сосуды не стабильны, что способствует еще большему возрастанию сосудистой проницаемости.

Холинергическая иннервация ДП также участвует в развитии бронхоспазма. Сформированный избыток ацетилхолина может вызывать РМ по разным механизмам. Ацетилхолин нарушает сократительные свойства ГМЭ, эспрессию сократительных белков, процессы формирования промитогенных сигналов и пролиферации; является фактором миграции в ГМЭ, образования ЭЦМ и секреции цитокинов и хемокинов [12].

Помимо реакции кровеносных сосудов, определенную роль в ремоделировании бронхов играет перестройка лимфатических сосудов. Опытным путем было доказано, что лимфангиогенез более устойчив, чем ангиогенез, к проведению терапии кортикостероидами. Предполагают, что перестройка лимфатических сосудов, вызванная первичным воспалительным ответом, в дальнейшем поддерживает воспаление и определяет частоту последующих воспалительных эпизодов [37].

^ Возможности фармакологического воздействия

на ремоделирование при бронхиальной астме

Фармакотерапия бронхиальной астмы на территории нашего государства с декабря 2006г. проводится согласно «Клиническому протоколу диагностики и лечения бронхиальной астмы» (таблицы 3, 4) [6].

Глюкокортикостероиды (ГКС) уменьшают пролиферацию ГМЭ, экспрессию TGF-β, генов коллагена в фибробластах, изменяют пролиферацию фибробластов, ослабляют экспрессию сосудистого эндотелиального ФР (он стимулирует ангиогенез и повышает сосудистую проницаемость), молекул адгезии эндотелиальными клетками, фибробластами и эпителиальными клетками, восстанавливают структуру и увеличивают устойчивость эпителиальных клеток к апоптозу. Эти препараты уменьшают экспрессию цитокинов и хемокинов, увеличивают соотношение ММП-9/тканевой ингибитор-1, уменьшают содержание тенасцина (структурного компонента ЭЦМ) в ретикулярной пластинке.

Эффекты ГКС на васкуляризацию при РМ делят на быстрые, отсроченные и длительные [12].

1. Быстрые (внегеномные) эффекты: изменение тонуса сосудов, повышение их чувствительности к вазопрессорам (норадреналин, избирательные α₁-адреномиметики); стабилизация мембран лизосом, ослабление эффектов фосфолипазы А₂, уменьшение продукции аниона супероксида в макрофагах, т. е. прерывание воспалительной реакции. Быстрые эффекты на кровоток реализуются через усиление норадреналинергических влияний (угнетение экстранейронального захвата норадреналина в артериях ГМЭ), стимуляцию разрушения фосфоинозитида.

2. Отсроченные (геномные): снижение кровотока за счет уменьшения образования медиаторов воспаления через прямые эффекты на ГМЭ и эндотелиоциты сосудов. ГКС уменьшают «доступность» оксида азота, понижают экспрессию молекул адгезии, продукцию цитокинов и хемокинов, ответственных за повышенную экспрессию молекул адгезии при воспалении; индуцируют синтез противовоспалительных биологически активных веществ.

3. Длительные (геномные) эффекты― это уменьшение количества сосудов (путем угнетения факторов ангиогенеза). Проявляются они при длительном применении ГКС.

β₂-адреномиметики тормозят пролиферацию ГМЭ, фибробластов. Существует теория активации этими препаратами рецепторов глюкокортикостероидов [12].

Спазмолитики миотропного действия (теофиллин, эуфиллин) обладают выраженной бронхоспазмолитической и некоторой противовоспалительной активностью (связана с ингибированием NF-kB через влияние на деградацию тормозного протеина 1-кВ-α, что приводит к уменьшению транскрипции ряда генов). Не исключен путь блокады фосфодиэстеразы, что вызывает ослабление деградации цАМФ с последующим расслаблением ГМЭ ДП; ослабляет гиперплазию и формирование ЭЦМ и предотвращает пролиферацию ГМЭ [12].

Убедительных данных о влиянии кромонов на РМ в настоящее время, видимо, нет [12].

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов снижают проницаемость сосудов ДП и пролиферацию ГМЭ [30].

Избирательные М-холиноблокаторы (ингаляционный тиотропия бромид) препятствует возрастанию массы ГМЭ ДП, экспрессии миозина и сократимости ГМЭ. Он действует преимущественно на бронхи мелкого калибра. Его использование перспективно с профилактической целью [12].

Перспективы фармакотерапии БА связаны с возможностями избирательного воздействия на клетки-мишени. Так, одним из вариантов является использование иммунодепрессантов, избирательно подавляющих Т-хелперы 2 типа. К ним относятся такролимус, рапамицин, микофенолат мофетил, но клинических исследований эффективности и безопасности этих препаратов пока не проведено. Другая возможность― это неизбирательные ингибиторы В-лимфоцитов. Им является ритуксимаб со свойствами специфических антител к CD-20 клеткам. Эти препараты сегодня применяют при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях [12].

Еще один вариант патогенетической терапии― это использование антагонистов рецепторов эндотелинов. Блокируя эффекты эндотелинов, можно положительно влиять на функцию эндотелия, сосудистый тонус, уменьшать воспаление, то есть препятствовать процессу ремоделирования бронхов. Различают неселективные (босентан, тезосентан, энрасентан) и селективные (антрасентан, дарусентан) антагонисты рецепторов эндотелина. Обе группы препаратов уменьшают тонус артерий, снижают системное артериальное давление, периферическое сосудистое сопротивление и давление в легочной артерии, способствуют увеличению сердечного выброса. Селективные антагонисты В-рецепторов эндотелина принимают участие в восстановлении функции эндотелия, улучшают состояние сосудистой стенки. В настоящее время проходят клинические испытания ряда препаратов из числа антагонистов рецепторов эндотелина. Показаниями к их применению заявлены легочная и артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность [2].

Ступенчатая терапия бронхиальной астмы у детей до 5 лет* [6]

*На всех ступенях: в дополнение к базисной терапии для облегчения симптомов астмы используется короткодействующий b₂-агонист по потребности, но не чаще 3-4 раз в день. Другие средства скорой помощи: ингаляционный антихолинергический препарат, или короткодействующий пероральный b₂-агонист, или теофиллин с немедленным высвобождением.

Ступенчатая терапия бронхиальной астмы

у детей старше 5 лет и взрослых* [6]

*На всех ступенях: в дополнение к базисной терапии для облегчения симптомов астмы используется короткодействующий b₂-агонист по потребности, но не чаще 3-4 раз в день. Другие средства скорой помощи: ингаляционный антихолинергический препарат, или короткодействующий системный b₂-агонист, или теофиллин с немедленным высвобождением.

В настоящее время ингаляционные ГКС рекомендуют использовать уже на ранних этапах лечения болезни (при легкой персистирующей БА), продолжать длительно. Стартовые дозы должны быть достаточно высокими (соответственно тяжести течения болезни). Достигнутый результат (контроль) можно поддерживать низкими дозами ингаляционного ГКС.

Таким образом, патофизиология формирования РМ при БА на сегодняшний день изучена недостаточно, что затрудняет понимание происходящего патологического процесса и исследование путей фармакологического воздействия. Однако разработанные подходы к базисной терапии позволяют управлять процессами ремоделирования бронхов.

1. Витько Н. К., Тришина Н. Н., Шувалова Е. А., Моляренко Е. В. Компьютерная томография в диагностике хронических обструктивных болезней легких// Медицинская визуализация, 2003, № 1,с. 32- 39.

2. Воронина Л. П., Яценко М. К., Трубникова Г. А., Афанасеев Ю. А., Уклистая Т. А., Полунина О. С. Роль эндотелина-1 в развитии хронической обструктивной патологии легких// Фундаментальные исследования, 2004, № 6, с.45.

3. Геренг Е. Н., Суходоло И. В., Плешко Р. И., Огородова Л. М., Букреева Е. Б., Селиванова П. А., Дзюма А. Н., Кремин И. С., Еремина Г. А. Морфологические маркеры ремоделирования слизистой оболочки бронхов при тяжелой форме бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких// Пульмонология, 2009, выпуск 4, с.35-39.

4. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы/ Под ред. Чучалина А.Г.-М.: «Атмосфера», 2007, 104с.

5. Ильченко С. И. Диагностическая значимость уровня сывороточного трансформирующего фактора роста у детей с рецидивирующими и хроническими бронхитами// Клиническая педиатрия, 2008, № 6 (15), с. 15-17.

6. Клинический протокол диагностики и лечения бронхиальной астмы/ Приложение 7 к приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь 25.10.2006 № 807.

7. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма/ Под ред. Чучалина А.Г.-М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008, 224 с.

8. Нестеренко З.В. Бронхиальная обструкция у детей: современный взгляд на проблему// Украіньскій журнал клінічноі та лабараторноі медицини, 2208, том 3, №2, с.71-77

9. Огородова Л.М. Тяжелая бронхиальная астма у детей// Consilium medicum, 2001, том 3, №9, с. 8-12

10. Поливанов Г. Э. Структурно-денситометрический анализ ткани легких у больных ХОБЛ// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Москва – 2008
^

11. Фисенко В., Чичкова Н. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких: особенности различий и сходства// Врач, 2008, №5, с.6-10.

12. Фисенко В., Чичкова Н. Ремоделирование при бронхиальной астме. Принципы формирования и возможности фармакологического воздействия// Врач, 2006,№12,с.14-20.

13. Bishot R., Bourke J. E., J-Hirst S., Meeuegen E., Kenneth J., Snibson J.,Van Der Velden J. Measurement and Impact of remodeling in the lung. Airway neovascurilisation in asthma// Proceedings of the American Thorathic society, 2004, Vol. 6, p. 673-677.

14. Blackburn M. R., Lee C. G., Hays W., Young S., Zhou Zhu, Chunn Janci L., Min Jong Kang, Suman K. Banerjee S. K., Jack A. Elias J. A. Adenosine mediates K₁₃— induced inflammation and remodeling in the lung and interacts in an IL₁₃-adenosine amplification pathway// The Journal of Clinical Investigation, 2003, vol.112, issue 3, p.332-344.

15. Brehm J.M., Celedo J. C., Soto- Quiros M. Е., Avila L., G.M.Нunninghake G.M., Forno E., Laskey D., Sylvia J.S., Hollis B. W., Weiss S. T., Litonjua A. A. Serum vitamin D levels and markers of severity of childhood asthma in Costa Rica// American journal of Respiratory and critical care medicine, 2009, N. 10, p. 765- 771

16. Capraz F., Kunter E., Cermik H., Ilvan A., Pocan S. The effect of inhaled budesonide and formoterol on bronchial remoleling and MRCT features in young asthmatics// Lung, 2007, vol.185, N.2, p. 89-96.

17. Du W., Stiber J. A., Rosenberg P. B. , Meissner G., Eu J. P., Ryanodine receptors in muscarinic receptor-mediated bronchoconstriction// The Journal of biological Chemistry, 2005, N.280, p. 26287- 26294.

18. Gogus C., Hastanesi H. , Caoldesi A. The Effects of Inhaled budesonide and formoterol on bronchial remodeling and HRST features in young asthmatics, 2007, vol. 185, N. 2, p. 89- 96.

19. Holgate S. T., Lacki P., Wilson S., Roch W., Davies D. Bronchial epithelium as a key regulator of airway allergen sensitization and remodeling in asthma// American journal of respiratory and critical care medicine, 2000, vol. 162,N. 3, р.113- 117.

20. Hossny E., El-Awady H., Bakr S., Labib A. Vascular endothelial growth factor overexpression in induced sputum of children with bronchial asthma// Pediatric Allergy and Immunology, 2008, vol.20, is. 1, p. 89-96

21. Hossny E., El-Awady H., Вakri S, Labib A. Vascular endоtelial growth factor over expression in induced sputum of children with bronchial asthma// Pediatric Allergy and Immunology, 2008, vol. 20, issue 1 ,p.89- 96.

22. Kay A.B., Flood-Page P., Menzies-Gow A. et al. Eosinophils in repair and remodelling // Clinical Experimentally Allergy Reviews// 2004, vol. 4,p. 229—236.

23. Kazuto M., Masakazu I. Evaluation of airway remodeling in bronchial asthma// Аllergy in practice, 2005, N. 340, p. 1131-1135.

24. Larson K. Monitoring airway remodeling in asthma// The Clinical respiratory Journal, 2010, vol. 4, issue 51, p. 35-40.

25. Mahut B., Declaux C., Leblond I. T., Gosset P., Delacourt C., Zerah-Lancner F., Harf A., Jacques B. Both inflammation and remodeling influence nitrix oxide output in children with refractory asthma// The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2004, vol. 113, Issue 2, p.252- 256.

26. Mako To H. Airway remodeling from bronchial biopsy specimens point of view// Allergy in practice, 2000, N. 262, p. 498-500.

27. Okayama Y., Okumura S., Yamashita N. et al. Mast cell-mediated airway remodeling // Clinical Experimentally Allergy Reviews, 2006, vol. 6, p. 80-84.

28. Panettieni R. A., Kotlikoff M.I., Genthoffer W. T., Hershenson M. B., Woodluff P. G., Hall J. P., Banks-Schelegel S. Airway smooth muscle in bronchial tone inflammation and remodeling. Basic knowledge to clinical relevance// American journal of respiratory and critical care medicine, 2008, vol. 177, p.248- 252/

29. Pohunek P., Warner O.J., Turzikova J. Маркеры эозинофильного воспаления и ремоделирования бронхов у детей, у которых клинический диагноз бронхиальной астмы еще не установлен Pediatriac
Allergy Immunology, 2005, vol. 16, N. 1,p. 43-51.

30. Riccioni G., Lio C. Di, , Orazio N. D Parmacological treatment of airway remodeling: Inhaled corticosteroids or antileucotrienes?// Annals of clinic and laboratory science, 2004: 34,N. 2, p. 138-142.

31. Soja. J., Grzanka P., Sladek K., Okon K., Cmiel A., Mikos V., Mikrut S., Рulka G., Gross-Sondej, Nizankowska-Mogilnicka E., Szczeklik A. The Use of endobronchial ultrasonography in assessment of bronchial wall remodeling in patients with asthma// Chest, 2009, 136(3), p.797- 804.

32. Sweeney V., McDaniel S.S., Platoshyn O., Shen Zhang, Ying Yu, Lapp B.R., Ying Zhao, Thirstlethwaite P. A., and X.-J.Yuan J. Role of capacitive Ca 2+ entry in bronchial contraction and remodeling// Journal of Physiology, 2002,vol. 92 ,is. 4, p. 1594- 1602.

33. Takaaki Tsuchiya , Yashishiro Nishimura, Teruaki Nishiuma, Yoshikazu Kotani, Yosuhiro Funada, Sho Yoshimura, Mitsuhiro Yokoyama. Airway remodeling of murine antigen exprosure model// Journal of Asthma, 2003, vol.40, N. 8, p. 935-944.

34. Trian T., Behard G., Begueret H., Rossignol R., Grigodet P.-O., Ghost D., Ousova O., Vernejoux J.-M., Marthan R., Tunon-de-Lara J.-M, Berger P. Bronchial smooth muscle remodeling involves calcium-dependent enhanced mitochondrial biogenesis in asthma// The Journal of Experimental Medicine, 2007, vol. 204, N. 13, p.3173- 3181.

35. Wang K., Liu U., Wu Y. H., Feng Y. L , Bai H. L. Вudesonide/formoterol decreases expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptor 1 within airway remodeling in asthma// Advances in therapy, 2008, 25(4): р. 342- 354.

36. Wilson W. J., Kotsimbos T. Airway vascular remodeling in asthma// Current allergy and asthma reports, 2003, vol. 3, N.2, p. 153-158.

37. Yao Li-Chin, Baluc P., Feng J., Mcdonald D.M. Steroid-resistant lymphatic remodeling in chronically inflamed mouse airways//American Society for investigative pathology, 2010, N. 176,p. 1525-1541.

38. Zani B.G., Kojima K., Vacanti C. A., Edelman E. R. Tissue-engineered endothelial and epithelial implants differently and synergistically regulate airway repair// Proceedings of the National Academy of sciences of the united states of America, 2008, vol. 105, N. 19, p. 7046-7051.

Статья опубликована в журнале Рецепт, 3 (71), 2010, с.77-89.

источник