Показатели эозинофилов при бронхиальной астме

В разных странах мира бронхиальная астма (БА) занимает лидирующие позиции среди аллергических заболеваний органов дыхания, как среди взрослого населения, так и у детей. При данной патологии наблюдается развитие синдрома гиперчувствительности и гиперреактивности на аллергены и неспецифические агенты, ирританты. Хроническое воспаление обуславливает возникновение повторяющихся приступов обструкции бронхов, обратимых спонтанно либо в результате лечения.

В результате различных исследований становится понятным, что существуют различные фенотипы бронхиальной астмы, имеющие определенные клинические и биологические характеристики. Актуальность выделения определенных фенотипов этого заболевания объясняется тем, что именно эти данные должны являться основой для лечения и разработки индивидуальных схем терапии.

Фенотипирование бронхиальной астмы основывается на выявлении доминирующего подтипа воспаления и биологических маркеров, которые присутствуют либо в моноварианте, либо дополняют друг друга. С атопической формой бронхиальной астмы связывают эозинофильный фенотип, при котором наблюдается эозинофильная клеточная инфильтрация. В основе патогенеза при этом лежит активация эозинофилов в очаге воспаления и выброс агрессивных медиаторов, которые являются биологическими маркерами данного воспалительного процесса.

Известно, что уровень эозинофилов в крови при аллергии увеличивается до 10-20%, что получило название «эозинофилия». В гранулах эозинофилов содержатся белки, основными являются цитотоксин и нейроцитотоксин. Эти белки способны повреждать собственные клетки организма. В результате активации эозинофилов из гранул высвобождаются медиаторы аллергических реакций, а также цитокины: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ГМ-КСФ и ФНОα.

Помимо этого эти клетки несут на своей поверхности рецепторы для С4, С3, С3b компонентов комплемента, а также для Fc-фрагментов IgG, IgE. CD23 является низкоаффинным рецептором для IgE. Большая часть IgE связана с рецепторами, несвязанная — циркулирует в сыворотке крови, где и определяют уровень общего IgE. Экспрессия рецепторов на клетках, как и концентрация иммуноглобулинов в крови при аллергическом процессе меняется. Взаимоотношение «Fc-рецептор-иммуноглобулин» определяет их уровень в крови и на клетках, и от этого зависит развитие патологического процесса.

Несмотря на имеющиеся в литературе данные, четких клинических и иммунологических критериев определенных фенотипов не разработано, что является необходимым для дифференцированного подхода к выбору терапии и профилактики бронхиальной астмы. Цель работы — характеристика эозинофильного фенотипа бронхиальной астмы у детей.

В обследование включено 160 детей в возрасте от 5 до 18 лет. 130 пациентов наблюдались по поводу атопической бронхиальной астмы. Диагноз установлен на основании международных рекомендаций, подтвержден данными анамнеза, клинической картиной заболевания, результатами аллергологических и инструментальных исследований. Контрольную группу составили 30 здоровых детей обоих полов 5-18 лет, не имеющих аллергических заболеваний. В ходе работы определяли следующие показатели: относительный и абсолютный уровень эозинофилов, уровень эозинофилов, несущих FcεRI+ и CD23+IgE+ рецепторы, уровень общего IgE.

Фенотипирование клеток проводили на проточном цитометре Cytomics FC 500 (Beckman Coulter Inc., США) с использованием моноклональных антител производства ОДО «НИКП РЕСАН», Беларусь. Для лизиса эритроцитов использовали лизирующий раствор OptiLyse С.

У детей с бронхиальной астмой, имеющих высокий уровень эозинофилов, изучали анамнез жизни и заболевания, наследственность, особенности клинической картины бронхиальной астмы, оценивали результаты аллергологического исследования. Аллергологическое обследование включало проведение кожных скарификационных проб (КСП), а также определение специфических IgE-антител в сыворотке крови к бытовым (клещ постельный Dermatophagoides pteronyssinus) и эпидермальным (шерсть кошки, шерсть собаки) аллергенам.

Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета прикладных программ «Statistica 6.0». Критерий Шапиро-Уилка применяли для принятия решения о виде распределения количественного признака. Для описания признака распределение, которого отличается от нормального использовали медиану и интерквартильный интервал. Использовались непараметрические методы статистического исследования: критерий Манна-Уитни (для анализа различий в двух независимых группах по количественному признаку). Различия считали достоверными при р

источник

Бронхиальная астма – диагноз клинический, то есть врач ставит его на основании прежде всего жалоб, истории заболевания и данных осмотра и внешнего исследования (пальпации, перкуссии, аускультации). Однако дополнительные методы исследования дают ценную, а в некоторых случаях определяющую диагностическую информацию, поэтому они широко применяются на практике.

Диагностика бронхиальной астмы с помощью дополнительных методов включает проведение лабораторных анализов и инструментальных исследований.

Пациенту с астмой могут быть назначены следующие анализы:

общий анализ крови;
биохимический анализ крови;
общий анализ мокроты;
анализ крови для выявления общего IgE;
кожные пробы;
определение в крови аллергенспецифических IgE;
пульсоксиметрия;
анализ крови на газы и кислотность;
определение оксида азота в выдыхаемом воздухе.

Разумеется, не все эти тесты выполняются у каждого больного. Некоторые из них рекомендуются лишь при тяжелом состоянии, другие – при выявлении значимого аллергена и так далее.

Общий анализ крови выполняется у всех пациентов. При бронхиальной астме, как и при любом другом аллергическом заболевании, в крови отмечается увеличение количества эозинофилов (EOS) более 5% от общего количества лейкоцитов. Эозинофилия в периферической крови может возникать не только при астме. Однако определение этого показателя в динамике (повторно) помогает оценить интенсивность аллергической реакции, определить начало обострения, эффективность лечения. В крови может определяться незначительный лейкоцитоз и увеличение скорости оседания эритроцитов, однако это необязательные признаки.

Биохимический анализ крови у больного с астмой часто никаких отклонений не выявляет. У некоторых пациентов отмечается увеличение уровня α2- и γ-глобулинов, серомукоида, сиаловых кислот, то есть неспецифических признаков воспаления.

Обязательно проводится анализ мокроты. В ней находят большое количество эозинофилов – клеток, участвующих в аллергической реакции. В норме их меньше 2% от всех обнаруженных клеток. Чувствительность этого признака высокая, то есть он обнаруживается у большинства больных с астмой, а специфичность средняя, то есть, помимо астмы, эозинофилы в мокроте встречаются и при других заболеваниях.

В мокроте нередко определяются спирали Куршмана – извитые трубочки, образующиеся из бронхиальной слизи при спазме бронхов. В них вкраплены кристаллы Шарко-Лейдена – образования, которые состоят из белка, образующегося при распаде эозинофилов. Таким образом, два этих признака говорят о снижении бронхиальной проходимости, вызванном аллергической реакцией, что часто и наблюдается при астме.

Кроме того, в мокроте оценивается наличие атипичных клеток, характерных для рака, и микобактерий туберкулеза.

Анализ крови на общий IgE показывает уровень в крови этого иммуноглобулина, который вырабатывается в ходе аллергической реакции. Он может быть повышен при многих аллергических заболеваниях, но и нормальное его количество не исключает бронхиальную астму и другие атопические процессы. Поэтому гораздо более информативным является определение в крови специфических IgE – антител к конкретным аллергенам.

Для анализа на специфические IgE используются так называемые панели – наборы аллергенов, с которыми реагирует кровь больного. Тот образец, в котором содержание иммуноглобулина будет выше нормы (у взрослых это 100 ед/мл), и покажет причинно-значимый аллерген. Используются панели шерсти и эпителия разных животных, бытовые, грибковые, пыльцевые аллергены, в некоторых случаях – аллергены лекарств и пищевые.

Для выявления аллергенов применяются и кожные пробы. Их можно проводить у детей любого возраста и у взрослых, они не менее информативны, чем определение IgE в крови. Кожные пробы хорошо себя зарекомендовали в диагностике профессиональной астмы. Однако при этом существует риск внезапной тяжелой аллергической реакции (анафилаксии). Результаты проб могут меняться под действием антигистаминных препаратов. Их нельзя проводить при кожной аллергии (атопическом дерматите, экземе).

Пульсоксиметрия – исследование, проводимое с помощью небольшого прибора – пульсоксиметра, который обычно надевается на палец пациента. Он определяет насыщение артериальной крови кислородом (SpO₂). При снижении этого показателя менее 92% следует выполнить исследование газового состава и кислотности (рН) крови. Снижение уровня насыщения крови кислородом свидетельствует о тяжелой дыхательной недостаточности и угрозе для жизни больного. Определяемое при исследовании газового состава снижение парциального давления кислорода и увеличение парциального давления углекислого газа свидетельствует о необходимости искусственной вентиляции легких.

Наконец, определение оксида азота в выдыхаемом воздухе (FENO) у многих больных с астмой выявляет увеличение этого показателя выше нормы (25 ppb). Чем сильнее воспаление в дыхательных путях и больше доза аллергена, тем показатель выше. Однако такая же ситуация бывает и при других болезнях легких.

Таким образом, специальные лабораторные методы диагностики астмы – кожные пробы с аллергенами и определение в крови уровня специфических IgE.

Методы функциональной диагностики бронхиальной астмы включают:

исследование вентиляционной функции легких, то есть способности этого органа доставлять необходимое количество воздуха для газообмена;
определение обратимости бронхиальной обструкции, то есть снижения проходимости бронхов;
выявление гиперреактивности бронхов, то есть их склонности к спазму под действием вдыхаемых раздражителей.

Основной метод исследования при бронхиальной астме – спирометрия, или измерение дыхательных объемов и скоростей воздушных потоков. С него обычно начинается диагностический поиск еще до начала лечения больного.

Главный анализируемый показатель – ОФВ₁, то есть объем форсированного выдоха за секунду. Проще говоря, это количество воздуха, которое человек способен быстро выдохнуть в течение 1 секунды. При спазме бронхов воздух выходит из дыхательных путей медленнее, чем у здорового человека, показатель ОФВ₁ снижается.

Если при первичной диагностике уровень ОФВ₁ составляет 80% и больше от нормальных показателей, это говорит о легком течении астмы. Показатель, равный 60 – 80% от нормы, появляется при астме средней тяжести, менее 60% – при тяжелом течении. Все эти данные применимы только к ситуации первичной диагностики до начала терапии. В дальнейшем они отражают не тяжесть астмы, а уровень ее контроля. У людей с контролируемой астмой показатели спирометрии в пределах нормы.

Таким образом, нормальные показатели функции внешнего дыхания не исключают диагноз «бронхиальная астма». С другой стороны, снижение бронхиальной проходимости обнаруживается, например, при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Если обнаружено снижение бронхиальной проходимости, то важно выяснить, насколько оно обратимо. Временный характер бронхоспазма – важное отличие астмы от того же хронического бронхита и ХОБЛ.

Итак, при снижении ОФВ₁ для выявления обратимости бронхиальной обструкции проводятся фармакологические тесты. Пациенту дают препарат посредством дозированного аэрозольного ингалятора, чаще всего 400 мкг сальбутамола, и через определенное время снова проводят спирометрию. Если показатель ОФВ₁ увеличился после использования бронхолитика на 12% и больше (в абсолютных цифрах на 200 мл и больше), говорят о положительной пробе с бронходилататором. Это означает, что сальбутамол эффективно снимает спазм бронхов у данного пациента, то есть бронхиальная обструкция у него непостоянна. Если показатель ОФВ₁ увеличивается менее чем на 12%, это признак необратимого сужения бронхиального просвета, а если он уменьшается, это говорит о парадоксальном спазме бронхов в ответ на использование ингалятора.

Прирост ОФВ₁ после ингаляции сальбутамола на 400 мл и больше дает практически полную уверенность в диагнозе «бронхиальная астма». В сомнительных случаях может быть назначена пробная терапия ингаляционными глюкокортикоидами (беклометазон по 200 мкг 2 раза в день) в течение 2 месяцев или даже таблетками преднизолона (30 мг/сут) в течение 2 недель. Если показатели бронхиальной проходимости после этого улучшаются – это говорит в пользу диагноза «бронхиальная астма».

В некоторых случаях даже при нормальных показателях ОФВ₁ применение сальбутамола сопровождается приростом его величины на 12% и больше. Это говорит о скрытой бронхиальной обструкции.

В других случаях нормальной величины ОФВ₁ для подтверждения гиперреактивности бронхов применяют ингаляционную пробу с метахолином. Если она будет отрицательной, это может служить причиной для исключения диагноза астмы. Во время исследования пациент вдыхает возрастающие дозы вещества, и определяется минимальная концентрация, которая вызывает снижение ОФВ₁ на 20%.

Применяются и другие пробы для выявления гиперреактивности бронхов, например, с маннитолом или физической нагрузкой. Падение ОФВ₁ в результате использования этих проб на 15% и более с высокой степенью достоверности указывает на бронхиальную астму. Проба с физической нагрузкой (бег в течение 5 – 7 минут) широко применяется для диагностики астмы у детей. Применение ингаляционных провокационных проб у них ограничено.

Еще один важнейший метод инструментальной диагностики астмы и контроля за ее лечением – пикфлоуметрия. Пикфлоуметр должен быть у каждого пациента с этим заболеванием, ведь самоконтроль – основа эффективной терапии. С помощью этого небольшого аппарата определяют пиковую скорость выдоха (ПСВ) – максимальную скорость, с которой пациент может выдохнуть воздух. Этот показатель, так же как и ОФВ₁, прямо отражает бронхиальную проходимость.

ПСВ можно определять у больных начиная с 5-летнего возраста. При определении ПСВ делается три попытки, записывается лучший показатель. Измеряют величину показателя утром и вечером каждого дня, а также оценивают его вариабельность – разницу между минимальным и максимальным значениями, полученными в течение дня, выраженную в процентах от максимальной величины за день и усредненную за 2 недели регулярных наблюдений. Для людей с бронхиальной астмой характерна повышенная вариабельность показателей ПСВ – более 20% при четырех измерениях в течение дня.

Показатель ПСВ используется преимущественно у людей с уже установленным диагнозом. Он помогает держать астму под контролем. В течение наблюдений определяют максимальный лучший показатель для данного больного. Если отмечается снижение до 50 – 75% от наилучшего результата – это говорит о развивающемся обострении и необходимости усилить интенсивность лечения. При снижении ПСВ до 33 – 50% от лучшего для пациента результата диагностируют тяжелое обострение, а при более значительном уменьшении показателя возникает угроза жизни больного.

Определяемый дважды в день показатель ПСВ нужно записывать в дневник, который приносят на каждый прием к врачу.

В некоторых случаях проводятся дополнительные инструментальные обследования. Рентгенография легких выполняется в таких ситуациях:

наличие эмфиземы легких или пневмоторакса;
вероятность воспаления легких;
обострение, несущее угрозу жизни больного;
неэффективность лечения;
необходимость искусственной вентиляции легких;
неясный диагноз.

У детей младше 5 лет используется компьютерная бронхофонография – метод исследования, основанный на оценке дыхательных шумов, и позволяющий выявить снижение бронхиальной проходимости.

При необходимости дифференциальной диагностики с другими заболеваниями выполняют бронхоскопию (осмотр бронхиального дерева с помощью эндоскопа при подозрении на рак бронхов, инородное тело дыхательных путей) и компьютерную томографию органов грудной клетки.

О том, как проводится исследование функции внешнего дыхания:

источник

Эозинофильная астма является формой астмы, связанной с высоким уровнем лейкоцитов, называемых эозинофилами.

В Соединенных Штатах (США), по оценкам, 25,7 млн. Человек имеют определенную форму астмы, а 15% из них имеют тяжелую астму, которую трудно контролировать со стандартными лекарствами.

Эозинофильная астма считается основной причиной тяжелой астмы, затрагивающей от 50 до 60 процентов людей с тяжелой формой заболевания.

В популяции в целом эозинофильная астма встречается редко, затрагивая только 5 процентов взрослых с астмой.

Эозинофильная астма походит на другие формы астмы в том, что люди с состоянием страдают от воспаленных дыхательных путей, заблокированных жидкостью и слизью, и испытывают спазмы, которые затрудняют дыхание.

Однако, в отличие от других видов астмы, эозинофильная астма включает аномально высокие уровни определенного типа лейкоцитов, называемых эозинофилами.

Эозинофилы являются частью иммунной системы и помогают организму бороться с инфекцией. Однако высокие уровни эозинофилов могут вызывать воспаление в дыхательных путях, влияя на пазухи и носовые ходы, а также на нижние дыхательные пути.

В целом, по мере увеличения уровня эозинофилов, воспаление и другие симптомы астмы становятся более серьезными.

Эта форма астмы чаще всего развивается у людей в возрасте от 25 до 35 лет. Люди с эозинофильной астмой обычно не страдают аллергией. Это состояние может быть трудно поддающимся лечению и может оказать негативное влияние на качество жизни человека.

Конкретная причина эозинофильной астмы не выявлена. В то время как другие формы астмы вызваны аллергическими реакциями на факторы окружающей среды, такие как пыльца или волосы для животных, эозинофильная астма не развивается таким образом.

Высокие уровни эозинофилов могут развиваться, когда организм борется с паразитарной инфекцией, но ученые пока не определили, что заставляет эти уровни спадать в случаях эозинофильной астмы.

Астма может работать в семьях, поэтому исследователи изучают возможность генетической связи. Однако никакой прямой генетической связи не обнаружено при эозинофильной астме.

Симптомы эозинофильной астмы включают:

сбивчивое дыхание
хрипящий
герметичность в сундуке
кашляющий
препятствующий воздушный поток
заложенный нос
носовой дренаж
хронические инфекции синуса
аносмия или потерянное обоняние
носовые полипы

Лица должны видеть врача, если они часто испытывают:

сбивчивое дыхание
кашляющий
хрипящий
герметичность в сундуке

Быстрое и последовательное лечение эозинофильной астмы важно, так как воспаление дыхательных путей может привести к постоянным повреждениям, таким как утолщение стенок дыхательных путей или рубцевание ткани легкого.

Людям с астмой рекомендуется обращаться к врачу не реже одного раза в год, чтобы убедиться, что их план лечения эффективен. Симптомы, требующие немедленной медицинской помощи, включают:

головокружение или ощущение слабости
свистящее дыхание во время дыхания
затруднение в повседневной деятельности

Человек должен обратиться за неотложной помощью, если возникнет какой-либо из этих симптомов:

быстродействующий препарат не оказывает никакого облегчения через 15 минут
затруднение в разговоре или ходьба в обычном темпе
губы или гвозди становятся синими
принимая более 30 вдохов в минуту
дыхание вызывает появление ноздрей, а горло и ребра — растянутые

Первым шагом в диагностике эозинофильной астмы является диагностика тяжелой астмы. Следующие шаги включают в себя оценку:

одышка с упражнением
дыхательные пути, которые остаются заблокированными
ограниченный поток воздуха
хроническая синусовая болезнь
носовые полипы
ответ на системные стероидные препараты, такие как пероральные кортикостероиды

Тем не менее, определяющим фактором в диагностике эозинофильной астмы является обнаружение высоких уровней эозинофилов. Врач может измерять эти уровни, анализируя кровь человека, мокроту или слюну или проводя бронхиальную биопсию.

Исследователи отметили, что симптомы эозинофильной астмы отличаются от классической астмы и, по сути, более напоминают симптомы хронического легочного обструктивного расстройства (ХОБЛ).

По оценкам, 8,4% населения США имеет какую-то астму. Однако, поскольку ученые больше узнают о состоянии, они обнаруживают, что «астма» может быть зонтичным термином, описывающим ряд различных хронических респираторных заболеваний.

Каждое из этих состояний, включая эозинофильную астму, требует определенной формы лечения.

До недавнего времени пероральные кортикостероиды были стандартным лечением для эозинофильной астмы. Хотя многие люди хорошо реагируют на эти лекарства, они не всегда успешно контролируют это заболевание. Некоторые люди также стали зависимыми от этого лекарства.

Новые методы лечения, называемые биологической терапией, теперь используются для лечения этого состояния. Лекарства, известные как антагонисты лейкотриена, также могут быть использованы для уменьшения воспаления.

В дополнение к этим лекарствам от астмы, антибиотики могут использоваться для лечения синусовых инфекций, которые часто сопровождают эту форму астмы.

Люди с эозинофильной астмой также могут испытывать:

хронические инфекции синуса
носовые полипы
эозинофильный средний отит, внутренняя ушная инфекция
респираторное заболевание, вызванное аспирином

Кроме того, это состояние также связано с другими состояниями, характеризующимися высокими уровнями эозинофилов. Хотя заболевания, связанные с эозинофилом, встречаются редко, они растут во всем мире, особенно когда они атакуют желудочно-кишечную систему.

Хотя связь между эозинофилами и астмой известна с 1889 года, исследователи продолжают исследовать лучший способ лечения эозинофильной астмы.

Продолжающаяся разработка новых методов лечения значительно улучшила перспективы для людей с этим заболеванием.

Люди с этим состоянием часто имеют частые вспышки и могут сильно зависеть от пероральных кортикостероидов, которые имеют серьезные побочные эффекты. Болезнь может быть даже смертельной.

Благодаря новым вариантам лечения это не обязательно. Тем не менее, люди с эозинофильной астмой должны придерживаться своего плана лечения и заниматься самообслуживанием, чтобы сохранить себя в лучшем состоянии здоровья.

источник

Бронхиальная астма (БА) — самое частое заболевание легких, в основе которого лежит эозинофильное воспаление, но принимают участие также другие клетки, причем точное значение каждого типа клеток и медиаторов в его патогенезе неизвестно.

При БА отмечается разнообразие воспалительных изменений в бронхах.

Принятое в 1993 г. международное соглашение «Global Strategy for Asthma Management» определяет БА как «хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором многие клетки играют определенную роль, включая тучные клетки и эозинофилы».

Только у больных бронхиальной астмой обнаружено интраэпителиальное присутствие эозинофилов и наличие дегранулированных эозинофилов в повышенном количестве под базальной мембраной, вместе с тем найдена корреляция между содержанием дегранулированных эозинофилов, повреждением эпителия бронхов и тяжестью течения БА.

Эозинофилы в содержимом бронхоальвеолярного лаважа сохраняются у больных бронхиальной астмой в межприступный период и выявлена прямая зависимость между уровнем эозинофилов в лаважной жидкости и тяжестью течения БА. Сохранение воспалительных изменений в бронхах у больных бронхиальной астмой в межприступный период, которое проявляется повышенным содержанием в лаважной жидкости эозинофилов и нейтрофилов, а также перманентным состоянием повышенной реактивности бронхов, способствует тому, что любые внешние и внутренние агенты, играющие роль триггера, могут мобилизировать эти клетки воспаления и вызвать обострение болезни.

Повреждение эпителия «большим основным протеином» эозинофилов играет важную роль в развитии неспецифической гиперреактивности бронхов (НГБ) и БА, которую некоторые авторы даже называют «болезнью эпителия», поскольку клетки эпителия бронхов выделяют вещества, способные модулировать деятельность гладкой мускулатуры брохов, секретируют производные арахидоновой кислоты, а также содержат чувствительные нервные окончания, раздражение которых ведет через рефлекторные механизмы к выделению нейропептидов, в частности, нейрокинов, вещества П, играющих важную роль в развитии бронхообструкции. «Большой основной протеин» эозинофилов а также эозинофильный катионный белок и эозинофильный нейротоксин вызывают повреждение эпителия, десквамацию и разрушение ресничных клеток, что является типичным при бронхиальной астме. Концентрация эозинофильного катионного белка в мокроте и в периферической крови коррелирует со степенью бронхообструкции.

Как правило, имеется прямая зависимость между увеличением количества эозинофилов в содержимом бронхоальвеолярного лаважа и в периферической крови. Количество эозинофилов в периферической крови позволяет судить об общей (системной) аллергизации, и предлагается по степени эозинофилии крови судить о тяжести течения бронхиальной астмы и выраженности обострения болезни.

Обнаружено, что НГБ коррелирует с повышением количества эозинофилов в периферической крови даже у лиц без клинических признаков БА. Иногда бывают отклонения от обычного соответствия количества эозинофилов периферической крови и лаважной жидкости. Это может быть объяснено существованием независимых хемотаксических факторов, действующих в капиллярах большого круга и в альвеолах.

Экспериментальные модели бронхообструктивного синдрома у животных а также ингаляционные провокации различными аллергенами больных бронхиальной астмой показали, что возможно развитие одной или двух фаз патологического процесса: ранняя астматическая реакция, характеризуемая быстрой бронхоконстрикцией с максимумом через 10-30 мин после провокации и постепенным ослаблением в течение последующих 2 часов, и поздняя астматическая реакция, возникающая через 6-8 часов после провокации у 60% больных БА, с максимумом бронхоконстрикции еще через 2-4 часа.

Если основной клеткой, ответственной за развитие ранней астматической реакции, является тучная клетка, то поздняя астматическая реакция связана с привлечением в легкие различных видов клеток, прежде всего эозинофилов, и возникновением хронического воспаления в IgE-опосредованных реакциях.

Развитие поздней астматической реакции сопровождается транзиторным снижением количества эозинофилов в периферической крови при повышенном их содержании в бронхиальных смывах, что указывает на избирательное привлечение этих клеток из бронхиальных сосудов и сопровождается повышением НГБ. Впрочем, как сейчас считается, у больных с хроническим персистирующим течением БА различия между ранней и поздней астматической реакциями не столь явные и тучные клетки и их медиаторы принимают активное участие в развитии хронического воспаления.

У больных с поздней астматической реакций не просто изменяется количество эозинофилов, но определяются их качественные изменения: начинают преобладать эозинофилы низкой плотности (плотность меньше 1,095 г/мл), которые более активны, экспрессируют на своей мембране больше рецепторов к IgE и выделяют большее количество биологически активных веществ (БАВ), причем увеличение количества активных эозинофилов коррелирует с тяжестью течения бронхиальной астмы обнаружили в биопсинном материале слизистой бронхов даже у больных с легким теченим БА увеличеннное количество активных эозинофилов, тучных клеток, а также клеток, содержащих фактор некроза опухолей а-цитокина, сходного по своим действиям с интерлейкином-1 и являющимся первичным медиатором воспаления.

Некоторые авторы подчеркивают, что эозинофил является мощной эффекторной клеткой, главным образом, в позднюю фазу астматической реакции, проявляющейся аллергическим воспалением преимущественно дистальных отделов бронхов. Возможно, что это особенно справедливо в отношении атопической бронхиальной астмой. Привлечение, активация и поддержка длительного существования эозинофилов в слизистом и подслизистом слоях бронхиального дерева вызывается действием многих БАВ, среди которых особенно выделяют интерлейкены 3 и 5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухолей.

В настоящее время считается, что одним из ключевых моментов в патогенезе БА является взаимодействие эозинофила и фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ). Дело в том, что эозинофилы — клетки, которые продуцируют фактор агрегации тромбоцитов и в то же время являются объектами его действия: фактор агрегации тромбоцитов вызывает активацию и дегрануляцию эозинофилов и обуславливает их хемотаксис. Показано, что фактор агрегации тромбоцитов вызывает усиление экспрессии Fc-рецепторов для IgC на неактивированных эозинофилах у больных бронхиальной астмой, вовлекая эти клетки в иммунные реакции.

ФАТ рассматривается как общая эффекторная субстанция анафилаксии, он также индуцирует агрегацию тромбоцитов с выделением ими серотонина, гистамина, 3 и 4 факторов тромбоцитов, что приводит не только к бронхоспазму, но и нарушениям микроциркуляции. Фактор агрегации тромбоцитов может непосредственно повышать проницаемость микрососудов дыхательных путей, что приводит к выходу плазмы, нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов.

Посредством всех этих механизмов фактор агрегации тромбоцитов вызывает состояние гиперреактивности бронхов по отношению к широкому спектру специфических и неспецифических раздражителей и как модулятор воспалительных реакций вместе с другими воспалительными медиаторами вызывает десенситизацию в-адренорецепторов у больных бронхиальной астмой. Показана роль фактора агрегации тромбоцитов как единственного вещества, вызывающего повышение неспецифической бронхиальной гиперчувствительности и гиперреактивности у здоровых лиц. При атопической БА основными продуцентами ФАТ являются эозинофилы и макрофаги, при инфекционнозависимой бронхиальной астмой к этим клеткам присодиняются нейтрофилы.

Имеются данные о влиянии ФАТ на пролиферацию В-лимфоцитов и стимуляцию продукции IgE: таким образом, ФАТ выступает как медиатор гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ). ФАТ обладает действием эндогенного вазодилататора легочных сосудов и принимает участие в поддержании низкого уровня сосудистого сопротивления в системе легочной артерии, с чем, возможно, связана редкость высокого давления в системе легочной артерии у больных хроническим неспецифическим заболеванием легких (ХНЗЛ) (в отличие от больных первичной легочной гипертензией и рецидивирующей тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии).

С другой стороны, у некоторых больных БА при возможном развитии легочного эозинофильного микроваскулита этого протективного вазодилатирующего действия оказывается недостаточно, во всяком случае, показано, что у ряда больных БА по мере нарастания эозинофилии крови и уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) повышается давление в легочной артерии. Эозинофилы и выделяемые ими биологические активные вещества ответственны за структурные изменения эпителия бронхов, базальной мембраны, слизистых желез, гладких мышц бронхов и нервных окончаний, а ФАТ, помимо бронхоконстрикторного действия и влияния на НГБ, способен увеличивать количество мелких сосудов слизистой оболочки бронхов и вызывать ее отек.

В литературе имеются указания на нарушение микроциркуляции у больных БА, причем нарушения реологии крови коррелируют с выраженностью бронхиальной обструкции. Однако уже на ранних этапах развития бронхиальной астмы и даже у некоторых больных с состоянием предастмы выявляются нарушения реологии крови, повышается агрегация тромбоцитов и эритроцитов, и эти изменения нарастают параллельно с нарушением бронхиальной проходимости. Сцинтиграфические исследования, проведенные у больных БА, показали расстройства в капиллярном кровообращении: у многих больных определялась неравномерность распределения радиофармпрепарата в артериально-капиллярном русле легких, иногда — очаговые расстройства кровообращения вплоть до участков с полным выключением капиллярного кровотока.

Одним из важнейших проявлений микроциркуляторных нарушений является измененная функция тромбоцитов. У больных БА выявлена повышенная агрегация тромбоцитов, в том числе спонтанная. Степень выраженности гиперфункции тромбоцитов коррелирует с тяжестью течения БА, вплоть до развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) во время астматического статуса или тяжелого течения бронхиальной астмы. По мнению О.В. Александрова и соавт. у многих больных БА имеются симптомы латентно протекающего ДВС-синдрома: исходно повышена концентрация продуктов деградации фибриногена (фибрина) (ПДФ), снижена активность антитромбина III в результате его потребления для инактивации имеющегося уровня тромбина.

Увеличение концентрации ПДФ сопровождается увеличением вязкости крови, увеличением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Вероятно, гиперкоагуляционный синдром в ряде случаев может быть связан с повышением коагуляционного потенциала эритроцитов: под влиянием продуктов ПОЛ, различных БАВ, антител и других биологических агентов снижается деформируемость мембраны эритроцитов и повышаются их агрегационные свойства. По данным В.М. Юрлова и Т.Б. Евдокимовой у больных бронхиальной астмой легкой степени найдено значительное повышение коагуляционной активности эритроцитов, а у больных с более тяжелым течением болезни достоверно повышается адгезия и агрегация тромбоцитов.

Подтверждением генерализованного характера гиперкоагуляционного синдрома у больных БА является обнаружение повышенной гемокоагулирующей активности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, что приводит к усилению фибринообразования, нарушению местного кровообращения и тромбозу. Усиленная агрегация тромбоцитов у больных БА может сама по себе быть пусковым фактором развития микроциркуляторных нарушений и привести к изменениям легочной гемодинамики, в частности, к повышению давления в системе легочной артерии за счет выделения из тромбоцитов серотонина, вызывающего вазоконстрикцию.

С другой стороны, серотонин способен стимулировать агрегацию тромбоцитов, усугубляя нарушения микроциркуляции. Повышение агрегационной способности тромбоцитов типично, по мнению некоторых авторов, при инфекционно-зависимой БА и аспириновой БА. У больных бронхиальной астмой выявлен в крови 4-й пластинчатый фактор-маркер происходящей in vitro «реакции освобождения», что свидетельствует о гиперактивности тромбоцитов. Усиление адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов, повышение активности VIII фактора коагуляции и снижение уровня антитромбина III, обнаруженные у больных БА, часто бывают связаны с курением и вирусной инфекцией.

Читайте также: Травы от астмы эфедра

По мнению А.Р. Татарского и соавт., активированные тромбоциты играют важную патогенетическую роль в развитии БА. Тромбоциты являются одновременно клеткой-мишенью и клеткой-источником ФАТ и других медиаторов воспаления, а ФАТ — наиболее сильный эозинофильный хемотаксический фактор. Получены данные об IgE-зависимой стимуляции тромбоцитов и выделения ими ФАТ у больных бронхиальной астмой.

Нарушения микроциркуляции у больных БА могут развиваться в широком диапазоне: от повышения микрофильтрации жидкости, выхода белка и развития отека без видимых изменений ультраструктуры легочного эндотелия до возникновения иммунного васкулита. При иммунном (аллергическом) воспалении эндотелий микрососудов — одна из мишений действия цитокинов (ФАТ, интерлейкинов и др.), которые сами по себе ухудшают микроциркуляцию, а также мишень действия антиэндотелиальных антител, иммунных лимфоцитов и ЦИК. Имеются экспериментальные данные об IgE-опосредованных иммунных реакциях, способствующих отложению иммунных комплексов в сосудистой стенке и развитию иммунного васкулита. Как сейчас показано, возможно развитие локального васкулита в органе-мишени.

Возможность эозинофильного микроваскулита у некоторых больных БА подтверждается и нашими данными, полученными на кафедре госпитальной терапии им. акад. Н.В. Черноруцкого СПб Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

На основании исследования клеточного состава бронхиальных смывов у 416 больных бронхиальной астмой, хроническим бронхитом (ХБ) и в состоянии предастмы (ПА) нами выделены различные варианты воспаления бронхов в зависимости от типа клеток, процентное содержание которых в бронхиальном смыве превышало верхние границы нормы.

Полученные в результате обследования больных показатели состояния (две базы данных, всего 687 комплексных исследований, включающих 239-241 показателей, характеризующих клиническую картину болезни, биохимические, иммунологические, инструментальные и другие параметры) были обработаны новым математическим методом: COMOD-технологией, предложенной сотрудниками СПб электротехнического Университета Т.Л. Качановой и Б.Ф. Фоминым (1992) и предназначенной для обработки больших массивов данных, отличающихся трудно выявляемыми и нелинейными связями.

Возможности этого метода системного моделирования для исследования больных были нами описаны ранее. С помощью COMOD-технологии на основании совокупности статистически достоверно связанных признаков состояния, в состав которых входят иммунологические, биохимические показатели, генетические маркеры, признаки нарушения ФВД и микроциркуляции, построена концептуальная модель васкулита легочных микрососудов у больных БА с эозинофильным воспалением и эозинофилией крови.

Значимость эозинофильного аллергического воспаления наиболее ярко выявляется на примере группы больных БА, выделенных COMOD-технологией на основе принципа динамического изменения показателя «эозинофилы бронхиального смыва» (ЭС): эозинофилы появляются в смыве в минимальном количестве (1-3%). Это сразу приводит к изменению знака связи между показателем ЭС и рядом достоверно связанных с ним показателей, определяющих тяжесть течения болезни по сравнению с тем знаком связи, который был при ЭС=0; при этом достоверно ухудшается бронхиальная проходимость и нарастает степень тяжести болезни. Феномен изменения знака статистической взаимосвязи после появления эозинофилов в бронхиальном смыве можно описать в рамках теории самоорганизации (синергетики), которая рассматривает поведение нелинейных систем и, в частности, биологических объектов.

Синергетика свидетельствует, что для сложных систем существует несколько альтернативных путей развития. Почти все жизненные процессы в организме носят хаотический характер (так наз. «динамический хаос»), причем для нормального функционирования физиологических систем необходим умеренный хаос, а слишком «сильный» или слишком «слабый» хаос — свидетельство патологии. Одной из причин возникновения слишком «сильного» хаоса в нелинейной системе может быть реализация принципа «разрастания малого» (или принципа «усиления флуктуации»), когда нелинейность делает малое отличие большим, макроскопическим по своим последствиям.

Малые случайные флуктуации качественно меняют все детали протекающих процессов, причем иногда процесс лавинообразного роста происходит в так называемом «режиме с обострением» («blow up»), когда рассматриваемые величины хотя бы часть времени изменяются по закону неограниченного возрастания за конечное время. В основе механизма сверхбыстрого развития процессов лежит нелинейная положительная обратная связь, которая может привести к неустойчивости, раскачке и разрушению систем.

Таким путем происходит, например, быстрое развитие астматического статуса у больных БА, как и ряда других острых состояний. В других случаях, когда значимый для функционирования системы параметр превосходит некоторое критическое значение (в данном случае этот параметр — «ЭС», а критическое ЭС=1-3%), режим движения системы качественно меняется, она попадает в область притяжения нового аттрактора (в данном случае — эозинофилов смыва) и начинает функционировать на ином уровне гомеокинеза. Клинически этот уровень проявляется более тяжелым течением БА. До этого времени, пока показатель ЭС=0, система функционировала в ином режиме, не определявшемся эозинофилами.

Повышенное содержание эозинофилов в бронхиальном смыве у обследованных нами больных чаще всего сочеталось с увеличением количества нейтрофильных лейкоцитов. Среди вариантов эозинофильного воспаления эозинофильное и эозинофильно-нейтрофильное воспаление обнаружено с частотой 0,50-0,68 (в зависимости от исходной базы данных).

Нейтрофилы активно включаются в воспалительный процесс у больных БА, и это не свидетельствует об инфекционной природе воспаления: активированные аллергеном тучные клетки выделяют высокомолекулярный фактор хемотаксиса нейтрофилов, также активированные макрофаги выделяют фактор, активирующий нейтрофилы и привлекающий их в очаг воспаления из периферической крови. В экспериментальной модели БА показано, что при развитии только ранней астматической реакции возникает нейтрофильное воспаление, а при развитии как ранней, так и поздней астматической реакции воспаление сразу же носит черты эозинофильно-нейтрофильного.

Считается, что в дистальных отделах дыхательных путей у здоровых лиц содержатся лишь единичные полиморфноядерные нейтрофилы, а увеличение их количества является признаком воспалительной реакции и следствием воздействия поллютантов. Известно, что профессиональная БА, вызванная толуеном, ассоциируется с повышением чувствительности бронхов, развитием острого нейтрофильного воспаления со вторичным привлечением эозинофилов.

Активированные макрофаги и нейтрофилы вызывают дисбаланс системы протеолиз-ингибиторы протеолиза, выделяя различные протеазы, что приводит у больных БА к относительному недостатку а1-ингибитора протеаз. Неспецифическая гиперреактивность бронхов, астматический бронхит и БА обнаружены у лиц с генетическим дефицитом оц-ингибитора протеаз, в частности у гетерозиготных носителей гена дефицита a1-ингибитора протеаз. В процессе фагоцитоза клетки, содержащиеся в бронхах, и прежде всего макрофаги и нейтрофилы, выделяют повышенное количество различных активированных метаболитов, высокий уровень которых, либо недостаточная активность антиоксидантных механизмов приводят к «окислительному стрессу», который играет большую роль в усилении процессов воспаления в бронхолегочной системе и повреждении легочной ткани.

В результате действия свободных радикалов окислению подвержены все молекулы, но наибольшую опасность представляет окисление нуклеиновых кислот, ферментов и ненасыщенных липидов — процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Активация ПОЛ приводит к повышению ригидности мембранных фосфолипидов, снижает их текучесть и может вызвать снижение чувствительности в-адренорецепторов. У больных БА выявлен дефицит антиоксидантных систем, в том числе генетически обусловленный, что снижает компенсаторные возможности при свободно-радикальной патологии и в итоге приводит к усилению бронхиальной обструкции за счет бронхоспазма и отека слизистой в условиях стимуляции кининогенеза и повышения сосудистой проницаемости. По мнению Абдусаламова А.Б. и Шафера A.M. активация ПОЛ выявляется практически у всех больных БА, и этот процесс играет роль в формировании гиперреактивности бронхов. Имеются данные о большем дисбалансе в системе ПОЛ-антиоксиданты у больных инфекционно-зависи-мой БА.

Нейтрофилы относятся к клеткам, наиболее интенсивно образующим активные формы кислорода (АФК), и у больных БА в зависимости от степени тяжести и фазы заболевания обнаружено снижение присущего здоровым ингибирующего влияния тромбоцитов, углекислоты и гистамина на выделение АФК. Гистамин модулирует генерацию АФК лейкоцитами, а АФК усиливают выделение гистамина, формируя тем самым «порочный круг».

Снижение ингибирующего действия тромбоцитов на выделение АФК может быть связано с функциональными и морфологическими изменениями тромбоцитов у больных БА: они становятся сферическими, возрастает количество тромбоцитов с псевдоподиями и выявляются нарушения их ультраструктурной организации. В связи со значимой ролью АФК некоторые авторы предлагают выделить самостоятельный свободнорадикальный клинико-патогенетический вариант БА.

Тесно связанные с выделением АФК процессы ПОЛ вызывают повреждение клеточных мембран, усиливают их проницаемость, потенцируют воспаление бронхов, вызывают гиперкоагуляцию, вплоть до появления маркеров ДВС-синдрома, что определяет прогрессирование микроциркуляционных нарушений у больных ХНЗЛ. АФК могут играть роль в формировании аутоиммунного процесса, поскольку одна из форм АФК — пероксид водорода — относительно устойчив, способен к длительной диффузии и окислительной модификации эндогенных макромолекул, что вызывает появление тканевых структур со свойствами аутоантигенов.

Усиление продукции АФК, особенно в условиях истощения антиоксидантной защиты, что типично для больных ХНЗЛ, связано также с присоединением вирусной и бактериальной инфекции. У больных БА выявлен так называемый «макрофагальный дефицит»: уменьшение количества макрофагов в бронхиальных смывах, обнаружено снижение количества моноцитов в периферической крови, функциональная неполноценность мононуклеаров,- снижение фагоцитоза, угнетение Fc и С3 рецепторов на мембранах моноцитов и альвеолярных макрофагов.

Все это позволяет рассматривать «макрофагальный дефицит» в лаважной жидкости как маркер нарушения местной защиты бронхов. У 50% больных БА, обследованных нами, было выявлено снижение количества макрофагов в бронхиальных смывах. В связи с этим понятна частота выявления патогенной (пневмококки, гемофильная палочка), условно-патогенной и непатогенной микрофлоры (различные виды кокковой флоры, протей, нейсерии) в материалах бронхиальных смывов и мокроты в диагностически значимых титрах (частота обнаружения патогенной и непатогенной микрофлоры 0,325 и 0,722 соответственно).

Обнаружение непатогенной и условно-патогенной микрофлоры означает колонизацию бронхиального дерева микроорганизмами, и нам с помощью COMOD-технологии удалось выявить достоверную связь этого феномена с развитием эозинофильного воспаления, тяжестью приступов удушья и дисбалансом некоторых биологически активных веществ и в частности, компонентов калликреин-кининовой системы (ККС). При этом отсутствовали клинические признаки активного воспалительного процесса и не было связи с фазой заболевания, в отличие от выявления патогенной микрофлоры, связанной с фазой обострения БА, явными клиническими признаками инфекции и чаще обнаруживаемой у курящих мужчин с признаками хронического обструктивного бронхита.

В настоящее время подчеркивается, что именно условно-патогенная микрофлора оказывает наиболее выраженное цитопатогенное действие на клетки мерцательного эпителия, и указывается на роль так называемой «нормальной» назофарингеальной микрофлоры в развитии БА и аллергического ринита.

Патогенная микрофлора также достоверно связана с развитием эозинофильного воспаления. Вирусы выявлены нами серологически и иммунофлуорецентным методом с общей частотой 0,52, причем обнаружена достоверная связь тяжести течения и частоты приступов удушья с эозинофильный воспалением бронхов, повышением уровня калликреина и ухудшением некоторых показателей ФВД (ОФВ1, ЖЕЛ). Важно отметить, что серологический метод выявления вирусной инфекции не обнаружил достоверной связи с фазой болезни (в отличие от иммунофлуоресцентного метода браш-мазков), что свидетельствует о возможной персистенции вирусных агентов.

Столь высокая частота нахождения бактерий (прежде всего — непатогенных), вирусов и вирусо-бактериальных ассоциаций, и связь инфекционных агентов с развитием эозинофильного воспаления позволяет по-новому оценить роль инфекции в патогенезе БА, при этом даже хроническая колонизация патогенной флорой респираторного тракта может протекать без клинических и лабораторных признаков воспаления, а доказанная возможность персистенции респираторных вирусов на фоне снижения противовирусной защиты говорит о том, что вирусы могут принимать активное участие в патогенезе БА, а не только способствовать развитию обострения болезни.

Часто встречающаяся у больных пневмококковая инфекция, предрасполагающая к развитию хронического экссудативно-деструктивного воспаления, ассоцируется с острой вирусной инфекцией, которая является триггером обострения хронического воспалительного процесса.

Колонизация микрофлорой бронхиального дерева часто сочетается с дисбактериозом кишечника, при этом возможно усиление выведения обладающими антигистаминным свойством лизоцима с фекалиями и снижение продукции гистидазы поврежденной слизистой, что приводит к повышению концентрации гистамина в крови. В бронхиальном дереве продуцентами гистамина могут быть не только тучные клетки, но и различные бактерии.

Бактериальная инфекция может присоединяться вторично на фоне отека слизистой, гиперсекреции, бронхоспазма и мукоцилиарной дисфункции, но не исключена и первичная ее роль в некоторых случаях. Так показано, что пневмококковая пневмония чаще чем пневмонии другой этиологии ассоциируется с развитием бронхообструктивного синдрома у лиц без предшествующей клинической картины БА.

Несомненно также существование у некоторых бактерий и вирусов молекулярной (эпитопной) мимикрии, что позволяет им не только противостоять антителзависимым реакциям хозяина за счет перекрестной иммунореактивности и блокирования образования антител, но также нарушать толерантность к собственным антигенам хозяина, провоцируя в ряде случаев аутоиммунные реакции. Кроме того, антигенная мимикрия — один из механизмов бактериальной персистенции.

Инфекционные агенты и продукты их разрушения, особенно пептидогликаны, вызывают иммунологическим и неиммунологическим путем выделение различных БАВ, и не только гистамина, но также компонентов ККС, системы комплемента, серотонина, что приводит к сосудистым изменениям и нарушению микроциркуляции. Помимо увеличения количества эозинофилов, у больных БА возрастает количество тучных клеток в легких. Их рост регулируется цитокинами, в частности ИЛ-3, который выделяется Т-лимфоцитами под влиянием антигенного стимула.

Воспалительная клеточная инфильтрация эозинофилами и нейтрофилами с последующим привлечением мононуклеаров часто бывает опосредована дегрануляцией тучных клеток, и возникает через несколько часов после выделения биологически активных веществ тучными клетками. Уже давно доказано, что во время приступа БА происходит дегрануляция тучных клеток, причем она происходит не только в условиях повреждения тканей и изменения местной тканевой среды, но также может быть вызвана нейромедиаторами, при этом особо важную роль играют медиаторы нехолинергической и неаДренергической нервной системы. Выделяющиеся из тучных клеток БАВ играют важную роль в патогенезе БА.

Эозинофильное и эозинофильно-нейтрофильное воспаление может быть вызвано различными причинами (неинфекционные аллергены, инфекционные агенты, аутоимунные реакции), и эозинофилы играют ведущую роль в патогенезе как атопической, так и неатопической БА. На основании проведенных нами исследований на кафедре госпитальной терапии им. акад. M.B. Черноруцкого СПб Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова в рамках ПИК, о котором говорилось ранее, у больных БА с эозинофильный и эозинофильно-нейтрофильным воспалением были выделены различные клинико-патогенетические варианты болезни.

С помощью упомянутой ранее математической программы (COMOD-технологии) удалось выделить по совокупности статистически достоверно связанных признаков состояния разные клинико-патогенетические варианты БА при одном и том же варианте воспаления бронхов — эозинофильно-нейтрофильного. В одну группу входили больные атопической БА (аллергия к домашней пыли) различной степени тяжести и больные в состоянии предастмы, у которых первичен эозинофильный бронхит, выявлена колонизация непатогенной микрофлорой бронхиального дерева, и у некоторых больных обнаружена вирусная инфекция, независимо от фазы болезни (персистенция?).

У больных этой группы не было признаков гнойного воспаления по клинической картине болезни и по данным бронхоскопии, а нейтрофилы, вероятно, были привлечены в зону аллергического воспаления вторично, выполняя сходную с эозинофилами роль, учитывая доказанную возможность активации нейтрофилов в условиях асептического воспаления. Не исключается также роль колонизации бронхиального дерева непатогенной микрофлорой в привлечении нейтрофилов.

Совершенно иной была вторая группа больных: у всех выявлен хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких, значительно повышен остаточный объем легких, имелись признаки гнойного секрета при бронхоскопии и найдена патогенная микрофлора при посевах мокроты и бронхиального смыва. Можно предположить, что у больных этой группы инфекционный бронхит первичен, и к уже существующему инфекционному нейтрофильному воспалению на определенном этапе присоединилось эозинофильное аллергическое воспаление и клинический симптомокомплекс инфекционно-зависимой БА.

Своеобразным вариантом эозинофильного воспаления является сочетание эозинофильного или эозинофильно-нейтрофильного воспаления с появлением в бронхиальном смыве измененного эпителия бронхов. Эпителий бронхов — одна из главных мишеней для атаки активных клеток воспаления у больных БА, и изменения эпителия играют важную роль в патогенезе этого заболевания. Нами с помощью COMOD-технологии выделена группа больных с эозинофильно-нейтрофильным воспалением и наличием измененного эпителия бронхов.

В эту группу входили больные БА средней степени тяжести и тяжелой, у которых выявлялась колонизация бронхов непатогенной и условно-патогенной микрофлорой, вирусная инфекция, иммунные нарушения (определялись в высоком титре циркулирующие иммунные комплексы). Обнаружена достоверная связь между появлением в бронхиальном смыве измененного бронхиального эпителия и показателями, характеризующими преимущественно отечный механизм нарушения бронхиальной проходимости: достоверные изменения ОФВ, после подкожной инъекции 1 мл 0,1% раствора адреналина, но не после ингаляции беротека.

Важно также отметить, что у выделенных COMOD-технологией в эту группу больных преобладало нарушение бронхиальной проходимости на уровне дистальных бронхов: преимущественное снижение мгновенных скоростей воздушного потока при выдохе 50% и 75% жизненной емкости легких (ЖЕЛ), но не максимальной скорости воздушного потока на выдохе первой четверти форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). В генезе нарушения проходимости на уровне дистальных бронхов существенную роль может играть отечный механизм.

Такой механизм описан недавно, в частности у больных аспириновой БА. У больных описываемой группы выявлены нарушения обмена ККС, вероятно, связанные с вирусной инфекцией, и также, способствующие отечному механизму бронхообструкции и нарушениям микроциркуляции. У этих же больных найдено повышение уровня свободного серотонина в периферической крови, что может свидетельствовать о нарушении его инактивации эндотелием легочных сосудов и считаться маркером повреждения легочного эндотелия, наряду с таким общеизвестным показателем повреждения сосудистого эндотелия, как повышение активности фактора Виллебранда, нередко выявляемое у больных БА.

Повреждение эндотелия в этой группе больных может быть связано с фиксацией на нем ЦИК, о повышении которых говорилось ранее, и по крайней мере у некоторых больных нельзя исключить иммунный васкулит легочных микрососудов. Найденные изменения укладываются в предложенные концептуальные модели нарушения микроциркуляции и иммунного васкулита у больных БА и находятся в русле работ последних лет, в которых состоянию сосудов легких уделяется особое внимание, о чем писалось ранее. Таким образом, выделенная нами группа больных с эозинофильно-нейтрофильным воспалением в сочетании с появлением в бронхиальном смыве измененного эпителия бронхов относится к инфекционно-зависимому и аутоиммунному клинико-патогенетическим вариантам БА.

Не исключается, что выявленная у этих больных колонизация бронхов различной микрофлорой, соответствующая полученным в последнее время данным о высокой чувствительности к бактериальной адгезии вновь растущих покровых клеток, закрывающих повреждения эпителия, является толчком к развитию аутоиммунного процесса, учитывая способность некоторых бактерий и вирусов нарушать толерантность к собственным антигенам хозяина.

У некоторых больных БА выделено эозинофильно-мононуклеарное воспаление; эозинофильно-макрофагальное и эозинофильно-моноцитарное (частота 0,36-0,32 среди эозинофильных вариантов воспаления в зависимости от исходной базы данных). Ранее было указано, что у многих больных БА выявляется «макрофагальный дефицит»- низкое содержание макрофагов среди клеток бронхиального смыва, что может рассматриваться как проявление снижения местной защитной реакции, исходя их сложных кооперативных функций макрофагов в регуляции иммунного воспаления.

Вместе с тем, в условиях патологии, в частности при БА, альвеолярные макрофаги, составляющие 90% всех клеток дыхательных путей (около 500 млн. клеток), могут играть первичную роль в патогенезе болезни, поскольку имеют рецепторы к IgE и выделяют различные медиаторы воспаления. Д,Н. Маянский считает, что аллергическое воспалениек при БА проявляется преимущественно как вариант мононуклеарно-инфильтративного воспаления, и ведущую роль в его патогенезе играют фагоциты — эффекторы воспалительной реакции. И.Г. Даниляк указывает на важную патогенетическую роль свободных радикалов, выделяемых фагоцитами, в частности альвеолярными макрофагами, и говорит о существовании «фагоцитарно-свободнорадикального» варианта БА. Другие авторы подчеркивают, что свободные радикалы после антигенного воздействия выделяют преимущественно макрофаги, а не нейтрофилы.

Увеличение содержания в бронхиальвеолярном лаваже мононуклеаров, прежде всего, лимфоцитов, по данным многих авторов, коррелирует с тяжестью течения БА. Интерлейкины, выделяющиеся в зоне воспаления, и в частности ИЛ-2, связываясь с поверхностными клеточными рецепторами (IL-2R), вызывают клональную экспансию антигенстимулированных Т-лимфоцитов и играют ключевую роль в активации иммунной системы и в трансформации острого иммунного воспаления в хроническое. Л.К. Романова и соавт. выделяет особый лимфоцитарный вариант воспаления бронхов при БА.

По мнению Г.Б. Федосеева и соавт. лимфоциты характеризуют хронический компонент воспаления при БА. Увеличение количества лимфоцитов в просвете бронхов у больных БА часто сочетается с увеличением количества эозинофилов, при этом лимфоциты продуцируют провоспалительные кинины и нарушено соотношение Т и В-лимфоцитов, причем количество В-лимфоцитов увеличивается, а Т-лимфоцитов снижается. Мононуклеары, в том числе лимфоциты, впервые появляются через 24 часа после начальной дегрануляции тучных клеток под воздействием аллергена и, следовательно, характеризуют позднюю реакцию при БА. При поздней аллергической реакции особенно важно взаимодействие эозинофилов и лимфоцитов.

В материале бронхоальвеолярного лаважа, полученного через 48 часов после ингаляционной провокации аллергеном у больных БА, определялось повышенное содержание Т-лимфоцитов типа CD4+, а в периферической крови они в это время снижались, тогда как у больных БА с развитием исключительно ранней астматической реакции после провокации аллергеном в периферической крови снижалось количество Т-лимфоцитов типа CD8+, что свидетельствует о селективном привлечении в легкие различных подтипов Т-лимфоцитов в зависимости от особенностей течения аллергической реакции, и приводит к разному спектру подтипов Т-лимфоцитов в лаважной жидкости.

Сейчас считается, что подтип ТН2 лимфоцитов — это клетки, регулирующие позднюю астматическую реакцию клетки за счет выделения ими интерлейкинов 3, 4 и 5 с последующей активацией тучных клеток и эозинофилов. Активизация этих лимфоцитов особенно значима в условиях снижения функции или количественного дефицита выполняющих супрессорную функцию ТН, лимфоцитов. Общее количество лимфоцитов в лаважной жидкости может не измениться, но появляются активированные лимфоциты с повышенным содержанием мембранных маркеров активности, в частности рецепторов ИЛ-2 (sIL-2R).

Активированные лимфоциты найдены также в периферической крови, особенно у больных с тяжелым течением БА, и выявлена корреляция между процентным содержанием активированных Т-лимфоцитов в крови, сывороточной концентрацией интерлейкина-2 и степенью бронхообструкции. У больных БА обнаружение в периферической крови растворимых ИЛ-2-рецепторов (sIL-2R), которые секретируются клеточными мембранами Т-лимфоцитов в процессе их активации — главный показатель активности Т-клеток. Сейчас показано, что у больных атопической БА под влиянием экзогенных аллергенов активируется, в основном, подтип CD4+ Т-лимфоцитов, который участвует в регуляции синтеза IgE — ТН2-лимфоциты.

Активированные Т-лимфоциты региональных лимфоузлов, куда мигрируют из слизистой бронхов дендритные клетки, поглотившие аллерген и презентирующие его лимфоцитам, выделяют ИЛ-4, который не только активирует развитие CD4+ Т-лимфоцитов в подтип ТН,, но также участвует в дифференциации В-лимфоцитов, обеспечивая синтез специфического IgE, и привлекает другие клетки воспаления (тучные клетки, эозинофилы и др.), способствуя хронизации воспаления.

У больных неатопической БА роль Т-лимфоцитов, в частности CD4+ клеток, не столь отчетлива: у этих больных в лаважной жидкости нет повышения ИЛ-2, дающего необходимый сигнал к активации Т-лимфоцитов, но имеются указания, что в развитии астматического статуса даже у больных с неатопической БА Т-лимфоциты принимают участие, поскольку обнаруживается повышение ИЛ-2, ИЛ-5 и sIL-2R в периферической крови. Несколько иные данные представили V. Ackerman с соавт.: они обнаружили, что у больных как атопической, так и неатопической БА активируются CD4+ Т-лимфоциты, но если у больных атопической БА CD4+ лимфоциты выделяют преимущественно ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и GM-CSF, т.е. относятся к ТН2-подтипу, то у больных неатопической БА выделяется, помимо ИЛ-3 и GM-CSF, ИЛ-2, но не ИЛ-4, т.е. CD4+-лимфоциты относятся к подтипу ТН1.

Развитие эозинофильного воспаления у больных атопической БА опосредовано, прежде всего, ИЛ-5, а у больных неатопической БА-ИЛ-2 и GM-CSF, а также ИЛ-ip, который выделяется моноцитами. Впрочем, уровень ИЛ-5 может быть повышен и без активации ТН,-подтипа клеток: имеются данные, что CD8+ Т-лимфоциты могут синтезировать ИЛ-5 и другие цитокины замедленной гиперчувствительности. Именно CD8+ Т-лимфоциты распознают вирусные антигены, присутствующие на поверхности инфицированных клеток, и могут играть роль не только в развитии обострения БА, но и в возникновении вирус-индуцированной БА.

Таким образом, разные подтипы лимфоцитов и, следовательно, различные лимфоцитарные цитокины играют роль в тех или иных патогенетических механизмах развития БА. Активированные и мигрирующие к просвету бронха лимфоциты изменяют свою морфологию: неактивные Т-лимфоциты в процессе активации из сферических становятся поляризованными и формируют уроподии под влиянием хемотаксических и провоспалительных хемокинов. При этом также происходит перераспределение внутриклеточных рецепторов, из которых образуются молекулы адгезии ICAM-1, ICAM-3, CD43, CD44 и других, в основном, при действии таких хемокинов как RANTES, моноцитарный хемотаксический протеин-1 (МСР-1) и в меньшей степени — макрофагальных воспалительных протеинов 1а и 1в и ИЛ-8.

Для окончательного оформления поляризации лимфоцитов и уропо-дий необходим контакт Т-лимфоцита с клетками эндотелия в условиях стимулирующего действия антител к молекулам адгезии ICAM-3. Процесс формирования молекул адгезии проходит несколько этапов и регулируется провоспалительными цитокинами: внутриклеточно расположенные молекулы адгезии перераспределяются в уроподии, затем они расщепляются протеолитическими ферментами и выходят в виде молекул адгезии на внешнюю поверхность клетки.

Имеется связь между распределением молекул адгезии в цитоскелете и способностью цАМФ-зависимой киназы стимулировать фосфорилирование белков цитоскелета, деление молекул адгезии. Нарушения обмена цАМФ, обнаруженные у больных БА, может способствовать извращению нормальной воспалительной реакции и стимулировать хронизацию воспаления.

Нам среди обследованных больных БА не удалось, в отличие от данных Л.К. Романовой, выделить самостоятельный лимфоцитарный вариант воспаления, но у многих больных с эоинофильно-нейтрофильным и эозинофильно-макрофагальным вариантами воспаления было повышено содержание лимфоцитов в бронхиальном смыве, а также обнаружена статистически достоверная связь (знак связи положительный) между содержанием в бронхиальном смыве лимфоцитов — с одной стороны и эозинофилов, нейтрофилов и макрофагов — с другой, что подтверждает важность кооперации этих клеток. Стереоспецифическим активатором функции мононуклеаров, в частности фагоцитов, стимулирующим их хемотаксис, дегрануляцию, адгезию и агрегацию, является лейкотриен В4, важнейшие продуценты которого — нейтрофилы.

Показано, что у больных БА существует спонтанная продукция «гистамин-освобождающего фактора» мононуклеарами, связанная, в частности, с иммунными нарушениями. Важную роль играют процессы кооперации тучных клеток с макрофагами-протаганистами воспаления при БА: медиаторы тучных клеток усиливают метаболическую активность макрофагов и выделение ими эйкозаноидов.

При эозинофильно-макрофагальном воспалении нами с помощью COMOD-технологии удалось выделить на основе статистически достоверно связанных признаков состояния группу больных со сравнительно коротким анамнезом БА, отсутствием признаков необратимой обструкции, доказанной вирусной (серологическими методами) и бактериальной инфекциями, а также с выраженными иммунными нарушениями (повышение ЦИК и снижение Т-лимфоцитов).

У всех больных отмечалась эозинофилия периферической крови и повышение уровня свободного серотонина крови, а у некоторых больных — повышение давления в легочной артерии. Все эти данные укладываются в концептуальную модель иммунного васкулита легочных микрососудов и позволяют предположить аутоиммунный клинико-патогенетический вариант БА, развившийся, возможно, на фоне инфекционно-зависимого.

Повреждение легочных сосудов привело к нарушению инактивации серотонина эндотелием легочных сосудов, и маркером этого является повышение уровня свободного серотонина в крови. Серотонин является одним из наиболее важных биологических активных веществ, инактивация которого нарушается при легочной патологии, в частности при БА.

Эозинофильно-моноцитарный вариант воспаления оказался у некоторых больных атопической БА (аллергия к домашней пыли) с иммунными нарушениями (повышение IgM и ЦИК, увеличение индекса торможения миграции мононуклеаров) и косвенными признаками нарушений микроциркуляции (преобладание отечного механизма в генезе бронхообструкции, нарушение вентиляционно-перфузионных соотношений при незначительных изменениях вентиляции). При этом было повышено количество моноцитов в периферической крови (> 8%). Эти данные не противоречат концепции иммунных нарушений, связанных с активностью макрофагально-моноцитарной системы и, в частности, с патологической функцией моноцитов у выделенной группы больных атопической БА, о чем было написано ранее.

Более подробная оценка различных эпителиальных клеток, обнаруживаемых в бронхиальном смыве, позволила нам выделить еще один вариант эозинофильного воспаления, представленный увеличенным количеством эозинофилов и бокаловидных клеток. Увеличение количества бокаловидных клеток-показатель бокаловидно-клеточный гиперплазии эпителия бронхов, что является доказательством гиперпродукции слизи, как правило, с измененными у больных БА и другими ХНЗЛ свойствами.

Имеются данные о том, что у некоторых больных БА гиперплазия бокаловидных клеток, гиперсекреция слизи и изменение ее свойств являются ведущими в патогенезе БА. Защитные свойства нормальной бронхиальной слизистой оболочки связаны с глюкоконъюгатами бокаловидных клеток, поскольку слизистые железы не содержат сиаломуцинов, а нарушение содержания и распределение гликопротеинов в эпителиоцитах бронхов, в частности в бокаловидных клетках, может способствовать персистенции микроорганизмов в структурах бронхиальной стенки. Нами выявлена связь увеличения бокаловидных клеток с формированием эозинофильного воспаления и неспецифической гиперчувствительности бронхов. Характеристику эозинофильных вариантов воспаления см. в табл. 7.1.

Таблица 7.1. Варианты эозинофильного воспаления

Привлечение нейтрофилов (если оно происходит) вторично и иногда может быть связано с колонизацией бронхов микрофлорой без клинических признаков инфекционного воспаления.

Первичен хронический бронхит и колонизация бронхов микрофлорой. Эозинофильное воспаление и БА присоединяются вторично.

Существенная роль микрофлоры и вирусов, преобладают дистальные нарушения бронхиальной проходимости по механизму отека, существенна роль нарушений функции легких по инактивации БАВ. У многих больных нарушения микроциркуляции, возможен аутоиммунный васкулит.

У многих больных колонизация микрофлорой бронхиального дерева. Имеются признаки иммунных нарушений, значительная эозинофилия периферической крови, признаки нарушения функции инактивации биологических активных веществ легкими. У некоторых больных — повышено давление в легочной артерии, возможен иммунный микроваскулит легочных сосудов.

Признаки нарушения микроциркуляции и иммунных нарушений связанных с изменением активности моноцитов у больных с наличием причинно-значимых неинфекционных аллергенов.

Существенную роль в развитии неспецифической гиперчувствительности и гиперреактивности бронхов играет бокаловидно-клеточная гиперплазия и сопутствующая ей гиперсекреция слизи и дискриния мокроты.

источник