И.В.Василевский
Белорусский государственный медицинский университет, г.Минск, Беларусь
Введение. Проблема приверженности пациентов к лечению остается одной из актуальных для современных медицины и общества. Общеизвестным является факт, что приверженность пациентов к лечению в значительной степени влияет на эффективность лечения и исходы заболевания, имеет существенную экономическую составляющую.
Цель. На основании новейших литературных данных и собственного многолетнего опыта проанализировать состояние вопроса о приверженности пациентов к лечению при бронхиальной астме (БА) и ювенильном идиопатическом артрите (ЮИА) в реальной педиатрической практике, обсудить новые подходы по оптимизации практического решения указанной важнейшей проблемы.
Методы. Проанализированы доступные литературные источники, включая базу данных Pubmed (Medlain), а также использован собственный опыт врача-педиатра.
Результаты и обсуждение. В англоязычной литературе степень приверженности терапии обозначается разными терминами: «compliance» (комплаентность), «adherence» (строгое соблюдение), «comprehensive disease management» (комплексное управление заболеванием), «concordance» (согласование), «persistence» (постоянство). Независимо от терминологии неоспоримым фактом является представление о том, что самое правильное лечение, назначенное самым грамотным врачом, помогает только в том случае, если пациент сам хочет лечиться.
Особые сложности в лечении возникают при необходимости приема лекарственных средств (ЛС) в течение продолжительного периода, поскольку лечение хронических заболеваний требует высокой приверженности для достижения поставленной цели. Под приверженностью к лечению принято понимать степень выполнения больным рекомендаций врача в отношении приема лекарственных средств, соблюдения диеты и других мер, направленных на изменение образа жизни. Приверженность – это один из важнейших факторов, характеризующих качество лечения и непосредственно влияющих на прогноз заболевания и жизни. Главным условием повышения приверженности к лечению является полноправное участие пациента в лечебном процессе. В связи с значительным развитием фармакологии и фармакотерапии проблема приверженности к лечению приобрела особое значение для современной медицины и общества, что нашло отражение в специальном докладе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), посвященном основным вопросам этой проблемы [1]. Согласно положениям доклада ВОЗ неудовлетворительная приверженность к лечению признана доказанным фактором риска, снижающим эффективность терапии, увеличивающим риск развития осложнений основного заболевания, ведущим к повышению затрат на лечение, ухудшению прогноза заболевания и жизни. Важным разделом доклада ВОЗ является предложенная классификация факторов, оказывающих влияние на приверженность, которые распределены в 5 групп: 1) факторы, связанные с пациентами, 2) факторы, связанные с врачами и организацией системы здравоохранения, 3) факторы лекарственной терапии, 4) факторы заболевания и 5) группа социально-экономических факторов [1].
Бронхиальная астма (БА) остается одним из самых распространенных неинфекционных заболеваний. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что примерно половина больных БА, как взрослых, так и детей, имеют низкую приверженность назначенной терапии для контроля симптомов БА. Согласно статистическим данным в Минске 1,5% детей (около 5000 детского населения) страдают бронхиальной астмой. Основной целью лечения БА является достижение и поддержание контроля над заболеванием. Контроль – это динамический критерий, который включает в себя не только купирование симптомов болезни, но и оценку потенциального риска обострений. Одной из причин отсутствия контроля над астмой является низкий уровень приверженности назначенной терапии. У детей наибольшая распространенность и заболеваемость астмой отмечается в подростковом возрасте. Следует подчеркнуть, что это один из критических переходных периодов жизни. Дети в подростковом возрасте особенно уязвимы с точки зрения социально-психологической адаптации. Из-за особенностей психоэмоциональной сферы подростка (инфантильность, невротичность, тревожность) часто возникают трудности контроля над заболеванием, связанные с низкой приверженностью к проводимой терапии.
Комплексный подход к лечению при подтвержденном диагнозе бронхиальной астмы включает целый ряд компонентов: медикаментозную терапию (как при обострении заболевания, так и базисную противорецидивную); воздействие на факторы риска обострения (борьба с курением и пр.); обучение (информация об астме, техника ингаляции и режим, письменный план действий, постоянный мониторинг, регулярное клиническое обследование); аллергенспецифическую иммунотерапию (АСИТ) (по показаниям); немедикаментозные методы лечения. Каждый элемент играет важную роль в достижении успеха. К сожалению, несмотря на значимое продвижение в понимании различных аспектов детской астмы и прилагаемые усилия по созданию руководств по ее лечению, многие пациенты по-прежнему не могут контролировать свою астму. Существуют убедительные доказательства, что основной причиной недостаточной эффективности терапии в реальной врачебной практике является пренебрежение к ежедневному использованию базисной терапии. Об этом свидетельствуют и наши данные по экспертной оценке эффективности базисной терапии у детей с БА, проведенной в условиях детской поликлиники г.Минска [2]. Мы согласны с результатами многочисленных исследований по данному вопросу и выводам о том, что повышение приверженности у детей с бронхиальной астмой — наиболее эффективный метод достижения контроля над болезнью.
Возраст пациента может иметь существенное значение в отношении приверженности лечению. Маленькие дети зависят от родителей, которые дают им лекарственные средства и следят за их правильным применением, поэтому приверженность противоастматической терапии у детей определяется степенью образования родителей (по поводу БА и противоастматического лечения). Проводимый анализ показывает, что наиболее низкой приверженностью характеризуются подростки [3]. Подростки, как правило, недооценивают важность профилактического применения лекарственных средств, нередко для них характерно особое поведение (употребление табака, алкоголя) и депрессии. Всё это может обусловливать низкую, нестабильную приверженность назначенной терапии. Значимым элементом достижения контроля над астмой является правильное использование необходимых лекарственных средств в виде ингаляций. В подростковом возрасте наиболее частыми факторами, влияющими на режим использования ингалятора при БА, могут быть следующие: а) отрицание заболевания и непонимание цели лекарственной терапии подростком; б) ошибочное понимание природы астмы (астма воспринимается как эпизодическое состояние, а не как хронический процесс); в) лекарственные средства для базисной терапии используют по потребности; г) повышенная занятость/высокая учебная нагрузка.
Применение лекарств по назначению — один из навыков самоконтроля, которому вполне легко обучиться. Приверженность не является постоянной характеристикой пациента, она может меняться в зависимости от разных причин и ситуаций:
— освоения информации;
— приема лекарственных препаратов;
— управления симптомами;
— контроля психологического состояния;
— изменения образа жизни;
— использования социальной поддержки;
— эффективного общения (взаимодействие, коммуникация с врачом).
Необходимо отметить, что отсутствие контроля над астмой у пациентов детского возраста может быть обусловлено несоблюдением принципов ведения детей с астмой в соответствии с клиническими рекомендациями. Особенно широко такие расхождения и ошибки, по данным проведенных наблюдений, встречаются в первичном звене [2]. Результаты ряда международных исследований свидетельствуют о назначении высоких доз ИГКС детям при отсутствии диагноза персистирующей астмы. Например, ИГКС длительно получали пациенты, у которых не было ни одного эпизода бронхиальной обструкции и свистящего дыхания в течение последних 2 лет, при этом стратегия терапии не пересматривалась. Встречаются случаи, когда комбинированное лечение (ИГКС + þ2-агонисты длительного действия) назначается детям длительным курсом без предшествующей монотерапии ИКГС. Исследования по всему миру свидетельствуют о подобном несоблюдении основных принципов ведения астмы. Нередки случаи, когда ИГКС используют в виде коротких курсов только при появлении симптомов. Кроме того, ИГКС назначаются детям с неспецифическими симптомами респираторных заболеваний, у которых нет диагноза БА. Исследования, анализировавшие организацию работы астма-школ, показали часто бессистемное и нерегулярное проведение мероприятий и низкую их посещаемость больными. Выявленные в первичном звене здравоохранения проблемы характерны для многих стран мира.
Современные клинические рекомендации по лечению астмы у детей нацеливают практических врачей на необходимость достижения постоянного контроля [4]. Оценивая состояние ребенка с бронхиальной астмой, требуется:
1) определить степень контроля над болезнью:
— контроль симптомов за последние 4 нед;
— факторы риска;
— показатели функции внешнего дыхания;
2) проконтролировать терапию:
— технику ингаляции и степень приверженности;
— нежелательные явления;
— наличие индивидуального письменного плана терапии;
— отношение пациента и его родителей к астме;
— совместно сформулировать цели лечения;
3) исключить влияние сопутствующей патологии, которая может ухудшить течение астмы, стать причиной обострений и результатом снижения качества жизни:
— риносинусит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, ожирение, депрессию, тревожные расстройства.
Согласно последнему пересмотру Глобальной инициативы по бронхиальной астме (Global Initiative for Asthma, GINA, 2018), контроль БА имеет два компонента:
— контроль симптомов (за последние 4 нед, показатели функции внешнего дыхания каждые 3–6 мес);
— факторы риска неблагоприятных исходов БА (симптомы неконтролируемого течения, низкий уровень приверженности терапии, чрезмерное использование короткодействующих þ2-агонистов, курение и другие аэрополлютанты, коморбидные неаллергические заболевания, психологические и социальные барьеры, тяжелые обострения с госпитализациями и интубацией).
Регулярный и своевременный мониторинг вышеперечисленных критериев в комбинации с эффективным взаимодействием врач–пациент позволит снизить риски тяжелого течения болезни, обеспечить адекватные дозы ингаляционных глюкокортикосте-роидов (ИГКС)/ИГКС в комбинации с длительно действующими þ2-агонистами (ДДБА) и повысить контроль над заболеванием.
Факторы риска низкой приверженности ранжируют по следующим признакам: демографические (пол, возраст, расовая принадлежность, уровень образования, социально-экономический статус); признаки, обусловленные медицинским вмешательством (кратность приема, размер и вкус таблетки) или характером болезни (ремиссия или обострение); индивидуальные особенности пациента (адекватная оценка своего состояния болезни, мотивация пациента и его семьи); тандем пациент–врач (доступность медицинской помощи, отношение врача к пациенту, эффективность диалогов).
Немаловажным негативным обстоятельством является стероидофобия и непониманием подростком того, почему он с легкой формой БА должен лечиться такими лекарственными средствами, как гормоны. Особенно часто дети не соблюдают режим использования ИГКС. Низкая приверженность назначенному режиму применения ИГКС значительно снижает эффективность лечения, приводит к неконтролируемой БА и увеличивает расходы бюджетных средств. Современная фармакология позволяет при проведении базисной терапии БА широко использовать в качестве альтернативы ингаляционным глюкокортикостероидам перорально монтелукаст (ингибитор лейкотриеновых рецепторов), который способствует повышению приверженности лечению БА у подростков.
В настоящее время ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — одно из наиболее частых ревматических заболеваний. Высокая частота встречаемости по сравнению с другими ревматическими заболеваниями детского возраста, тенденция к ранней инвалидизации и возможность системных проявлений с вовлечением в патологический процесс внутренних органов, диктует необходимость более тщательного и комплексного обследования и подбора адекватной терапии. Лечение ЮИА носит комплексный непрерывный, этапный характер и включает рациональные сочетания медикаментозной терапии и немедикаментозных средств воздействия на патологический процесс, для положительной динамики процесса требует тщательного соблюдения принципов приверженности к лечению.
В настоящее время к категории «базисных антиревматических» препаратов, т.е. болезнь–модифицирующих препаратов, относятся: глюкокортикоиды (ГК) для перорального, внутривенного и внутрисуставного введения, препараты золота, сульфасалазин, лефлуномид, иммуносупрессанты из групп: антиметаболитов (метотрексат) и селективные иммуносупрессанты (циклоспорин). Базисная терапия существенно улучшила клиническое состояние у многих больных и качество их жизни. Однако у многих пациентов возможность достижения стойкой ремиссии с помощью традиционных базисных противоревматических препаратов по-прежнему остается маловероятной. Угроза инвалидизации таких больных определяет необходимость разработки и внедрения новых подходов к патогенетической терапии, основанных на современных медицинских технологиях и расшифровке фундаментальных механизмов развития ревматоидного воспаления.
Прогресс в лечении ревматических заболеваний, наблюдающийся в последние годы, связан с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название «биологические агенты». В настоящее время к ним относят несколько препаратов, синтезированных с помощью методов генной инженерии: моноклональные антитела против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток или «провоспалительных» цитокинов, «антивоспалительные» цитокины и ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты) и др.
В обзорной публикации Никишиной И.П. с соавт. [5] обсуждается на наш взгляд важнейшая ситуация, которая касается приверженности пациентов к лечению ЮИА. Авторы указывают [5], что накопленный детским отделением ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой опыт долгосрочного наблюдения пациентов с ЮА, получающих генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), выявил тревожную тенденцию отмены по немедицинским показаниям назначенной педиатрами терапии ГИБП у пациентов, достигших 18-летнего возраста. Из 812 пациентов с ЮА, которым в клинике были назначены ГИБП в период 2002–2017 гг., взрослого возраста достигли 292 человека, их средний возраст (в декабре 2017 г.) составил 21 год (максимально – 32,8 года; медиана – 20,75 года). Причиной отмены являлся отказ в обеспечении ГИБП (отсутствие преемственности детской и взрослой ревматологической служб в ведении пациентов указанного профиля, лишение статуса инвалидности, блокирующее возможность льготного обеспечения лекарственными препаратами).
Необходимость обеспечения непрерывного мониторинга фармакотерапии, особенно при применении ГИБП, и все вышеуказанные трудности, связанные с обеспечением преемственности в курации пациентов с ЮИА между детской и взрослой ревматологической службой, поставили эту проблему в ранг наиболее актуальных для современной ревматологии. Кроме специфических ревматологических проблем организации преемственности между врачами педиатрических и терапевтических специальностей, есть много сложностей, связанных с физиологическими, психологическими и социальными особенностями «переходного» возраста, выпадающего на самый напряженный период жизни молодых людей, когда они сталкиваются с глобальными переменами, связанными с выбором профессиональной ориентации, многообразными аспектами вхождения в социум, новыми жизненными ситуациями, несмотря на течение ЮИА. Если в этот период меняется система медицинского наблюдения, то, как и в случаях с пациентами с бронхиальной астмой, это добавляет дополнительные сложности и риски утраты контроля за проведением лечения и мониторингом активности заболевания [5].
В 2017 году в Беларуси функционировало 59 астма-школ (в Минске – 19).
1. World Health Organization. Adherence to long-term therapies: evidence for action. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. Geneva: WHO; 2003.
2. Василевский И.В., Скепьян Е.Н., Бабич Н.О. Клинико-фармакологическая оценка лечения у детей с бронхиальной астмой в условиях детской поликлиники / Сборник материалов 3 Российского Форума с международным участием «Современная педиатрия. Санкт-Петербург – Белые ночи – 2018». Санкт-Петербург, 13-14 июня 2018.- СПб., 2018.- С. 22-23.
3. Василевский И.В. Взаимодействие медицинского персонала и родителей – важное звено в борьбе за приверженность лечению детей, больных бронхиальной астмой / Аллергология и иммунология.- 2018.- Том 19.- № 1.- С. 65.
4. Новик Г.А., Вишнева Е.А., Намазова-Баранова Л.С. Приверженность: роль в достижении контроля над бронхиальной астмой у детей / Педиатрическая фармакология.- 2015.-Т. 12.- № 2.- С. 190-196.
5. Никишина И.П., Костарева О.М. Ювенильный артрит в детской и взрослой ревматологической службе – проблема преемственности в ведении пациентов / Научно-практическая ревматология.- 2018.- Т.56.- № 2.- С. 138-143.
Опубликовано: Вопросы организации и информатизации здравоохранения, 2018.- № 4 – С. 99-103.
источник
Данный раздел состоит из четырех частей:
Часть А. Общие принципы лечения бронхиальной астмы
Часть B. Лекарственные средства и стратегии, направленные на контроль симптомов и снижение риска
• Воздействие на модифицируемые факторы риска
• Нефармакологические стратегии и методы терапии
Часть C. Обучение управляемому самоведению при бронхиальной астме и тренировка навыков
• Информация, навыки пользования ингалятором, приверженность терапии, письменный план действий при БА, самостоятельный контроль, регулярная оценка
Часть D. Лечение бронхиальной астмы на фоне сопутствующих заболеваний и в особых популяциях
Способы лечения обострений БА описаны в главе 4.
ЧАСТЬ А. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
• Долгосрочными целями при лечении БА являются достижение хорошего контроля симптомов
и минимизация риска возникновения обострений, фиксированного ограничения воздушного потока
и побочных эффектов, связанных с терапией, в будущем. Также необходимо определить собственные цели пациента в отношении БА и лечения.
• Для эффективного лечения БА требуется сотрудничество между пациентом с БА (или родителем/опекуном) и медицинскими работниками.
• Обучение медицинских работников навыкам общения может привести к повышению удовлетворенности пациента лечением, улучшению клинических результатов и снижению использования ресурсов здравоохранения.
• Необходимо принимать во внимание уровень медицинской грамотности пациента, т.е. способность получать, анализировать и понимать базовую медицинскую информацию, необходимую для принятия правильных решений, касающихся здоровья.
• Лечение, основанное на контроле, означает, что терапия корректируется в рамках непрерывного цикла, состоящего из проведения оценки, назначения лечения и анализа ответа пациента в отношении контроля симптомов и риска возникновения обострений и побочных эффектов в будущем.
• Для принятия решения о лечении БА на популяционном уровне «предпочтительный вариант» для каждой ступени терапии представляет собой наилучшее лечение для большинства пациентов, основанное на результатах оценки средних по группе эффективности и безопасности по данным рандомизированных контролируемых клинических исследований, метаанализов и наблюдательных исследований, а также оценки себестоимости лечения.
• В индивидуальном порядке при принятии решения о назначении терапии также необходимо учитывать все характеристики пациента и его фенотип, что наряду с предпочтениями пациента и практическими вопросами (техника ингаляции, соблюдение предписанного режима терапии и ее стоимость для пациента) может помочь предсказать вероятный ответ пациента на терапию.
ДОЛГОСРОЧНЫЕ ЦЕЛИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Долгосрочные цели при лечении БА:
• достижение хорошего контроля симптомов и поддержание нормального уровня активности;
• минимизация риска возникновения обострений, фиксированного ограничения воздушного потока и побочных эффектов в будущем.
3. Лечение бронхиальной астмы, направленное на контроль симптомов и минимизацию риска
Таблица 3-1. Коммуникационные стратегии для медицинских работников
Ключевые стратегии, способствующие хорошему взаимопониманию с пациентом [117, 118]
• Благожелательная манера поведения (дружелюбие, юмор и внимательное отношение)
• Предоставление пациенту возможности выразить свои цели, убеждения и опасения
• Сочувственное отношение к тревожащим пациента проблемам, их обсуждение с целью устранения любых тревог
• Одобрение и ободрение пациента
• Предоставление информации, необходимой конкретному пациенту
• Обеспечение обратной связи и оценка
Специальные стратегии для повышения уровня медицинской грамотности [120]
• Упорядочивайте информацию от наиболее важной до наименее важной
• Говорите медленно и используйте простые слова (если это возможно, избегайте медицинской терминологии)
• Упрощайте числовые понятия (например, используйте абсолютные значения вместо процентов)
• Составляйте инструкции эффективно (используйте поясняющие примеры, схемы, рисунки, таблицы или графики)
• Убедитесь, что пациент вас понял, с помощью метода «обратного обучения» (просите пациента повторить услышанные инструкции)
• Попросите другого человека (например, медсестру, члена семьи) повторить основные тезисы
• Обращайте внимание на невербальную коммуникацию с пациентом (например, плохой зрительный контакт)
• Добейтесь того, чтобы пациент не стеснялся задавать вопросы
Также важно выявить собственные цели пациента в отношении БА, так как они могут отличаться от обычных медицинских целей. Учитывая различия в системах здравоохранения, доступности лекарственных средств, системах культурных и личных предпочтений, общие цели в лечении БА могут быть достигнуты разными способами.
СОТРУДНИЧЕСТВО МЕЖДУ ПАЦИЕНТОМ И МЕДИЦИНСКИМИ РАБОТНИКАМИ
Для эффективного лечения БА требуется развитие сотрудничества между пациентом с БА (или родителем/опекуном) и медицинскими работниками. Такой подход должен дать возможность пациенту с БА приобрести знания, уверенность и навыки, необходимые для того, чтобы играть основную роль в ведении своего заболевания. Обучение самоведению способствует снижению тяжести БА как у взрослых [113], так и у детей [114] (уровень доказательности A).
В последнее время появились доказательства того, что подход, при котором ведение заболевания основано на сотрудничестве между врачом и пациентом, сопровождается улучшением исходов [115]. Пациентов следует вовлекать в принятие решений, касающихся их лечения, и предоставлять возможность выражать свои ожидания и опасения. При таком сотрудничестве подход к каждому пациенту должен быть индивидуальным. Готовность и способность к самоведению у людей могут варьировать в зависимости от таких факторов, как этническая принадлежность, уровень грамотности, понимание концепций здоровья (уровень медицинской грамотности), способность к количественному мышлению, знания о БА и лекарственных препаратах, стремление к самостоятельности, а также могут зависеть от системы здравоохранения.
Хорошее взаимопонимание с медицинскими работниками является необходимой основой для хорошего исхода заболевания [116–118] (уровень доказательности B). Обучение медицинских работников, направленное на улучшение навыков общения (табл. 3-1), может способствовать повышению удовлетворенности пациентов, улучшению клинических результатов и снижению использования ресурсов здравоохранения [116–118] без увеличения продолжительности консультаций [119]. Это также может улучшить приверженность лечению [119]. Улучшению приверженности полученным рекомендациям по лечению способствуют обучение пациентов навыкам сбора и четкого изложения информации, а также проверка понимания пациентами полученной информации [119].
Уровень медицинской грамотности и бронхиальная астма
Возрастает признание влияния низкого уровня медицинской грамотности на клинические результаты, в том числе при БА [120, 121]. Уровень медицинской грамотности это гораздо более широкое понятие, чем просто умение читать: оно определяется как «способность получать, анализировать и понимать базовую медицинскую информацию, необходимую для принятия правильных решений, касающихся здоровья» [120]. Низкий уровень медицинской грамотности ассоциирован с невысокой эрудицией. В одном из исследований низкая способность к количественному мышлению у родителей детей с БА ассоциировалась с высоким риском обост-
3. Лечение бронхиальной астмы, направленное на контроль симптомов и минимизацию риска
Рис. 3-1. Цикл лечения БА, основанного на контроле
Контроль симптомов и факторы риска (включая показатели функции внешнего дыхания)
Техника ингаляции и приверженность терапии Предпочтения пациента
Обострения Побочные эффекты
Показатели функции внешнего дыхания
Лекарственные средства для лечения БА Нефармакологические стратегии
Воздействие на модифицируемые факторы риска
рений [121]. Принятие соответствующих мер с учетом культурных и этнических аспектов сопровождалось повышением знаний и значительным улучшением техники ингаляции [122]. Предлагаемые коммуникационные стратегии для повышения уровня медицинской грамотности представлены в табл. 3-1 [120].
ЛЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ, ОСНОВАННОЕ НА КОНТРОЛЕ
При лечении БА, основанном на контроле, фармакологические и нефармакологические методы терапии корректируются в рамках непрерывного цикла, включающего в себя оценку больного БА, подбор лечения и оценку ответа на терапию (рис. 3-1). После введения рекомендаций, основанных на контроле [123, 124], или практических инструментов для внедрения стратегий лечения, основанных на контроле [115, 125], было отмечено улучшение исходов БА. Концепция лечения, основанного на контроле, также поддерживается дизайном большинства рандомизированных контролируемых исследований лекарственных средств, в которые включаются пациенты, отобранные для внесения изменений в лечение БА на основании признаков неудовлетворительного контроля симптомов, имеющие другие факторы риска, такие как низкие показатели функции внешнего дыхания или обострения в анамнезе, или без них.
У многих пациентов, лечение которых проводит врач общей практики, контроль симптомов является хорошим признаком снижения риска обострений [126]. После внедрения в терапию БА ингаляционных глюкокортикостероидов было отмечено значительное улучшение контроля симптомов и показателей функции внешнего дыхания, а также снижение частоты обострений и смертности, обусловленной БА. В то же время при использовании других методов лечения БА (включая применение ИГКС/ДДБА [127, 128]) или различных режимов терапии (таких как поддерживающая терапия плюс терапия для купирования приступов с помощью комбинации ИГКС/формотерол [129]), а также у пациентов с тяжелой БА может наблюдаться несоответствие между ответами в отношении контроля симптомов и обострениями. Кроме того, у некоторых пациентов продолжают возникать обострения, несмотря на хороший контроль симптомов, а у некоторых пациентов с сохраняющимися симптомами при продолжении повышения дозы ИГКС могут начать проявляться побочные эффекты. Таким образом, при лечении, основанном на контроле, при выборе терапии БА и анализе полученного ответа необходимо принимать во внимание оба направления контроля БА (контроль симптомов и возможный риск в будущем – см. табл. 2-2) [14, 48].
Альтернативные стратегии коррекции лечения бронхиальной астмы
Была проведена оценка некоторых альтернативных стратегий, в основном в отношении тяжелой БА или БА, трудно поддающейся лечению.
• Лечение, назначенное на основании показателей мокроты : этот подход в сравнении с терапией, назначенной согласно руководствам, ассоциируется со сниженным риском обострений и сходными уровнями
3. Лечение бронхиальной астмы, направленное на контроль симптомов и минимизацию риска
контроля симптомов и показателями функции внешнего дыхания [130]. В то же время возможность проведения анализа индуцированной мокроты в обычном режиме имеется только у небольшого числа центров, а преимущества этого метода отмечаются в основном у пациентов, которым требуется специализированная медицинская помощь [126].
• Фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе (FENO): лечение, назначенное на основании определения FENO, в целом не было признано эффективным [130]. В некоторых из исследований наблюдались проблемы с дизайном алгоритмов вмешательства и/или контроля, что затрудняет возможность проводить сравнения и делать выводы [131].
В настоящее время ни лечение, основанное на показателях мокроты, ни лечение, основанное на определении FENO, не рекомендуется для назначения в общей популяции пациентов с БА. Лечение, основанное на показателях мокроты, рекомендуется для пациентов с БА средней тяжести или тяжелой БА, которые проходят лечение в центрах, использующих эту методику (табл. 3-12) [110] (уровень доказательности A).
Выбор между вариантами лечения бронхиальной астмы
На каждой ступени терапии БА доступны различные препараты, которые представляют собой альтернативные варианты для контроля БА, хотя они и различаются по эффективности. Как указано ниже, подходы к рекомендациям по лечению или выбор терапии у широких популяций пациентов и у отдельных пациентов различаются (табл. 3-2):
• Выбор лекарственных средств на популяционном уровне , например для национальных формуляров или органов здравоохранения. Целью является предоставление вариантов, которые считаются наилучшими для большинства пациентов в популяции. Для каждой ступени терапии рекомендуется свой «предпочтительный» препарат для контроля заболевания, который обеспечивает наилучшее соотношение польза–риск (включая стоимость) как в отношении контроля симптомов, так и в отношении снижения риска. Выбор предпочтительного препарата для контроля заболевания основан на средних по группе показателях эффективности и безопасности (равно как и стоимости лечения), полученных в тщательно контролируемых
Таблица 3-2. Принятие решения по лечению БА на популяционном уровне в сравнении с индивидуальным уровнем
Выбор между вариантами лечения на популяционном уровне
(например, национальные формуляры, органы здравоохранения, национальные руководства)
«Предпочтительное» лекарственное средство для каждой ступени терапии является наилучшим для большинства пациентов, что основано на следующих характеристиках:
• Эффективность в клинических исследованиях
Основаны на оценках средних по группе для симптомов, обострений
• Эффективность в реальной клинической
и показателей функции внешнего дыхания (по результатам
рандомизированных контролируемых исследований, исследований
в условиях реальной клинической практики и по данным наблюдений)
Доступность и стоимость на популяционном уровне
Выбор между вариантами препаратов для контроля заболевания на индивидуальном уровне
Используйте возможность принятия решений совместно с пациентом/родителем/опекуном по поводу следующих вопросов
1. Предпочтительная терапия (как указано выше) для контроля симптомов и снижения риска
2. Характеристики пациента или его фенотип
• Есть ли у пациента какие-либо особенности, которые дают возможность предсказать наличие различий, касающихся возможного риска в будущем или ответа на лечение, по сравнению с другими пациентами (например, курение, обострения в анамнезе, эозинофилия крови)?
• Имеются ли какие-либо модифицируемые факторы риска или сопутствующие заболевания, которые могут оказать влияние на исход?
• Каковы цели, убеждения и опасения пациента в отношении БА и лекарственных средств, применяемых для ее лечения? 4. Практические вопросы
• Техника ингаляции – может ли пациент после обучения правильно пользоваться ингалятором?
• Приверженность терапии – как часто пациент, вероятнее всего, применяет лекарственное средство?
• Стоимость для пациента – может ли пациент позволить себе приобрести лекарственное средство?
Таблица представлена Helen Reddel.
3. Лечение бронхиальной астмы, направленное на контроль симптомов и минимизацию риска
исследованиях в хорошо описанных популяциях и в контролируемых исследованиях, проводимых в условиях реальной клинической практики, или в исследованиях в более широких популяциях, или в достоверных наблюдательных исследованиях [132].
• Выбор лекарственных средств на индивидуальном уровне : при этом также учитываются любые характеристики пациента или его фенотип, на основании которых можно предсказать клинически значимые различия в ответе пациента на лечение в сравнении с другими пациентами, наряду с предпочтениями пациента и практическими вопросами (стоимость, возможность использовать лекарственное средство и приверженность лечению).
Степень, в которой лечение БА может быть индивидуализировано в соответствии с характеристиками пациентов или их фенотипом, зависит от системы здравоохранения, клинической ситуации, потенциальной разницы в результатах, стоимости и доступности ресурсов. В настоящее время наибольшая часть исследований по индивидуализации лечения касается тяжелой БА [133, 134].
ЧАСТЬ B. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И СТРАТЕГИИ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА КОНТРОЛЬ СИМПТОМОВ И СНИЖЕНИЕ РИСКА
• В настоящее время на ступени 1 терапии применяется короткодействующий β 2 -агонист (КДБА)
в виде монотерапии по потребности. В то же время даже у пациентов с редкими или недавно появившимися симптомами БА обнаруживается хроническое воспаление дыхательных путей, причем
в таких популяциях проведено неожиданно малое количество исследований терапии ИГКС.
• Лечение с постоянным ежедневным применением ИГКС в низкой дозе высокоэффективно в плане уменьшения выраженности симптомов БА, а также снижения связанного с БА риска обострений, сокращения количества госпитализаций и случаев смерти.
• У пациентов со стойкими симптомами и/или обострениями, развивающимися, несмотря на применение ИГКС в низкой дозе, рекомендуется рассмотреть повышение интенсивности терапии, но сначала нужно оценить наиболее распространенные проблемы, такие как техника ингаляции, приверженность терапии, постоянное воздействие аллергена и сопутствующие заболевания.
○ У взрослых и подростков предпочтительным вариантом повышения интенсивности терапии является комбинация ИГКС/длительнодействующий β 2 -агонист (ДДБА).
○ У взрослых и подростков, у которых обострения развиваются, несмотря на применение других методов лечения, риск обострений снижается при применении низкой дозы комбинации ИГКС/формотерола (с беклометазоном или будесонидом) как в качестве поддерживающей терапии, так и для купирования симптомов в сравнении с поддерживающей терапией вместе с КДБА, применяемым по потребности.
○ У детей в возрасте 6–11 лет повышение дозы ИГКС предпочтительнее, чем переход на терапию комбинацией ИГКС/ДДБА.
• Рассмотреть возможность снижения интенсивности терапии сразу после достижения хорошего контроля БА и сохранения его на протяжении приблизительно 3 мес, что позволит определить самый низкий уровень терапии, обеспечивающий контроль симптомов и обострений.
○ Предоставить пациенту письменный план действий при БА, обеспечить тщательный контроль и запланировать визит в рамках последующего наблюдения.
○ Не отказываться от использования ИГКС полностью, за исключением случаев временной необходимости, когда это требуется для подтверждения диагноза БА.
○ Обеспечить обучение навыкам использования ингалятора: пациенты часто используют неправильную технику ингаляции, что влияет на эффективность лекарственного средства.
○ Поощрять соблюдение предписанного режима терапии препаратом для контроля заболевания, даже если симптомы развиваются редко.
3. Лечение бронхиальной астмы, направленное на контроль симптомов и минимизацию риска
○ Провести обучение по самоведению БА (самостоятельный контроль симптомов и/или ПСВ, письменный план действий при БА и регулярная оценка врачом) с целью контроля симптомов и минимизации риска обострений, а также минимизации использования ресурсов здравоохранения.
• У пациентов с одним или несколькими факторами риска обострений:
○ Назначить регулярную ежедневную терапию ИГКС, предоставить письменный план действий при БА, а также организовать более частую оценку, чем у пациентов с низким риском.
○ Выявить и устранить модифицируемые факторы риска (например, курение, низкие показатели функции внешнего дыхания).
○ Рассмотреть нефармакологические стратегии и меры по оказанию помощи, направленной на контроль симптомов и снижение риска (например, рекомендации по отказу от курения, дыхательные упражнения, некоторые стратегии, направленные на избегание воздействия аллергенов).
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ Категории лекарственных средств для лечения бронхиальной астмы
В сравнении с лекарственными средствами, используемыми для лечения других хронических заболеваний, большинство лекарственных средств, используемых для лечения БА, имеют очень благоприятный терапевтический индекс (приложение к главе 5). Препараты для долгосрочной терапии БА можно разделить на три основные категории.
• Препараты для контроля заболевания : применяются для регулярной поддерживающей терапии. Обеспечивают контроль симптомов, уменьшают воспаление дыхательных путей и снижают риск возникновения обострений и ухудшения показателей функции внешнего дыхания в будущем.
• Препараты неотложной помощи : назначаются всем пациентам для применения по потребности с целью купирования бронхоспазма и сопутствующих ему симптомов, в том числе при ухудшении течения БА или обострениях. Также применение этих препаратов рекомендуется для кратковременной профилактики бронхоспазма, вызванного физическими упражнениями. Сокращение и, в идеале, отсутствие необходимости в применении препаратов неотложной помощи являются и важной целью лечения, и критерием его эффективности.
• Дополнительные препараты у пациентов с тяжелой БА (см. табл. 3-12): их применение может рассматриваться в случае, если у пациентов наблюдаются постоянные симптомы и/или обострения, несмотря на оптимизированную терапию с применением препаратов для контроля заболевания в высоких дозах (как правило, ИГКС и ДДБА) и оказание воздействия на модифицируемые факторы риска (табл. 3-6).
Начальная терапия, направленная на контроль заболевания
Для получения наилучших результатов необходимо начать регулярную ежедневную терапию, направленную на контроль заболевания, в максимально короткие сроки после установления диагноза БА, так как данные свидетельствуют о том, что:
• раннее начало применения ИГКС в низкой дозе у пациентов с БА приводит к более выраженному улучшению показателей функции внешнего дыхания, чем в тех случаях, когда симптомы имелись более 2–4 лет [135, 136]. В одном из исследований было выявлено, что по истечении этого времени возникала необходимость в назначении более высоких доз ИГКС, а достигнутые показатели функции внешнего дыхания были ниже [137];
• при развитии тяжелого обострения у пациентов, не получающих ИГКС, отмечается более выраженное долгосрочное снижение показателей функции внешнего дыхания, чем у тех, кто уже начал принимать ИГКС [83];
• у пациентов с профессиональной БА прекращение воздействия сенсибилизирующих веществ на ранних этапах и раннее назначение терапии повышают вероятность восстановления [28].
В табл. 3-3 перечислены основанные на доказательствах (по возможности) и консенсусе экспертов рекомендуемые варианты начальной терапии, направленной на контроль заболевания, для взрослых и подростков. Необходимо анализировать ответ пациента на назначенную терапию и снижать ее интенсивность при достижении хорошего уровня контроля. Рекомендации по ступенчатому подходу к текущей терапии представлены на рис. 3-2.
Ступенчатый подход к коррекции лечения бронхиальной астмы у взрослых, подростков и детей в возрасте 6–11 лет
После начала лечения БА (см. табл. 3-3) решения, касающиеся текущей терапии, принимаются в рамках цикла, состоящего из проведения оценки, коррекции лечения и анализа полученного ответа. Интенсивность
3. Лечение бронхиальной астмы, направленное на контроль симптомов и минимизацию риска
источник
Настоящая статья посвящена современному пониманию тяжелой бронхиальной астмы, подходам к ее верификации, выявленным фенотипам и эндотипам тяжелой астмы. Рассматриваются существующие возможности терапии этой формы заболевания, а также наиболее изученные варианты будущего лечения тяжелой астмы.
Бронхиальная астма (БА) – гетерогенное по природе и вариабельное по течению заболевание, имеющее высокую распространенность среди всех возрастных групп во всем мире. Большинство пациентов, страдающих БА, хорошо отвечают на традиционную терапию и при условии соблюдения оптимальной приверженности и правильной техники ингаляции достигают и поддерживают контроль заболевания. Однако существует не очень большая (5−10%) часть больных [1], которые имеют т. н. трудную БА. Эти пациенты, как правило, рефрактерны к традиционной терапии, у них отмечается высокая частота обострений, незапланированных визитов к врачу и обращений за неотложной медицинской помощью, госпитализаций. Именно трудная, тяжелая БА поглощает 50% всех экономических затрат, предназначенных на заболевание в целом.
Термины «трудная для лечения» и «тяжелая БА» часто используются как синонимы, однако не все пациенты с астмой, трудно поддающейся лечению, имеют тяжелую БА. В случае неконтролируемых симптомов, частых обострений БА, персистирующей фиксированной обструкции, несмотря на максимальную стандартную терапию, необходимо ответить на следующие вопросы:
• Действительно ли пациент имеет БА?
• Устранены ли (или минимизированы) все возможные триггеры?
• Учтены ли все коморбидные состояния?
• Привержен ли пациент назначенному лечению и правильная ли у него техника ингаляции?
И только при утвердительном ответе на все вышеозначенные вопросы можно думать о тяжелой БА у пациента, ибо систематизированная оценка больных с «трудной» БА зачастую выявляет альтернативные диагнозы, коморбидные состояния, плохую приверженность лечению и неадекватную терапию.
Современное определение тяжелой бронхиальной астмы
Ранние рекомендации Европейского респираторного общества (ERS) [2] и Американского торакального общества (ATS) [3] предлагали применять термин «тяжелая БА» для тех пациентов, которые имеют рефрактерную, неконтролируемую БА, несмотря на всесторонний пересмотр диагноза и лечения, и длительный период наблюдения (по крайней мере, 6 мес.) врачом-специалистом по БА. В 1999 г. ERS определило тяжелую БА как БА, которая остается неконтролируемой, несмотря на высокие дозы ингаляционных кортикостероидов (ИГКС) с или без системных ГКС (неконтролируемая = персистирующие симптомы или повторяющиеся обострения) [2]. В 2000 г. ATS, используя то же определение тяжелой БА, представило главные и второстепенные признаки рефрактерной БА (табл. 1) [3].
За последние 10 лет было проведено несколько крупных клинических исследований по изучению тяжелой БА, в частности европейское исследование ENFUMOSA [4] и американское исследование TENOR [5]. Результаты этих исследований позволили лучше охарактеризовать этих пациентов и послужили основой для унифицированного определения тяжелой БА, предложенного группой мировых экспертов по инициативе ВОЗ в 2009 г. [1]. Это определение тяжелой БА основывается не только на определении уровня клинического контроля и получаемой терапии, но также на определении ответа на терапию и оценке будущего риска. Соответственно данному подходу выделяется три типа тяжелой БА:
o Нелеченая тяжелая БА.
o БА, трудно поддающаяся лечению вследствие плохой приверженности лечению или неадекватной терапии (или коморбидностей).
o Резистентная тяжелая БА.
• БА, контроль которой может поддерживаться только на максимально высоком уровне терапии.
• БА, контроль которой не достигается, несмотря на максимально высокий уровень терапии: рефрактерная БА и ГКС-резистентная БА.
На рисунке 1 представлен алгоритм определения тяжелой и трудно поддающейся терапии БА, предложенный в этом же документе [1].
Таким образом, истинно тяжелая БА – это та астма, контроль которой может быть достигнут только на максимально высоком уровне терапии, т. е. лечении, соответствующем 4-й или даже 5-й ступени терапии БА по GINA (Глобальная инициатива по лечению и профилактике БА), или не достигается, несмотря на максимально возможный уровень терапии (табл. 2) [6]. При этом важным условием верификации тяжелой БА является исключение низкой приверженности назначенной терапии и неправильной техники ингаляции.
Фенотипы и эндотипы тяжелой бронхиальной астмы
Тяжелая БА, как, впрочем, и вся БА, неоднородна. Среди пациентов с тяжелой БА можно выделить больных с частыми, остро развивающимися обострениями; больных с фиксированной персистирующей обструкцией бронхов (ОФВ1 3%, при нейтрофильном – нейтрофилов > 61%, при малогранулоцитарном – эозинофилы и нейтрофилы обнаруживаются в нормальном процентном содержании [7].
Идентификация фенотипов БА с помощью кластерного анализа, проведенная в нескольких исследованиях за последнее время, также позволяет выделить несколько фенотипов тяжелой БА [8–10]. Например, ранняя атопическая БА, характеризующаяся тяжелым течением изначально, или поздняя БА с выраженным эозинофильным воспалением и высоким риском развития тяжелых обострений, или поздняя БА, ассоциированная с ожирением (табл. 3).
Вместе с тем все эти фенотипы, выделенные на основании кластерного анализа или клинических/биологических характеристик, не отражают патобиологического механизма, приводящего к их формированию, тогда как знание этого механизма позволит создавать и проводить патогенетическую целевую терапию БА. Выявление патобиологических механизмов, лежащих в основе формирования фенотипов БА, или т. н. эндотипов БА, является самой насущной задачей в оптимизации терапии тяжелой БА [11]. Согласно определению Anderson G.P., эндотип заболевания – это субтип болезни, определяемый уникальным или отличительным функциональным или патофизиологическим механизмом [12]. Один эндотип БА может включать несколько фенотипов и специфический фенотип может присутствовать в нескольких эндотипах. В недавней публикации Wenzel S. была представлена интегральная характеристика эндотипов тяжелой БА (табл. 4) [11].
Характеристика эндотипов БА была дана в консенсусе PRACTALL (PRACtical ALLergy), созданном европейскими и американскими экспертами [13]. Было предложено 6 эндотипов БА, 4 из которых имеют отношение к тяжелой БА и совпадают с предложенными S. Wenzel: тяжелая аллергическая БА; поздняя БА с персистирующей эозинофилией; респираторные заболевания, обострения которых связаны с аспирином (аспириновая триада); аллергические бронхолегочные микозы. И хотя в большинстве случаев истинный патобиологический механизм этих эндотипов малопонятен, а некоторые характеристики, предложенные для описания патобиологического механизма, совпадают с характеристиками, присущими фенотипу БА, тем не менее этот подход может в последующем способствовать определению молекулярных основ энлотипов тяжелой БА и совершенствованию патогенетической терапии.
Современная терапия тяжелой бронхиальной астмы
Довольно большое количество молекул и лекарственных препаратов изучаются в настоящее время в качестве противоастматических средств для терапии тяжелой БА, однако не так много лекарственных препаратов доступно для реальной клинической практики. Согласно международным рекомендациям, терапия, одобренная на 4-й и 5-й ступенях (табл. 2), включает применение средних или высоких доз ИГКС в комбинации с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА) и/или антилейкотриеновыми препаратами и теофиллином замедленного высвобождения, системные ГКС и единственный биологический препарат, одобренный в настоящее время для клинического применения, гуманизированные антитела против IgE (омализумаб).
Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС)
ИГКС составляют основу базисной терапии персистирующей БА, обеспечивающей длительный контроль заболеваний. При тяжелой БА рекомендуются высокие, а иногда ультравысокие (>2 000 мкг флутиказона пропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) дозы ИГКС. Однако проведенные исследования не продемонстрировали преимуществ таких высоких дозировок в отношение эффективности терапии [14], зато существуют обширные доказательства роста нежелательных побочных эффектов, как локальных, так и системных, с увеличением дозы ИГКС [15, 16]. Поэтому более приемлимой является стратегия добавления к ИГКС препаратов другого класса (ДДБА, антилейкотриеновых препаратов или теофиллина замедленного высвобождения), что зачастую позволяет достичь контроль даже тяжелой БА, не применяя сверхвысокие дозы ИГКС.
Практически все существующие молекулы ИГКС доступны и применяются в нашей стране: беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид и мометазона фуроат. Два последних (циклесонид и мометазона фуроат) являются наиболее современными ИГКС, обладающими высокой эффективностью при благоприятном профиле безопасности при персистирующей, в т. ч. тяжелой, БА [17–19]. Особенность молекулы циклесонида заключается в том, что она неактивна, т. е. является пролекарством и активируется в фармакологически активный метаболит – дезциклесонид эстеразами легких, что позволяет избежать как локальных, так и системных побочных эффектов [20], тем самым делая возможным применение высоких доз у больных тяжелой БА. Мометазона фуроат обладает самой высокой аффинностью к глюкокортикоидному рецептору при сравнении с другими ИГКС, что обуславливает выраженный противовоспалительный эффект препарата при низкой свободной концентрации в плазме крови за счет 98%-ного связывания с альбумином [21]. Фармакологические и фармакокинетические свойства мометазона фуроата предполагают возможность и эффективность применения высоких доз у больных тяжелой БА.
Длительно действующие β2-агонисты (ДДБА)
Два ДДБА одобрены для лечения БА: салметерол и формотерол. Длительность их бронхолитического эффекта составляет 12 ч в отличие от ультра ДДБА – индакатерола, продолжительность эффекта которого составляет 24 ч, но его применение одобрено только при ХОБЛ. Важно то, что монотерапия ДДБА категорически не применяется при БА из-за риска развития тяжелых жизнеугрожающих обострений БА вследствие активации персистирующего неконтролируемого воспаления [22]. Поэтому ДДБА применяют только в комбинации с ИГКС.
Комбинированные препараты ИГКС + ДДБА
Эффективность комбинированной терапии ИГКС и ДДБА среднетяжелой и тяжелой БА доказана многочисленными обширными рандомизированными клиническими исследованиями. Применение комбинации ИГКС и ДДБА снижает риск тяжелых обострений БА и способствует лучшему контролю заболевания [23–26]. Комбинация ИГКС и ДДБА положительно влияет на соотношение «эффективность – безопасность», ибо практически в два раза увеличивает клиническое действие ГКС без увеличения частоты нежелательных побочных эффектов, что особенно убедительно показано для подростков и взрослых, страдающих персистирующей БА [27].
В нашей стране доступно абсолютное большинство существующих фиксированных комбинаций ИГКС и ДДБА: флутиказона пропионат/салметерол (ФП/САЛ), будесонид/формотерол (БУД/ФОР), беклометазона дипропионат/формотерол (БДП/ФОР) и новый препарат мометазона фуроат/формотерол (МФ/ФОР). Кроме фиксированных комбинаций, доступна свободная комбинация будесонида и формотерола. Подавляющее большинство пациентов с тяжелой БА подучают базисную постоянную терапию этими комбинированными препаратами, к которым при необходимости добавляют антагонисты лейкотриеновых рецепторов, системные ГКС или омализумаб.
Наиболее изученными и широко применяемыми препаратами из этой группы являются антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст). Монтелукаст давно и успешно применяется в нашей стране для лечения БА и аллергического ринита у детей и взрослых. Вместе с тем клинических исследований по изучению эффективности этих препаратов при тяжелой БА очень немного. В одном небольшом рандомизированном исследовании не было отмечено значимого позитивного эффекта антагониста ЛТ-рецепторов у больных тяжелой БА, получавших ИГКС и ДДБА [28]. Возможно, необходимы более высокие дозы антилейкотриеновых препаратов [29], либо, что более вероятно, требуется строгая стратификация больных и определение пациентов с БА, в патогенезе которой цис-ЛН доминируют. У больных аспириновой тяжелой БА и поздней БА, ассоциированной с ожирением, скорее всего, возможно ожидать эффект аддитивной терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов. К сожалению, отсутствуют рандомизированные исследования по эффективности антилейкотриеновых препаратов при данных фенотипах БА, в т. ч. тяжелой.
Моноклональные антитела против IgE (омализумаб), по сути, являются единственным видом терапии, одобренным именно для лечения тяжелой аллергической БА. Омализумаб, связываясь с Fc-фрагментом IgE, препятствует таким образом активации высокоаффинных рецепторов к IgE (FcεRI) на тучных клетках, базофилах и дендритных клетках, а также низкоаффинных рецепторов к IgE (FcεRII), экспрессированных на иммунных и воспалительных клетках, таких как макрофаги, Т- и В-лимфоциты, эозинофилы. Таким образом, связывая молекулы свободно циркулирующего IgE, омализумаб снижает экспрессию специфических, прежде всего высокоаффинных, рецепторов к IgE на воспалительных клетках, тем самым предотвращая их активацию и развитие ранней и поздней фаз аллергической реакции.
Эффективность омализумаба при тяжелой аллергической БА продемонстрирована в целом ряде обширных рандомизированных клинических исследований [30−35]. Во всех исследованиях показано снижение (на 19–58%) частоты тяжелых обострений БА, улучшение качества жизни пациентов, снижение гормональной нагрузки за счет уменьшения дозы кортикостероидных препаратов, уменьшение симптомов и потребности в скоропомощных препаратах. Омализумаб, как правило, хорошо переносится, и частота побочных эффектов на омализумаб не отличается от плацебо. Однако в нескольких исследованиях зарегестрирована анафилактическая реакция, развившаяся в ответ на инъекцию омализумаба [33, 36], что обуславливает необходимость проведения терапии подготовленным персоналом в условиях медицинского учреждения.
Терапия омализумабом в настоящее время показана взрослым больным и детям с 6 лет, страдающим тяжелой IgE-обусловленной аллергической БА, неконтролируемой высокими дозами ИГКС в сочетании с ДДБА, и имеющим уровень общего IgE в сыворотке от 30 до 1 500 МЕ/мл до начала терапии.
Перспективы терапии тяжелой бронхиальной астмы
Создание т. н. диссоциированных ГКС, в которых сохраняется противовоспалительная активность и отсутствуют побочные эффекты, позволит применять эти препараты в высоких дозах и даже per os без риска развития осложнений. Теоретическим обоснованием создания таких стероидов является то, что побочные эффекты ГКС опосредуются трансактивацией и связыванием ГК-рецепторов с ДНК (геномный эффект), тогда как противовоспалительный эффект преимущественно обусловлен трансрепрессией транскрипционных факторов, т. е. внегеномным эффектом [37]. Поэтому создание селективного агониста ГК-рецептора (ZK 216348), индуцирующего преимущественно трансрепрессию с отсутствием или минимальным влиянием на трансактивацию, может позволить безопасное применение высоких доз препарата [38]. В стадии клинических разработок находятся нестероидные селективные активаторы ГК-рецепторов [39].
ДДБА и комбинация ИГКС/ДДБА
Несколько новых ультраДДБА, включая уже применяющийся при ХОБЛ индакатерол, исследуются в отношение эффективности при БА: кармотерол (carmoterol), вилантерол (vilanterol), олодатерол (olodaterol), прежде всего в составе комбинированных с ИГКС препаратах. Такие фиксированные комбинации, как флутиказона фуроат/вилантерол и мометазона фуроат/индакатерол для однократного применения в день, активно изучаются в клинических исследованиях для терапии персистирующей БА различной степени тяжести [40].
Антихолинергические препараты длительного действия (тиотропия бромид)
Антихолинергические (антимускариновые) препараты короткого действия (ипратропия бромид и окситропия бромид) применяются в качестве бронхолитических средств у больных БА, как правило, в случаях непереносимости β2-агонистов либо в комбинации с короткодействующими β2-агонистами. Последняя комбинация особенно эффективна при обострении БА.
Тиотропия бромид является антихолинергическим препаратом длительного (24 ч) действия и одним из основных бронхолитических препаратов в терапии ХОБЛ. На сегодняшний день тиотропий не одобрен для лечения БА. Однако за последние несколько лет было проведено несколько рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности тиотропия бромида при БА (табл. 5). Обоснованием для их проведения являлись результаты in vitro-исследований и испытаний на животных, продемонстрировавшие бронхолитический и противовоспалительный эффект тиотропия, причем последний как в отношении эозинофильного, так и нейтрофильного воспаления [41].
Как видно из таблицы 5, добавление тиотропия бромида (ТИО) к ИГКС и ДДБА у больных тяжелой неконтролируемой БА приводит к улучшению функции легких и снижению риска обострений при благоприятном профиле безопасности. У пациентов с Arg16/Arg16-генотипом β2-адренорецептора (ген ADRB2), которые имеют сниженный ответ на β2-агонисты, применение тиотропия один раз в день оказалось не менее эффективным, чем применение салметерола (САЛ) 2 раза в день.
Таким образом, результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют, что добавление тиотропия бромида к терапии ИГКС и ДДБА у больных тяжелой неконтролируемой БА может быть эффективной стратегией, особенно у пожилых пациентов; пациентов, страдающих одновременно БА и ХОБЛ; у больных с персистирующей фиксированной обструкцией, а также у курящих больных.
Несколько основных цитокинов Тh2-профиля активно изучаются в качестве цели терапии при резистентной тяжелой БА: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13.
ИЛ-5 – ключевой цитокин, определяющий эозинофильное воспаление при БА, уровень которого коррелирует с активностью воспаления и тяжестью БА [42]. Эффективность гуманизированных моноклональных антител к ИЛ-5 (меполизумаб) была изучена в нескольких плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях [43–47], оценивавших влияние меполизумаба на эозинофилию крови и легких, частоту обострений БА, функцию легких, контроль БА и качество жизни больных. Во всех исследованиях отмечено значимое уменьшение эозинофилии крови и числа эозинофилов в мокроте, однако клинические эффекты оказались не столь выражены и однозначны.
Анализ результатов исследований показывает, что не все пациенты с резистентной БА одинаково отвечают на меполизумаб. По-видимому, пациенты с определенным фенотипом/эндотипом «БА – поздняя БА с персистирующей эозинофилией» (табл. 4) будут иметь оптимальный ответ на антиИЛ-5-терапию. В исследованиях Nair P. et al. [45] и Haldar P. et al. [46] показано, что меполизумаб уменьшает частоту обострений БА среди строго выбранных пациентов с персистирующей эозинофилией, несмотря на высокие дозы ИГКС, хотя заметного улучшения в симптомах, легочной функции и бронхиальной гиперреактивности (БГР) не отмечалось. В обширном исследовании DREAM [47], в которое были включены только пациенты с тяжелой эозинофильной БА, все изучаемые дозы меполизумаба (75, 250 и 750 мг) привели к значимому снижению частоты обострений БА, а мультивариантный анализ выявил только два признака, связанных с эффективностью препарата: эозинофилия крови и частота обострений БА в предыдущий год. Другой препарат моноклональных антител против ИЛ-5 (reslizumab) проявляет аналогичные эффекты [48].
ИЛ-13 и ИЛ-4 – Тh2-цитокины, включающие В-лимфоциты в продукцию IgE. ИЛ-13 способствует выживаемости и миграции эозинофилов, а также влияет на гладкие мышцы бронхов, повышая их сократимость в ответ на ацетилхолин и снижая бронходилатационный ответ β2-агонистов [49]. Продукция ИЛ-13 повышена у больных БА, а у пациентов с тяжелой резистентной БА повышенный уровень ИЛ-13 в мокроте и биопсийном материале бронхов определяют, несмотря на ГКС-терапию [50]. ИЛ-13 влияет на различные клетки, в т. ч. эпителиальные, стимулируя их к секреции матриклеточных протеинов, одним из которых является периостин. Периостин стимулирует эпителиальные клетки и фибробласты, снижает эластичность бронхиального эпителия и, по-видимому, является важным фактором в развитии ремоделирования дыхательных путей [51]. Гуманизированные моноклональные антитела против ИЛ-13 (лебрикизумаб) изучаются в настоящее время в терапии БА, но опубликованы результаты пока только двух исследований [52, 53]. В исследовании II фазы, включавшем 219 взрослых больных БА неконтролируемой ИГКС и ДДБА, был получен эффект препарата в отношении влияния на функцию легких (ОФВ1) (рис. 2) [52]. Причем пациенты, имеющие высокий уровень периостина в плазме крови до начала терапии, проявляли значимо больший эффект в ответ на лебрикизумаб (рис. 2), что позволяет предположить значение периостина в качестве биомаркера для определения популяции больных, у которых эффективность лечения антителами против ИЛ-13 будет наиболее эффективной. В настоящее время продолжаются клинические исследования III фазы по изучению эффективности лебрикизумаба у больных БА.
Несколько молекул, влияющих на ИЛ-4, изучаются в настоящее время в качестве возможной терапии БА. Питракинра (рitrakinra) представляет собой мутантную форму IL-4, который блокирует IL-4 рецептор α, общий рецептор для IL-4 и IL-13, а также значительно снижает поздний ответ на ингаляционные аллергены у пациентов со среднетяжелой БА при введении подкожно или ингаляционно [54]. Недавно опубликованные результаты клинического исследования эффективности дупилумаба (Dupilumab) – моноклональных антител к α-субъединице IL-4-рецептора у больных среднетяжелой и тяжелой эозинофильной БА – продемонстрировали обнадеживающие результаты [55]. Частота обострений БА, улучшение функции легких и редукция Th2-воспаления были значимо более выражены у пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с больными, принимающими плацебо.
Как известно, не все пациенты с тяжелой БА имеют эозинофильное воспаление в основе клинических симптомов, а у некоторых отмечается хроническое воспаление, обусловленное атипичными бактериями Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumonia [56]. Макролидные антибиотики, к которым чувствительны атипичные бактерии, кроме того обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [57, 58], что давно привлекает к ним внимание со стороны исследователей, в т. ч. в качестве терапии резистентной БА. Было проведено довольно много клинических исследований эффективности макролидов при БА. В только что опубликованный метаанализ эффективности макролидных антибиотиков, применявшихся на протяжении 3 и более недель при БА, было включено 12 исследований, в т. ч. при тяжелой БА [59]. Показано значимое улучшение пиковой скорости выдоха, симптомов, качества жизни и БГР в результате терапии макролидами по сравнению с плацебо, но значимого влияния на ОФВ1 отмечено не было. В исследовании эффективности азитромицина у больных тяжелой БА с частыми обострениями было выявленно снижение частоты обострений у пациентов с неэозинофильным фенотипом БА [60].
Резистентность к ГКС и эффективность теофиллина
Резистентность к ГКС может приводить к формированию тяжелой БА. Несколько молекулярных механизмов лежат в основе этой резистентности: повышенная экспрессия неактивной изоформы ГК-рецептора (ГКР-β), повышенная продукция фактора ингибирующего миграцию макрофагов (MIF), высокая активность р38 митоген-активированной протеинкиназы (р38 МАРК) и сниженная экспрессия деацетилазы гистонов (HDAC2) [41]. Последний механизм, по-видимому, является наиболее важным, ибо молекулярной основой торможения кортикостероидами экспрессии воспалительных генов является активация фермента деацетилазы, которая отвечает за уплотнение структуры хроматина, тем самым ограничивая доступ к ДНК факторов транскрипции. Сигаретный дым и оксидативный стресс снижают активность деацетилазы гистонов, что было показано в биопсийном материале бронхов и альвеолярных макрофагах больных ХОБЛ и курящих пациентов с БА. Это снижение делает ДНК доступной для факторов транскрипции, коррелирует с усилением индукции провоспалительных цитокинов и снижением ответа на ГКС in vitro [61].
Препараты, способные преодолеть ГКС-резистентность у больных тяжелой БА, могут оказаться эффективной стратегией терапии этих пациентов. Ингибиторы р38 МАРК находятся в стадии клинической разработки.
Как показали исследования, теофиллин вызывает 6-кратное увеличение активности деацетилазы гистонов альвеолярных макрофагов, полученных от больных ХОБЛ, и значительно усиливает супрессивную активность дексаметазона в отношении ИЛ-8 [62] . У больных тяжелой БА добавление низких доз орального теофиллина к средним дозам ИГКС оказалось эффективнее увеличения ИГКС до максимально возможных доз [63], а отмена теофиллина приводит к потере контроля заболевания у пациентов с тяжелой БА [64]. У курящих больных БА отмечается сниженный ответ на ГКС и низкие дозы теофиллина оказываются эффективными, когда добавляются к ИГКС [65]. Механизм действия теофиллина на HDAC2 не связан с ингибицией фосфодиэстеразы, а обусловлен подавлением активированной в результате оксидативного стресса фосфоинозитид-3-киназы (PI3Kδ) [66].
Резистентная тяжелая БА занимает от 5 до 10% в общей структуре заболевания, но ее медико-социальное значение существенно, а экономическое бремя составляет половину всех затрат на заболевание в целом. К резистентной тяжелой БА следует относить астму, контроль которой может поддерживаться только на максимально высоком уровне терапии либо контроль которой не достигается, несмотря на максимально высокий уровень терапии. Тяжелая БА гетерогенна, выделяют несколько клинических и биологических фенотипов, однако для создания патогенетической терапии необходимо выявление эндотипов тяжелой БА. Существующая терапия тяжелой БА включает применение высоких доз ИГКС в сочетании с ДДБА и/или антагонистами лейкотриеновых рецепторов и теофиллином замедленного высвобождения. При отсутствии контроля добавляют пероральные ГКС в минимально возможных дозах. Применение антиIgE-терапии (омализумаб) является в настоящее время единственной фенотип-специфической терапией, одобренной для тяжелой IgE-обусловленной аллергической БА. Будущая терапия тяжелой БА требует строгой стратификации пациентов на основании биологических (эозинофилы крови и мокроты, периостин, IgE и, возможно, др.), генетических (выявление полиморфизма генов β2-адренорецепторов, ГК-рецепторов, рецепторов цис-ЛН и, возможно, др.) и клинико-функциональных маркеров с целью определения фенотипов/эндотипов заболевания и проведения персонализированного лечения.
источник