Ненашева фенотипы бронхиальной астмы

Клинические фенотипы атопической бронхиальной астмы и дифференцированная тактика диагностики и лечения

На правах рукописи

Наталья Михайловна

КЛИНИЧЕСКИЕ ФЕНОТИПЫ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТАКТИКА ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

14.00.36. — Ааллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва-2008г.

Работа выполнена в ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Кашкин Кирилл Павлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ильина Наталья Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Резников Юрий Петрович

доктор медицинских наук, профессор Ревякина Вера Афанасьевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава

ФГУН Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии

Защита состоится « 18 » марта ____________2009 г. в 10 _____________ часов на

зЗаседании диссертационного совета Д. 208.071.04

При ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» по адресу 123995, г. Москва, Баррикадная ул., д. 2/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»

(125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19).

Автореферат разослан « »_______________________2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук В.Т.Морозова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Бронхиальная астма (БА) относится к одному из самых распространенных заболеваний человека во всех возрастных группах. По экспертной оценке академика А.Г. Чучалина в России БА страдают около 7 млн человек. Доля Частота атопической БА у взрослых колеблется от 40% до 80% в общей структуре заболевания и зависит от условий проведения исследования. И, хотя ассоциация между астмой и атопией установлена и хорошо известна, однако точные связи между этими двумя состояниями не ясны и полностью не определены (GINA, 2006). Следует отметить малочисленность отечественных работ, посвященных атопической БА у взрослых, ее доле в общей структуре БА, возрастной и гендерной структуре, особенностям течения и контроля, спектру сенсибилизации и сочетанной патологии.

На сегодняшний день В настоящее время в значительной степени изучены особенности течения БА у детей различного возраста, а также у взрослых и менее изучены особенности подростковой БА. Многие лечебно-консультативные центры России сталкиваются с проблемой медицинского освидетельствования подростков и призывников с целью верификации диагноза БА, что обусловлено развитием клинической ремиссии БА у 80% пациентов в возрасте между 10 и 20 годами и отсутствием алгоритма верификации диагноза БА у подростков.

БА – заболевание, имеющее генетическую предрасположен-ность. В дополнение к генам, которые предрасполагают к развитию БА, существуют гены, которые ассоциированы с определенным ответом на противоастматическую терапию. Примером является ген 2-адренергического рецептора — ADRB2. На сегодняшний день неизвестны особенности течения и терапии БА у больных, являющихся гомозиготами по аргинину в 16-ой позиции 2-адренергического рецептора, по сравнению с пациентами, не имеющими данной аминокислотной последовательности в 16-ой позиции рецептора.

Современные представления о БА, как о системном заболевании, диктуют необходимость системного подхода к лечению, наглядным образцом которого является аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). В этой связи актуальной является оценка эффективности и безопасности локальных методов АСИТ у взрослых больных атопической БА.

Основной концепцией GINA2006 и целью лечения больных БА является достижение и поддержание оптимального контроля БА. Достижение полного контроля БА возможно при условии контроля воспаления, лежащего в ее основе Несмотря на прогресс, достигнутый в терапии БА за последние десятилетия, у большинства пациентов с БА заболевание на сегодняшний день адекватно не контролируется. Выяснение причин неконтролируемой атопической БА, определение критериев адекватной фармакотерапии, ее схем и методов, разработка комплексной оценки контроля атопической БА, включающей клинико-функциональные параметры и маркеры аллергического воспаления в нижних дыхательных путях, являются актуальными задачами, решение которых позволит оптимизировать управление болезньюконтроль БА и улучшить качество жизни больных.

Таким образом, изучение клинических и патогенетических характеристик атопической БА у подростков и взрослых представляет значительный научный и практический интерес с точки зрения разработки дифференцированных диагностических подходов к верификации различных фенотипов этой формы заболевания, а также определения оптимальных терапевтических режимов.

Цель исследования. Установить клинические и прогностические особенности формирования и течения атопической бронхиальной астмы у подростков и взрослых для разработки эффективных диагностических и дифференцированных терапевтических мероприятий.

Задачи исследования:

1. Представить возрастную и гендерную структуру, а также клинико-функциональную характеристику атопической бронхиальной астмы взрослых.
2. Охарактеризовать клинические фенотипы ранней и поздней атопической БА, с точки зрения прогноза течения заболевания.
3. Определить диагностические особенности и представить клинико-функциональную характеристику атопической БА у подростков в возрасте от 16 до 18 лет и разработать методы выявления специфической бронхиальной реактивности при длительной стойкой ремиссии атопической БА.
4. Разработать алгоритм верификации диагноза БА для медицинского освидетельствования подростков и призывников.
5. Разработать алгоритм верификации диагноза БА для военно-медицинской экспертизы.
6. Изучить возрастные особенности содержания общего IgE и аллерген-специфической кожной реактивности у больных атопической БА разной степени тяжести.
7. Исследовать особенности течения и терапии БА у лиц с В16 Arg/Arg типом 2-адренорецептора.
8. Оценить эффективность и безопасность различных режимов фармакотерапии в достижении контроля атопической БА.
9. Изучить эффективность и безопасность сублингвальной и интраназальной АСИТ у пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом, страдающих легкой интермиттирующей атопической астмой в сравнении с пациентами, не имеющими астматических проявлений.
10. Разработать комплексную оценку эффективного контроля атопической БА, включающую клинико-функциональные параметры и маркеры воспаления.

Научная новизна. В результате выполнения данной работы Пполучены новые теоретические знания, касающиеся клинических фенотипов атопической БА у взрослых. Впервые выделены и охарактеризованы клинические фенотипы атопической БА с ранним и поздним дебютом. Определена вероятность формирования более тяжелой формы БА с частыми обострениями у больных с поздним началом болезни.

Впервые показано, что в настоящее время приоритетным пыльцевым аллергеном у взрослых больных атопической БА – жителей Москвы, является пыльца деревьев.

Дана полная клинико-функциональная характеристика атопической БА у подростков мужского пола. Клинический фенотип атопической БА подростков мужского пола характеризуется легким интермиттирующим течением и нормальными функциональными показателями у большинства больных. Показано, что пик заболеваемости атопической БА у мальчиков приходится на возраст от 7 до 13 лет и существенно снижается после 15 лет.

Впервые разработан специфический бронхопровокационный тест (БПТ) двукратными разведениями аллергена, на основании расчета предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию, для верификации пациентов с интермиттирующей атопической БА в фазе стойкой ремиссии.

Показано, что исследование индуцированной мокроты у больных интермиттирующей БА может служить дополнительным диагностическим методом, особенно в сочетании с низкодозовым БПТ со специфическим аллергеном. Доказано существование суб-клинического воспаления в нижних дыхательных путях у пациентов с атопической БА в фазе стойкой ремиссии, проявляющееся повышенным содержанием эозинофилов и эозинофильного катионного протеина (ЕСР) в индуцированной мокроте.

Приоритетными являются результаты, обнаруживающие нали-чие В16-Arg/Arg типа 2-адренорецептора у 19% больных БА – жителей Московского региона России. Доказано, что наличие этого типа 2-адренорецептора не влияет на естественное развитие БА, но паци-енты с этим типом рецептора проявляют более выраженный бронходилатационный ответ на воздействие антихолинергического препарата, по сравнению с короткодействующим 2-агонистом. Одновременно была доказана одинаковая эффективность комбинированных препаратов ингаляционных кортикостероидов и длительнодействующих 2-агонистов (ИГКС+ДД2А) у пациентов с положительным В16-Arg/Arg и отрицательным В16-Arg/Arg типами 2-адренорецептора.

Показана одинаковая эффективность и безопасность комбинированных препаратов ИГКС+ ДД2А, применяемых двумя различными режимами (стабильного дозирования и SMART) у больных среднетяжелой и тяжелой атопической БА, в отношении достижения клинико-функционального контроля болезни и улучшения качества жизни.

Показана эффективность и безопасность локальных (сублингвального и интраназального) методов АСИТ у больных легкой атопической БА.

Впервые показана эффективность комплексной оценки контроля атопической БА, сочетающей клинико-функциональные параметры и маркеры аллергического воспаления. Доказана высокая информативность АСТ-теста, коррелирующего с функциональными показателями, степенью бронхиальной гиперреактивности (БГР) и уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex).

Впервые определена высокая специфичность и чувствитель-ность, в зависимости от этиологической формы БА, применяемого нами метода измерения NOex с помощью портативного прибора NIOX MINO, в зависимости от этиологической формы БА. NO в выдыхаемом воздухе является важным и высокочувствительным маркером маркером для БА, высокочувствительным для больныхлиц с атопической формой БАболезни и для пациентов со смешанным вариантом БА.

Показано, что NOех является чувствительным маркером ответа на противовоспалительную терапию: снижение NOex 20% свидетельствует об эффективности назначенного лечения и сопряжено с высокой вероятностью достижения контроля БА.

Практическая значимость.

Определена пропорция атопической БА в общей структуре болезни, дана возрастная и гендерная характеристика атопической БА взрослых.

Определен спектр сенсибилизирующих аллергенов у взрослых больных атопической БА – жителей Московского региона и. вВпервые показано доминирование (среди пыльцевых аллергенов) сенсибилизации к пыльце деревьев у жителей Москвы, больных атопической БА.

Обоснована целесообразность выделения клинических фенотипов ранней и поздней атопической БА. Пациенты с поздним дебютом (после 16 лет) АБА требуют пристального внимания и раннего назначения противовоспалительной базисной терапии ИГКС или ИГКС+ДД2А.

Доказана высокая чувствительность и разработаны показания к проведению специфического БПТ двукратными разведениями аллергена.

Разработан и внедрен специфический БПТ двукратными разведениями аллергена, на основании расчета предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию, для пациентов в фазе стойкой ремиссии атопической БА.

Доказана диагностическая значимость определения индуци-рованной мокроты у больных интермиттирующей БА, особенно в сочетании с низкодозовым БПТ со специфическим аллергеном.

Доказана одинаковая эффективность и безопасность комбинированных препаратов ИГКС+ ДД2А, применяемых двумя различными режимами (стабильного дозирования и SMART) у больных среднетяжелой и тяжелой атопической БА, в отношении достижения клинико-функционального контроля болезни и улучшения качества жизни.

Обоснована эффективность и безопасность локальных (сублингвального и интраназального) методов АСИТ у больных легкой атопической БА.

Обоснована необходимость комплексной оценки контроля атопической БА, включающей оценку интенсивности воспаления неинвазивными методами. Наряду с клиническими и функциональными параметрами, целесообразно оценивать интенсивность подлежащего воспаления с помощью неинвазивных методов, в частности измерения NO в выдыхаемом воздухе.

Доказана целесообразность примененияиспользования АСТ-теста на всех уровнях медицинской помощи больным БА, и прежде всего, врачами-терапевтами, что будет способствовать для оптимизации терапии и достиженияю более высокого контроля болезни.

Обоснована целесообразность проведения генетического типирования 2-адренорецепторов у больных БА. Пациентам с В16-Arg/Arg типом 2-адренорецептора показано применение антихолинергического или комплексного (антихолинергический+короткодей-ствующий 2-агонист) препарата, в качестве средства для купирования приступов удушья.

Доказана полезность мониторинга уровня NOex у больных атопической БА для определения эффективности проводимой противоастматической терапии. Снижение NOex 20% свидетельствует об эффективности назначенного лечения и сопряжено с высокой вероятностью достижения контроля БА.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Атопическая БА доминирует в общей структуре заболевания у взрослых, характеризуясь преобладанием полисенсибилизации и легкой формы у 2/3 пациентов. Большинство больных атопической БА заболевают в детском и юношеском возрасте. Клинические фенотипы атопической БА с ранним (до 16 лет включительно) и поздним дебютом БА различаются по полу, частоте отягощенной наследственности, вероятности формирования более тяжелой формы бронхиальной астмы с частыми обострениями.
2. Клинический фенотип атопической БА подростков мужского пола характеризуется легким интермиттирующим течением и сочетанием с аллергическим ринитом у большинства больных; нормальными функциональными показателями и наличием полисенсибилизации к различным ингаляционным аллергенам. Большинство подростков имеют высокую или среднюю степень бронхиальной гиперреактивности, несмотря на ремиссию и легкую форму болезни. Пик заболеваемости атопической БА у мальчиков приходится на возраст от 7 до 13 лет и существенно снижается после 15 лет.
3. Разработанный специфический бронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергена, на основании расчета предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию, для пациентов в фазе стойкой ремиссии атопической БА и отрицательными прямыми БПТ, является безопасным и обладает аллергенспецифической чувствительностью.
4. Распространенность В16 Arg/Arg типа 2-адренорецептора составляет 19% у больных БА – жителей Москвы и Московской области. Наличие В16-Arg/Arg типа 2-адренорецептора не влияет на естественное развитие БА, но определяет выраженность бронходилатационного ответа на короткодействующие 2-агонисты.
5. У большинства пациентов со среднетяжелой и тяжелой неконтролируемой атопической БА возможно достижение клинико-функциональной ремиссии астмы в результате применения фармакотерапии комбинированными препаратами (ИГКС+ДД2А) с использованием разных лечебных режимов.
6. Сублингвальная АСИТ аллергеном клещей домашней пыли и интраназальная АСИТ аллергоидом и водно-солевым аллергеном домашней пыли, являются эффективными и безопасными методами лечения аллергических риноконъюнктивитов и легкой формы атопической БА, обусловленных сенсибилизацией к бытовым аллергенам, позволяющими проводить лечение в домашних условиях.
7. Комплексная оценка контроля БА, включающая не только клинико-функциональные параметры, но и маркеры аллергического воспаления, позволяет проводить объективный мониторинг состояния БА и эффективности противоастматической терапии. NO в выдыхаемом воздухе является важным маркером для БА, высокочувствительным для лиц с атопической формой болезни и для пациентов со смешанным вариантом БА. Снижение NOex 20% свидетельствует об эффективности назначенного лечения и сопряжено с высокой вероятностью достижения контроля БА.

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в практику работы аллергологического отделения ГКБ №52 и поликлинического консультативного аллергологического центра на базе ГКБ №52 г. Москвы, а также включены в материалы лекций, практических и семинарских занятий на кафедре клинической аллергологии РМАПО. По результатам исследований написаны методические рекомендации и учебные пособия для врачей.

Апробация диссертации. Основные результаты работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр клинической аллергологии и иммунологии ГОУ ДПО РМАПО (ноябрь, 2008 г.), а также на 16-ом Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (г. Санкт-Петербург, ноябрь 2006 г.), на 2-м Международном Конгрессе «Иммунитет и болезни: От теории к терапии» (г. Москва, 2007 г.) на 17-ом Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (г. Казань, октябрь 2007 г.), на XII Конгрессе педиатров России (г. Москва, февраль 2008 г.).

Публикации по теме диссертации включают 52 наименования, из них 15 статей в рецензируемых журналах, 2 учебных пособия для врачей, методические рекомендации, глава в монографии под редакцией академика А.Г.Чучалина «Бронхиальная астма. Клинические рекомендации», глава в монографии под редакцией проф. А.Н.Цой «Бронхиальная астма. Новые решения».

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 325 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы, иллюстрирована 47 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования (главы 3-6), обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Библиографический указатель содержит 539 источников литературы, из которых 84 – в отечественной и 455 – в зарубежной печати.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для настоящей работы явились: результаты обследования 1154 пациентов в возрасте от 16 до 82 лет с диагнозом БА (1089 из них были с атопической БА различной степени тяжести), а также результаты ретроспективного анализа 515 амбулаторных карт пациентов, наблюдающихся в консультативной поликлинике ГКБ №52 с диагнозом БА.

Исследование проводилось на кафедре клинической аллергологии РМАПО, в аллергологическом отделении и консультативной поликлинике ГКБ №52.

Методы исследования

1. Общеклиническое обследование включало оценку физикального статуса пациента, проведение стандартных лабораторно-инструментальных методов обследования. (клинический и биохимический анализы крови, клинический анализ мочи, рентгенографию грудной клетки, ЭКГ).

2. Специфическое аллергологическое обследование включало: сбор аллергологического анамнеза; постановку кожных проб; проведение провокационных (назальных и бронхиальных) тестов с аллергенами, в том числе определение порога специфической тканевой чувствительности. Анализ анамнеза проводили методом анкетирования, с помощью специально разработанной анкеты. Кожное аллергометрическое титрование проводили с помощью прик-теста, используя либо десятикратные, либо двукратные разведения аллергенов

3. Функциональные методы. Для изучения функции внешнего дыхания (ФВД) использовали спирометрию; измерялись показатели кривой «поток — объем». Исследование проводили на аппарате фирмы «Jaeger» Master Screen Lab. Процедуру проводили согласно протоколу «Стандартизация легочных функциональных тестов» Европейского респираторного общества. Проба на обратимость бронхиальной обструкции, выполнялась согласно тем же стандартам и считалась положительной в случае увеличения ОФВ1 более чем на 15%. Для оценки неспецифической бронхиальной гиперреактивности (БГР) проводился тест с метахолином (Acetyl—methycholine chloride, SIGMA). Применяли дозовый метод с помощью компрессорного небулайзера фирмы «Пари». Для определения степени БГР использовалась провокационная концентрация метахолина, которая вызвала падение ОФВ1 на 20% (ПК20 ОФВ1). ПК20 метахолина равная 0,03-0,124мг/мл выявляет тяжелую степень БГР, 0,125 – 1,99мг/мл – среднюю степень БГР, а 2,00 – 7,99мг/мл – легкую степень БГР. ПК20 >8,00мг/мл – норма. БПТ с физической нагрузкой проводился с помощью беговой дорожки. Пациент подвергался физической нагрузки в течение 6 минут. Измерение ОФВ1 производилось через 1, 5, 10, 15, 20, 30 минут после нагрузки. Тест считался положительны при падении ОФВ1 на 15%.

4. Бронхопровокационные тесты с аллергенами. После необходимых приготовлений (обязательно наличие адреналина, парентеральных кортикостероидов, ингалятора с короткодействующим 2-агонистом) приступали к процедуре теста. Специфические БПТбронхопровокационные тесты с десятикратными разведениями аллергенов проводились пациентам с использованием методики предложенной Адо А.Д., 1976г.: производилась последовательная ингаляция раствора аллергена в концентрациях 10, 100, 1000 PNU/мл (1:1000, 1:100, 1:10). Ингаляции проводились с помощью компрессорного небулайзера, методом непрерывного дыхания, в течение 2-х минут. Через 5, 10, 20, 30, 40, 60 минут после окончания ингаляции фиксировали состояние больного и проводили спирометрию. Диагностически значимым считалось появление жалоб на дыхательный дискомфорт, сухих свистящих хрипов над поверхностью легких, снижение ОФВ1 на 15% и более от исходного, в течение 60 мин после провокации.

БПТБронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергена проводился по методике, описанной Cockcroft D. W. и коллегами, 1987г. Использовали стандартизованные водно-солевые экстракты аллергенов в двойных разведениях от 1:4096(2,44 PNU) до 1:2(5000 PNU). Предполагаемую дозу аллергена, при которой следует ожидать 20% снижение ОФВ1, определяли с помощью логарифмической формулы, предложенной Cockcroft D. W. и коллегами:

Log ПК20 аллергена = 0,41 Log ПК20 метахолина+0,50 Log конечной точки кожного теста- 0,42 (1)

Конечная точка кожного теста определялась с помощью кожного аллергометрического титрования. Она представляла собой концентрацию аллергена, продуцирующую папулу диаметром 2мм или на 2мм больше отрицательного тест-контроля. Использовался метод непрерывного вдыхания аллергена в течение 2-х минут, с интервалами между ингаляциями последовательных концентраций 10 минут Для обеспечения безопасности теста, использовалась начальная концентрация аллергена — на 2 разведения ниже предполагаемой. Применяли метод непрерывного дыхания. Исследование продолжали до развития ранней астматической реакции или, при отсутствии таковой, пока не достигалась максимальная концентрация аллергена (на 4 дозы выше предсказанной). Развитие ранней астматической реакции соответствует падению ОФВ1 15 % в течение первого часа после ингаляции аллергена, а поздней — падением ОФВ1 10% между третьим и седьмым часом после последней ингаляции. Наблюдение за пациентом осуществлялось в течение суток для оценки поздней астматической реакции.

Стандартной методики для проведения провокационного теста с низкой дозой аллергена не существует. Низкая (субклиническая) доза аллергена представляет собой некумулятивную дозу аллергена, вызывающую 5% снижение ОФВ1 в ходе проведения теста В нашем исследованиие низкая (субклиническая) доза аллергенаона вычислялась как среднее арифметическое дозы, вызывающей 5% снижение ОФВ1 при проведении БПТ с аллергеном по стандартной методике. Ингаляция субклинической дозы аллергена проводилась однократно с помощь компрессорного небулайзера. Оценка субклинического ответа на низкодозовую провокацию аллергеном проводилась с помощью метода индуцированной мокроты, в которой анализировались маркеры воспаления.

5. Определение оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex). Оксид азота в выдыхаемом воздухе определяли с помощью портативного прибора для определения NOex (NIOX MINO; Aerocrine AB, Щвеция). Данный прибор, рекомендованный к применениюиспользование Европейским респираторным и Американским торакальным обществами, функционирует на основании электрохимического сенсора. Пределы измерения NOex с помощью NIOX MINO от 5 до 300 ppb. В качестве контрольной группы нами было обследовано 7 здоровых лиц (4 мужчин и 3 женщины). Уровень NO у них составил Ме=10; 517 pрb.

6. Метод индуцированной мокроты. Индуцированную мокроту получали в соответствии с общепринятой методикой проведения данной процедуры у больных БАастматиков. В ходе индукции использовались концентрации, начиная с 3% NaCl, и последовательно увеличивающиеся до 4% и 5 % NaCl. Ингаляции проводились с использованием ультразвукового небулайзера OMRON Micro AIR с мощностью распыления от 0,25мл/мин, средним размером распыляемых частиц менее 5мкм. Исследование мокроты проводилось не позднее чем через 2 часа после ее получения. Полученный материал гомогенизировали с помощью дитиотреитола (DTT), с последующей обработкой на водяной бане и фильтрацией для получения клеточной суспензии, которую центрифугировали при 800 об/мин в течение 10 минут. ДалееЗатем готовились мазки для изучения клеточного состава мокроты. Дифференцированный подсчет клеток осуществлялся под микроскопом «вручную». Полученный супернатант сохранялся при температуре -70 °C для последующего определения ЕСР.

7. Лабораторные методы. Уровень общего IgE в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов «IgE общий–ИФА–БЕСТ», производства компании Вектор-Бест в соответствии с инструкцией производителя. Анализы производили в клинико-диагностической лаборатории ГКБ№52 г. Москвы. Нормальные показатели общего IgE в сыворотке крови у взрослых, по данным лаборатории, составляют от 15 до 140 МЕ/мл.

Определение количества эозинофилов в назальном секрете оценивали с помощью эксфолиативного цитологического анализа.. После приготовления и окрашивания мазка, подсчитывали количество клеток, определяя процент эозинофилов. Мазок содержимого полости носа на стекле высушивали при комнатной температуре и фиксировали в метиловом спирте в течение 10 минут. Препарат окрашивали водным раствором эозина К (1 г/л), затем водным раствором азура (1г/л). После окрашивания, в мазке подсчитывали количество клеток, определяя процент эозинофилов.

Определение содержания эозинофильного катионного протеина (ECP ) в назальном секрете и сыворотке крови пациентов проводили иммунохемилюминесцентным методом на приборе «UniCAP 100» (Phadia, Швеция) с применением реагентов для определения ECP в сыворотке крови и секретах, согласно инструкции производителя. Исследования проводили в лаборатории иммунологии, биохимии и микологии ФГУ НКЦ оториноларингологии Росздрава. Содержание ЕСР в сыворотке крови здоровых лиц, по данным этой лаборатории, составляет до 15 мкг/л, а ЕСР в назальном смыве здоровых лиц до 156 мкг/л. ЕСР в индуцированной мокроте определяли иммунохемилюминесцентным методом с помощью системы UniCap ECP, Pharmacia CAP System ECP FEIA, в соответствии с инструкцией производителя.

Для измерения уровня sIgA в назальном секрете использовали набор реагентов для количественного определения sIgA в биологических жидкостях человека «sIgA-ИФА» производства компании «Хема-Медика», методом твёрдофазного иммуноферментного анализа. Исследования проводили в лаборатории иммунологии, биохимии и микологии ФГУ НКЦ оториноларингологии Росздрава. Содержание sIgA в назальном секрете здоровых лиц, по данным этой лаборатории, составляет 170-2920 мг/л.

8. Выявление пациентов с В16 Arg/Arg типом 2-адренорецептора. Пациенты с В16 Arg/Arg типом 2-адренорецептора были определены в результате международного клинического исследования BI 205.342. Наличие В16 Arg/Arg типа 2-адренорецептора у больных БА являлось критерием включения в данное клиническое исследование. Генетическое исследование соскобов со слизистой оболочки щеки проводилось в международной лаборатории EPIDAUROS Biotechnologie AG, Германия.

9. Оценка клинических симптомов и качества жизни. При проведении курса фармакотерапии или АСИТ все пациенты вели дневники самоконтроля, где отмечали выраженность симптомов БА и аллергического ринита (АР). Степень выраженности симптомов оценивали по четырех бальной шкале для БА, учитывая отдельно ночные и дневные симптомы. Степень выраженности симптомов АР также учитывалась в баллах от 0 – нет симптомов до 3-х – тяжёлая степень выраженности симптомов.

Исследование качества жизни (КЖ) больных БА проводили с помощью русифицированнойых версиий вопросникаов, специально предназначенных для оценки КЖ у больных БА: «Качество жизни больных бронхиальной астмой» (AQLQ) – “Asthma Quality of life Questionnaire”, E. Juniper) и, а для оценки КЖ у больных аллергическим риноконъюнктивитом с помощью вопросникам: «Качество жизни больных аллергическим риноконъюнктивитом» (RQLQ). – “Rhinoconjunctivitis Quality of life Questionnaire”, E. Juniper).

10. Методы оценки контроля бронхиальной астмы. Оценку контроля БА проводили по динамике симптомов, оцениваемой по балльной шкале симптомов; по показателям ФВДспирометрии (ОФВ1 и ПСВ); по уровню NOexоксида азота в выдыхаемом воздухе и уровню БГР, оцениваемой в метахолиновом тесте; иа также с помощью АСТ-теста.

11. Методы статистической обработки. Данные обрабатывали с помощью компьютерной программы Statistica 6.0. В исследовании проводили анализ вариационных рядов методами описательной статистики. Качественные переменные описывали абсолютными и относительными частотами, для количественных переменных определяли среднее арифметическое (М), стандартное отклонение (), медиану (Me) и интерквартильный интервал (IQR, 25%75%). Анализ вида распределения количественных данных проводился с использованием критерия Шапиро-Уилка. Анализ различий по количественным признакам выполнялся методами множественного сравнения зависимых и независимых групп. Для проверки статистических гипотез о различиях абсолютных и относительных частот, долей и отношения шансов (ОШ) в двух независимых выборках использовался критерий 2 с поправкой Йетса. Доверительные интервалы (ДИ) строились для вероятности р=95%. В работе применялся непараметрический метод ранговой корреляции по Спирмену. Статистическая оценка зависимости признаков осуществлялась методом многофакторного дисперсионного анализа. Непараметрическое сравнение средних в связанных выборках проводилось с помощью критерия Вилкоксона и Манна-Уитни для сравнения показателей внутри групп.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Ретроспективная оценка клинических фенотипов атопической БА. Возрастные особенности содержания общего IgE в сыво-ротке крови больных атопической БА. Проведен ретроспективный анализ 515 амбулаторных карт пациентов, обращавшихся в консультативную поликлинику ГКБ№52 в период с 2003 по 2008 гг. 402 пациента (78%) имели атопическую форму БА (АБА), 103 (20%) – неатопическую БА (НАБА) и 10 (2%) – атопическую и неатопическую БА (АБА+НАБА). Мужчин было 280 человек, женщин–235. В возрастной структуре АБА преобладают лица юношеского и молодого возраста (66,4% больных) (Рис.1), тогда как среди больных НАБА — лица среднего и пожилого возраста (92,2% больных), что, по-видимому, является закономерным отражением более позднего дебюта неатопической БА. При сравнении возраста начала БА у больных АБА и НАБА в выборках, совпадающих по возрастной периодизации, оказалось, что возраст начала астмы у больных АБА (М=36,0 (13,7)) лет, статистически значимо (р

Нами разработан алгоритм медицинского освидетельствования подростков и призывников с БА (Рис. 76). Следуя этому алгоритму, диагноз БА может быть подтвержден на различных этапах обследования, в зависимости от полученных результатов. Комплексная поэтапная диагностика БА, включающая функциональное обследование легких с проведением БПТ, и специфическое аллергологическое обследование, позволяет верифицировать диагноз БА даже в фазе стойкой ремиссии болезни у подростков.

Оценка уровня контроля БА у подростков с помощью АСТ-теста показала, что более половины (56%) подростков, имеющих легкую форму БА, отмечают неконтролируемое ее течение, не получают адекватной фармакотерапии и, соответственно, являются группой риска развития обострения БА. Анализ результатов АСТ и объективных параметров контроля БА (ОФВ1 и степени БГР) выявил наличие статистически значимой корреляции между ОФВ1 и АСТ (R=0,28, р

Безопасность СЛАСИТ оценивалась по наличию побочных реакций в процессе проведения АСИТ. Системных реакций не было отмечено ни у одного больного. Локальные побочные реакции зафиксированы у 2 пациентов (11,8%) и ). Они проявлялись жжением, зудом, покалыванием в ротовой полости. Эти реакции были легкими, возникали сразу после приема аллергена и, как правило, проходили в течение 30 минут самостоятельно. Локальные реакции отмечались у одного пациента в течение 7 дней, а у другого – в течение 8 дней.

В результате проведения СЛАСИТ у 16 пациентов (94,1%) получены отличные и хорошие результаты лечения, у одного больного — удовлетворительный эффект.

Эффективность и безопасность интраназальной АСИТ. ВБыло проведено открытоме рандомизированноме исследованиие нами совместно с О.С. Дробик изученасравнительной оценки клиническаяой эффективностьи и безопасностьи ИНАСИТ аллергеном клеща домашней пыли и аллергоидом домашней пыли по сравнению с классическим подкожным методом (ПКАСИТ) при у пациентов, страдающих круглогодичноым аллергическоим ринитеом легкого течения без или в сочетании с АБА легкого персистирующего течения. Использовали вариант проведения ИНАСИТ, в основе которого была схема, предложенная Ушаковой Т.А., 1973г. Для проведения ИНАСИТ, начальную концентрацию аллергена определяли выявлением пороговой чувствительности пациента с помощью аллергометрического титрования на слизистой носа. Проведение ИНАСИТ рекомендуется пациентам с порогом специфической назальной чувствительности 100 PNU/мл или выше. Начальная концентрация аллергена при ИНАСИТ: 0,1 PNU/мл для водно-солевых аллергенов и 1 PNU/мл для аллергоидов, как при подкожном методе АСИТ. Количество вводимой аллерговакцины было постоянным, с постепенно повышающейся концентрацией. Общее количество (0,25мл) аллерговакцины закапывали интраназально инсулиновым шприцом по 5 капель в каждую ноздрю. Наблюдая за пациентом в течение 30 минут, оценивали реакцию со стороны слизистой оболочки носа. Суммарная доза аллергена, так же как и кратность введения, были индивидуальны для каждого больного: учитывалась назальная реакция и общее самочувствие пациента. Интервал между введениями аллергена составлял 24—48 часов, в зависимости от предыдущей реакции на введение аллергена. По достижении концентрации аллергена 2500 PNU, лечение продолжали в режиме поддерживающих доз (один раз в 7-14 дней) в течение года, с учетом индивидуальной переносимости лечения. В исследование было включено 48 пациентов: 9 женщин и 39 мужчин, в возрасте от 18 до 26 лет (средний возраст 19,7±2,5). 9 (18,7%) пациентов имели изолированный АР, а 39 (81,2%) — сочетание АР и АБА обусловленные сенсибилизацией только к бытовым аллергенам. 1-я группа больных (29 человек) получали лечение ИНАСИТ, 2-я (19 больных) – ПКАСИТ. Общая продолжительность лечения составила 12 месяцев. Эффективность терапии оценивали по совокупности параметров: клинических проявлений и их интенсивности (общий индекс симптомов АР и БА), потребности в симптоматической терапии, а также по объективным критериям, таким как ФВД, специфической назальной реактивности, порогу чувствительности к метахолину. У всех пациентов была отмечена статистически значимая (р

Специфичность, применяемого нами метода определения NOex (NIOX MINO), при диагностически значимом значении NOex для БА у взрослых >20 ppb, составила Sp=85,7%. Чувствительность была рассчитана для различных этиологических форм БА и составила: SeАБА=73,6%; SeНАБА=0%; : SeАБА+НАБА=81,3%.

Таким образом, результаты проведенного исследования демонстрируют, что NOex является важным маркером для БА, высокочувствительным для лиц с атопической формой болезни и для пациентов со смешанным вариантом БА, при котором, по-видимому, доминирует аллергическое эозинофильное воспаление.

Всем пациентам с неконтролируемой БА была скорректирована (увеличена на 1 ступень) базисная противоастматическая фармакотерапия.

источник

Настоящая статья посвящена современному пониманию тяжелой бронхиальной астмы, подходам к ее верификации, выявленным фенотипам и эндотипам тяжелой астмы. Рассматриваются существующие возможности терапии этой формы заболевания, а также наиболее изученные варианты будущего лечения тяжелой астмы.

Бронхиальная астма (БА) – гетерогенное по природе и вариабельное по течению заболевание, имеющее высокую распространенность среди всех возрастных групп во всем мире. Большинство пациентов, страдающих БА, хорошо отвечают на традиционную терапию и при условии соблюдения оптимальной приверженности и правильной техники ингаляции достигают и поддерживают контроль заболевания. Однако существует не очень большая (5−10%) часть больных [1], которые имеют т. н. трудную БА. Эти пациенты, как правило, рефрактерны к традиционной терапии, у них отмечается высокая частота обострений, незапланированных визитов к врачу и обращений за неотложной медицинской помощью, госпитализаций. Именно трудная, тяжелая БА поглощает 50% всех экономических затрат, предназначенных на заболевание в целом.

Термины «трудная для лечения» и «тяжелая БА» часто используются как синонимы, однако не все пациенты с астмой, трудно поддающейся лечению, имеют тяжелую БА. В случае неконтролируемых симптомов, частых обострений БА, персистирующей фиксированной обструкции, несмотря на максимальную стандартную терапию, необходимо ответить на следующие вопросы:

• Действительно ли пациент имеет БА?
• Устранены ли (или минимизированы) все возможные триггеры?
• Учтены ли все коморбидные состояния?
• Привержен ли пациент назначенному лечению и правильная ли у него техника ингаляции?

И только при утвердительном ответе на все вышеозначенные вопросы можно думать о тяжелой БА у пациента, ибо систематизированная оценка больных с «трудной» БА зачастую выявляет альтернативные диагнозы, коморбидные состояния, плохую приверженность лечению и неадекватную терапию.

Современное определение тяжелой бронхиальной астмы

Ранние рекомендации Европейского респираторного общества (ERS) [2] и Американского торакального общества (ATS) [3] предлагали применять термин «тяжелая БА» для тех пациентов, которые имеют рефрактерную, неконтролируемую БА, несмотря на всесторонний пересмотр диагноза и лечения, и длительный период наблюдения (по крайней мере, 6 мес.) врачом-специалистом по БА. В 1999 г. ERS определило тяжелую БА как БА, которая остается неконтролируемой, несмотря на высокие дозы ингаляционных кортикостероидов (ИГКС) с или без системных ГКС (неконтролируемая = персистирующие симптомы или повторяющиеся обострения) [2]. В 2000 г. ATS, используя то же определение тяжелой БА, представило главные и второстепенные признаки рефрактерной БА (табл. 1) [3].

За последние 10 лет было проведено несколько крупных клинических исследований по изучению тяжелой БА, в частности европейское исследование ENFUMOSA [4] и американское исследование TENOR [5]. Результаты этих исследований позволили лучше охарактеризовать этих пациентов и послужили основой для унифицированного определения тяжелой БА, предложенного группой мировых экспертов по инициативе ВОЗ в 2009 г. [1]. Это определение тяжелой БА основывается не только на определении уровня клинического контроля и получаемой терапии, но также на определении ответа на терапию и оценке будущего риска. Соответственно данному подходу выделяется три типа тяжелой БА:

o Нелеченая тяжелая БА.
o БА, трудно поддающаяся лечению вследствие плохой приверженности лечению или неадекватной терапии (или коморбидностей).
o Резистентная тяжелая БА.
• БА, контроль которой может поддерживаться только на максимально высоком уровне терапии.
• БА, контроль которой не достигается, несмотря на максимально высокий уровень терапии: рефрактерная БА и ГКС-резистентная БА.

На рисунке 1 представлен алгоритм определения тяжелой и трудно поддающейся терапии БА, предложенный в этом же документе [1].

Таким образом, истинно тяжелая БА – это та астма, контроль которой может быть достигнут только на максимально высоком уровне терапии, т. е. лечении, соответствующем 4-й или даже 5-й ступени терапии БА по GINA (Глобальная инициатива по лечению и профилактике БА), или не достигается, несмотря на максимально возможный уровень терапии (табл. 2) [6]. При этом важным условием верификации тяжелой БА является исключение низкой приверженности назначенной терапии и неправильной техники ингаляции.

Фенотипы и эндотипы тяжелой бронхиальной астмы

Тяжелая БА, как, впрочем, и вся БА, неоднородна. Среди пациентов с тяжелой БА можно выделить больных с частыми, остро развивающимися обострениями; больных с фиксированной персистирующей обструкцией бронхов (ОФВ1 3%, при нейтрофильном – нейтрофилов > 61%, при малогранулоцитарном – эозинофилы и нейтрофилы обнаруживаются в нормальном процентном содержании [7].

Идентификация фенотипов БА с помощью кластерного анализа, проведенная в нескольких исследованиях за последнее время, также позволяет выделить несколько фенотипов тяжелой БА [8–10]. Например, ранняя атопическая БА, характеризующаяся тяжелым течением изначально, или поздняя БА с выраженным эозинофильным воспалением и высоким риском развития тяжелых обострений, или поздняя БА, ассоциированная с ожирением (табл. 3).

Вместе с тем все эти фенотипы, выделенные на основании кластерного анализа или клинических/биологических характеристик, не отражают патобиологического механизма, приводящего к их формированию, тогда как знание этого механизма позволит создавать и проводить патогенетическую целевую терапию БА. Выявление патобиологических механизмов, лежащих в основе формирования фенотипов БА, или т. н. эндотипов БА, является самой насущной задачей в оптимизации терапии тяжелой БА [11]. Согласно определению Anderson G.P., эндотип заболевания – это субтип болезни, определяемый уникальным или отличительным функциональным или патофизиологическим механизмом [12]. Один эндотип БА может включать несколько фенотипов и специфический фенотип может присутствовать в нескольких эндотипах. В недавней публикации Wenzel S. была представлена интегральная характеристика эндотипов тяжелой БА (табл. 4) [11].

Характеристика эндотипов БА была дана в консенсусе PRACTALL (PRACtical ALLergy), созданном европейскими и американскими экспертами [13]. Было предложено 6 эндотипов БА, 4 из которых имеют отношение к тяжелой БА и совпадают с предложенными S. Wenzel: тяжелая аллергическая БА; поздняя БА с персистирующей эозинофилией; респираторные заболевания, обострения которых связаны с аспирином (аспириновая триада); аллергические бронхолегочные микозы. И хотя в большинстве случаев истинный патобиологический механизм этих эндотипов малопонятен, а некоторые характеристики, предложенные для описания патобиологического механизма, совпадают с характеристиками, присущими фенотипу БА, тем не менее этот подход может в последующем способствовать определению молекулярных основ энлотипов тяжелой БА и совершенствованию патогенетической терапии.

Современная терапия тяжелой бронхиальной астмы

Довольно большое количество молекул и лекарственных препаратов изучаются в настоящее время в качестве противоастматических средств для терапии тяжелой БА, однако не так много лекарственных препаратов доступно для реальной клинической практики. Согласно международным рекомендациям, терапия, одобренная на 4-й и 5-й ступенях (табл. 2), включает применение средних или высоких доз ИГКС в комбинации с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА) и/или антилейкотриеновыми препаратами и теофиллином замедленного высвобождения, системные ГКС и единственный биологический препарат, одобренный в настоящее время для клинического применения, гуманизированные антитела против IgE (омализумаб).

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС)

ИГКС составляют основу базисной терапии персистирующей БА, обеспечивающей длительный контроль заболеваний. При тяжелой БА рекомендуются высокие, а иногда ультравысокие (>2 000 мкг флутиказона пропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) дозы ИГКС. Однако проведенные исследования не продемонстрировали преимуществ таких высоких дозировок в отношение эффективности терапии [14], зато существуют обширные доказательства роста нежелательных побочных эффектов, как локальных, так и системных, с увеличением дозы ИГКС [15, 16]. Поэтому более приемлимой является стратегия добавления к ИГКС препаратов другого класса (ДДБА, антилейкотриеновых препаратов или теофиллина замедленного высвобождения), что зачастую позволяет достичь контроль даже тяжелой БА, не применяя сверхвысокие дозы ИГКС.

Практически все существующие молекулы ИГКС доступны и применяются в нашей стране: беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид и мометазона фуроат. Два последних (циклесонид и мометазона фуроат) являются наиболее современными ИГКС, обладающими высокой эффективностью при благоприятном профиле безопасности при персистирующей, в т. ч. тяжелой, БА [17–19]. Особенность молекулы циклесонида заключается в том, что она неактивна, т. е. является пролекарством и активируется в фармакологически активный метаболит – дезциклесонид эстеразами легких, что позволяет избежать как локальных, так и системных побочных эффектов [20], тем самым делая возможным применение высоких доз у больных тяжелой БА. Мометазона фуроат обладает самой высокой аффинностью к глюкокортикоидному рецептору при сравнении с другими ИГКС, что обуславливает выраженный противовоспалительный эффект препарата при низкой свободной концентрации в плазме крови за счет 98%-ного связывания с альбумином [21]. Фармакологические и фармакокинетические свойства мометазона фуроата предполагают возможность и эффективность применения высоких доз у больных тяжелой БА.

Длительно действующие β2-агонисты (ДДБА)

Два ДДБА одобрены для лечения БА: салметерол и формотерол. Длительность их бронхолитического эффекта составляет 12 ч в отличие от ультра ДДБА – индакатерола, продолжительность эффекта которого составляет 24 ч, но его применение одобрено только при ХОБЛ. Важно то, что монотерапия ДДБА категорически не применяется при БА из-за риска развития тяжелых жизнеугрожающих обострений БА вследствие активации персистирующего неконтролируемого воспаления [22]. Поэтому ДДБА применяют только в комбинации с ИГКС.

Комбинированные препараты ИГКС + ДДБА

Эффективность комбинированной терапии ИГКС и ДДБА среднетяжелой и тяжелой БА доказана многочисленными обширными рандомизированными клиническими исследованиями. Применение комбинации ИГКС и ДДБА снижает риск тяжелых обострений БА и способствует лучшему контролю заболевания [23–26]. Комбинация ИГКС и ДДБА положительно влияет на соотношение «эффективность – безопасность», ибо практически в два раза увеличивает клиническое действие ГКС без увеличения частоты нежелательных побочных эффектов, что особенно убедительно показано для подростков и взрослых, страдающих персистирующей БА [27].

В нашей стране доступно абсолютное большинство существующих фиксированных комбинаций ИГКС и ДДБА: флутиказона пропионат/салметерол (ФП/САЛ), будесонид/формотерол (БУД/ФОР), беклометазона дипропионат/формотерол (БДП/ФОР) и новый препарат мометазона фуроат/формотерол (МФ/ФОР). Кроме фиксированных комбинаций, доступна свободная комбинация будесонида и формотерола. Подавляющее большинство пациентов с тяжелой БА подучают базисную постоянную терапию этими комбинированными препаратами, к которым при необходимости добавляют антагонисты лейкотриеновых рецепторов, системные ГКС или омализумаб.

Наиболее изученными и широко применяемыми препаратами из этой группы являются антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст). Монтелукаст давно и успешно применяется в нашей стране для лечения БА и аллергического ринита у детей и взрослых. Вместе с тем клинических исследований по изучению эффективности этих препаратов при тяжелой БА очень немного. В одном небольшом рандомизированном исследовании не было отмечено значимого позитивного эффекта антагониста ЛТ-рецепторов у больных тяжелой БА, получавших ИГКС и ДДБА [28]. Возможно, необходимы более высокие дозы антилейкотриеновых препаратов [29], либо, что более вероятно, требуется строгая стратификация больных и определение пациентов с БА, в патогенезе которой цис-ЛН доминируют. У больных аспириновой тяжелой БА и поздней БА, ассоциированной с ожирением, скорее всего, возможно ожидать эффект аддитивной терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов. К сожалению, отсутствуют рандомизированные исследования по эффективности антилейкотриеновых препаратов при данных фенотипах БА, в т. ч. тяжелой.

Моноклональные антитела против IgE (омализумаб), по сути, являются единственным видом терапии, одобренным именно для лечения тяжелой аллергической БА. Омализумаб, связываясь с Fc-фрагментом IgE, препятствует таким образом активации высокоаффинных рецепторов к IgE (FcεRI) на тучных клетках, базофилах и дендритных клетках, а также низкоаффинных рецепторов к IgE (FcεRII), экспрессированных на иммунных и воспалительных клетках, таких как макрофаги, Т- и В-лимфоциты, эозинофилы. Таким образом, связывая молекулы свободно циркулирующего IgE, омализумаб снижает экспрессию специфических, прежде всего высокоаффинных, рецепторов к IgE на воспалительных клетках, тем самым предотвращая их активацию и развитие ранней и поздней фаз аллергической реакции.

Эффективность омализумаба при тяжелой аллергической БА продемонстрирована в целом ряде обширных рандомизированных клинических исследований [30−35]. Во всех исследованиях показано снижение (на 19–58%) частоты тяжелых обострений БА, улучшение качества жизни пациентов, снижение гормональной нагрузки за счет уменьшения дозы кортикостероидных препаратов, уменьшение симптомов и потребности в скоропомощных препаратах. Омализумаб, как правило, хорошо переносится, и частота побочных эффектов на омализумаб не отличается от плацебо. Однако в нескольких исследованиях зарегестрирована анафилактическая реакция, развившаяся в ответ на инъекцию омализумаба [33, 36], что обуславливает необходимость проведения терапии подготовленным персоналом в условиях медицинского учреждения.

Терапия омализумабом в настоящее время показана взрослым больным и детям с 6 лет, страдающим тяжелой IgE-обусловленной аллергической БА, неконтролируемой высокими дозами ИГКС в сочетании с ДДБА, и имеющим уровень общего IgE в сыворотке от 30 до 1 500 МЕ/мл до начала терапии.

Перспективы терапии тяжелой бронхиальной астмы

Создание т. н. диссоциированных ГКС, в которых сохраняется противовоспалительная активность и отсутствуют побочные эффекты, позволит применять эти препараты в высоких дозах и даже per os без риска развития осложнений. Теоретическим обоснованием создания таких стероидов является то, что побочные эффекты ГКС опосредуются трансактивацией и связыванием ГК-рецепторов с ДНК (геномный эффект), тогда как противовоспалительный эффект преимущественно обусловлен трансрепрессией транскрипционных факторов, т. е. внегеномным эффектом [37]. Поэтому создание селективного агониста ГК-рецептора (ZK 216348), индуцирующего преимущественно трансрепрессию с отсутствием или минимальным влиянием на трансактивацию, может позволить безопасное применение высоких доз препарата [38]. В стадии клинических разработок находятся нестероидные селективные активаторы ГК-рецепторов [39].

ДДБА и комбинация ИГКС/ДДБА

Несколько новых ультраДДБА, включая уже применяющийся при ХОБЛ индакатерол, исследуются в отношение эффективности при БА: кармотерол (carmoterol), вилантерол (vilanterol), олодатерол (olodaterol), прежде всего в составе комбинированных с ИГКС препаратах. Такие фиксированные комбинации, как флутиказона фуроат/вилантерол и мометазона фуроат/индакатерол для однократного применения в день, активно изучаются в клинических исследованиях для терапии персистирующей БА различной степени тяжести [40].

Антихолинергические препараты длительного действия (тиотропия бромид)

Антихолинергические (антимускариновые) препараты короткого действия (ипратропия бромид и окситропия бромид) применяются в качестве бронхолитических средств у больных БА, как правило, в случаях непереносимости β2-агонистов либо в комбинации с короткодействующими β2-агонистами. Последняя комбинация особенно эффективна при обострении БА.

Тиотропия бромид является антихолинергическим препаратом длительного (24 ч) действия и одним из основных бронхолитических препаратов в терапии ХОБЛ. На сегодняшний день тиотропий не одобрен для лечения БА. Однако за последние несколько лет было проведено несколько рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности тиотропия бромида при БА (табл. 5). Обоснованием для их проведения являлись результаты in vitro-исследований и испытаний на животных, продемонстрировавшие бронхолитический и противовоспалительный эффект тиотропия, причем последний как в отношении эозинофильного, так и нейтрофильного воспаления [41].

Как видно из таблицы 5, добавление тиотропия бромида (ТИО) к ИГКС и ДДБА у больных тяжелой неконтролируемой БА приводит к улучшению функции легких и снижению риска обострений при благоприятном профиле безопасности. У пациентов с Arg16/Arg16-генотипом β2-адренорецептора (ген ADRB2), которые имеют сниженный ответ на β2-агонисты, применение тиотропия один раз в день оказалось не менее эффективным, чем применение салметерола (САЛ) 2 раза в день.

Таким образом, результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют, что добавление тиотропия бромида к терапии ИГКС и ДДБА у больных тяжелой неконтролируемой БА может быть эффективной стратегией, особенно у пожилых пациентов; пациентов, страдающих одновременно БА и ХОБЛ; у больных с персистирующей фиксированной обструкцией, а также у курящих больных.

Несколько основных цитокинов Тh2-профиля активно изучаются в качестве цели терапии при резистентной тяжелой БА: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13.

ИЛ-5 – ключевой цитокин, определяющий эозинофильное воспаление при БА, уровень которого коррелирует с активностью воспаления и тяжестью БА [42]. Эффективность гуманизированных моноклональных антител к ИЛ-5 (меполизумаб) была изучена в нескольких плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях [43–47], оценивавших влияние меполизумаба на эозинофилию крови и легких, частоту обострений БА, функцию легких, контроль БА и качество жизни больных. Во всех исследованиях отмечено значимое уменьшение эозинофилии крови и числа эозинофилов в мокроте, однако клинические эффекты оказались не столь выражены и однозначны.

Анализ результатов исследований показывает, что не все пациенты с резистентной БА одинаково отвечают на меполизумаб. По-видимому, пациенты с определенным фенотипом/эндотипом «БА – поздняя БА с персистирующей эозинофилией» (табл. 4) будут иметь оптимальный ответ на антиИЛ-5-терапию. В исследованиях Nair P. et al. [45] и Haldar P. et al. [46] показано, что меполизумаб уменьшает частоту обострений БА среди строго выбранных пациентов с персистирующей эозинофилией, несмотря на высокие дозы ИГКС, хотя заметного улучшения в симптомах, легочной функции и бронхиальной гиперреактивности (БГР) не отмечалось. В обширном исследовании DREAM [47], в которое были включены только пациенты с тяжелой эозинофильной БА, все изучаемые дозы меполизумаба (75, 250 и 750 мг) привели к значимому снижению частоты обострений БА, а мультивариантный анализ выявил только два признака, связанных с эффективностью препарата: эозинофилия крови и частота обострений БА в предыдущий год. Другой препарат моноклональных антител против ИЛ-5 (reslizumab) проявляет аналогичные эффекты [48].

ИЛ-13 и ИЛ-4 – Тh2-цитокины, включающие В-лимфоциты в продукцию IgE. ИЛ-13 способствует выживаемости и миграции эозинофилов, а также влияет на гладкие мышцы бронхов, повышая их сократимость в ответ на ацетилхолин и снижая бронходилатационный ответ β2-агонистов [49]. Продукция ИЛ-13 повышена у больных БА, а у пациентов с тяжелой резистентной БА повышенный уровень ИЛ-13 в мокроте и биопсийном материале бронхов определяют, несмотря на ГКС-терапию [50]. ИЛ-13 влияет на различные клетки, в т. ч. эпителиальные, стимулируя их к секреции матриклеточных протеинов, одним из которых является периостин. Периостин стимулирует эпителиальные клетки и фибробласты, снижает эластичность бронхиального эпителия и, по-видимому, является важным фактором в развитии ремоделирования дыхательных путей [51]. Гуманизированные моноклональные антитела против ИЛ-13 (лебрикизумаб) изучаются в настоящее время в терапии БА, но опубликованы результаты пока только двух исследований [52, 53]. В исследовании II фазы, включавшем 219 взрослых больных БА неконтролируемой ИГКС и ДДБА, был получен эффект препарата в отношении влияния на функцию легких (ОФВ1) (рис. 2) [52]. Причем пациенты, имеющие высокий уровень периостина в плазме крови до начала терапии, проявляли значимо больший эффект в ответ на лебрикизумаб (рис. 2), что позволяет предположить значение периостина в качестве биомаркера для определения популяции больных, у которых эффективность лечения антителами против ИЛ-13 будет наиболее эффективной. В настоящее время продолжаются клинические исследования III фазы по изучению эффективности лебрикизумаба у больных БА.

Несколько молекул, влияющих на ИЛ-4, изучаются в настоящее время в качестве возможной терапии БА. Питракинра (рitrakinra) представляет собой мутантную форму IL-4, который блокирует IL-4 рецептор α, общий рецептор для IL-4 и IL-13, а также значительно снижает поздний ответ на ингаляционные аллергены у пациентов со среднетяжелой БА при введении подкожно или ингаляционно [54]. Недавно опубликованные результаты клинического исследования эффективности дупилумаба (Dupilumab) – моноклональных антител к α-субъединице IL-4-рецептора у больных среднетяжелой и тяжелой эозинофильной БА – продемонстрировали обнадеживающие результаты [55]. Частота обострений БА, улучшение функции легких и редукция Th2-воспаления были значимо более выражены у пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с больными, принимающими плацебо.

Как известно, не все пациенты с тяжелой БА имеют эозинофильное воспаление в основе клинических симптомов, а у некоторых отмечается хроническое воспаление, обусловленное атипичными бактериями Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumonia [56]. Макролидные антибиотики, к которым чувствительны атипичные бактерии, кроме того обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [57, 58], что давно привлекает к ним внимание со стороны исследователей, в т. ч. в качестве терапии резистентной БА. Было проведено довольно много клинических исследований эффективности макролидов при БА. В только что опубликованный метаанализ эффективности макролидных антибиотиков, применявшихся на протяжении 3 и более недель при БА, было включено 12 исследований, в т. ч. при тяжелой БА [59]. Показано значимое улучшение пиковой скорости выдоха, симптомов, качества жизни и БГР в результате терапии макролидами по сравнению с плацебо, но значимого влияния на ОФВ1 отмечено не было. В исследовании эффективности азитромицина у больных тяжелой БА с частыми обострениями было выявленно снижение частоты обострений у пациентов с неэозинофильным фенотипом БА [60].

Резистентность к ГКС и эффективность теофиллина

Резистентность к ГКС может приводить к формированию тяжелой БА. Несколько молекулярных механизмов лежат в основе этой резистентности: повышенная экспрессия неактивной изоформы ГК-рецептора (ГКР-β), повышенная продукция фактора ингибирующего миграцию макрофагов (MIF), высокая активность р38 митоген-активированной протеинкиназы (р38 МАРК) и сниженная экспрессия деацетилазы гистонов (HDAC2) [41]. Последний механизм, по-видимому, является наиболее важным, ибо молекулярной основой торможения кортикостероидами экспрессии воспалительных генов является активация фермента деацетилазы, которая отвечает за уплотнение структуры хроматина, тем самым ограничивая доступ к ДНК факторов транскрипции. Сигаретный дым и оксидативный стресс снижают активность деацетилазы гистонов, что было показано в биопсийном материале бронхов и альвеолярных макрофагах больных ХОБЛ и курящих пациентов с БА. Это снижение делает ДНК доступной для факторов транскрипции, коррелирует с усилением индукции провоспалительных цитокинов и снижением ответа на ГКС in vitro [61].

Препараты, способные преодолеть ГКС-резистентность у больных тяжелой БА, могут оказаться эффективной стратегией терапии этих пациентов. Ингибиторы р38 МАРК находятся в стадии клинической разработки.

Как показали исследования, теофиллин вызывает 6-кратное увеличение активности деацетилазы гистонов альвеолярных макрофагов, полученных от больных ХОБЛ, и значительно усиливает супрессивную активность дексаметазона в отношении ИЛ-8 [62] . У больных тяжелой БА добавление низких доз орального теофиллина к средним дозам ИГКС оказалось эффективнее увеличения ИГКС до максимально возможных доз [63], а отмена теофиллина приводит к потере контроля заболевания у пациентов с тяжелой БА [64]. У курящих больных БА отмечается сниженный ответ на ГКС и низкие дозы теофиллина оказываются эффективными, когда добавляются к ИГКС [65]. Механизм действия теофиллина на HDAC2 не связан с ингибицией фосфодиэстеразы, а обусловлен подавлением активированной в результате оксидативного стресса фосфоинозитид-3-киназы (PI3Kδ) [66].

Резистентная тяжелая БА занимает от 5 до 10% в общей структуре заболевания, но ее медико-социальное значение существенно, а экономическое бремя составляет половину всех затрат на заболевание в целом. К резистентной тяжелой БА следует относить астму, контроль которой может поддерживаться только на максимально высоком уровне терапии либо контроль которой не достигается, несмотря на максимально высокий уровень терапии. Тяжелая БА гетерогенна, выделяют несколько клинических и биологических фенотипов, однако для создания патогенетической терапии необходимо выявление эндотипов тяжелой БА. Существующая терапия тяжелой БА включает применение высоких доз ИГКС в сочетании с ДДБА и/или антагонистами лейкотриеновых рецепторов и теофиллином замедленного высвобождения. При отсутствии контроля добавляют пероральные ГКС в минимально возможных дозах. Применение антиIgE-терапии (омализумаб) является в настоящее время единственной фенотип-специфической терапией, одобренной для тяжелой IgE-обусловленной аллергической БА. Будущая терапия тяжелой БА требует строгой стратификации пациентов на основании биологических (эозинофилы крови и мокроты, периостин, IgE и, возможно, др.), генетических (выявление полиморфизма генов β2-адренорецепторов, ГК-рецепторов, рецепторов цис-ЛН и, возможно, др.) и клинико-функциональных маркеров с целью определения фенотипов/эндотипов заболевания и проведения персонализированного лечения.

источник