Меню Рубрики

Моноклональные антитела для лечения бронхиальной астмы

​Современные подходы в терапии астмы: роль моноклональных антител в лечении иммуноопосредованных заболеваний

По крайней мере 360 млн. людей во всем мире страдают бронхиальной астмой (БА)*. 1 В России согласно опубликованным данным в 2012 и 2014 году распространённость БА среди взрослого населения составляет 6,9% 2 , а среди детей и подростков – около 10%. 3 Для того, чтобы контролировать клинические проявления болезни и предотвратить развитие осложненийу пациентов с БА, очень важно своевременно назначить соответствующее лечение. Современная терапия препаратами моноклональных антител (мАТ)** предоставляет пациентам и медицинскому сообществу дополнительные возможности в попытке достижения контроля над заболеванием.

Несмотря на то, что большинство пациентов, страдающих БА, хорошо отвечают на традиционную терапию, достигая контроля заболевания, часть больных (20–30%) с трудными для терапии фенотипами БА могут быть рефрактерны к традиционной терапии. К таким фенотипам относятся: тяжелая атопическая БА, БА при ожирении, БА курильщика, БА с поздним дебютом, БА с фиксированной бронхиальной обструкцией. 1,4 На лечение данных категорий пациентов тратится более половины всех средств, требуемых для лечения всех больных БА. Именно у этих больных отмечается высокая частота обострений и обращений за неотложной медицинской помощью. 1 Поэтомудля них современные подходы к лечению астмы с использованием терапии моноклональными антителами могут стать ключом к контролю над заболеванием и полноценной жизни. Биологические препараты, представляющие собой мАТ, являются многообещающей терапевтической опцией для пациентов с резистентной к традиционной терапии БА, так как они направлены на борьбу с конкретными механизмами, контроля над которыми не удается достичь при применении других терапевтических приемов 1 .

Современным передовым стандартом, разработанным в конце 1990-х годов, являются человеческие мАТ, произведенные с помощью технологии рекомбинантных ДНК. Они могут создаваться при помощи одного из следующих вариантов:

— Мыши с ДНК, измененной при помощи генетической инженерии таким образом, что они производят антитела, содержащие участки, полностью соответствующие антителам человека;

— Технология фагового дисплея, использующая генетические особенности вирусов, для конструирования высокоспецифичных мАТ.

После этого, полученные терапевтические антитела могут производиться в биотехнологических системах на основе клеток человека и животных.

При клиническом применении мАТ в организме человека действуют несколькими способами:

— Запуск процессов в иммунной системе. В этом случае мАТ «помечают» клетки для уничтожения иммунной системой;

— Блокада рецепторов. Антитела связываются с рецепторами, не запуская реакции со стороны иммунной системы. При данном способе они действуют в качестве блокатора связывания сигнальных молекул с этим рецептором и не происходит передача сигнала;

— Захват сигнальных молекул. мАТ связываются с сигнальными молекулами, прерывая передачу сигнала и предотвращая их взаимодействие с клетками.

Нужно отметить, что терапевтические мАТ по структуре довольно сильно отличаются от большинства низкомолекулярных фармацевтических препаратов. Они намного крупнее и сложнее. Поэтому в отличие от низкомолекулярных веществ, которые могут приниматься внутрь, мАТ должны вводиться подкожно или внутривенно. Это может стать барьером для пациентов, поскольку многие из них настороженно относятся к инъекционной терапии. Однако, если сравнивать терапию моноклональными антителами с традиционной, она имеет ряд преимуществ, которые могут стать решающими для пациентов при принятии решения. 5

Сегодня в Соединенных Штатах Америки и Европе одобрены для клинического использования более 30 моноклональных антител, и более чем 200 иммуномодулирующих и не иммуномодулирующих мАТ находятся в процессе клинической разработки для использования по столь разнообразным показаниям к применению, как аллергия, болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания, инфекционные заболевания и мышечная слабость. 5

Таким образом можно говорить о том, что возможно мАТ станут решением для контроля над многими заболеваниями.

1. Согласительный доклад объединенной группы экспертов. ТЯЖЕЛАЯ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА. Ассоциация русскоговорящих специалистов в области респираторной медицины. Российское респираторное общество. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. 2018, 25 с. Электронный ресурс: spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinic… Дата доступа на 15.11.2018

2. Chuchalin A.G., Khaltaev N., Аntonov N. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation // International Journal of COPD 2014:9 963–974.

3. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» , IV издание. — М., 2012 — 182 с.

4. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. МОО Россйиское респираторное общество, ММО Педиатрическое респираторное общество. 2016, 76 с.

5. Foltz IN, Karow M, Wasserman SM. Evolution and emergence of therapeutic monoclonal antibodies: what cardiologists need to know. Circulation. 2013;127(22):2222-2230.

источник

Новые биологические препараты на основе моноклональных антител обещают перевести лечение астмы в область персонализированной медицины.

По данным ВОЗ, во всем мире бронхиальной астмой страдают около 235 млн. людей. Эксперты считают, что 20% имеют тяжелую форму болезни, среди них у 20% астма неконтролируемая (симптомы, в том числе кашель, свистящие хрипы, приступы удушья, обычно наблюдаются и днем, и ночью, мешая нормальной работе и заставляя постоянно использовать ингалятор).

Чаще всего астматики лечатся ингаляционными глюкокортикостероидами, но для больных тяжелой формой астмы стандартная терапия обычно не работает, потому что у астмы много причин и форм. Так, решающую роль в некоторых формах астмы играют интерлейкины – информационные молекулы, секретируемые клетками иммунной системы. Интерлейкин-5 (ИЛ-5), например, стимулирует созревание эозинофилов и их миграцию из костного мозга. Эозинофилы защищают от инфекций, но могут вызывать в легких воспаление в ответ на действие аллергенов. Интерлейкин-13 (ИЛ-13) и интерлейкин-4 (ИЛ-4) помогают эозинофилам проникать в легочную ткань, провоцируют клетки эпителия на производство избыточной слизи и повышают жесткость дыхательных путей.

Под влиянием ИЛ-13 клетки эпителия легких вырабатывают еще одно вещество, которое участвует в развитии хронического воспаления при бронхиальной астме,– белок периостин, причем при неконтролируемом течении болезни его уровень повышается, коррелируя с повышением ИЛ-13.

Когда фармацевты и врачи это поняли, то приступили к созданию биологической таргетной терапии, направленной на блокирование этих интерлейкинов. Так была разработана серия новых препаратов на основе моноклональных антител (вырабатываются иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону).

Что предлагают фармкомпании

У некоторых биопрепаратов была непростая судьба. Так, первые испытания меполизумаба в конце 1990-х годов с треском провалились, и GlaxoSmithKline положила лекарство на полку. В результате похожей ситуации Schering Plough (сейчас входит в состав Merck) прекратила разработку реслизумаба и продала права на него другой компании.

Оба лекарства блокируют интерлейкин-5 (ИЛ-5). Ученые предположили, что так можно снизить количество эозинофилов и, соответственно, уменьшить симптомы астмы. Они думали, что помогут всем астматикам, но оказалось, что не у всех больных астму провоцирует интерлейкин-5.

Сегодня уже понятно: первые испытания были неудачными потому, что тестировали препарат не на тех пациентах. В 2009 году, когда испытания меполизумаба возобновились, было доказано, что месячный курс подкожных инъекций снижает частоту астматических приступов на 53% по сравнению с группой плацебо и позволяет уменьшить ежедневную дозу оральных кортикостероидов без потери контроля над астмой у людей с высоким уровнем эозинофилов, который не снижается кортикостероидами. В конце 2015 года меполизумаб был одобрен в Европе и США для поддерживающего лечения пациентов старше 12 лет с тяжелой астмой и эозинофилией.

Клинические испытания реслизумаба израильской компании Teva Pharmaceutical Industries завершились сентябре 2014 года, доказав, что 30-дневный курс инъекций препарата пациентам с неконтролируемой астмой и повышенным уровнем эозинофилов сокращает число приступов на 50–60% по сравнению с группой плацебо. В 2016 году препарат был зарегистрирован в Европе и США для лечения взрослых пациентов с тяжелыми формами эозинофильной бронхиальной астмы.

Бенрализумаб британской компании AstraZeneca имеет несколько иной принцип действия: он блокирует не собственно интерлейкин-5, а его рецептор, снижая уровень эозинофилов в мокроте и крови. III фаза клинических испытаний, которая закончилась в мае 2017-го, показала, что через 28 недель после начала терапии бенрализумаб сокращает потребление глюкокортикоидов на 75% (на 25% в группе плацебо), а частота приступов астмы в годовом исчислении снижается на 55–70%. Средство предназначено для подкожного введения раз в четыре или восемь недель. Заявка на регистрацию лекарства была подана в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в ноябре 2016 года.

Фармкомпании занимаются и другими интерлейкинами – ИЛ-13 и ИЛ-4. В 2016 году Roche представила результаты III фазы испытаний препарата лебрикизумаб для пациентов с повышенным уровнем сывороточного периостина или эозинофилов крови. Увы, эффект оказался менее выраженным, чем в исследованиях II фазы, где у больных с повышенным уровнем периостина отмечалось 60-процентное снижение числа астматических приступов.

Хорошие перспективы у дупилумаба, созданного совместно компаниями Regeneron и Sanofi. Действие препарата основано на ингибировании общего рецептора ИЛ-4 и ИЛ-13. Дупилумаб уже зарегистрирован в США как средство для лечения атопического дерматита и сейчас проходит III фазу клинических испытаний для применения при неконтролируемой персистирующей астме у взрослых и подростков 11–16 лет. Компании планируют к концу 2017-го подать заявку в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США на лицензирование препарата. Сейчас продолжаются испытания дупилумаба для лечения носовых полипов и эозинофильного эзофагита.

За и против

Главный недостаток биологических препаратов – их дороговизна. В США годовой курс омализумаба стоит $10 000, меполизумаба – $32 500.

Есть и другие недостатки. Ведь даже среди астматиков с «правильным» биологическим профилем трудно определить, блокатор какого интерлейкина давать тому или иному пациенту, поскольку биомаркеры, привязанные к определенному лекарству, могут сочетаться. «Что давать больным: ингибитор ИЛ-5 или блокатор ИЛ-13? – вопрошает Лиам Хини, исследователь астмы в Университете Квинс в Белфасте (Великобритания) и руководитель Программы стратификации рефрактерной астмы (RASP).– Мы не можем точно сказать».

Некоторые врачи вообще скептически относятся к биопрепаратам. Так, пульмонолог Парамесваран Наир из Университета Макмастера в Гамильтоне, провинция Онтарио, Канада, уверен, что неконтролируемая астма – это чаще всего результат неправильного или нерегулярного использования имеющихся средств. Даже в группе плацебо на III фазе испытаний метолизумаба число приступов снизилось на 50%, подчеркивает он. Врач считает, что более точное назначение существующих лекарств и работа по приучению больных к регулярному и правильному их использованию позволит достичь тех же результатов, что и дорогостоящие моноклональные антитела.

Кроме того, биопрепараты – это не панацея. «Конечно, мы видим значительную разницу в количестве осложнений, но это еще не полное излечение. В идеале мы хотели бы создать препарат, который позволил бы полностью отменить любую другую терапию», – заявляет Энтони Монтанаро, глава отделения аллергии и клинического иммунологии Орегонского университета здоровья и науки в Портленде (США).

Но несмотря на все недостатки, биопрепараты – это настоящий прорыв, уверена Анна Мёрфи, фармацевт-консультант по респираторным заболеваниям университетских клиник Лестерского траста Национальной службы здравоохранения Великобритании: «Это новый шаг на пути к персонализированной медицине. Мне приятно думать, что когда-нибудь можно будет сказать: «Давайте выясним, что провоцирует астму у этого больного, и подберем ему правильное лечение».

Источник: The Pharmaceutical Journal

источник

Моноклональные антитела против IgE (Ксолар) – новый препарат для достижения контроля бронхиальной астмы. Отбор пациентов и особенности лечения

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Ксолар, бронхиальная астма, омализумаб, bronchial asthma, monoclonal IgG1 antibodies, omalizumab, Xolair

Омализумаб (препарат Ксолар) относится к принципиально новому классу препаратов, используемых в лечении пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой (БА) аллергической природы. Препарат представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, относящиеся к группе иммуноглобулинов (Ig) G1, которые избирательно связываются с циркулирующим IgЕ – важнейшим медиатором аллергических реакций у пациентов с атопической (аллергической) формой БА. IgG1-каппа-антитело содержит человеческую структурную основу с определяющим комплементарность участком мышиного исходного антитела, который связывается с IgE. Омализумаб связывается с IgE и предупреждает его связывание с Fc-эпсилон-R1-рецептором, имеющим высокое сродство к IgE, снижая таким образом количество свободного IgE, способного запустить аллергический каскад.

В июне 2003 г. омализумаб был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration, FDA) для лечения пациентов с аллергической астмой (IgE-опосредованной) среднетяжелого и тяжелого течения при невозможности достижения контроля ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и комбинированными препаратами, содержащими ИГКС и ингаляционные длительно действующие бета-2-агонисты (ДДБА). Омализумаб является первым, наиболее изученным и до настоящего времени единственным препаратом этого класса в лечении пациентов с БА. Его применение разрешено у взрослых и детей с 6 лет во многих странах мира, в том числе и в России. В 2011 г. в России был расширен способ дозирования препарата: верхняя граница исходного уровня IgE у пациента была изменена со значения 700 МЕ/мл до 1300–1500 МЕ/мл. Теперь диапазон использования препарата (уровень IgE) варьирует от > 30 МЕ/мл до 1300–1500 МЕ/мл [1].

Внедрение Ксолара (омализумаба) в практику российского здравоохранения позволило назначать препарат в условиях реальной клинической практики. Применение инновационного препарата довольно остро ставит вопрос о показаниях к его назначению, прежде всего, при неконтролируемой БА. В последние два десятилетия в лечении БА наблюдается значительный прогресс, тем не менее достижение контроля заболевания остается актуальной проблемой. Внедрение современной высокоэффективной базисной терапии привело к существенному улучшению качества медицинской помощи. Однако, по данным целого ряда наблюдательных исследований, у подавляющего большинства пациентов симптомы тяжелой БА не контролируются. Так, в исследовании INSPIRE (International Asthma Patient Insight Research – Международное исследование отношения пациентов к бронхиальной астме), включившем 3415 пациентов с БА в 11 странах мира, как минимум треть пациентов с тяжелым течением БА не достигали контроля заболевания при использовании наиболее эффективного стандартного лечения комбинированными препаратами [2]. Несмотря на проводимое лечение, 74% пациентов вынуждены ежедневно использовать препараты скорой помощи (бета-2-агонисты короткого действия). Важно понимать, что неконтролируемое течение БА сопряжено с высоким риском обострения БА и даже летального исхода.

Возможность достижения контроля тяжелой атопической БА очень часто осложняется не только течением самой БА, но и наличием ассоциированных с атопией сопутствующих заболеваний: аллергического ринита, синуситов, дерматита, каждое из которых приносит большие страдания пациентам.

Основными триггерами, не позволяющими достигать контроля заболевания, являются аллергены. Установлена прямая корреляционная связь между уровнем IgE и риском развития БА. В опубликованных данных клинических исследований ENFUMOSA (European Network For Understanding Mechanisms Of Severe Asthma – Европейская сеть по изучению механизмов тяжелой астмы) [3] и TENOR (Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens – Эпидемиология и течение бронхиальной астмы: исходы и схемы терапии) [4, 5] аллергия к различным аэроаллергенам была выявлена более чем у 50% и 90% пациентов с БА соответственно.

Было показано, что у пациентов, умерших от тяжелого астматического приступа, плотность рецепторов к IgE в подслизистом слое бронхов достоверно выше по сравнению с пациентами, умершими от других причин [6–9].

Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным Fc-эпсилон-R1-рецептором, при этом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. Ксолар подавляет как раннюю, так и позд­ние фазы астматического ответа у пациентов. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы препарата вследствие образования комплекса «омализумаб – IgE», характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы омализумаба средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше по сравнению с таковым до лечения. После отмены Ксолара обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%.

Кроме того, было обнаружено, что у пациентов с атопической астмой при лечении омализумабом снижается уровень циркулирующих эозинофилов и их количество в мокроте, полученной в результате стимуляции бронхов. Было также показано, что терапия Ксоларом снижает количество эозинофилов в мокроте и количество Fc-эпсилон-R1+-клеток в верхних дыхательных путях больных с аллергической астмой [10] и достоверно снижает число эозинофилов в подслизистом слое бронхов [11]. В исследовании O. Noga и соавт. наблюдалось более значительное увеличение апоптоза эозинофилов (относительно исходного показателя) к 12-й неделе терапии в группе, принимавшей омализумаб, по сравнению с группой плацебо [12]. В исследовании E.L. van Rensen и соавт. отмечено значительно более выраженное снижение количества эозинофилов (относительно исходного уровня) к 12-й неделе в группе, принимавшей омализумаб, по сравнению с группой плацебо [13].

Читайте также:  Межприступный период бронхиальной астмы это

Таким образом, Ксолар можно рассматривать как препарат, обладающим антиаллергическим и противовоспалительным действием.

  • Исследование INNOVATE продемонстрировало, что у пациентов с неконтролируемой тяжелой персистирующей атопической БА добавление Ксолара к лечению (IV ступень терапии согласно рекомендациям GINA) приводит к следующим результатам:
  • сокращению числа клинически значимых обострений БА на 26%;
  • сокращению числа тяжелых обострений на 50%;
  • значительному (на 44%) снижению числа экстренных обращений за медицинской помощью (число госпитализаций, включая госпитализацию в реанимационные отделения, незапланированных визитов к врачу) по сравнению с плацебо.

В подгруппе пациентов, ответивших на лечение омализумабом, частота клинически значимых обострений БА за 28-недельный период лечения снизилась на 60,5% по сравнению с группой плацебо (0,34 против 0,85, p 1/100 ÷ > 1/10) были боль, отек, эритема и зуд в месте введения препарата, а также головные боли. Они развивались чаще всего в течение первого часа от момента введения и сохранялись до нескольких дней, однако их выраженность значительно снижалась с каждым последующим введением.

источник

Моноклональные антитела представляют собой особые лекарственные препараты, которые избирательно находят патологические клетки во всем организме и уничтожают их. Эти лекарства много лет используются в лечении как злокачественных, так и аутоиммунных заболеваний.

Активация естественной гибели патологических клеток – вот способ действия моноклональных антител. Однако если раньше метод вызывал лишь восторг, то сегодня известны и обратные стороны такой терапии, а именно выявлены серьезные побочные эффекты.

На сегодняшний день существуют препараты, одобренные FDA , для лечения следующих разновидностей рака:

Кроме того, иммунотерапия помогает справиться со следующими неонкологическими заболеваниями и патологическими состояниями:

  • Острый коронарный синдром (прогрессирующая стенокардия и инфаркт миокарда);
  • Аутоиммунные воспалительные заболевания ( ревматоидный артрит, псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона и другие);
  • Реакция отторжения трансплантата;
  • Пароксизмальная гемоглобинурия;
  • Рассеянный склероз ;
  • Макулярная дистрофия ;
  • Бронхиальная астма .

Ремикейд (ингибитор факторов некроза опухоли), активно применяющийся в терапии детей с ревматоидным артритом, увеличивает риск развития рака в 3 раза. Это абсолютно достоверные данные, проверенные медицинскими ассоциациями. Однако в это же время препарат позволяет предупредить инвалидизацию пациентов, уйти от гормонов и дать ребенку возможность нормально развиваться даже на фоне ревматоидного артрита.

Поэтому препарат не запрещен, а напротив активно применяется и изучается. Также ведутся исследования, направленные на уменьшение количества побочных эффектов и выявление причин развития рака у детей на фоне приема Ремикейда.

В то же время Ритуксимаб, также применяемый для терапии аутоиммунных заболеваний полностью подтвердил свою безопасность, а эффективность препарата до сих пор не вызывает сомнений.

Следующий популярный и эффективный препарат – Авастин – попал под подозрения ученых как средство, провоцирующее внезапную остановку сердца. Было проведено исследование, на основании которого выявлено, что при использовании Авастина в комбинации с химиотерапией в лечении рака молочной железы увеличивается риск внезапной смерти больных с 1,7% до 2,5%. Также были отмечены и другие побочные эффекты.

Сегодня использование препарата для лечения рака молочной железы запрещено, но Авастин применяется вместе с химиотерапией для лечения колоректального рака и мелкоклеточных опухолей легких. При таких диагнозах эффективность использования иммунотерапии в разы превышает потенциальный риск. А информированность специалистов о возможных побочных эффектах позволяет вовремя выявлять и исключать угрожающие жизни состояния.

Еще один эффективный и распространенный препарат – Натализумаб – к сожалению, также не является абсолютно безопасным. Лекарство используется для лечения рассеянного склероза и болезни Крона в США, и только для лечения рассеянного склероза в Европе. Ранее были выявлены случаи мультифокальной лейкоэнцефалопатии на фоне его приема, но положительные эффекты во много раз превышают риски. Поэтому подобное осложнение включено в инструкцию, но лекарство не запрещено к использованию.

Может сложиться мнение, что ассоциации по контролю над медицинскими препаратами закрывают свои глаза на побочные эффекты моноклональных антител. Это не так, ведь есть препараты, которые ранее использовались, но были запрещены из-за высокого риска развития опасных осложнений. Одно из таких средств – лекарство Раптива. Ранее оно использовалось для лечения псориаза, но в связи с высоким риском развития мультифокальной лейкоэнцефалопатии было изъято с фармакологического рынка.

К сожалению, сегодня иммунная система является наименее изученной частью организма, поэтому вмешательство в нее несет риски. Однако эти риски вполне оправдывает высокая эффективность лечения. Рассеянный склероз, аутоиммунные заболевания, онкопатологии – все эти заболевания опасны для жизни и инвалидизируют больных.

Если Вы хотите узнать больше или не нашли интересующую Вас информацию, свяжитесь с нами

источник

Бронхиальная астма — инфекционно-аллергическое заболевание, характеризующееся периодически возникающими приступами бронхоспазма и хроническим воспалительным процессом в стенке бронхов. Хроническое воспаление приводит к повреждению эпителия дыхательных путей и развитию гиперреактивности бронхов. В результате увеличивается чувствительность бронхов к стимулирующим факторам (вдыхание холодного воздуха, воздействие

аллергенов). К наиболее распространенным в окружающей среде аллергенам относят пыльцу растений, домашнюю пыль, химические вещества (сернистый газ), инфекционные агенты, пищевые аллергены и т.д. Их воздействие приводит к возникновению бронхоспазма, проявляющегося в виде характерных приступов удушья (экспираторная одышка).

В развитии бронхиальной астмы значительную роль играют аллергический и аутоиммунный процессы. Аллергический компонент заболевания развивается по механизму реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Антигены, при попадании в организм, поглощаются макрофагами и это вызывает ряд последовательных реакций, которые приводят к активации пролиферации В-лимфоцитов и их дифференцировке в плазматические клетки, продуцирующие антитела, в том числе IgE (рис. 17-1). Антитела циркулируют в системном кровотоке и при повторном попадании в организм того же антигена, связывают его и выводят из организма. Пролиферация и дифференцировка В-лимфоцитов регулируется интерлейкинами (ИЛ), которые вырабатываются сенсибилизированными макрофагами и регуляторными Т-лимфоцитами, так называемыми Т-хелперами. Т-хелперы выделяют различные ИЛ, в том числе ИЛ-3, увеличивающий клон тучных клеток, ИЛ-5, увеличивающий клон эозинофилов и др. ИЛ-4 стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов (и, следовательно, продукцию IgE). Кроме того, ИЛ-4 вызывает сенсибилизацию тучных клеток и базофилов, т. е. экспрессию в их мембранах рецепторов к IgE (рис. 17-1). Эти рецепторы называют Fсε-рецепторами и делят на высокоаффинные FcεRI и низкоаффинные FcεRII. С высокоаффинными рецепторами FcεRI связываются IgE. При взаимодействии антигена с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток, происходит дегрануляция тучных клеток, из них выделяются биологически активные вещества, обладающие разными свойствами. Во-первых, вещества с бронхоконстрикторными свойствами (вызывающие брон- хоспазм), к которым относят цистеиниловые лейкотриены LtC4, LtD4, LtE4 (медленно реагирующая субстанция анафилаксии), фактор акти- вации тромбоцитов, гистамин и др. Во-вторых, вещества с хемотоксическими свойствами, вызывающие эозинофильную инфильтрацию бронхов (лейкотриен B4, фактор активации тромбоцитов). В-третьих, вещества, с проаллергическими и провоспалительными свойствами (простагландины Е2, I2 D2, гистамин, брадикинин, лейкотриены,

Рис. 17-1. Механизмы действия средств, применяемых при бронхиальной астме.

фактор активации тромбоцитов). Эти вещества расширяют кровеносные сосуды и повышают их проницаемость, вызывая отек слизистой оболочки, способствуют инфильтрации слизистой оболочки бронхов лейкоцитами (в том числе эозинофилами). Из активированных эозинофилов выделяются вещества, обладающие цитотоксическими свойствами (эозинофильные белки), повреждающие эпителиальные клетки. Таким образом эти вещества поддерживают воспалительный процесс в бронхах, на фоне которого развивается гиперреактивность бронхов к факторам, вызывающим бронхоспазм.

Выделяют несколько групп лекарственных средств, применяемых при бронхиальной астме.

— средства, стимулирующие β2-адренорецепторы;

— средства, блокирующие М-холинорецепторы;

— спазмолитики миотропного действия.

• Средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием:

— стабилизаторы мембран тучных клеток;

— средства с антилейкотриеновым действием:

• блокаторы лейкотриеновых рецепторов;

• ингибиторы синтеза лейкотриенов (ингибиторы 5-липокси- геназы).

— препараты моноклональных антител к IgE.

Средства, стимулирующие β2-адренорецепторы

В качестве бронхолитиков можно использовать селективные агонисты β2-адренорецепторов — фенотерол, сальбутамол, тербуталин, гексопреналин, салметерол, формотерол и кленбутерол, а также неселективные агонисты — орципреналин и изопреналин (стимулируют β1— и β2-адренорецепторы).

Среди бронхолитических препаратов группа веществ селективного действия используется наиболее часто. Данная группа препаратов имеет ряд положительных качеств: β2-адреномиметики удобны в применении (вводят ингаляционно), имеют короткий латентный период (несколько минут), высокую эффективность, препятствуют

дегрануляции тучных клеток, а также способствуют отделению мокроты (увеличивают мукоцилиарный клиренс). Высокая эффективность β2-адреномиметиков при экспираторной одышке связана с тем, что они способны расширять мелкие бронхи. Это обусловлено неравномерностью распределения β2-адренореактивных структур в бронхах (плотность β2-адренорецепторов тем выше, чем дистальнее бронх, таким образом, максимальную плотность β2-адренорецепторов наблюдают в мелких бронхах и бронхиолах). Кроме бронхолитического действия, β2-адреномиметики препятствуют дегрануляции тучных клеток. Это связано со снижением концентрации ионов Са 2+ в тучных клетках (за счет повышения концентрации цАМФ в результате активации аденилатциклазы). Приступ бронхиальной астмы обычно заканчивается отхождением вязкой мокроты. β2-Адреномиметики облегчают отделение мокроты, что связано с устранением антигензависимого подавления мукоцилиарного транспорта и увеличением объема секреции вследствие расширения сосудов слизистой оболочки.

Сальбутамол (вентодиск*, вентолин*), фенотерол(беротек*), тербуталин (бриканил*), гексопреналин(ипрадол*) действуют от 4 до 6 ч. Бронхолитическое действие начинается быстро (латентный период 2-5 мин) и достигает максимума через 40-60 мин. Эти препараты можно использовать для купирования и профилактики бронхоспазма.

Кленбутерол (спиропент * ), ф о р м о т е р о л (форадил * ),салметерол (серевент * , сальметер * ) действуют продолжительно (около 12 ч), основное показание к их применению — профилактика бронхоспазма, Формотерол, кроме того, обладает коротким латентным периодом (1-2 мин). Однако использовать эти препараты для купирования бронхоспазма нерационально, поскольку в виду большой продолжительности действия существует риск передозировки.

Наряду с бронхолитическим действием все перечисленные препараты оказывают также токолитическое действие (см. главу «Средства, влияющие на миометрий»). Побочные эффекты: снижение артериального давления, тахикардия, мышечный тремор, отек слизистой оболочки бронхов, потливость, тошнота, рвота.

Орципреналин (алупент * , астмопент * ) отличается от вышеперечисленных бронхолитиков отсутствием селективности. Он стимулирует β1— и β2-адренорецепторы. В связи с β1-адреномиметическим действием, он обладает положительным дромотропным действием (поэтому может использоваться при атриовентрикулярном блоке и брадиаритмиях) и положительным

хронотропным действием, вызывая более выраженную тахикардию, чем селективные β2-адреномиметики.

В ряде ситуаций для купирования бронхоспазма в качестве средства скорой помощи применяют адреналин (стимулирует β1-, β2-, α1-, а2-адренорецепторы). Чтобы бронхолитический эффект адреналина не сопровождался выраженным прессорным действием, препарат следует вводить подкожно. Характерный набор свойств (прессорное действие в комбинации с бронхолитическим) делает адреналин средс- твом выбора при анафилактическом шоке (при этом для достижения выраженного прессорного эффекта препарат вводят внутривенно).

Бронхолитическое действие присуще симпатомиметику эфедрину. Однако из-за способности вызывать лекарственную зависимость его используют не самостоятельно, а в составе комбинированных препаратов с бронхолитическим действием.

Средства, блокирующие М-холинорецепторы

Как бронхолитики, М-холиноблокаторы уступают по эффективности β2-aдреномиметикaм. Это обусловлено несколькими причинами. Во-первых, распределение М-холинорецепторов в бронхиальном дереве таково, что чем дистальнее расположен бронх, тем меньше в нем М-холинорецепторов (таким образом, М-холиноблокаторы устраняют спазм не столько мелких, сколько крупных бронхов). Во-вторых, снижение тонуса бронхов представляет собой результат блокады М3-холинорецепторов гладкомышечных клеток бронхов, в то же время на пресинаптической мембране холинергических синапсов находятся М2-холинорецепторы (ауторецепторы), блокада которых (по принципу обратной отрицательной связи) приводит к усилению выделения ацетилхолина в синаптическую щель. При повышении концентрации ацетилхолина в синаптической щели он конкурентно вытесняет М-холиноблокаторы из связи с М3-холинорецепторами на мембране гладкомышечных клеток, препятствуя его бронхолитическому действию. Кроме того, М-холиноблокаторы уменьшают секрецию бронхиальных желез, что при бронхиальной астме нежелательно (снижение объема секреции делает мокроту более вязкой и трудноотделяемой). В связи с вышеизложенным блокаторы М-холиноре- цепторов рассматривают как вспомогательные средства.

Ипратропия бромид (атровент * , итроп * ) имеет в структуре четвертичный атом азота, и обладает низкой липофильностью, поэтому при ингаляционном применении практически не всасыва-

ется в системный кровоток. Бронхолитический эффект развивается через 30 мин после ингаляции, достигает максимума через 1,5-2 ч и продолжается 5-6 ч. Побочные эффекты: сухость во рту. Системных побочных (атропиноподобных) эффектов практически не вызывает.

Тиотропия бромид (спирива*) отличается от ипратропия тем, что блокирует постсинаптические М3-холинорецепторы в большей степени, чем пресинаптические М2-холинорецепторы, и поэтому более эффективно снижает тонус бронхов. Тиотропия бромид оказывает более быстрое (максимальный эффект развивается через 1,5-2 ч) и более продолжительное действие (около 12 ч), чем ипратропия бромид. Назначают ингаляционно 1 раз в сутки.

Бронхолитическим действием обладают все атропиноподобные средства, однако их применение в качестве бронхолитиков ограничено в связи с большим количеством побочных эффектов.

Спазмолитики миотропного действия

К бронхолитикам миотропного действия относят метилксантины: теофиллин и аминофиллин.

Теофиллин мало растворим в воде (1:180).

Аминофиллин (эуфиллин*) представляет собой смесь 80% теофиллина и 20% этилендиамина, что обусловливает более легкую растворимость этого вещества в воде.

Метилксантины как бронхолитические средства не уступают по эффективности β2-aдреномиметикaм, но в отличие от β2-aдреномиметиков их не вводят ингаляционно. Механизм бронхолитического действия метилксантинов связывают с блокадой аденозиновых А1-рецепторов гладкомышечных клеток, а также с неизбирательным ингибированием фосфодиэстеразы (типов III, IV). Угнетение фосфодиэстеразы в гладкомышечных клетках бронхов (фосфодиэсте-

раза IV) приводит к накоплению в клетках цАМФ и снижению внутриклеточной концентрации Са 2+ , в результате в клетках уменьшается активность киназы легких цепей миозина и нарушается взаимодействие актина и миозина. Это приводит к расслаблению гладких мышц брон- хов (спазмолитическое действие). Аналогичным образом теофиллин действует на гладкие мышцы кровеносных сосудов, вызывая расширение сосудов. Под действием теофиллина в тучных клетках также увеличивается концентрация цАМФ (за счет угнетения фосфодиэстеразы IV) и снижается концентрация Са 2+ . Это препятствует дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиаторов воспаления и аллергии. Ингибирование фосфодиэстеразы в кардиомиоцитах (фосфодиэстераза III) приводит к накоплению в них цАМФ и повышению концентрации Са 2+ (повышение силы сердечных сокращений, тахикардия). При действии на систему органов дыхания, кроме бронхолитического действия, отмечается усиление мукоцилиарного клиренса, уменьшение легочного сосудистого сопротивления, стимуляция дыхательного центра и улучшение сокращений дыхательных мышц (межреберных и диафрагмы). Кроме того, теофиллин оказывает слабое антиагреган- тное и диуретическое действие. При приеме внутрь быстро и полно всасывается из кишечника (биодоступность выше 90%). Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Скорость метаболизма и продолжительность действия неодинаковы у разных пациентов (в среднем — около 6 ч). Побочные эффекты: беспокойство, нарушение сна, тремор, головная боль (связаны с блокадой аденозиновых рецепторов в ЦНС), тахикардия, аритмии (связаны с блокадой аденозиновых рецеп- торов сердца и ингибированием фосфодиэстеразы III), тошнота, рвота, понос. Разработаны таблетированные лекарственные формы теофиллина пролонгированного действия: эуфиллин ретард Н * , эуфилонг * , уни-дур * , вентакс * , спофиллин ретард * , теопэк * , теодур * и др. Ретардформа отличается более медленным высвобождением действующего начала в системный кровоток. При применении пролонгированных форм теофиллина максимальная концентрация достигается через 6 ч, а общая продолжительность действия увеличивается до 12 ч. К пролонгированным формам аминофиллина можно отнести ректальные суппозитории (применяют по 360 мг 2 раза в сутки).

В настоящее время на стадии клинических исследований находятся избирательные ингибиторы фосфодиэстеразы IV циломиласт (арифло*), рофлюмиласт. Эти препараты не только обладают бронхолитическим

действием. При их применении уменьшается количество и активность нейтрофилов, Т-лимфоцитов CD8+, уменьшается пролиферация Т-хелперов CD4+ и синтез ими цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5), подавляется продукция фактора некроза опухолей моноцитами, а также синтез лейкотриенов. В результате уменьшается воспалительный процесс в стенке бронхов. Избирательные ингибиторы фосфодиэстеразы IV могут применять как в фармакотерапии бронхиальной астмы, так и в фармакотерапии хронических обструктивных болезней легких. Общая проблема всех разрабатываемых препаратов — высокая частота тошноты и рвоты, что способно значительно ограничить их клиническое применение.

Фармацевтическая промышленность выпускает комбинированные препараты с бронхолитическим действием.

Для ингаляций применяют дитэк* (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе 50 мкг фенотерола и 1 мг кромоглициевой кислоты), инталплюс * (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе салбутамола 100 мкг и динатриевой соли кромоглициевой кислоты 1 мг), беродуал * (раствор для ингаляций и дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе фенотерола гидробромида 50 мкг и ипратропия бромида 20 мкг), комбивент * (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе салбутамола сульфата 120 мкг и ипратропия бромида 20 мкг), серетидмультидиск * , содержащий салметерол с флутиказоном.

Для применения внутрь используют таблетки теофедрин Н* (одна таблетка содержит теофиллина 100 мг, эфедрина гидрохлорида 20 мг, экстракта красавки сухого 3 мг, парацетамола 200 мг, фенобарбитала 20 мг, цитизина 100 мкг); капсулы и сироп Трисолвин* (1 капсула содержит: теофиллина безводного 60 мг, гвайфенезина 100 мг, амброксола 30 мг; 5 мл сиропа содержат: теофиллина безводного 50 мг, гвайфенезина 30 мг, амброксола 15 мг), капли солутан* (1 мл соответствует 34 каплям и содержит: алкалоида корня красавки радобелина 100 мкг, эфедрина гидрохлорида 17,5 мг, прокаина гидрохлорида 4 мг, экстракта толуанского бальзама 25 мг, натрия йодида 100 мг, сапонина 1 мг, масла укропного 400 мкг, воды горькоминеральной 30 мг).

Читайте также:  Тесты для оценки контроля над астмой

Течению бронхиальной астмы часто сопутствуют такие проявления гиперчувствительности немедленного типа, как крапивница, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит и ангионевротический отек (отек Квинке). Их вызывает гистамин, выделяющийся из сенсибилизированных тучных клеток в ходе дегрануляции. Для устранения этих симптомов применяют антигистаминные препараты, блокирующие гистаминовые Н1-рецепторы (см. раздел «Противоаллергические средства»).

Средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием

Глюкокортикоиды имеют сложный механизм антиастматического действия, в котором можно выделить несколько компонентов: противовоспалительное, противоаллергическое и иммуносупрессивное.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов имеет несколько механизмов. За счет экспрессии соответствующего гена они стимулируют продукцию липокортинов, естественных ингибиторов фосфолипазы А2, что приводит к уменьшению продукции в тучных клетках фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов и простагландинов. Кроме того, глюкокортикоиды подавляют синтез ЦОГ-2 (за счет репрессии соответствующего гена), что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления (см. рис. 17-1). Глюкокортикоиды угнетают синтез молекул межклеточной адгезии, что затрудняет проникновение моноцитов и лейкоцитов в очаг воспаления. Все это приводит к уменьшению воспалительной реакции, препятствует развитию гиперреактивности бронхов и возникновению бронхоспазма.

Глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное действие, угнетая продукцию ИЛ (за счет репрессии соответствующих генов), в том числе ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-4 и др. В связи с этим они подавляют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов и препятствуют образованию антител, в том числе IgE.

Глюкокортикоиды уменьшают количество и сенсибилизацию тучных клеток (за счет уменьшения продукции ИЛ-3 и ИЛ-4), препятствуют биосинтезу в тучных клетках цистеиниловых лейкотриенов (за счет активации липокортина-1 и угнетения фосфолипазы А2), а также стабилизируют мембраны тучных клеток, препятствуя их дегрануляции (см. рис. 17-1). Это приводит к подавлению аллергической реакции немедленного типа. Глюкокортикоиды также сенсибилизируют β2-aдренорецепторы бронхов к циркулирующему в крови адреналину, в результате чего они усиливают бронхолитическое действие адреналина.

Глюкокортикоиды для резорбтивного действия (преднизолон, дексаметазон, бетаметазон и т.д.) высоко эффективны при бронхи- альной астме. Однако большое количество возникающих при этом

побочных эффектов делает целесообразным использование препаратов глюкокортикоидов для ингаляционного введения. К препаратам этой группы относят беклометазон, флутиказон, флунизолид и будесонид. Эти препараты практически не всасываются в системный кровоток, вследствие чего удается избежать побочных эффектов, связанных с их резорбтивным действием. Антиастматическое действие глюкокортикоидов нарастает постепенно при их регулярном применении. Используют их обычно для систематического лечения. В последние годы эти препараты стали выпускаться в порошковых (не содержащих фреона) дозированных аэрозолях, активируемых вдохом.

Беклометазон выпускают в ингаляторах различных модификаций: бекотид* (дозированный аэрозоль, 200 доз), беклазон* (дозированный аэрозоль, 200 доз во флаконе), беклазон — легкое дыхание * (дозированный аэрозоль, 200 доз во флаконе с оптимизатором дозы), бекломет-изихалер * (порошок для ингаляций, 200 доз в дозирующем устройстве изихалер), бекодиск * (порошок для ингаляций, 120 доз в комплекте с дискхалером). Беклометазон применяют главным образом для профилактики приступов бронхоспазма. Эффективен только при регулярном применении. Эффект развивается постепенно и достигает максимума на 5-7-е сутки от нача- ла использования. Обладает выраженным противоаллергическим, противовоспалительным и противоотечным действием. Уменьшает эозинофильную инфильтрацию легочной ткани, снижает гиперреактивность бронхов, улучшает показатели функции внешнего дыхания, восстанавливает чувствительность бронхов к бронхолитическим средствам. Применяют 2-4 раза в сутки. Поддерживающая доза 100-200 мкг. Побочное действие: дисфония (изменение или охриплость голоса), чувство жжения в зеве и гортани, крайне редко — парадоксальный бронхоспазм. При длительном применении может развиться кандидамикоз ротовой полости и глотки. Кроме того, препараты беклометазона (беконазе * ) могут применяться для лечения аллергического ринита.

Флунизолид (ингакорт * ) по фармакологическим свойствам и применению сходен с беклометазоном. Отличается от него более интенсивным всасыванием в системный кровоток, однако вследствие выраженного пресистемного метаболизма биодоступность флунизолида не превышает 40%, t1/2 составляет 1-8 ч. Так же, как и беклометазон, можно применять при аллергическом рините.

Будесонид (будесонид мите*, будесонид форте*, пульмикорт турбухалер * ) по фармакологическим свойствам и применению сходен с беклометазоном, но имеет ряд отличий. Будесонид имеет более продолжительное действие, в связи с этим его применяют 1-2 раза в сутки. Нарастание эффекта до максимума происходит более продолжительное время (в течение 1-2 нед). При ингаляционном введении около 28% препарата попадает в системный кровоток. Будесонид применяют не только при бронхиальной астме, но также и в дерматологии в составе мазей и кремов апулеин * . Местные побочные эффекты такие же, как у беклометазона. Кроме того, могут наблюдаться побочные эффекты со стороны ЦНС в виде депрессии, нервозности, возбудимости.

Флутиказон применяют при бронхиальной астме (дозированный аэрозоль фликсотид * ), при аллергическом рините (спрей для носа фликсоназе) * , при заболеваниях кожи (мазь и крем кутивейт * ). При бронхиальной астме препарат применяют 2 раза в сутки ингаляционно (20% от введенной дозы всасывается в системный кровоток). По свойствам и фармакокинетике сходен с будесонидом.

При ингаляционном применении глюкокортикоидов нельзя исключить их системную абсорбцию и риск угнетения инкреции эндогенных глюкокортикоидов (по механизму обратной отрицательной связи). Непрерывно ведется изыскание более совершенных препаратов глюкокортикоидов, одна из новых групп — «мягкие» глюкокортикоиды. К ним относят лотепрендола этабонат (применяющийся в офтальмологии) и циклесонид, рекомендующийся к применению при бронхиальной астме.

Циклесонид — эстерифицированный стероид, не содержащий галогенов, пролекарство. Действующее начало — дезизобути- рил-циклесонид образуется только после попадания циклесонида в дыхательные пути, где он преобразуется эстеразами. Применяют 1 раз в сутки, хорошо переносится, в меньшей степени, чем флутиказон, подавляет образование естественных глюкокортикоидов.

Стабилизаторы мембран тучных клеток

К препаратам этой группы относятся кромоглициевая кислота, недокромил, кетотифен.

Кромоглициевая кислота стабилизирует мембраны тучных клеток, препятствуя входу в них ионов кальция. В связи с этим

уменьшается дегрануляция сенсибилизированных тучных клеток (прекращается высвобождение лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, гистамина и других медиаторов воспаления и аллергии). Очевидно, что препараты кромоглициевой кислоты эффективны как средство профилактики, но не купирования бронхоспазма. При ингаляционном применении кромоглициевой кислоты в системный кровоток всасывается 5-15% от введенной дозы, t1/2 составляет 1-1,5 ч. Действие после однократного ингаляционного применения продолжается около 5 ч. При систематическом применении эффект нарастает постепенно, достигая максимума через 2-4 нед. При бронхиальной астме используют следующие препараты кромоглициевой кислоты: кромолин * , интал * , кропоз * , талеум * и др. Все указанные препараты применяют ингаляционно, обычно 4 раза в сутки. В связи с тем, что кромоглициевая кислота практически не всасывается в системный кровоток, препараты практически не оказывают системных побочных эффектов. Местные побочные эффекты проявляются в виде раздражения слизистой оболочки дыхательных путей: жжения и першения в горле, кашля, возможен кратковременный брон- хоспазм. Препараты кромоглициевой кислоты также применяют при аллергическом рините в виде капель в нос или интраназального спрея (вивидрин*, кромоглин*, кромосол*) и аллергическом конъюнктивите в виде глазных капель (вивидрин * , кромогексал * , хай-кром * , лекролин * ).

Недокромил (тайлед*, тайлед минт*) выпускают в виде кальциевой и динатриевой соли (недокромил натрий). По свойствам сходен с кромоглициевой кислотой, но имеет отличную химическую структуру. Применяют ингаляционно, в системный кровоток всасывается 8-17% вещества. Используют как средство профилактики, но не купирования бронхоспазма. Эффект нарастает постепенно, достигая максимума к концу 1-й недели регулярного применения. Назначают по 4 мг 4 раза в сутки.

Кетотифен (задитен*, зетифен*) имеет свойства стабилизатора мембран тучных клеток и блокатора Н1-рецепторов. Практически полностью всасывается из кишечника. Не очень высокая биодоступ- ность (около 50%) объясняется эффектом первого прохождения через печень; t1/2 3-5 ч. Применяют внутрь по 1 мг 2 раза в сутки (во время еды). Побочные эффекты: седативное действие, замедление психомоторных реакций, сонливость, сухость во рту, увеличение массы тела, тромбоцитопения.

Средства с антилейкотриеновым действием

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов

Бронхоспазм, вызываемый цистеинилсодержащими лейкотриенами LTC4, LTD4 и LTE4 (ранее известными как медленно реагирующая субстанциия анафилаксии), — это результат стимуляции специфических лейкотриеновых рецепторов бронхиол (LTD4-рецепторы). Устраняют бронхоконстрикторное действие лейкотриенов конкурентные блокаторы лейкотриеновых рецепторов (см. рис. 17-1). К ним относят: зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст.

Зафирлукаст (аколат * ) не только устраняет бронхоспазм, вызываемый цистеиниловыми лейкотриенами (LTC4 LTD4LTE4), но и оказывает противовоспалительное действие, уменьшая проницаемость сосудов, экссудацию и отек слизистой оболочки бронхов. Из кишечника всасывается медленно и неполно. t1/2 около 10 ч. Применяют внутрь натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после последнего приема пищи, 2 раза в сутки. Действие препарата развивается медленно, около суток, поэтому зафирлукаст применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы, при длительном лечении бронхиальной астмы. Применяют его также при аллергическом рините. Побочные эффекты: диспепсия, фарингит, гастрит, головная боль. Зафирлукаст ингибирует микросомальные ферменты печени, поэтому удлиняет действие некоторых лекарственных средств.

Монтелукаст (сингулер*) избирательный антагонист LTD4-рецепторов. В отличие от зафирлукаста не ингибирует микросомальные ферменты печени (не изменяет продолжительность действия других лекарственных веществ).

Ингибиторы синтеза лейкотриенов

Зилеутон избирательно угнетает 5-липоксигеназу, препятствуя биосинтезу лейкотриенов (см. рис. 17-1). Применяют внутрь, зилеутон быстро всасывается из кишечника, t1/2 1-2,3 ч. Механизм действия препарата определяет основную сферу его применения: профилактика приступов бронхоспазма при бронхиальной астме и профилактика бронхоспазма, вызванного применением нестероидных противовоспалительных средств. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (особенно ацетилсалициловая кислота) могут спровоцировать бронхоспазм вследствие «субстратного шунтирования» арахидоновой кислоты (накапливающаяся при угнетении ЦОГ арахидоновая кислота расходуется на биосинтез лейкотриенов, которые и вызывают бронхоспазм).

Побочные эффекты: лихорадка, миалгия, диспепсия, головокружение.

Препараты моноклональных антител к IgE

Омализумаб (ксолаир * ) — препарат рекомбинантных человеческих моноклональных антител к IgE. Омализумаб связывается с циркулирующими в плазме крови IgE и уменьшает их количество, тем самым он препятствует связыванию IgE с высокоаффинными рецепторами FcεRI на мембранах тучных клеток. Кроме того, при регулярном применении омализумаба, количество FcεRI в мембранах тучных клеток уменьшается. Вероятно, это вторичная реакция на уменьшение количества IgE в плазме крови. Омализумаб не связывается с уже фиксированными к тучным клеткам антителами и не вызывает агглютинацию тучных клеток. При применении препарата урежаются приступы и восстанавливается чувствительность к ингаляционным глюкокортикоидам (что особенно ценно при развитии резистентности к глюкокортикоидам). Препарат вводят подкожно в дозе 150-375 мг один раз в 2-4 нед. В качестве побочных эффектов наблюдают инфекции верхних дыхательных путей (в том числе вирусные) и осложнения в местах инъекций (покраснение, боль и зуд). Возможны также головная боль и аллергические реакции.

источник

Настоящая статья посвящена современному пониманию тяжелой бронхиальной астмы, подходам к ее верификации, выявленным фенотипам и эндотипам тяжелой астмы. Рассматриваются существующие возможности терапии этой формы заболевания, а также наиболее изученные варианты будущего лечения тяжелой астмы.

Бронхиальная астма (БА) – гетерогенное по природе и вариабельное по течению заболевание, имеющее высокую распространенность среди всех возрастных групп во всем мире. Большинство пациентов, страдающих БА, хорошо отвечают на традиционную терапию и при условии соблюдения оптимальной приверженности и правильной техники ингаляции достигают и поддерживают контроль заболевания. Однако существует не очень большая (5−10%) часть больных [1], которые имеют т. н. трудную БА. Эти пациенты, как правило, рефрактерны к традиционной терапии, у них отмечается высокая частота обострений, незапланированных визитов к врачу и обращений за неотложной медицинской помощью, госпитализаций. Именно трудная, тяжелая БА поглощает 50% всех экономических затрат, предназначенных на заболевание в целом.

Термины «трудная для лечения» и «тяжелая БА» часто используются как синонимы, однако не все пациенты с астмой, трудно поддающейся лечению, имеют тяжелую БА. В случае неконтролируемых симптомов, частых обострений БА, персистирующей фиксированной обструкции, несмотря на максимальную стандартную терапию, необходимо ответить на следующие вопросы:

• Действительно ли пациент имеет БА?
• Устранены ли (или минимизированы) все возможные триггеры?
• Учтены ли все коморбидные состояния?
• Привержен ли пациент назначенному лечению и правильная ли у него техника ингаляции?

И только при утвердительном ответе на все вышеозначенные вопросы можно думать о тяжелой БА у пациента, ибо систематизированная оценка больных с «трудной» БА зачастую выявляет альтернативные диагнозы, коморбидные состояния, плохую приверженность лечению и неадекватную терапию.

Современное определение тяжелой бронхиальной астмы

Ранние рекомендации Европейского респираторного общества (ERS) [2] и Американского торакального общества (ATS) [3] предлагали применять термин «тяжелая БА» для тех пациентов, которые имеют рефрактерную, неконтролируемую БА, несмотря на всесторонний пересмотр диагноза и лечения, и длительный период наблюдения (по крайней мере, 6 мес.) врачом-специалистом по БА. В 1999 г. ERS определило тяжелую БА как БА, которая остается неконтролируемой, несмотря на высокие дозы ингаляционных кортикостероидов (ИГКС) с или без системных ГКС (неконтролируемая = персистирующие симптомы или повторяющиеся обострения) [2]. В 2000 г. ATS, используя то же определение тяжелой БА, представило главные и второстепенные признаки рефрактерной БА (табл. 1) [3].

За последние 10 лет было проведено несколько крупных клинических исследований по изучению тяжелой БА, в частности европейское исследование ENFUMOSA [4] и американское исследование TENOR [5]. Результаты этих исследований позволили лучше охарактеризовать этих пациентов и послужили основой для унифицированного определения тяжелой БА, предложенного группой мировых экспертов по инициативе ВОЗ в 2009 г. [1]. Это определение тяжелой БА основывается не только на определении уровня клинического контроля и получаемой терапии, но также на определении ответа на терапию и оценке будущего риска. Соответственно данному подходу выделяется три типа тяжелой БА:

o Нелеченая тяжелая БА.
o БА, трудно поддающаяся лечению вследствие плохой приверженности лечению или неадекватной терапии (или коморбидностей).
o Резистентная тяжелая БА.
• БА, контроль которой может поддерживаться только на максимально высоком уровне терапии.
• БА, контроль которой не достигается, несмотря на максимально высокий уровень терапии: рефрактерная БА и ГКС-резистентная БА.

На рисунке 1 представлен алгоритм определения тяжелой и трудно поддающейся терапии БА, предложенный в этом же документе [1].

Таким образом, истинно тяжелая БА – это та астма, контроль которой может быть достигнут только на максимально высоком уровне терапии, т. е. лечении, соответствующем 4-й или даже 5-й ступени терапии БА по GINA (Глобальная инициатива по лечению и профилактике БА), или не достигается, несмотря на максимально возможный уровень терапии (табл. 2) [6]. При этом важным условием верификации тяжелой БА является исключение низкой приверженности назначенной терапии и неправильной техники ингаляции.

Фенотипы и эндотипы тяжелой бронхиальной астмы

Тяжелая БА, как, впрочем, и вся БА, неоднородна. Среди пациентов с тяжелой БА можно выделить больных с частыми, остро развивающимися обострениями; больных с фиксированной персистирующей обструкцией бронхов (ОФВ1 3%, при нейтрофильном – нейтрофилов > 61%, при малогранулоцитарном – эозинофилы и нейтрофилы обнаруживаются в нормальном процентном содержании [7].

Идентификация фенотипов БА с помощью кластерного анализа, проведенная в нескольких исследованиях за последнее время, также позволяет выделить несколько фенотипов тяжелой БА [8–10]. Например, ранняя атопическая БА, характеризующаяся тяжелым течением изначально, или поздняя БА с выраженным эозинофильным воспалением и высоким риском развития тяжелых обострений, или поздняя БА, ассоциированная с ожирением (табл. 3).

Вместе с тем все эти фенотипы, выделенные на основании кластерного анализа или клинических/биологических характеристик, не отражают патобиологического механизма, приводящего к их формированию, тогда как знание этого механизма позволит создавать и проводить патогенетическую целевую терапию БА. Выявление патобиологических механизмов, лежащих в основе формирования фенотипов БА, или т. н. эндотипов БА, является самой насущной задачей в оптимизации терапии тяжелой БА [11]. Согласно определению Anderson G.P., эндотип заболевания – это субтип болезни, определяемый уникальным или отличительным функциональным или патофизиологическим механизмом [12]. Один эндотип БА может включать несколько фенотипов и специфический фенотип может присутствовать в нескольких эндотипах. В недавней публикации Wenzel S. была представлена интегральная характеристика эндотипов тяжелой БА (табл. 4) [11].

Характеристика эндотипов БА была дана в консенсусе PRACTALL (PRACtical ALLergy), созданном европейскими и американскими экспертами [13]. Было предложено 6 эндотипов БА, 4 из которых имеют отношение к тяжелой БА и совпадают с предложенными S. Wenzel: тяжелая аллергическая БА; поздняя БА с персистирующей эозинофилией; респираторные заболевания, обострения которых связаны с аспирином (аспириновая триада); аллергические бронхолегочные микозы. И хотя в большинстве случаев истинный патобиологический механизм этих эндотипов малопонятен, а некоторые характеристики, предложенные для описания патобиологического механизма, совпадают с характеристиками, присущими фенотипу БА, тем не менее этот подход может в последующем способствовать определению молекулярных основ энлотипов тяжелой БА и совершенствованию патогенетической терапии.

Читайте также:  Справка от физры при астме

Современная терапия тяжелой бронхиальной астмы

Довольно большое количество молекул и лекарственных препаратов изучаются в настоящее время в качестве противоастматических средств для терапии тяжелой БА, однако не так много лекарственных препаратов доступно для реальной клинической практики. Согласно международным рекомендациям, терапия, одобренная на 4-й и 5-й ступенях (табл. 2), включает применение средних или высоких доз ИГКС в комбинации с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА) и/или антилейкотриеновыми препаратами и теофиллином замедленного высвобождения, системные ГКС и единственный биологический препарат, одобренный в настоящее время для клинического применения, гуманизированные антитела против IgE (омализумаб).

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС)

ИГКС составляют основу базисной терапии персистирующей БА, обеспечивающей длительный контроль заболеваний. При тяжелой БА рекомендуются высокие, а иногда ультравысокие (>2 000 мкг флутиказона пропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) дозы ИГКС. Однако проведенные исследования не продемонстрировали преимуществ таких высоких дозировок в отношение эффективности терапии [14], зато существуют обширные доказательства роста нежелательных побочных эффектов, как локальных, так и системных, с увеличением дозы ИГКС [15, 16]. Поэтому более приемлимой является стратегия добавления к ИГКС препаратов другого класса (ДДБА, антилейкотриеновых препаратов или теофиллина замедленного высвобождения), что зачастую позволяет достичь контроль даже тяжелой БА, не применяя сверхвысокие дозы ИГКС.

Практически все существующие молекулы ИГКС доступны и применяются в нашей стране: беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид и мометазона фуроат. Два последних (циклесонид и мометазона фуроат) являются наиболее современными ИГКС, обладающими высокой эффективностью при благоприятном профиле безопасности при персистирующей, в т. ч. тяжелой, БА [17–19]. Особенность молекулы циклесонида заключается в том, что она неактивна, т. е. является пролекарством и активируется в фармакологически активный метаболит – дезциклесонид эстеразами легких, что позволяет избежать как локальных, так и системных побочных эффектов [20], тем самым делая возможным применение высоких доз у больных тяжелой БА. Мометазона фуроат обладает самой высокой аффинностью к глюкокортикоидному рецептору при сравнении с другими ИГКС, что обуславливает выраженный противовоспалительный эффект препарата при низкой свободной концентрации в плазме крови за счет 98%-ного связывания с альбумином [21]. Фармакологические и фармакокинетические свойства мометазона фуроата предполагают возможность и эффективность применения высоких доз у больных тяжелой БА.

Длительно действующие β2-агонисты (ДДБА)

Два ДДБА одобрены для лечения БА: салметерол и формотерол. Длительность их бронхолитического эффекта составляет 12 ч в отличие от ультра ДДБА – индакатерола, продолжительность эффекта которого составляет 24 ч, но его применение одобрено только при ХОБЛ. Важно то, что монотерапия ДДБА категорически не применяется при БА из-за риска развития тяжелых жизнеугрожающих обострений БА вследствие активации персистирующего неконтролируемого воспаления [22]. Поэтому ДДБА применяют только в комбинации с ИГКС.

Комбинированные препараты ИГКС + ДДБА

Эффективность комбинированной терапии ИГКС и ДДБА среднетяжелой и тяжелой БА доказана многочисленными обширными рандомизированными клиническими исследованиями. Применение комбинации ИГКС и ДДБА снижает риск тяжелых обострений БА и способствует лучшему контролю заболевания [23–26]. Комбинация ИГКС и ДДБА положительно влияет на соотношение «эффективность – безопасность», ибо практически в два раза увеличивает клиническое действие ГКС без увеличения частоты нежелательных побочных эффектов, что особенно убедительно показано для подростков и взрослых, страдающих персистирующей БА [27].

В нашей стране доступно абсолютное большинство существующих фиксированных комбинаций ИГКС и ДДБА: флутиказона пропионат/салметерол (ФП/САЛ), будесонид/формотерол (БУД/ФОР), беклометазона дипропионат/формотерол (БДП/ФОР) и новый препарат мометазона фуроат/формотерол (МФ/ФОР). Кроме фиксированных комбинаций, доступна свободная комбинация будесонида и формотерола. Подавляющее большинство пациентов с тяжелой БА подучают базисную постоянную терапию этими комбинированными препаратами, к которым при необходимости добавляют антагонисты лейкотриеновых рецепторов, системные ГКС или омализумаб.

Наиболее изученными и широко применяемыми препаратами из этой группы являются антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст). Монтелукаст давно и успешно применяется в нашей стране для лечения БА и аллергического ринита у детей и взрослых. Вместе с тем клинических исследований по изучению эффективности этих препаратов при тяжелой БА очень немного. В одном небольшом рандомизированном исследовании не было отмечено значимого позитивного эффекта антагониста ЛТ-рецепторов у больных тяжелой БА, получавших ИГКС и ДДБА [28]. Возможно, необходимы более высокие дозы антилейкотриеновых препаратов [29], либо, что более вероятно, требуется строгая стратификация больных и определение пациентов с БА, в патогенезе которой цис-ЛН доминируют. У больных аспириновой тяжелой БА и поздней БА, ассоциированной с ожирением, скорее всего, возможно ожидать эффект аддитивной терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов. К сожалению, отсутствуют рандомизированные исследования по эффективности антилейкотриеновых препаратов при данных фенотипах БА, в т. ч. тяжелой.

Моноклональные антитела против IgE (омализумаб), по сути, являются единственным видом терапии, одобренным именно для лечения тяжелой аллергической БА. Омализумаб, связываясь с Fc-фрагментом IgE, препятствует таким образом активации высокоаффинных рецепторов к IgE (FcεRI) на тучных клетках, базофилах и дендритных клетках, а также низкоаффинных рецепторов к IgE (FcεRII), экспрессированных на иммунных и воспалительных клетках, таких как макрофаги, Т- и В-лимфоциты, эозинофилы. Таким образом, связывая молекулы свободно циркулирующего IgE, омализумаб снижает экспрессию специфических, прежде всего высокоаффинных, рецепторов к IgE на воспалительных клетках, тем самым предотвращая их активацию и развитие ранней и поздней фаз аллергической реакции.

Эффективность омализумаба при тяжелой аллергической БА продемонстрирована в целом ряде обширных рандомизированных клинических исследований [30−35]. Во всех исследованиях показано снижение (на 19–58%) частоты тяжелых обострений БА, улучшение качества жизни пациентов, снижение гормональной нагрузки за счет уменьшения дозы кортикостероидных препаратов, уменьшение симптомов и потребности в скоропомощных препаратах. Омализумаб, как правило, хорошо переносится, и частота побочных эффектов на омализумаб не отличается от плацебо. Однако в нескольких исследованиях зарегестрирована анафилактическая реакция, развившаяся в ответ на инъекцию омализумаба [33, 36], что обуславливает необходимость проведения терапии подготовленным персоналом в условиях медицинского учреждения.

Терапия омализумабом в настоящее время показана взрослым больным и детям с 6 лет, страдающим тяжелой IgE-обусловленной аллергической БА, неконтролируемой высокими дозами ИГКС в сочетании с ДДБА, и имеющим уровень общего IgE в сыворотке от 30 до 1 500 МЕ/мл до начала терапии.

Перспективы терапии тяжелой бронхиальной астмы

Создание т. н. диссоциированных ГКС, в которых сохраняется противовоспалительная активность и отсутствуют побочные эффекты, позволит применять эти препараты в высоких дозах и даже per os без риска развития осложнений. Теоретическим обоснованием создания таких стероидов является то, что побочные эффекты ГКС опосредуются трансактивацией и связыванием ГК-рецепторов с ДНК (геномный эффект), тогда как противовоспалительный эффект преимущественно обусловлен трансрепрессией транскрипционных факторов, т. е. внегеномным эффектом [37]. Поэтому создание селективного агониста ГК-рецептора (ZK 216348), индуцирующего преимущественно трансрепрессию с отсутствием или минимальным влиянием на трансактивацию, может позволить безопасное применение высоких доз препарата [38]. В стадии клинических разработок находятся нестероидные селективные активаторы ГК-рецепторов [39].

ДДБА и комбинация ИГКС/ДДБА

Несколько новых ультраДДБА, включая уже применяющийся при ХОБЛ индакатерол, исследуются в отношение эффективности при БА: кармотерол (carmoterol), вилантерол (vilanterol), олодатерол (olodaterol), прежде всего в составе комбинированных с ИГКС препаратах. Такие фиксированные комбинации, как флутиказона фуроат/вилантерол и мометазона фуроат/индакатерол для однократного применения в день, активно изучаются в клинических исследованиях для терапии персистирующей БА различной степени тяжести [40].

Антихолинергические препараты длительного действия (тиотропия бромид)

Антихолинергические (антимускариновые) препараты короткого действия (ипратропия бромид и окситропия бромид) применяются в качестве бронхолитических средств у больных БА, как правило, в случаях непереносимости β2-агонистов либо в комбинации с короткодействующими β2-агонистами. Последняя комбинация особенно эффективна при обострении БА.

Тиотропия бромид является антихолинергическим препаратом длительного (24 ч) действия и одним из основных бронхолитических препаратов в терапии ХОБЛ. На сегодняшний день тиотропий не одобрен для лечения БА. Однако за последние несколько лет было проведено несколько рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности тиотропия бромида при БА (табл. 5). Обоснованием для их проведения являлись результаты in vitro-исследований и испытаний на животных, продемонстрировавшие бронхолитический и противовоспалительный эффект тиотропия, причем последний как в отношении эозинофильного, так и нейтрофильного воспаления [41].

Как видно из таблицы 5, добавление тиотропия бромида (ТИО) к ИГКС и ДДБА у больных тяжелой неконтролируемой БА приводит к улучшению функции легких и снижению риска обострений при благоприятном профиле безопасности. У пациентов с Arg16/Arg16-генотипом β2-адренорецептора (ген ADRB2), которые имеют сниженный ответ на β2-агонисты, применение тиотропия один раз в день оказалось не менее эффективным, чем применение салметерола (САЛ) 2 раза в день.

Таким образом, результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют, что добавление тиотропия бромида к терапии ИГКС и ДДБА у больных тяжелой неконтролируемой БА может быть эффективной стратегией, особенно у пожилых пациентов; пациентов, страдающих одновременно БА и ХОБЛ; у больных с персистирующей фиксированной обструкцией, а также у курящих больных.

Несколько основных цитокинов Тh2-профиля активно изучаются в качестве цели терапии при резистентной тяжелой БА: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13.

ИЛ-5 – ключевой цитокин, определяющий эозинофильное воспаление при БА, уровень которого коррелирует с активностью воспаления и тяжестью БА [42]. Эффективность гуманизированных моноклональных антител к ИЛ-5 (меполизумаб) была изучена в нескольких плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях [43–47], оценивавших влияние меполизумаба на эозинофилию крови и легких, частоту обострений БА, функцию легких, контроль БА и качество жизни больных. Во всех исследованиях отмечено значимое уменьшение эозинофилии крови и числа эозинофилов в мокроте, однако клинические эффекты оказались не столь выражены и однозначны.

Анализ результатов исследований показывает, что не все пациенты с резистентной БА одинаково отвечают на меполизумаб. По-видимому, пациенты с определенным фенотипом/эндотипом «БА – поздняя БА с персистирующей эозинофилией» (табл. 4) будут иметь оптимальный ответ на антиИЛ-5-терапию. В исследованиях Nair P. et al. [45] и Haldar P. et al. [46] показано, что меполизумаб уменьшает частоту обострений БА среди строго выбранных пациентов с персистирующей эозинофилией, несмотря на высокие дозы ИГКС, хотя заметного улучшения в симптомах, легочной функции и бронхиальной гиперреактивности (БГР) не отмечалось. В обширном исследовании DREAM [47], в которое были включены только пациенты с тяжелой эозинофильной БА, все изучаемые дозы меполизумаба (75, 250 и 750 мг) привели к значимому снижению частоты обострений БА, а мультивариантный анализ выявил только два признака, связанных с эффективностью препарата: эозинофилия крови и частота обострений БА в предыдущий год. Другой препарат моноклональных антител против ИЛ-5 (reslizumab) проявляет аналогичные эффекты [48].

ИЛ-13 и ИЛ-4 – Тh2-цитокины, включающие В-лимфоциты в продукцию IgE. ИЛ-13 способствует выживаемости и миграции эозинофилов, а также влияет на гладкие мышцы бронхов, повышая их сократимость в ответ на ацетилхолин и снижая бронходилатационный ответ β2-агонистов [49]. Продукция ИЛ-13 повышена у больных БА, а у пациентов с тяжелой резистентной БА повышенный уровень ИЛ-13 в мокроте и биопсийном материале бронхов определяют, несмотря на ГКС-терапию [50]. ИЛ-13 влияет на различные клетки, в т. ч. эпителиальные, стимулируя их к секреции матриклеточных протеинов, одним из которых является периостин. Периостин стимулирует эпителиальные клетки и фибробласты, снижает эластичность бронхиального эпителия и, по-видимому, является важным фактором в развитии ремоделирования дыхательных путей [51]. Гуманизированные моноклональные антитела против ИЛ-13 (лебрикизумаб) изучаются в настоящее время в терапии БА, но опубликованы результаты пока только двух исследований [52, 53]. В исследовании II фазы, включавшем 219 взрослых больных БА неконтролируемой ИГКС и ДДБА, был получен эффект препарата в отношении влияния на функцию легких (ОФВ1) (рис. 2) [52]. Причем пациенты, имеющие высокий уровень периостина в плазме крови до начала терапии, проявляли значимо больший эффект в ответ на лебрикизумаб (рис. 2), что позволяет предположить значение периостина в качестве биомаркера для определения популяции больных, у которых эффективность лечения антителами против ИЛ-13 будет наиболее эффективной. В настоящее время продолжаются клинические исследования III фазы по изучению эффективности лебрикизумаба у больных БА.

Несколько молекул, влияющих на ИЛ-4, изучаются в настоящее время в качестве возможной терапии БА. Питракинра (рitrakinra) представляет собой мутантную форму IL-4, который блокирует IL-4 рецептор α, общий рецептор для IL-4 и IL-13, а также значительно снижает поздний ответ на ингаляционные аллергены у пациентов со среднетяжелой БА при введении подкожно или ингаляционно [54]. Недавно опубликованные результаты клинического исследования эффективности дупилумаба (Dupilumab) – моноклональных антител к α-субъединице IL-4-рецептора у больных среднетяжелой и тяжелой эозинофильной БА – продемонстрировали обнадеживающие результаты [55]. Частота обострений БА, улучшение функции легких и редукция Th2-воспаления были значимо более выражены у пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с больными, принимающими плацебо.

Как известно, не все пациенты с тяжелой БА имеют эозинофильное воспаление в основе клинических симптомов, а у некоторых отмечается хроническое воспаление, обусловленное атипичными бактериями Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumonia [56]. Макролидные антибиотики, к которым чувствительны атипичные бактерии, кроме того обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [57, 58], что давно привлекает к ним внимание со стороны исследователей, в т. ч. в качестве терапии резистентной БА. Было проведено довольно много клинических исследований эффективности макролидов при БА. В только что опубликованный метаанализ эффективности макролидных антибиотиков, применявшихся на протяжении 3 и более недель при БА, было включено 12 исследований, в т. ч. при тяжелой БА [59]. Показано значимое улучшение пиковой скорости выдоха, симптомов, качества жизни и БГР в результате терапии макролидами по сравнению с плацебо, но значимого влияния на ОФВ1 отмечено не было. В исследовании эффективности азитромицина у больных тяжелой БА с частыми обострениями было выявленно снижение частоты обострений у пациентов с неэозинофильным фенотипом БА [60].

Резистентность к ГКС и эффективность теофиллина

Резистентность к ГКС может приводить к формированию тяжелой БА. Несколько молекулярных механизмов лежат в основе этой резистентности: повышенная экспрессия неактивной изоформы ГК-рецептора (ГКР-β), повышенная продукция фактора ингибирующего миграцию макрофагов (MIF), высокая активность р38 митоген-активированной протеинкиназы (р38 МАРК) и сниженная экспрессия деацетилазы гистонов (HDAC2) [41]. Последний механизм, по-видимому, является наиболее важным, ибо молекулярной основой торможения кортикостероидами экспрессии воспалительных генов является активация фермента деацетилазы, которая отвечает за уплотнение структуры хроматина, тем самым ограничивая доступ к ДНК факторов транскрипции. Сигаретный дым и оксидативный стресс снижают активность деацетилазы гистонов, что было показано в биопсийном материале бронхов и альвеолярных макрофагах больных ХОБЛ и курящих пациентов с БА. Это снижение делает ДНК доступной для факторов транскрипции, коррелирует с усилением индукции провоспалительных цитокинов и снижением ответа на ГКС in vitro [61].

Препараты, способные преодолеть ГКС-резистентность у больных тяжелой БА, могут оказаться эффективной стратегией терапии этих пациентов. Ингибиторы р38 МАРК находятся в стадии клинической разработки.

Как показали исследования, теофиллин вызывает 6-кратное увеличение активности деацетилазы гистонов альвеолярных макрофагов, полученных от больных ХОБЛ, и значительно усиливает супрессивную активность дексаметазона в отношении ИЛ-8 [62] . У больных тяжелой БА добавление низких доз орального теофиллина к средним дозам ИГКС оказалось эффективнее увеличения ИГКС до максимально возможных доз [63], а отмена теофиллина приводит к потере контроля заболевания у пациентов с тяжелой БА [64]. У курящих больных БА отмечается сниженный ответ на ГКС и низкие дозы теофиллина оказываются эффективными, когда добавляются к ИГКС [65]. Механизм действия теофиллина на HDAC2 не связан с ингибицией фосфодиэстеразы, а обусловлен подавлением активированной в результате оксидативного стресса фосфоинозитид-3-киназы (PI3Kδ) [66].

Резистентная тяжелая БА занимает от 5 до 10% в общей структуре заболевания, но ее медико-социальное значение существенно, а экономическое бремя составляет половину всех затрат на заболевание в целом. К резистентной тяжелой БА следует относить астму, контроль которой может поддерживаться только на максимально высоком уровне терапии либо контроль которой не достигается, несмотря на максимально высокий уровень терапии. Тяжелая БА гетерогенна, выделяют несколько клинических и биологических фенотипов, однако для создания патогенетической терапии необходимо выявление эндотипов тяжелой БА. Существующая терапия тяжелой БА включает применение высоких доз ИГКС в сочетании с ДДБА и/или антагонистами лейкотриеновых рецепторов и теофиллином замедленного высвобождения. При отсутствии контроля добавляют пероральные ГКС в минимально возможных дозах. Применение антиIgE-терапии (омализумаб) является в настоящее время единственной фенотип-специфической терапией, одобренной для тяжелой IgE-обусловленной аллергической БА. Будущая терапия тяжелой БА требует строгой стратификации пациентов на основании биологических (эозинофилы крови и мокроты, периостин, IgE и, возможно, др.), генетических (выявление полиморфизма генов β2-адренорецепторов, ГК-рецепторов, рецепторов цис-ЛН и, возможно, др.) и клинико-функциональных маркеров с целью определения фенотипов/эндотипов заболевания и проведения персонализированного лечения.

источник