(51) МПК
A61K 38/21 (2006.01)
A61P 37/02 (2006.01)
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 10.08.2007 — действует
Документ: В формате PDF
(14) Дата публикации: 2006.03.20
(21) Регистрационный номер заявки: 2001101610/14
(22) Дата подачи заявки: 2001.01.18
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2001.01.18
(43) Дата публикации заявки: 2002.11.20
(45) Опубликовано: 2006.03.20
(56) Аналоги изобретения: Национальная программа «Бронхиальная астма у детей». Стратегия лечения и профилактика, М. 1997. RU 2154493 С2, 20.08.2000. RU 2140215 C1, 27.10.1999. KR 9006743, 20.09.1990. ЗАЙЦЕВА О.В. и др. Система интерферона и бронхиальная астма. Аллергология. М., 2000, №4, стр.7-12. МАЛИНОВСКАЯ В.В. Новый отечественный комплексный препарат виферон и его
применеение в перинатологии и педиатрии при инфекционной патологии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. М, 1999, 44, №3, стр.36-43. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. Издание седьмое, исправленное и дополненное. Редактор акад. РАМН Ю.Ф.ИСАКОВ идр., 2001, стр.Б120-Б121. CARLSEN KH Acute astma in children — anaphylaxis. Tidsskr Nor Laegeforen. 1993 May 30; 113(14):1725-9.
(72) Имя изобретателя: Зайцева Ольга Витальевна (RU); Малиновская Валентина Васильевна (RU); Зайцева Светлана Владимировна (RU); Самсыгина Галина Андреевна (RU)
(73) Имя патентообладателя: Общество с ограниченной ответственностью «Ферон» (RU)
(98) Адрес для переписки: 117279, Москва, ул. Введенского,дом.24,корп.2,кв.37 Сергееву Андрею Викторовичу
(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ, ЧАСТО И/ИЛИ ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ ОРВИ
Изобретение относится к медицине, к педиатрии, пульмонологи и аллергологии, и может быть использовано для лечения бронхиальной астмы (БА) у детей часто и/или длительно болеющих ОРВИ. В период ремиссии вводят ректально Виферон, причем детям в возрасте 3-6 лет вводят Виферон-1 (150000 ME в одной свече), а детям 7-14 лет — Виферон-2 (500000 ME в одной свече), ежедневно 2 раза в сутки в течение 10 дней и далее в течение 4 недель через день. Данное изобретение способствует сокращению числа обострений БА, уменьшению степени тяжести приступа БА, уменьшению частоты ОРВИ, продлению периода ремиссии БА за счет активации системы интерферона. 6 табл.
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения бронхиальной астмы у детей, часто и/или длительно болеющих ОРВИ.
В последние годы во всем мире отмечается тенденция к увеличению заболеваемости бронхиальной астмой (БА) у детей и нарастанию ее тяжести (1, 2, 3, 5). В настоящее время эта проблема приобрела не только медицинское, но и социально-экономическое значение (5).
Наиболее эффективным лечением БА является элиминация причинно-значимого аллергена, однако на практике это возможно крайне редко. В настоящее время разработана и внедрена в практику комплексная противовоспалительная (базисная) терапия БА, выбор которой зависит от степени тяжести заболевания (5). Базисная терапия направлена прежде всего на подавление аллергического воспаления, однако сопутствующая вирусная инфекция способствует развитию частых обострений БА и ухудшает течение и прогноз заболевания (1, 2).
Известно, что регулятором развития воспалительной реакции является комплекс некоторых цитокинов и система интерферона, в частности. Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что у детей с БА имеет место нарушение функционирования системы интерферона, что согласуется с данными литературы (1, 2, 3). Это служит основанием для разработки ряда новых подходов к комплексному лечению БА с использованием препаратов интерферона или его индукторов.
Сущность изобретения состоит в том, что предложен новый способ лечения БА у детей, часто и/или длительно болеющих ОРВИ, в период ремиссии БА путем введения препарата Виферон дополнительно к базисной противовоспалительной терапии, соответствующей тяжести заболевания.
Виферон® представляет собой комплекс рекомбинантного 2b интерферона и препаратов антиоксидантного действия (-токоферола ацетата и аскорбиновой кислоты) в ректальных суппозиториях. Виферон обладает противовирусным, иммуномодулирующим и протективным эффектами. Препарат не обладает побочными действиями рекомбинантных интерферонов, вводимых парентерально, к нему не вырабатываются инактивирующие антитела. Виферон является единственным препаратом из класса рекомбинантных ИФН, официально разрешенным фармакологическим комитетом МЗ РФ к применению у детей, включая новорожденных. Препарат выпускается в трех вариантах, различающихся по количеству входящего в его состав рекомбинантного ИФН: Виферон®-1 содержит 150000 ME в одной свече, Виферон®-2 содержит 500000 ME в одной свече, Виферон®-3 — 1000000 ME в одной свече. Форма введения препарата в виде ректальных суппозиториев обеспечивает его эффективность при приеме с интервалом в 12 часов и является более удобной в педиатрии, по сравнению с парентеральными способами введения.
Для оценки эффективности нового способа терапии БА у детей нами проведено рандомизированное плацебоконтролируемое исследование в соответствии с международными стандартами GCP. Виферон применялся в сочетании с базисной терапией, соответствующей тяжести заболевания у 30 детей с БА в период ремиссии заболевания. 18 детей с БА в стадию ремиссии получали базисную терапию и плацебо (суппозитории из масло какао). Группы были сравнимы по возрасту, полу и тяжести течения заболевания. Среднетяжелая форма БА была установлена у половины всех больных, пациенты с тяжелыми и легкими формами БА распределились приблизительно поровну.
Виферон-1 назначался детям в возрасте 3-6 лет, Виферон-2 — детям в возрасте 7-14 лет. Нами разработана оригинальная схема введения препарата: Виферон применяли в виде ректальных свечей 2 раза в сутки 10 дней ежедневно, затем 4 недели — через день. Исследование интерферонового статуса проводилось всем детям до назначения Виферона, через 6 недель от начала терапии и у части детей в катамнезе (через 3 и 6 месяцев от начала терапии Вифероном).
Оценка степени тяжести БА и назначение комплексной терапии проводились с учетом рекомендаций «Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (5). Объективным показателем, характеризующим степень нарушения бронхиальной проходимости у детей старшего возраста, являлось изучение функции внешнего дыхания (ФВД) методом пневмотахометрии (ПТМ) и пикфлуометрии (ПФМ) в динамике. Клинико-лабораторное и аллергологическое обследование соответствовало стандартному обследованию больных с БА, кроме того, включало в себя изучение интерферонового статуса в динамике.
Интерфероновый статус изучался по методу Григорян (4). Состояние системы ИФН оценивали по общему количеству сывороточного ИФН, уровню продукции лейкоцитами ИНФ в ответ на вирусные индукторы (вирус болезни Ньюкасла, штамм Канзас (ВБН)) и уровню продукции лимфоцитами ИНФ в ответ на митогены (фитогемагглютинин (ФГА) и стафилококковый энтнротоксин(СЭА)). В исследовании использовали диплоидную культуру фибробластов человека M19.
Существенными признаками предложения является использование препарата рекомбинантного интерферона -2b в комплексной терапии детей с БА в стадии ремиссии заболевания, разработаны дозы и режим введения препарата. Это дало возможность получить новый результат — сократить частоту обострений БА у детей, часто болеющих острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), уменьшить степень тяжести приступа, уменьшить частоту ОРВИ, продлить период ремиссии БА.
Для раскрытия сущности изобретения приведены результаты клинического исследования заявленного способа:
1. Клинический эффект — сократилась частота обострений БА у детей, часто болеющих ОРВИ, уменьшилась степень тяжести приступа, продлился период ремиссии БА.
2. Экономический эффект — уменьшилась частота госпитализаций, уменьшилась стоимость терапии приступного периода.
3. Благоприятное влияние на интерфероновый статус — способность к продукции лейкоцитами -ИНФ эффективно повышалась до уровня здоровых и сохранялась у большинства детей в течение полугода наблюдения.
4. Протективный эффект — сокращение частоты последующих ОРВИ.
Таблица 1.
Клиническая эффективность заявленного способа по сравнению с известным (наблюдение в катамнезе 6 месяцев, М+m).
Клинические симптомы Базисная терапия + Виферон Базисная теапия + плацебо
Частота обострений БА(за 6 месяцев) 0,5±0,1 1,7±0,3
Тяжесть приступа (в баллах) 3,4±0,5 5,2±0,1
Длительность периода ремиссии (мес) 5,1±0.6 2,3±0,8
Частота ОРВИ (за 6 месяцев) 1,2±0,2 4,9±0,1
Таблица 2.
Динамика ИФН статуса больных с БА в стадии ремиссии, получавших терапию Вифероном, в зависимости от тяжести заболевания (М+m, МЕ/мл)
ИФН сывороточный ИФН ИФН
Степень тяжести БА До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения
Легкая N=8 3,96±1,28 3,16±1,26 66,07±1,38 90,79±1,8** 6,31±1,18 7,08±1,18
Средняя N=15 3,72±1,12 3,09±1,12 74,13±1,31 84,14±1,23** 7,94±1,23 12,3±1,5*
Тяжелая N=7 3,76±1,19 2,81±1,12 74,99±1,45 100±1,48** 6.68±1,23 8,32±1,18
*Р ПРОЧИТАТЬ НУЖНО ВСЕМ !
Судьба пионерских изобретений и научных разработок, которым нет и не будет аналогов на планете еще лет сорок, разве что у инопланетян
Подборка патентов изобретений и технологий относящихся к медицине, а именно:
Все от зачатия и до рождения ребенка. Акушерство, гинекология, сексология и сексопатология Гастроэнтерология, гепатология и панкреатология Дерматология и дерматовенерология Иммунология. Способы диагностики и лечения (ВИЧ) и приобретенного иммунодефицита (СПИД) Кардиология и кардиохирургия Фармацевтика. Лекарственные и косметические средства и композиции Наркология. Средства выявления и профилактики различного вида зависимостей Неврология, невропатология и неонатология Вирусология, паразитология и инфектология Пульмонология и фтизиатрия Способы диагностики функционального состояния организма человека Травматология, артрология и ортопедия Терапия. Мануальная терапия. Физиотерапия. Рефлексотерапия. Биотерапия и фитотерапия источник Бронхиальная астма является серьезной современной медицинской проблемой. Хуже всего то, что бронхиальной астмой в последнее время часто стали болеть дети. Известно, что Бронхиальная астма не однородное заболевание. Выделяют например атопический вариант Бронхиальной астмы. В этом случае приступы удушья, одышку, кашель, затрудненное дыхание вызывают какие либо аллергены. Чаще всего это пыльцевые аллергены при сезонном характере заболевания, бытовые аллергены при круглогодичном характере заболевания. Это клещи домашней пыли, аллергены плесени, шерсть домашних животных, перо подушки и т.д. При Бронхиальной астме вызванной бытовыми аллергенами ребенок чаще всего ощущает дыхательный дискомфорт связанный с каким либо внешним фактором. Например это зависит от места, хуже становится в помещении, или только в деревне у бабушки, только в присутствии домашних животных, может быть хуже ночью в постели, обострение заболевания может провоцировать физическая нагрузка и т.д. Но чаще всего на вопрос маме:»Когда возникают приступы удушья у вашего ребенка?» — приходится слышать: «Только во время простуды.» Да, к сожалению не только аллергены могут провоцировать приступ бронхоспазма, но и вирусиндуцированное воспаление бронхов. Попробуем разобраться в этой проблеме. Для начала ответим на следующие вопросы. Какие вообще вирусные инфекции могут поразить ребенка? И все ли они одинаково способны вызывать бронхоспазм? На самом деле респираторных вирусных инфекций очень много. Рассмотрим лишь основные и наиболее часто поражающие организм ребенка. К ним относятся грипп, парагрипп, риновирусная инфекция, аденовирусная инфекция, риносинцитиальная вирусная инфекция. Любая вирусная инфекция может вызвать бронхоспазм. Но все таки наиболее частой причиной бронхоспазма является парагрипп и риносинцитиальная вирусная инфекция. Чаще всего вирусная инфекция начинается с подъема температуры, появляется недомогание, ребенок становится вялым, сонливым, пропадает аппетит, и лишь через несколько часов начинается насморк, заложенность носа, першение в горле, кашель. Иногда инфекция протекает настолько тяжело, что могут быть такие симптомы как тошнота, рвота, судороги. На фоне вирусной инфекции у пациентов с вирусиндуцированной бронхиальной астмой появляется кашель, чаще сухой или с трудно отделяемой скудной мокротой, одышка, чувство нехватки воздуха, приступы удушья, слабость. Иногда на расстоянии могут быть слышны свистящие хрипы. Так, как же справится с простудой, если у ребенка на фоне простуды развивается приступ бронхоспазма?
В заключение хотелось бы добавить что важным является не только умение правильно купировать обострение бронхиальной астмы, но и умение предупредить его. Для этого рекомендуется обязательная вакцинация детей от гриппа. Хотя у нас мамы часто отказываются от прививок мотивируя это тем, что ребенок и так аллергик, астматик и дополнительная вакцинация ему ни к чему. На самом деле это не правильно. Современные исследования в этом направлении позволяют сделать однозначный вывод о том, что вакцинация от гриппа, коклюша и других репираторных вирусных инфекций позволяет значительно снизить частоту обострений бронхиальной астмы у детей. Кроме того в терапии ОРВИ могут быть использованы противовирусные средства, интерфероны и их индукторы. Например хорошо зарекомендовал себя хорошо известный всем препарат виферон (он представляет собой интерферон альфа на основе масла какао) в виде ректальных суппозиториев, этот препарат длительно циркулирует в крови, снижение его уровня в сыворотке начинается лишь через 12 ч. Назначают по 150 000–500 000 ME 2 раза в сутки в течение 5 дней. Применять его необходимо при появлении первых признаков ОРВИ. источник Бронхиальную астму считают заболеванием взрослых. Но, к сожалению, подвержены ей могут быть даже крошечные дети. Педиатры часто упускают возможность развития астмы у детей, а вместе с этим упускают и время. В силу недостаточной диагностики начальных форм астмы у детей зачастую правильный диагноз своевременно не устанавливают и болезнь, постепенно прогрессируя, приобретает тяжёлое течении. Так, у 60-80% взрослых пациентов бронхиальная астма дебютировала в раннем детстве, но диагноз установлен не был. В то же время при своевременном и адекватном лечении болезнь могла бы протекать более благоприятно. «На практике врачи нередко боятся постановки диагноза, а это приводит к развитию тяжелых инвалидизирующих форм болезни. В нашей клинике мы часто имеем дело именно с такими пациентами, которые приезжают к нам со всех регионов страны», — говорит Юрий Мизерницкий. По официальной статистике, в последние годы смертность детей от бронхиальной астмы возросла с единичных случаев до нескольких десятков в год. Среди причин — тяжелое течение болезни на протяжении ряда лет, врачебные ошибки, отсутствие плана лечения у больного. Причём, наиболее опасными являются младенческий и подростковый возраст пациентов. Если наследственность по астме отягощена, велика вероятность развития ее и у ребенка. Настороженность должны вызывать: высокая частота аллергии на пищевые продукты (куриный белок, белок коровьего молока, злаки, рыбу, желто-красные фрукты), а также на домашнюю пыль и пылевого клеща, на медикаменты и профилактические прививки. Как правило, первым приступам экспираторной одышки предшествует атопический дерматит. Неблагоприятным фоном раннего развития заболевания могут быть внутриутробные повреждения центральной нервной системы вследствие патологического течения беременности и родов, гипоксия плода, родовые травмы. Астматические приступы вызывают уже самые разнообразные аллергены и часто провоцируют вирусные инфекции. Нередко отмечаются сезонные обострения. Подростковый возраст у многих пациентов является переломным в течении аллергических заболеваний, и дальнейшее прогрессирование болезни зависит от успешности лечения и профилактики. Но именно в этом возрасте у врачей появляются дополнительные проблемы. Подростки не оценивают в полной мере серьёзность своего состояния и потому отказываются регулярно принимать лекарства, многие начинают курить. К тому же нередко дети «выпадают» из-под наблюдения врача в связи с переходом от педиатра к подростковому врачу и дальше к терапевту. На сегодняшний день уровень диагностики и профилактики БА у детей позволяет не дать болезни приобрести тяжелую форму. Существуют разнообразные методы лабораторной и рентгено-функциональной диагностики, которые позволяют не только точно устанавливать вариант болезни, но и контролировать эффективность назначенного лечения. Лечение стало более эффективным. В прошлом остались капельницы и лекарства, имеющие много побочных эффектов. Теперь используется современная ингаляционная техника. Поэтому, как говорит главный детский пульмонолог страны, заведующий отделением пульмонологии МНИИ педиатрии и детской хирургии профессор Юрий Мизерницкий: «Бояться надо не факта постановки диагноза, а самой болезни. Своевременное и адекватное лечение позволяет достичь отличных результатов. Тогда не будет тяжелых инвалидизирующих форм и болезнь не будет угрожать жизни. Астма — серьезный диагноз, но, деликатно с ней обращаясь, можно обеспечить вполне благоприятный прогноз заболевания». источник С наступлением холодов люди начинают чаще страдать от ОРЗ и ОРВИ, особенно им подвержены дети, некоторые из них болеют по 2 раза в месяц. Для людей, имеющих хронические болезни дыхательных путей, ОРЗ будет трудноразрешимой проблемой. Вирусы, вызывающие заболевание, серьезно отягощают жизнь астматиков, пагубно влияют на количество приступов и на их длительность. При дыхании у здорового человека, неважно дышит он через нос или рот, в бронхи попадает воздух. Они заканчиваются трубками, на конце которых находятся альвеолы – маленькие воздушные мешочки.
У больного астмой в дыхательных путях происходят изменения, мышцы сжимаются, уменьшается отверстие для поступления воздуха, и он начинает задыхаться. Ткани дыхательных путей производят большое количество густой слизи, отекают, воспаляются, у человека отягощается дыхание, происходит бронхоспазм. ОРЗ – болезнь дыхательных путей, вызывающаяся вирусом, поражающим верхние дыхательные пути. Вследствие этого наблюдаются:
В начале заболевания проявляется сухой кашель, по мере образования мокроты переходящий во влажный. Образуется много густого экссудата, который довольно сложно откашливается. Данные симптомы существенно отягощают состояние астматика, раздражают дыхательные пути, препятствуют поступлению воздуха, приводят к развитию приступов удушья. В отличие от ОРЗ, астма поражает нижние дыхательные пути, бронхи, при взаимодействии данных заболеваний астматик ощущает двойную нагрузку, от чего страдают не только бронхи, но и сердце. Для людей, страдающих астмой, ОРЗ считается довольно опасным состоянием, так как может спровоцировать следующие неприятности:
к оглавлению ↑ Многих людей интересует вопрос, может ли развиться астма в результате частых заболеваний ОРЗ.
Вот на этом этапе и происходят разного рода осложнения, которые могут быть связаны с болезнью и с ее лечением. Чаще всего патологии возникают в результате:
На фоне частых ОРЗ нередко развивается бронхит: если его своевременно не вылечить, а также при наличии перечисленных выше сопутствующих факторов он переходит в хроническую стадию заболевания. При хроническом течении отмечается длительный кашель, который порой длится до 3 месяцев, приводит к структурным изменениям бронхиального дерева, сбоям его функционирования, выделению густой мокроты. В результате хроническое воспаление приводит к:
ОРЗ при бронхиальной астме опасно не только своей симптоматикой, но и последствиями, которые проявляются в осложнениях разной степени тяжести, порой приводящих к летальному исходу. Осложнения отличаются по сложности течения и месту локализации. Нарушения дыхательных путей проявляются в:
Нарушения сердечно-сосудистой системы приводят к:
Желудочно-кишечные поражения проявляются в:
Мозговые нарушения приводят к:
к оглавлению ↑ У людей, страдающих бронхиальной астмой, после ОРЗ наблюдается обострение основного заболевания, поэтому при обнаружении начальных признаков болезни, следует серьезно наблюдать за своим состоянием. Для этих целей в домашних условиях можно использовать медицинский прибор пикфлуометр, который отслеживает скорость выдоха.
Терапию ОРЗ при наличии астмы нужно проводить, исходя из нижеперечисленных правил: Не допустимо самолечение. Лекарства должны назначаться исключительно специалистом, потому что врач знает особенности больного и рекомендует ему препараты, характеризующиеся минимальным числом побочных действий. Побочные эффекты при ослабленном иммунитете могут серьезно ухудшить состояние больного. Как известно, болезнь легче предупредить, чем ее потом лечить. Поэтому людям, страдающим астмой, необходимо соблюдать меры предосторожности, которые помогут избежать заболевания ОРЗ:
Астма и ОРЗ – это болезни, в одновременное развитие которых в организме больного может привести к тяжелым последствиям. Когда это стало фактом, то категорически запрещается заниматься самолечением, нужно обратиться к специалисту для назначения эффективной терапии. источник Врачи ошарашены! Защита от ГРИППА и ПРОСТУДЫ! Нужно всего лишь перед сном. Простуда при астме особенно неприятна тем, что эти заболевания взаимосвязаны, а потому усиливают друг друга. Острые респираторные заболевания (ОРЗ) могут вызываться инфекцией как бактериальной, так и вирусной (ОРВИ), а иногда к вирусной форме присоединяется бактериальная. Бронхиальная астма является хронической болезнью (воспалением дыхательных путей), обостряющейся из-за аллергической реакции организма на внешние раздражители, включая инфекционные. В свою очередь простуда, то есть ОРЗ или ОРВИ, вызывается болезнетворными микроорганизмами (бактериями или вирусами), сопротивляемость которым организма, страдающего астмой, значительно снижена. На сегодняшний день считается научно доказанным, что большинство (80%) обострений бронхиальной астмы вызывается вирусными инфекциями. Как правило, это вирусы РСВ (респираторно-синцитиальные) и парагриппа, которые усиливают симптоматику аллергии (хрипы, одышка). Интересным фактом при этом является то, что иногда ОРВИ, перенесенная в младенческом возрасте, помогает ребенку защититься от будущей астмы. Главных механизмов обострения бронхиальной астмы при ОРВИ три:
Лечение бронхиальной астмы должно быть продолжено и, если необходимо, даже усилено (глюкокортикостероиды, бронхолитики). Особое внимание следует уделять ранним признакам бронхиальной обструкции. При выборе противовирусных препаратов (как правило, интерфероны и их индукторы) следует особое внимание уделять их составу и противопоказаниям. Например, сиропы могут вызвать у ребенка с астмой острую аллергическую реакцию, поэтому ими лечить следует с особой осторожностью. Нужно обязательно учитывать возрастные ограничения.
Предупреждение респираторных заболеваний у больных астмой также имеет свои особенности.
Частые ОРВИ у маленького ребенка могут помочь ему в будущем не дать развиться бронхиальной астме. Однако подобная болезненность на фоне хронического заболевания говорит об общей низкой сопротивляемости. Как правило, в этом случае следует особое внимание уделить повышению иммунной защиты ребенка, профилактике заболеваний, общему укреплению организма. В любом случае это сигнал тревоги, поэтому необходимо обязательно получить консультацию опытного врача. Даже после излечения от респираторной инфекции следует соблюдать осторожность, поскольку повышенная чувствительность бронхов к раздражителям сохраняется несколько недель. Сочетание двух взаимосвязанных болезней – бронхиальной астмы и простуды — часто является опасным для организма. Однако соблюдение мер предосторожности и строгое следование рекомендациям врача могут уменьшить эту опасность. источник Бронхиальная астма (БА) относится к наследственно детерминированным аллергическим заболеваниям, на формирование и течение которых сильное влияние оказывают факторы окружающей среды (D. Jaffuel et al., 1996; T. Nicolai, E. Mutius, 1997). Бронхиальная астма (БА) относится к наследственно детерминированным аллергическим заболеваниям, на формирование и течение которых сильное влияние оказывают факторы окружающей среды (D. Jaffuel et al., 1996; T. Nicolai, E. Mutius, 1997). Сегодня БА рассматривается как хроническое воспаление дыхательных путей, клиника которого трансформируется при воздействии аллергенов, триггеров или инфекций. Хотя связь между респираторной инфекцией и обострениями БА установлена, механизмы этого явления до конца не изучены. В 50-х гг. прошлого века эта ассоциация объяснялась бактериальной аллергией, но сегодня ученые доказали, что большинство обострений возникают из-за вирусной инфекции. Респираторно-синцитиальные вирусы (РСВ) и вирус парагриппа – наиболее частая причина развития заболеваний, сопровождающихся у детей раннего возраста появлением свистящего дыхания, которое расценивается как предвестник БА. С другой стороны, современные исследования показывают, что иммунный ответ на некоторые детские инфекции обеспечивает протективный эффект на развитие аллергии или БА. Связь между вирусными инфекциями и БА рассматривается во многих аспектах – от эпидемиологии (связь между ОРВИ и началом БА, между бронхиолитами и БА, между ОРВИ и приступами БА) до раскрытия клеточных и молекулярных механизмов этих процессов, но для практикующего врача наиболее значимо обобщить эти исследования с целью совершенствования программ профилактики и лечения БА. Респираторные вирусы способны вызывать заболевания в разных нозологических формах, в зависимости от места внедрения, дозы инфицирующего агента, степени предрасположенности (табл. 1). У детей раннего возраста РСВ вызывает около 50% всех заболеваний, сопровождающихся хрипами, и 80% бронхиолитов, тогда как вирус парагриппа становится причиной бронхиолитов и стенозирующих ларинготрахеитов. РСВ-инфекция с бронхообструктивным синдромом приводит к формированию БА в 10%, а при ее рецидивах – в 29% случаев. Многие исследователи указывают на повышенную частоту формирования БА у детей, перенесших круп, бронхиолит или обструктивный бронхит, а также коклюш. У взрослых в развитии БА доминирующую роль играют грипп, парагрипп, рино- и коронавирусы. Эпидемиологические данные подтверждают, что ОРВИ вызывают обострения БА как у детей, так и у взрослых. У 80% больных с БА развиваются хрипы, одышка и усугубляются симптомы аллергии при ОРВИ, вызванной коронавирусом, вирусами гриппа В, риновирусами (W. W. Busse, 1993, 1994). Большинство случаев обострений БА у детей обусловлены гриппом и риновирусами, которые являются наиболее мощными бронхоконстрикторами (Б. Ф. Семенов, Д. Г. Солдатов, 1990).
Не у всех предрасположенных лиц ОРВИ провоцирует развитие свистящих хрипов (табл. 2): для этого необходимо сочетание многих факторов. Бронхиальная астма относится к многофакторным заболеваниям, во всех современных ее моделях вирусная инфекция присутствует как одна из основных внешних причин формирования и обострения патологии. По данным A. J. Woolcock, J. K. Peat (1997), факторами риска развития БА являются атопия (положительные кожные тесты), БА у родителей, аллергенная нагрузка, респираторные инфекции, некоторые особенности питания и проживание в прибрежных регионах, БА реже выявляется у детей, проживающих в сельской местности в бедных странах. Y. L. Lau, J. Kalberg (1998) при обследовании детей в Гонконге с использованием программы ISAAC показали, что для формирования БА значимы эпизоды затрудненного свистящего дыхания у родителей, частые ОРВИ, рождение в Гонконге, мужской пол, а для девочек также месяц рождения (январь, февраль). G. Wennergren и соавторы (1997) выявили, что рецидивы БА в течение года коррелируют с выраженной обструкцией в раннем детстве, вызванной РСВ, а также наличием других аллергических заболеваний. G. Senna и соавторы (1997) связывают рост заболеваемости БА как с совершенствованием диагностики, так и с вирусной инфекцией, многокомпонентным загрязнением воздуха (оксидами серы, азота, озоном и т. д.), социально-экономическими факторами, сигаретным дымом, пищей, аллергенной нагрузкой. В настоящее время активно обсуждается вопрос и о роли атипичных возбудителей в развитии БА. Значение хламидийной и микоплазменной инфекции в генезе БА до конца еще не изучено, но исследователи отмечают высокие показатели инфицированности детей этими возбудителями (Л. Г. Кузьменко, 2003; Д. Ю. Овсянников, 2003; Р. Ф. Хамитов и др., 2003; Г. В. Щуркова и др., 2003; F. D. Martinez, 1999; J. E. Gern et al., 2000; M. Kraft, 2000). Снижение в последние годы заболеваемости различными инфекциями (в том числе туберкулезом, корью, коклюшем), наряду с уменьшением численности семьи, улучшением санитарных условий, привели к росту случаев БА и атопии в развитых странах, что связывают со снижением T-хелперов 1 типа (Th-1) иммунного ответа (гипотеза гигиены). Эпидемиологические исследования последних лет показали, что частая респираторная инфекция, перенесенная в младенчестве, может защитить ребенка от последующего развития БА. Риск возникновения аллергии и БА обратно пропорционален количеству старших братьев и сестер в семье. Респираторная аллергия гораздо реже встречается среди людей, постоянно контактирующих с микробами, передающимися фекально-оральным путем и загрязняющими пищевые продукты. Уровень гигиены, западный стиль жизни, употребление «полустерильных» продуктов могут способствовать развитию атопии, что объясняется взаимодействием симбионтов и патогенной микрофлоры, которая стимулирует лимфоидные образования кишечника. Протективным фактором развития БА является сельский образ жизни, который неизменно сопряжен с контактом с инфекционными возбудителями, домашними животными. Особенности аллергических реакций, вызванных вирусами, обусловлены их биологическими свойствами, а также способностью как активировать, так и вызывать депрессию различных звеньев гуморального и клеточного иммунитета. Т-клеточная активация при вирусных инфекциях может быть антигеннезависимой и антигенспецифической. Вирусиндуцированная аллергия известна меньше по сравнению с пищевой, пыльцевой, бытовой, грибковой, что обусловлено большим спектром вирусных агентов, их постоянной изменчивостью, высокой иммуногенностью, способностью к длительному внутриклеточному паразитированию. Аллергические реакции, возникающие в ответ на воздействие вирусов, разнообразны – от поражения слизистых респираторного тракта (респираторный дистресс-синдром, БА, обструктивный бронхит) до повреждения паренхиматозных органов. Сенсибилизация может возникать еще антенатально, когда при ОРВИ у беременной происходит нарушение фетоплацентарного барьера. Аллергические реакции немедленного типа с повышением уровня иммуноглобулина Е (IgE), гистамина, простагландина-12, тромбоксана В2 и изменениями, характерными для БА, возникали при введении аэрозоля РСВ (L. G. Gershurin et al., 1995). В обзоре P. J. Sterk (1994) было показано, что ОРВИ являются причиной нарушений бронхиальной проходимости, повреждения бронхиального эпителия, изменений в системе цитокинов, выработки гистамина, появления специфического IgE, что приводит к развитию аллергии немедленного либо замедленного типов. При вирусиндуцированной аллергии возможно отсутствие количественных изменений IgE в сыворотке крови, его понижение либо повышение. В реализации гиперсенсибилизации многое зависит не только от количественного уровня IgE, но и от процесса связывания рецепторов иммуноглобулина на поверхности тучных клеток или базофилов. Дегрануляция и выброс биологически активных веществ происходят при наличии активных рецепторов. В условиях вирусной инфекции возможны как экспрессия, так и супрессия рецепторного аппарата. Степень активности IgE-опосредованных реакций во многом зависит от активаторов Т-хелперов 2 типа (Th-2). Вирусы, в отличие от других аллергенов, при воздействии на Т-клеточное звено иммунитета способны как к его супрессии, так и к активации. При вирусиндуцированной аллергии возможно исключительно местное повышение концентрации IgE в назофарингеальных смывах, жидкости бронхоальвеолярного лаважа, конъюнктивальной жидкости, что зависит от механизмов межклеточных взаимосвязей, выработки цитокинов, проницаемости клеточных мембран. Во всех случаях, когда отсутствует специфический противовирусный IgE при ОРВИ, нельзя отрицать вирусиндуцированной аллергии, так как вирусы способны вызывать активацию комплемента альтернативным путем – под влиянием гистаминосвобождающего фактора, вырабатываемого вирусами, стимулировать образование гистамина и т. д. Сенсибилизации способствуют как антигенные свойства самих вирусов, так и индуцируемое ими угнетение системы интерферона γ (ИФН γ), а также усиление синтеза интерлейкина-4 и IgE. Тяжелые РСВ-инфекции (в том числе за счет иммунопротеина G) могут стимулировать иммунный ответ по Th-2-типу, что способствует развитию БА. Возможно, дети с тяжелыми РСВ-инфекциями имеют иммунную систему с неэффективным антивирусным ответом, т. е. с дефектом, что приводит к более выраженному поражению нижних отделов респираторного тракта. Существует гипотеза, что РСВ и другие инфекции, сопровождающиеся воспалением нижних дыхательных путей, влияют на развитие легких и инициируют их реконструкцию. Большую роль в усилении сенсибилизации при вирусной инфекции играет нарушение барьерных функций поврежденного эпителия дыхательных путей, что приводит к увеличению проницаемости для аллергенов, токсических веществ и гиперчувствительности ирритантных рецепторов подслизистого слоя бронхов. Воспаление при ОРВИ нарушает геометрию мелких бронхов, приводит к утолщению бронхиальной стенки, закрытию просвета слизистым секретом, клеточным детритом. К механизмам вирусиндуцированной обструкции дыхательных путей при БА, помимо этого, относят увеличение бронхиальной гиперреактивности с повышенной чувствительностью к неспецифическим стимулам, нарушение нервно-регуляторных механизмов с парасимпатической гиперактивностью, увеличением высвобождения нейропептидов и снижением уровня нейтральной эндопептидазы, что отражается на продукции оксида азота. Можно выделить три основных механизма обострения БА, обусловленной вирусной инфекцией: вирусиндуцированная аллергия; воспаление, приводящее к обструкции и нарушению местных факторов защиты, что сопровождается увеличением поступления ингаляционных аллергенов; изменение иммунологической реактивности организма ребенка. Наличие очагов хронической инфекции, преимущественно в носоглотке, повышает степень сенсибилизации в связи с персистенцией респираторных вирусов в лимфоидной ткани. С этим могут быть связаны и смешанные варианты вирусной инфекции. Основные принципы терапии ОРВИ предусматривают продолжение базисной противовоспалительной терапии БА (в том числе ингаляционными глюкокортикостероидами), при необходимости – ее усиление. Обязательным является контроль функции внешнего дыхания с акцентом на ранние признаки бронхиальной обструкции, что требует соответствующей бронхолитической терапии. Наряду с этим сегодня в распоряжении врача имеется большой арсенал этиотропных препаратов, применение которых позволяет сократить длительность и снизить тяжесть инфекционного процесса. Однако следует помнить о возможности возникновения аллергических реакций у детей с БА, особенно при использовании сиропов. В терапии ОРВИ могут быть использованы противовирусные средства, интерфероны и их индукторы. Противовирусные химиотерапевтические средства обладают специфичностью в отношении подавления репродукции вирусных агентов, однако узкий спектр действия, возрастные ограничения, отсутствие возможностей выявления этиологии вирусного заболевания у ребенка значительно сокращают область их применения. Эффективным средством, применяющимся для терапии гриппа, являются ремантадин и его производные, которые обеспечивают оптимальное воздействие при назначении в первые дни заболевания. Ремантадин ингибирует специфическую репродукцию вируса гриппа (особенно А2) на ранней стадии после проникновения в клетку и до начала транскрипции РНК. Для лечения среднетяжелых и тяжелых форм гриппа препарат назначают детям 7–10 лет по 50 мг 2 раза в сутки, а пациентам старше 10 лет – 3 раза в сутки. В возрасте 3–7 лет препарат назначается в дозе 1,5 мг/кг/сут в два приема. Курс лечения – 5 дней. Для детей раннего возраста ремантадин используется в смеси с альгинатом — альгирем (0,2%) в виде сиропа, который применяется у детей 1–3 лет по 10 мл, 3–7 лет – по 15 мл: 1–й день 3 раза, 2–3-й дни – 2 раза, 4-й – 1 раз в день. Тамифлю (озельтамивир), реленца (занамивир) ингибируют действие нейраминидазы вирусов гриппа типов А и В, обеспечивающей выход вирионов из клетки, чем проникновение их в здоровые клетки, тормозят распространение вирусов в организме. Озельтамивир оказался эффективным при заболеваниях, обусловленных птичьим вирусом А (Н5N1). Рибавирин используется при РСВ-бронхиолитах у тяжелых больных в дозе до 20 мг/кг/сут в виде аэрозоля через ингалятор в течение 3–7 дней. Σ-аминокапроновая кислота (Σ-АКК) – ингибитор фибринолиза, обладает противовирусной и противоаллергической активностью. Назначается перорально с одновременным промыванием носовых ходов 5% раствором. При тяжелых формах заболевания, особенно при нарушении фибринолиза, вводится внутривенно под контролем коагулограммы. Назначение SΣ-АКК противопоказано при склонности к тромбозам и нарушении выделительной функции почек. Значительная роль в противовирусной защите принадлежит системе интерферонов (ИФН), которые формируют защитный барьер намного раньше специфических иммунных реакций, стимулируя клеточную резистентность, делая клетки непригодными для размножения вируса. Продукция и секреция цитокинов (ИФН α, β, интерлейкин-1, 6, 8) развивается очень быстро, одновременно с взаимодействием микроорганизмов с макрофагами, что влияет на последующий специфический иммунный ответ. Антивирусные свойства в большей степени выражены у ИФН α и ИФН β, в то время как иммунорегуляторные и антипролиферативные – у ИФН γ. Посредством реализации этих свойств и сочетания их с функциями ингибирования основных клеточных репродуктивных процессов достигается высокая эффективность и универсальность ИФН как факторов, обеспечивающих защиту организма от широкого спектра инфекционных агентов (вирусы, микроорганизмы). ИФН γ является фактором дифференцировки В-клеток, специализированным индуктором активации макрофагов. Продуцентами этой молекулы являются активированные Т-лимфоциты (Тh-1) и естественные киллеры. ИФН γ индуцирует и стимулирует продукцию провоспалительных монокинов (интерлейкинов-1, 6), резко усиливает антимикробную и противовоспалительную активность – за счет повышения продукции клетками супероксидных радикалов – и подавляет Тh-2-ответ. Нативный лейкоцитарный интерферон (ИФН альфа) (1000 МЕ/мл). Его введение 4–6 раз в день в нос в общей дозе 2 мл в 1–2-й день болезни может способствовать прекращению развития гриппа и ряда других ОРВИ. Гриппферон — рекомбинантный ИФН a-2 (10 000 МЕ/мл), в виде назальных капель может применяться у детей от рождения и у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом. При первых признаках заболевания применяют в течение первых 5 дней: детям от рождения до 1 года — по 1 капле в каждый носовой ход 5 раз в день; от 1 до 3 лет — по 2 капли в каждый носовой ход 3–4 раза в день; от 3 до 14 лет по 2 капли в каждый носовой ход 5–6 раз в день; старше 14 лет – по 3 капли в каждый носовой ход 5–6 раз в день. Виферон (ИФН альфа на основе масла какао), реаферон (ИФН альфа в сочетании с витаминами Е и С) в виде ректальных суппозиториев, длительно циркулирует в крови, снижение его уровня в сыворотке начинается лишь через 12 ч. Назначают по 150 000–500 000 ME 2 раза в сутки в течение 5 дней. Реаферон-ЕС-липинт (ИФН альфа-2b, рекомбинантный, заключенный в липосомы в количестве 0,5 млн МЕ и антиоксиданты – витамины Е и С) предназначен для перорального применения. Индукторы интерферона – разнородная группа синтетических соединений и средств растительного происхождения, способная индуцировать в организме человека продукцию интерферона. Из природных индукторов ИФН наиболее активны вирусы двухспиральной РНК, полинуклеотиды, эндотоксины, вакцины, анатоксины, митогены (М. Дейл, 1998). В терапии ОРВИ чаще используются синтетические препараты. Арбидол – ингибирует специфическую репродукцию вирусов гриппа А и В, является индуктором ИФН. Назначается детям 6–12 лет по 0,1 г, старше 12 лет – по 0,2 г 4 раза в сутки. При неосложненных формах гриппа и ОРВИ курс лечения составляет 3 дня, при осложненных формах – 5 дней, затем рекомендован прием 1 раз в неделю в течение 4 нед. Циклоферон (криданимод) – низкомолекулярное вещество, способствующие синтезу эндогенных ИФН. Используется для лечения гриппа, других респираторных инфекций. Циклоферон назначают детям в дозе 6 мг/кг 1 раз в сутки, но не более 250 мг, в течение 2 дней подряд, затем через день; курс – 5 инъекций. Неовир (оксодигидроакридинил ацетат натрия) — низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона. Используются для лечения гриппа, других респираторных инфекций. Раствор для инъекций вводят внутримышечно, разовая терапевтическая доза составляет 250 мг (1 ампула), на курс лечения — по 250 мг через день (5 инъекций). Полудан показан при аденовирусных и герпетических поражениях глаз, глазные капли вводят в конъюнктивальный мешок 6–8 раз в сутки, по мере улучшения состояния число инстилляций сокращают до 3–4 в сутки или вводят препарат под конъюнктиву по 100 мкг (0,5 мл) ежедневно или через день. Курс лечения – 15–20 инъекций. Амиксин применяют у детей старше 7 лет внутрь после еды по 0,06 г 1 раз в день в 1, 2 и 4-й день лечения. Анаферон детский – интерферониндуцирующий препарат, содержащий сверхмалые дозы антител к ИФН γ. Пероральное введение препарата повышает спонтанную выработку лимфоцитами эндогенного ИФН g, что способствует повышению функциональной активности Т-эффекторов (преимущественно Тh-1 типа и в меньшей степени – Th-2), В-лимфоцитов и NК-клеток, стимулирует антителообразование и усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов. Достаточный уровень активации макрофагов и активное антителообразование позволяют предупредить бактериальные осложнения после вирусной инфекции. Стимуляция ИФН g перспективна для коррекции сдвига иммунного ответа в сторону Th-2 при БА. Препарат назначается в первые 2 ч по 1 таблетке каждые 30 мин, затем в первые сутки еще 3 таблетки через равные промежутки времени. Со вторых суток по 1 таблетке 3 раза в день – до выздоровления. Разрешен к применению у детей с 6-месячного возраста, может растворяться в воде. Профилактику вирусных инфекций у детей сегодня нельзя признать удовлетворительной. Несмотря на большое количество исследований, посвященных этой проблеме, универсального метода профилактики до настоящего момента не найдено. Много вопросов возникает по поводу профилактики респираторных инфекций у пациентов, страдающих БА. Наиболее эффективными сегодня являются вакцинация, интерферонопрофилактика, диспозиционные методы. Сенсибилизация как один из основных факторов формирования заболевания долгое время рассматривалась педиатрами как риск возникновения поствакцинальных осложнений, что привело к низкому охвату профилактическими прививками детей с БА. Сегодня в рамках рассмотренных нами аспектов взаимосвязи респираторных инфекций и БА необходимость профилактических прививок не вызывает сомнений, но имеющийся арсенал вакцин не позволяет в полной мере решать проблему методами специфической профилактики. Вакцинация против гриппа детей с БА старше 6 мес должна быть ежегодной и проводиться преимущественно с использованием сплит-вакцин (ваксигрип, флюарикс). Учитывая тот факт, что вирусная инфекция у детей с БА часто сопровождается бактериальными осложнениями, вакцинация против гемофилюсной инфекции является необходимой. Наличие этой прививки среди обязательных в календарях большинства развитых стран позволило резко снизить уровень заболеваемости. Выявленная связь формирования БА с коклюшем требует обязательной вакцинации детей из групп риска. Ацелюллярные вакцины (инфанрикс) отличаются значительно меньшей реактогенностью у детей с аллергическими заболеваниями и обеспечивают формирование устойчивого иммунитета. Сегодня в России накоплен опыт вакцинации против пневмококковой инфекции детей с БА. Комплексная вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции не увеличивает количества поствакцинальных нежелательных реакций, и при адекватной базисной терапии и рациональной подготовке к введению вакцины не вызывает обострений БА, но дает возможность выработать полноценный иммунный ответ, существенно снижающий количество вирусных и бактериальных инфекций у детей с БА и в конечном итоге позволяющий добиться более полного контроля над течением БА и улучшить качество жизни пациентов (Н. А. Геппе, А. Б. Малахов, 2005). Отсутствие специфической профилактики РСВ-инфекции – наиболее значимой в формировании заболевания у детей – обусловливает появление исследований, посвященных неспецифическим методам предотвращения заболеваний. Для этой цели можно использовать средства, обладающие противовирусной активностью (химиотерапевтические препараты, ИФН и индукторы ИФН), хотя их эффективность не всегда высока. Используемые местно (в нос, в глаза) мази (флореналь 0,5%, оксолиновая мазь 1–2%, бонафтон, локферон и др.) могут применяться при аденовирусной инфекции, но насколько действенно они предотвращают развитие инфекции оценить трудно. Перспективным направлением является использование индукторов ИФН. При их введении вырабатывается эндогенный ИФН, не обладающий антигенностью. Синтез индуцированного ИФН в организме сбалансирован и подвергается контрольно-регуляторным механизмам (репрессор-трансляции), обеспечивающим защиту организма от перенасыщения ИФН. Однократное введение в организм индуктора ИФН обеспечивает относительно долгую циркуляцию эндогенного ИФН. Индукторы ИФН сочетаются с различными медикаментозными средствами, традиционно применяемыми в клинической практике, обеспечивают при комбинированном использовании синергидный эффект. С этой целью представляет интерес применение уже упоминавшегося ранее анаферона детского, отечественного препарата, в состав которого входят аффинно-очищенные антитела к ИФН γ человека. Повышение образования эндогенного ИНФ γ оказывает модулирующее влияние на все ключевые компоненты иммунной системы: фагоцитоз, гуморальный и клеточный иммунитет, в том числе снижает уровень Th-2-активации, что обеспечивает не только профилактику ОРВИ, но и, как показали последние исследования, улучшает контроль БА, особенно у детей раннего возраста при легком течении заболевания. Следует подчеркнуть хорошую переносимость препарата, что важно для детей с БА. Таким образом, острые респираторно-вирусные инфекции остаются значимым фактором внешней среды, который влияет на формирование БА, а также является триггером обострений. Рациональная тактика лечения пациентов с использованием противовирусных препаратов позволяет уменьшить длительность и тяжесть инфекционного процесса на фоне БА. Внедрение профилактических программ, в том числе вакцинации, обеспечивает не только снижение инфекционной заболеваемости, но и дает возможность добиться лучшего контроля над течением БА.
Е. Г. Кондюрина, доктор медицинских наук, профессор источник |