Теофиллин и его аналоги применяются для лечения бронхиальной астмы около 60 лет. Еще в 1859 г врачи заметили благотворное влияние кофе на больного с бронхиальной астмой. В 1912 г. продемонстрирован бронходилатирующий эффект кофеина. В настоящее время используются 2 формы теофиллина: препараты быстрого действия и препараты с медленным высвобождением активной субстанции.
Механизм действия теофиллина. Основой действия теофиллина следует считать блокаду фермента фосфодиэстеразы цАМФ, необходимой для высвобождения свободных ионов Са ++ из саркоплазматического ретикулума, что, в свою очередь, необходимо для активного взаимодействия актина и миозина. Однако более сильный блокаторы фосфодиэстеразы различного строения – пентоксифиллин, дипиридамол, папаверин – практически не влияют на тонус бронхов, что не позволило этим препаратам занять соответствующее место в фармакотерапии бронхообструктивных заболеваний. Это предполагает, что блокада фосфодиэстеразы – не единственный, а, может быть, и не основной механизм действия теофиллинов.
В конце 80-х гг. Ялкут с соавт. Показали, что существует, по меньшей мере, 2 разновидности фосфодиэстеразы – высокомолекулярная, активность которой заметно повышается в момент бронхоспазма, и низкомолекулярная. Теофиллин способен подавлять повышенную активность высокомолекулярной фракции фосфодиэстеразы только в момент приступа.
Кальциевая теория связана с возможностью теофиллина снижать уровень активного внутриклеточного Са ++ , его уменьшение происходит за счет внутриклеточного перераспределения в связи с усиленным захватом митохондриями, что приводит к снижению его цитоплазматической концентрации. Высказываются в современной литературе мнения о возможной блокаде теофиллином синтеза простогландинов, снижении высвобождения гистамина из тучных клеток, повышении чувствительности - адернорецепторов, ингибировании 5- нуклеотидазы, но все эти предположения пока не доказаны.
Наиболее вероятной является версия о блокаде теофиллином пуриновых рецепторов. Выделяют Р1 (А1 и А2) и Р2 рецепторы. Неспецифическим антагонистом Р1 рецепторов является аденозин. Стимуляция А1 рецепторов класса Р1 вызывает подавление аденилатциклазы с последующим снижением уровня цАМФ; воздействие на А2 рецепторы вызывает обратный эффект – стимуляцию аденилатциклазы и соответственно увеличение содержания цАМФ в клетке. Теофиллин является одномоментно блокатором и А1 и А2 рецепторов класса Р1. Таким образом, разнонаправленные результаты стимуляции А1 и А2 рецепторов и объясняют различные эффекты блокады этих рецепторов теофиллином. Так как у разных индивидуумов при различных патологических состояниях количество и соотношение А1и А2 рецепторов не одинаково, то становится понятным широкий диапазон (от 5 до 20 мкг/мл) терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови больных бронхиальной астмой, а также наличие бронхолитического эффекта у одних больных и полное отсутствие его у других.
1. Выраженность эффекта теофиллина зависит не от дозы , а от концентрации в плазме крови. Так, при концентрации теофиллина в плазме крови 5 мкг/мл отмечается около 50% прироста ОФВ1 от исходных значений. При концентрации 10 мкг/мл – около 80% и остальные 20% прироста приходится на концентрацию от 10 до 20 мкг/мл.
2. Теофиллины имеют «узкую широту» терапевтического действия. Так, при концентрации препарата в крови до 5 мкг/мл у большинства больных не отмечается клинического эффекта. Обычно клинический эффект достигается при концентрации теофиллина в плазме крови 15-20 мкг/мл. но уже в этом диапазоне могут встречаться побочные эффекты препарата. У большинства больных побочные эффекты отмечаются при концентрации выше 25 мкг/мл, а при 45 – 50 мкг/мл возможен смертельный исход.
3. Фармакокинетика теофиллина не носит линейный характер и зависит от параметров Михаэлиса-Ментена, то есть скорость биотрансформации теофиллина ограничивается «насыщением» ферментной системы печени при плазменной концентрации уже в пределах терапевтических значений, особенно у детей. Что может быть предпосылкой для кумуляции препарата и повышения риска побочных эффектов и интоксикации.
4. Фармакокинетика теофиллина очень вариабильна у различных людей и поэтому, проведение терапии теофиллином желательно проводить под контролем лекарственного мониторинга.
Всасывание теофиллина при приеме внутрь. При пероральном приеме быстро и полно всасывается, однако биодоступность и кинетика всасывания зависят от лекарственной формы препарата.
При приеме пролонгированных лекарственных форм биодоступность и параметры всасывания определяются биофармацевтическими свойствами лекарственной формы и варьируют в широких пределах.
Таблица 12. Концентрация теофиллина в плазме крови в зависимости от препарата, его дозы и пути введения
источник
Блокаторы гистаминовых рецепторов I типа (Н1) широко используются в лечении аллергических заболеваний.
Эти препараты действуют на патофизиологическую стадию реакций гиперчувствительности.
Они уменьшают вызываемый гистамином спазм гладких мышц, снижают проницаемость капилляров, отек тканей и зуд.
Антигистаминные средства используются как для купирования развившихся симптомов аллергических болезней, так и для их профилактики.
В настоящее время применяют две генерации антагонистов H1-peцепторов. Препараты I поколения, или классические антигистаминные средства, используются в клинической практике с начала 40-х годов. Традиционно по химической структуре их делят на 7 групп: этаноламины (димедрол, тавегил, сетастин и др.), фенотиазины (пипольфен, банистил, тетрален и др.), этилендиамины (супрастин, антизан, антазолин и др.), алкиламины (диметал, фенистил, авил и др.), пиперазины (циннаризин, вистарил, афилан и др.), пиперидины (перитол, триналин и др.), хинуклидилы (фенкарол, бикарфен).
Недостатки антигистаминных препаратов I поколения:
1. Седативное и снотворное действие за счет хорошего проникновения через гематоэнцефалитический барьер и блокады центральных рецепторов гистамина.
2. Они нарушают концентрацию внимания и вызывают атаксию. Поэтому их использование ограничено у больных определенных профессий (водители, операторы, летчики, диспетчеры и т.д.).
3. Холинолитическая активность, проявляющаяся сухостью во рту, дрожью, тахикардией, задержкой мочи, запорами и расстройствами аккомодации. У больных бронхиальной астмой (БА) они повышают вязкость мокроты, что способствует прогрессированию бронхиальной обструкции.
4. Гипотензивный эффект (у производных фенотиазина при парентеральном введении). Поэтому пипольфен нельзя использовать для оказания неотложной помощи при анафилактическом шоке.
5. Необходимость частого приема (2-3 раза в день) и развитие привыкания к ним при длительном использовании. Эти препараты целесообразно менять каждые 10-14 дней.
Классические антигистаминные препараты выпускаются в таблетках и ампулах. Несмотря на перечисленные выше недостатки, они используются для купирования острых аллергических реакций (крапивницы, отека Квинке, анафилактического шока) и лечения зудящих дерматозов.
К антигистаминным средствам II поколения, которые были синтезированы в начале 80-х годов, относятся терфенадин, астемизол, акривастин, лоратадин (кларитин), цетиризин (зиртек), эбастин (кестин), фексофенадин (таблица 2).
Таблица 2. Антигистаминные препараты 2 поколения
Достоинства этих препаратов:
1. Отсутствие седативного и снотворного эффекта из-за липофобности и плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер. Поэтому их можно использовать у больных, чья работа связана с повышенной концентрацией внимания.
2. Селективная блокада Н1-рецепторов, отсутствие холинолитической и адренолитической активности.
3. Как правило, их терапевтический эффект развивается быстро (в течение 30 мин — 1 часа) за счет хорошего всасывания из желудочно-кишечного тракта (особенно у акривастина и кларитина). В сочетании с другими средствами их можно использовать для оказания неотложной помощи больным аллергическими заболеваниями в амбулаторных условиях (за городом, в туристских походах, на даче и т.д.).
4. Они образуют прочные связи с H1-рецепторами и медленно выводятся из организма. Поэтому возможен их однократный прием в сутки (за исключением акривастина).
5. Отсутствие привыкания к ним больных при длительном (до 6 месяцев) применении.
Помимо блокады Н, -рецепторов, современные антигистаминные препараты в высоких дозах уменьшают выделение медиаторов из тучных клеток и базофилов in vitro. Лоратадин и цетиризин снижают экспрессию адгезивных молекул (ICAM-1, LFA-1, Р-селектина) и синтез цитокинов (IL-6, IL-8). Цетиризин также тормозит миграцию эозинофилов в зону контакта с аллергеном in vitro и in vivo. Поэтому в настоящее время обсуждается вопрос о противовоспалительном действии этих средств.
Наш клинический опыт свидетельствует, что наиболее эффективными и хорошо переносимыми больными препаратами данной группы являются лоратадин (кларитин), цетиризин (зиртек) и эбастин (кестин). Они назначаются по 0,01 г один раз в сутки. Кестин может быть использован в более высокой (20 мг/сутки) дозе.
Для лечения аллергических ринитов широко используются комбинации антигистаминных препаратов и сосудосуживающих средств. К их числу относится клариназе, одна таблетка которой содержит 5 мг лоратадина и 120 мг симпатомиметика псевдоэфедрина. Последний обладает противоотечным действием и усиливает влияние лоратадина на проходимость верхних дыхательных путей. Препарат назначается по 1 табл. дважды в день.
Современным антигистаминным средством местного действия является левокабастин (гистимет), который предназначен для введения в полость носа и конъюнктиву глаз.
Побочные эффекты неседативных антагонистов Н,-рецепторов, как правило, отмечаются при превышении их суточной дозы. Известно, что терфенадин и астемизол обладают аритмогенным (хинидиноподобным) эффектом. Они оказывают отрицательное дромотропное действие (удлиняют интервал Q-T на эмиссионной компьютерной томографии (ЭКГ)) и могут вызывать появление желудочковых экстрасистол.
Эти эффекты усиливаются при их одновременном использовании с макролидами, противогрибковыми средствами (низоралом) и диуретиками. Терфенадин и астемизол нежелательно использовать у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени и сердечно-сосудистой системы. Препараты противопоказаны при беременности и лактации.
Показания для назначения антигистаминных средств:
1. Круглогодичный и сезонный аллергический ринит.
Согласно Международному консенсусу по диагностике и лечению ринитов (1994), в терапии этого заболевания рекомендуется использовать современные блокаторы Н1-рецепторов и их комбинации с вазоконстрикторами.
2. Риноконъюнктивальная форма поллинозов.
Антигистаминные препараты должны применяться в течение всего периода палинации растений (как правило, 1,5-2 месяца).
3. Гистамин-опосредованные дерматозы (крапивница, отек Квинке, атопический дерматит).
Блокаторы Н1-рецепторов эффективны как для купирования развившихся симптомов этих заболеваний, так и для их профилактики.
Установлено, что у больных бронхиальной астмой антигистаминные средства II поколения снижают гиперреактивность бронхов к гистамину, аденозину, холодному воздуху и физической нагрузке. Показано, что 6-недельная терапия цетиризином (10 мг/сутки) и лоратадином (10 мг/сутки) уменьшает выраженность симптомов пыльцевой астмы и снижает потребность больных в ингаляциях в2-адреномиметиков. Тем не менее, результаты других исследований не позволяют пока однозначно высказаться об эффективности курсового лечения этими средствами пациентов с БА.
Азеластин гидрохлорид — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита.
В клинических и экспериментальных исследованиях установлено, что его терапевтическая активность обусловлена следующим:
1. Блокадой Н1-рецепторов гистамина.
2. Торможением секреторной активности клеток-мишеней аллергии 1 и 2 порядка. Показано, что азеластин уменьшает выделение гистамина из тучных клеток и базофилов, катионного протеина, нейротоксина, лейкотриенов С4 и В4, свободных радикалов из эозинофилов, супероксидного аниона из нейтрофилов, цитокинов (IL 1, 2, 3, 4) из моноцитов.
3. Подавлением пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов под влиянием антигенов.
Механизмы влияния азеластина на клетки-мишени аллергии изучены пока недостаточно. Определенное значение, по-видимому, имеет торможение поступления в их цитоплазму ионов Са+2.
Реализации клинических эффектов препарата способствует накопление азеластина и его основного метаболита (дисметилазеластина) в легких после перорального приема.
Таким образом, азеластин подавляет иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую стадии реакций гиперчувствительности. Препарат предупреждает развитие ранней и поздней астматической реакции, снижает гиперреактивность бронхов и воспаление дыхательных путей. В двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях было установлено, что длительный прием азеластина приводит к уменьшению выраженности симптомов астмы, потребности пациентов в в2-адреномиметиках и ингаляционных глюкокортикоидах.
Препарат выпускается в таблетках и в виде назального спрея. Эффективен для лечения астмы и аллергического ринита. Наиболее частые побочные действия — нарушения вкуса, сонливость и прибавка в весе.
Метилксантины (производные теофиллина) используются в течение нескольких десятилетий в клинической практике в качестве бронхолитических средств. Тем не менее, до последнего времени вопрос о механизме действия теофиллина остается нерешенным. По-видимому, основными механизмами его действия следует считать блокаду фосфодиэстеразы (ЦАМФ) (фосфодиэстераза (ФДЭ) ЦАМФ), конкурентное с аденозином взаимодействие с пуриновыми рецепторами.
В течение длительного времени блокада ФДЭ ЦАМФ расценивалась как основной механизм действия теофиллина. Однако, в последние годы было показано, что терапевтические концентрации теофиллина подавляют активность ФДЭ в бронхиальных мышцах человека только на 5-10%. Это ставит под сомнение предположение о том, что блокада ФДЭ является ведущим механизмом действия теофиллина.
В исследованиях, результаты которых были опубликованы в конце 80-х годов, было показано, что существуют низко- и высокомолекулярные формы ФДЭ, выделенные из лимфоцитов периферической крови здоровых доноров. Оказалось, что у больных бронхиальной астмой в фазу обострения заболевания достоверно повышалась активность высокомолекулярной фракции ФДЭ и именно в таких случаях теофиллин в терапевтических концентрациях подавлял ее активность. По-видимому во внеприступный период заболевания срабатывают другие механизмы действия теофиллина, не связанные с блокадой ФДЭ.
Весьма вероятным считается предположение о ведущей роли блокады пуриновых рецепторов теофиллином, как механизма противовоспалительного действия препарата. В соответствии с общепризнанной классификацией выделяют Р1 и Р2-пуриновые рецепторы. ВР1 классе, в свою очередь выделяют А1 и А2 рецепторы.
Стимуляция А,-рецепторов сопровождается угнетением аденилатциклазы с последующим снижением уровня ЦАМФ; стимуляция А2-рецепторов — вызывает обратный ответ: активизацию аденилатциклазы и повышение содержания ЦАМФ в клетке и бронходилатацию. Теофиллин является блокатором А1 и А; рецепторов класса Р1. Так как у больных бронхиальной астмой отмечена повышенная активность А1-рецепторов то теофиллин преимущественно блокирует именно их активность, что сопровождается бронхолитическим эффектом.
Однако, как следует из описанных данных, эффект теофиллина зависит от соотношения и активности А1-подкласса и А2-подкласса пуриновых рецепторов, чем и можно объяснить наличие бронхолитического эффекта у одних больных и отсутствие его у других.
В последние годы появился ряд работ, в которых изучалось противовоспалительное действие метилксантинов.
Было показано, что в терапевтических концентрациях (9 мгГ/мл) теофиллин угнетает респираторный взрыв (образование активных форм кислорода) и продукцию лейкотриена — В4 активированными полинуклеарными нейтрофилами in vitro. Кроме того, оказалось, что теофиллин ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов in vitro и продукцию лимфоцитами интерлейкина-2. Эксперименты на животных подтвердили противовоспалительное действие теофиллина, причем, было подчеркнуто, что его эффективность возрастает при длительном использовании препарата.
У больных теофиллин в терапевтических концентрациях в плазме крови (5-20 мгГ/мл) эффективно снижает активность хемотаксиса нейтрофилов и мононкулеаров. В нескольких фармакологических исследованиях, проведенных у больных бронхиальной астмой, было показано, что теофиллин, введенный перорально, ингибирует преимущественно позднюю фазу аллергической реакции, вызванной ингаляцией аллергена.
С другой стороны, имеется ряд работ, в которых опровергается противовоспалительное действие теофиллина. Так, было обнаружено, что теофиллин в терапевтических концентрациях (10-6 и 10-5 М) усиливал метаболизм кислорода (образование его активных форм) в эозинофилах, стимулированных in vitro зимозаном. Кроме того, оказалось, что лечение пероральным теофиллином в течение 4-х дней (по 300 мГ дважды в день) или в течение 3-х месяцев (200-600 мГ вечером) не влияло существенно на гиперреактивность бронхов (спонтанную или индуцированную провокацией аллергена) у больных бронхиальной астмой.
Таким образом, имеющиеся данные литературы позволяют утверждать, что если теофиллин и обладает противовоспалительным действием, то оно является для него вторичным, а основным эффектом остается — бронхолитический.
Существует большое количество различных форм теофиллина, однако, в клинической практике в последние годы широко используются его пролонгированные формы. За последнее десятилетие уже созданы два поколения пролонгированных форм теофиллина: препараты I поколения — с двукратным режимом дозирования и препараты II поколения — с однократным режимом дозирования.
К препаратам первой группы относятся отечественные: теопек (табл. по 100, 200, 300 мг) и теобилонг (табл. по 300 мг), а также большое число зарубежных препаратов: ретафил (капсулы по 300 мг), тео-дур (табл. по 100, 200, 300 мг), теотард (табл. по 300 мг), вентакс (капсулы по 100, 200, 300 мг) и др. Рекомендуемая суточная доза этих препаратов составляет 300-600 мг, причем оптимальным считается прием 1/3 дозы -утром и 2/3 суточной дозы — вечером.
Препараты второй группы менее известны в нашей стране, хотя некоторые из них уже несколько лет используются врачами. К ним относятся: тео-24 (капсулы по 1200, 1500 мг), унифил (табл. по 200, 400 мг), эуфилонг (капсулы по 250, 350, 500 мг). Однократные режимы дозирования препаратов 24-часового действия также эффективны как и двукратные, но при этом отмечены большие колебания концентрации теофиллина в сыворотке.
Об эффективности использования перорального теофиллина можно судить только после 3-4 дней лечения препаратом. Необходимо помнить о том, что метилксантины имеют довольно широкий спектр побочных эффектов, причем их выраженность зависит от концентрации теофиллина в крови. Как известно, терапевтической считается концентрация теофиллина 10-20 мгГ/мл сыворотки крови.
При концентрации 15-20 мкГ/ мл теофиллина уже могут отмечаться побочные эффекты, в первую очередь, со стороны пищеварительной системы. Основными симптомами при этом являются анорексия, тошнота, рвота, диарея. При концентрации теофиллина в плазме 20-30 мкГ/мл начинает страдать сердечнососудистая система, что проявляется тахикардией, нарушениями ритма сердца (вплоть до фибрилляции желудочков), гипотонией.
Концентрации теофиллина 25-30 мкГ/мл и более в крови могут вызывать нарушения со стороны центральной нервной системы: бессонницу, тремор рук, моторное и психическое возбуждение, судороги. Иногда встречаются метаболические нарушения в виде гипергликемии, гипокалиемии, метаболического ацидоза.
Таким образом, при длительном лечении больных препаратами теофиллина желательно использовать лекарственный мониторинг (определение концентрации препарата в крови) во избежание передозировки и уменьшения возможности развития побочных эффектов от их применения.
источник
Автор: Синицкий В.А. · Опубликовано 2018/01/12 · Обновлено 2018/02/12
Метилксантины – это препараты со сложным механизмом действия, к которым относятся теофиллин и его водорастворимый эфир – аминофиллин (эуфиллин). Применяются метилксантины (как препараты резерва) для профилактики и купирования приступов бронхиальной астмы.
Метилксантины ингибируют фосфодиэстеразу, функция которой заключается в разрушении циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ). Это способствует накоплению ц-АМФ и расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. В большей степени ингибируется фосфодиэстераза 4 типа, которая содержится в тучных клетках и в бронхах. Что играет на руку при лечении бронхиальной астмы – патологический очаг находится именно в бронхах.
Бронхи в нормальном состоянии и при приступе бронхиальной астмы.
Накопление ц-АМФ может приводить к побочному эффекту – увеличение силы и частоты сердечных сокращений. Из-за этого сердце больше нуждается в кислороде, так как начинает больше работать. При увеличении работы сердца повышается выделение мочи и скорость клубочковой фильтрации. В целом этот побочный эффект не имеет какого-либо весомого значения в клинической практике.
Метилксантины блокируют рецепторы аденозина, благодаря чему увеличивается выделение катехоламинов в синаптическую щель и, как следствие, расширяются бронхи.
Метилксантины тормозят выделение медиаторов аллергии из тучных клеток.
К метилксантинам относятся 2 основных представителя: теофиллин и его водорастворимый эфир – аминофиллин, более известный как эуфиллин.
Теофиллин является токсичным препаратом. Его дозирование при приеме внутрь может быть неточным, так как имеются сильные индивидуальные колебания биодоступности, поэтому при применении необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме крови. Благодаря этому можно адекватно корректировать дозу и избежать токсического воздействия на организм. Теофиллин, чаще всего, используются в пролонгированной форме. Препарат близок по строению с кофеином, поэтому раздражает слизистую оболочку желудка. Теофиллин метаболизируется в печени при помощи микросомальных ферментов. Из-за этого имеет большое количество лекарственных взаимодействий:
- применение ингибиторов микросомальных ферментов (таких как циметидин, эритромицин, ципрофлоксацин и др.) с теофиллином увеличивают его токсичность;
- применение индукторов микросомальных ферментов (рифампицин, фенитоин и др.) с теофиллином – снижают его эффективность.
Метилксантины применяются для профилактики (теофиллин) и купирования (аминофиллин) приступов бронхиальной астмы.
Аминофиллин (эуфиллин) при купировании приступов гораздо менее эффективен чем ингаляционные бета-2-адреномиметики и подкожное введение эпинефрина.
Метилксантины имеют серьезные и разнообразные побочные эффекты, зачастую из-за них прекращается лечение:
- со стороны центральной нервной системы – тревога, раздражительность, головная боль, бессонница и судороги;
- со стороны сердечно-сосудистой системы – предсердные тахиаритмии и тахикардия;
- со стороны желудочно-кишечного тракта – рвота, тошнота, анорексия, понос, гастроэзофагальный рефлюкс.
Метилксантины являются препаратами резерва, из-за их умеренной эффективности и токсичности. Применяются в следующих случаях:
- по экономическим соображениям – метилксантины являются самыми дешевыми средствами для лечения бронхиальной астмы;
- отсутствие эффекта при назначении ингаляционных глюкокортикоидов;
- отсутствие должной эффективности при применении бета-2-адреномиметиков и ипратропия бромида.
Врач общей практики. Автор 11 научных публикаций, нескольких внедрений в учебный и лечебный процессы. Призер республиканской научно-практической конференции молодых ученых.
источник
Из группы метилксатинов применяются теофиллин, теобромин, эуфиллин.
Эуфшишн — это соединение теофиллина (80%) и этилендиамина (20%), применяемого для лучшего растворения теофиллина. Главная составная часть эуфиллина — теофиллин.
Механизм действия теофиллина:
• ингибирует фосфодиэстеразу, вследствие чего уменьшается разрушение и происходит накопление цАМФ в гладкой мускулатуре бронхов. Это способствует транспорту ионов Са++ из миофибрилл в сарко-плазматический ретикулум, а, следовательно, задерживается реакция взаимодействия актина и миозина и бронх расслабляется;
• угнетает транспорт ионов кальция через медленные каналы клеточных мембран;
• тормозитдегрануляцию тучных клеток и выделение медиаторов воспаления;
• блокирует аденозиновые пуриновые рецепторы бронхов, при этом устраняется бронхосуживающее действие аденозина и тормозящее действие на высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервов;
• улучшает почечный кровоток и усиливает диурез, увеличивает силу и частоту сокращений сердца, понижает давление в малом круге кровообращения, улучшает функцию дыхательных мышц и диафрагмы.
Теофиллин рассматривается как препарат для купирования бронхиальной астмы (эуфиллин) и как средство базисной терапии.
Эуфиллин выпускается в ампулах по 10 мл 2.4% раствора. Внутривенное введение в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида должно проводиться очень медленно (в течение 5 мин). При быстром введении возможны падение артериального давления, головокружение, тошнота, шум в ушах, сердцебиение, покраснение лица, чувство жара.
Введенный внутривенно эуфиллин действует около 4 ч, у курильщиков действие препарата слабее и менее длительное (около 3 ч). Внутривенное капельное введение препарата удлиняет действие его до 6-8 ч и значительно реже вызывает описанные выше побочные реакции. Внутривенно капельно вводится 10 мл 2.4% раствора в 300 мл изотонического раствора натрия хлорида.
Значительно реже для купирования приступа бронхиальной астмы используется внутримышечное введение 1 мл 24% раствора эуфиллина, купирующий эффект его значительно слабее.
При хронической бронхиальной обструкции применяются пероральные формы эуфиллина.
Внутрь принимают эуфиллин, выпускаемый в таблетках по 0.15 г , его назначают после еды. Однако при приеме таблеток возможны явления раздражения желудка, появление тошноты, болей в подложечной области.
Для уменьшения этих явлений можно рекомендовать прием эуфиллина в капсулах, еочетанное применение эуфиллина и эфедрина усиливает бронхолитический эффект обоих препаратов.
Можно приготовить порошок и применять в капсулах 3 раза в день:
эфедрин -0.025 г папаверин — 0.02 г
Эуфиллин при приеме внутрь лучше всасывается в виде спиртовых растворов.
Можно рекомендовать следующие прописи:
спирта этилового 70% — 60 мл
дистиллированной воды до — 300 мл
Принимать по 1 -2 столовые ложки 3-4 раза в день.
спирта этилового 50% — 60 мл
дистиллированной воды до 300 мл
Принимать по 1-2столовые ложки 3-4 раза в день после еды.
Для лечения хронической бронхиальной обструкции и профилактики ночных приступов астмы широко применяется эуфиллин в свечах:
эуфиллина — 0.36 г масла какао — 2 г
Эуфиллин в свечах действует около 8-10 ч. Вводится 1 свеча в задний проход на ночь (желательно вводить после самопроизвольного опорожнения кишечника или после предварительной очистительной клизмы). Возможно повторное введение утром.
Можно воспользоваться свечами дипрофштина по 0.5 г . Это 7-(2, 3-диоксипропил)- теофиллин, который по фармакологическим свойствам близок к эуфиллину.
Теофшлин — применяется для лечения хронической бронхиальной обструкции. Выпускается в виде порошков (принимается по 0.1- 0.2 г 3 раза в день), в свечах по 0.2 г (вводится в прямую кишку на ночь для профилактики ночных приступов астмы). Можно рекомендовать пропись Б. Е. Вотчала:
спирта этилового 50% — 60мл
дистиллированной воды — до 300 мл
Принимать по 1-2 столовые ложки 3 раза в день.
Препараты пролонгированных теофиллинов
К основным недостаткам обычного теофиллина относят небольшую широту терапевтического действия (10-20 мкг/мл), колебания уровня препарата в крови между приемами, быструю элиминацию из организма, необходимость приема внутрь 4 раза в сутки.
В 70-е годы появились препараты теофиллина пролонгированного действия.
Преимущества пролонгированных препаратов следующие:
• сокращение кратности приемов;
• увеличение точности дозирования;
• более стабильное терапевтическое действие;
• предотвращение приступов бронхиальной астмы в ответ на физическую нагрузку;
• профилактика ночных и утренних приступов удушья.
Пролонгированные препараты теофиллина делятся на 2 группы (табл. 16): препараты I поколения (действуют 12 ч и назначаются 2 раза в сутки) и препараты II поколения (действуют 24 ч и назначаются 1 раза в сутки).
Лечение теофиллинами продленного действия целесообразно проводить под контролем концентрации препарата в крови. Теофиллин имеет небольшую широту терапевтического действия.
Минимальная терапевтическая концентрация теофиллина в крови составляет 8-10 мкг/мл, концентрация свыше 22 мкг/мл считается токсической.
Большинство препаратов теофиллина продленного действия имеют период полувыведения 11-12 ч, терапевтическая концентрация в крови достигается через 3-5 периодов полувыведения, т.е. через 36-50 ч или на 3 сутки от начала лечения. Оценивать эффект и проводить коррекцию дозы теофиллина следует не ранее, чем на 3 сутки от начала лечения.
На метаболизм и выведение теофиллина из организма влияют различные факторы (табл. 17).
В легких случаях интоксикация теофиллином проявляется тошнотой, рвотой, тахикардией, в более тяжелых — желудочковыми аритмиями, артериальной гипотензией, гипогликемией. Наиболее грозное осложнение передозировки теофиллина — судороги (вследствие блокады центральных рецепторов аденозина).
При интоксикации теофиллином промывают желудок, назначают активированный уголь, симптоматические средства (противоаритмические, противосудорожные, препараты калия), в более тяжелых случаях проводят гемосорбцию.
В табл. 18 представлено влияние лекарственных препаратов на концентрацию теофиллина в крови.
Курение способствует выведению теофиллина из организма. У курильщиков максимальная концентрация продленных теофиллинов почти в 2 раза ниже, чем у некурящих.
Фармакокинетика теофиллинов характеризуется циркадными ритмами. При приеме внутрь утренней дозы теофиллина скорость всасывания выше, чем вечерней. При двукратном приеме пролонгированных препаратов пик дневной концентрации приходится на 10 ч утра, ночной — на 2 ч ночи.
В нашей стране из продленных препаратов теофиллина наиболее часто применяются теопек, теобцолонг.
Теопек — таблетки теофиллина пролонгированного действия, содержат по 0.3 г теофиллина в сочетании с композиционным полимерным носителем, что обеспечивает дозированное высвобождение теофиллина в желудочно-кишечном тракте. После приема теопека максимальная концентрация теофиллина в крови наблюдается через 6 ч.
Высвобождение теофиллина из таблеток теопека происходит только при запивании их водой в количестве не менее 250 мл. При этом создается более высокая концентрация теофиллина в крови.
Таблетку можно делить пополам, но нельзя размельчать.
Согласно инструкции, в первые 1-2 дня препарат назначают по 0.15 г (А таблетки) 2 раза в день, в последующем разовую дозу увеличивают до 0.3 г 2 раза в день (утром и вечером).
В 1990 г . В. Г. Кукес опубликовал следующие данные по клинической фармакологии теопека:
• разовый прием дозы 0.3 г не вызывает изменений в состоянии больных, при курсовом лечении теопеком эффект отмечался на 3-5 день;
• при отсутствии эффекта увеличение дозы до 400, 450, максимально до 500 мг теопека на прием приводит к достоверному бронхолитическо-му эффекту. Оптимальная концентрация теофиллина в крови создается при приеме 2 раза в сутки;
• препарат достоверно снижает давление в легочной артерии. Ю.Б.Белоусов (1993) приводит следующие рекомендации по лечению теопеком:
• лечение целесообразно начинать с однократной минимальной дозы;
• однократную минимальную дозу увеличивают постепенно через 3-7 дней на 50-150 мг в зависимости от клинического эффекта и концентрации теофиллина в крови;
• препарат применяют 2 раза в сутки;
• при частых ночных приступах удушья 2/3 суточной дозы назначают вечером, 1/3 — утром;
• применение препарата на ночь в двойной дозе приводит к увеличению концентрации теофиллина в сыворотке крови выше нормы;
• у больных с ночными приступами удушья наиболее рационально однократное применение препарата на ночь в дозе 300-450 мг;
• при отсутствии строгой зависимости возникновения приступов удушья от времени суток назначают по 300 мг утром и вечером.
Теотард 1 ретард-капсула содержит 200, 350 или 500 мг безводного теофиллина. После приема внутрь всасывается 100%. В течение первых 3 дней препарат принимают по 1 капсуле 2 раза в день (детям назначается 200 мг, взрослым — 350 мг, при необходимости можно повысить дозу до 500 мг).
Теобиолонг таблетки пролонгированного действия, содержащие по 0.1 теофиллина в сочетании с биорастворимым полимером. Назначают внутрь после еды (не измельчая и не растворяя в воде). Лечение начинают с дозы 0.1 г два раза в день с интервалом 12 ч. Через 2-3 дня при отсутствии побочных эффектов дозу увеличивают: назначают по 0.2- 0.3 г 2-3 раза в день в зависимости от терапевтической эффективности и переносимости.
Разовая доза не должна превышать 0.3 г , суточная — 0.6 г .
Увеличение разовой дозы выше 0.3, а суточной выше 0.6 г допустимо только в редких случаях, под строгим врачебным контролем и под контролем концентрации теофиллина в крови, которая не должна превышать 20 мкг/мл.
По сравнению с теопеком препарат действует несколько более длительно и более часто вызывает сердцебиение и головную боль.
За рубежом разные пролонгированные препараты теофиллина выпускаются в виде таблеток или капсул с гранулами под названием «Теодур», «Теотард», «Дурофиллин-ретард», «Ретафил» и др.
Содержание теофиллина в таблетках и капсулах составляет от 0.1 до 0.5 г .
Ретафил — выпускается в таблетках по 0.2 и 0.3 г . На первой неделе лечения суточная доза препарата составляет 300 мг. Затем дозу увеличивают до 600 мг. Препарат принимают 2 раза в день — утром и вечером.
источник
Ипратропиум бромид (атровент) аэрозоль 300 доз по 20 мкг 3 раза в сутки.
Наиболее эффективен у пожилых больных независимо от формы астмы.
Беродуал — комбинированный препарат содержащий беротек (50 мкг) и атровент (20 мкг).
Тровентол — дозированный аэрозоль по 40 мкг 3-4 раза в сутки.
Эуфиллин — 0,15 г в таблетках или капсулах; в/м 24% рр 1 мл, в/в 2,4% рра 10 мл.
Внутривенное введение препарата должно производиться медленно лучше капельно, перед употреблением согреть до температуры тела.
Пролангированные метилксантины: теодур, теотард, теопек (2-х кратный прием), унифил, эуфилонг (однократный прием).
Очень важное значение при лечении больных с БА имеет длительное применение отхаркивающих и разжижающих мокроту средств. Для этой цели назначают 3% р-р калия иодида внутрь, а для ингаляций — 20% р-р N-ацетилцистеина, 5 мг трипсина, химотрипсина, 25 мг химотрипсина в 5 мл изотонического раствора. NB!От применения протеолитических ферментов возможны аллергические реакции. Муколитик бисольвин (бромгексин), применяют в таблетках по 8 мг 3 раза в день или по 2 мл в ингаляциях. Муколтин в таблетках по 0,05 г назначают 3 раза в день. Применение термопсиса и ипекуаны не целесообразно, поскольку их отхаркивающее действие сопровождается увеличением отделения слизи и расчитана на усиленную функцию ресничек эпителия, которые при бронхиальной астме значительны повреждены.
Иммуномодуляторы: антилейкоцитарный g -глобулин, тималин, левомизол. Тималин вводится в/м по 10 мг ежедневно или через день, курс 5-6 инъекций. Левомизол по 50 мг на прием через день в течение 20 дней.
Иммуностимуляторы: тималин, тимозин, Т-активин и др.
Для лечения БА используют и ингибиторы протеазкининовой системы: e-аминокапроновая кислота (10 мл 5% р-ра), контрикал или трасилол по 5000 ЕД в сутки в/в.
Гепарин по 150 ЕД/кг массы тела подкожно 1 раз в сутки. Курс — 10-12 инъекций.
Метод специфической гипосенсибилизации основан на том, что при подкожном введении аллергена в возрастающих дозах в организме больного образуются блокирующие антитела, принадлежащие к разряду IqE. Связывая аллерген или комплекс аллерген-антитело, они предохраняют больного от клинических проявлений болезни при повторном контакте с соответствующим аллергеном. Специфическая сенсибилизация дает хорошие отдаленные результаты в 70-80% случаев атопической бронхиальной астмы. Наиболее эффективно лечение пыльцевой (сенной) и пылевой (бытовой) астмы.
Специфическую гипосенсибилизацию проводят подкожными инъекциями аллергена в возрастающих дозах. Инъекции обычно делают в нижнююю треть плеча 2-3 раза в неделю. Для лечения лучше использовать препараты, содержащие 10000 PNU(единиц белкового азота) в 1 мл (1единица PNU содержит 0,00001 мг белкового азота). Начальную дозу аллергена определяют путем аллергометрического титрирования на коже, которая начинают с малых концентраций аллергена — 1: 1000000 (0,01 PNU) в 1 мл. Специфическую гипосенсибилизацию начинают проводить с 0,1 мл той минимальной концентрации аллергена, которая первой давала слабоположительную реакцию на коже (+). В процессе гипосенсибилизации может наблюдаться обострение заболевания. В таком случае доза аллергена должна быть уменьшена, интервал между инъекциями удлинен, а больному рекомендован прием антигистаминовых препаратов и других антагонистов медиаторов аллергии.
Гипосенсибилизирующая терапия у больных инфекционно-аллергической астмы осуществляется ауто-и гетеровакцинами и бактериальными аллергенами после предварительной специфической диагностики. Эффективность около 50%.
Курс специфической гипосенсибилизирующей терапии условно подразделяют на 3 цикла. Первый цикл состоит из 10 инъекций. Цель его — подбор индивидуальной лечебной дозы аллергена. Начальная доза составляет 0,05 — 0,1 мл. В последствии с интервалом в 2-3 дня доза постепенно увеличивается (в среднем на 0,1 мл) и к 10-ой инъекции доводится до 0,6 — 0,8 мл. Второй цикл также состоит из 10-14 инъекций. Поддерживающая доза аллергена вводится 2 раза в неделю. Третий цикл продолжается 3-4 месяца. За этот период больному БА один раз в неделю вводят поддерживающую дозу аллергена. Второй и третий циклы гипосенсибилизирующей терапии могут быть повторно назначены больному в осенне-зимний и весенний периоды.
Гистоглобулин может применяться для лечения легких форм с целью уменьшения гистаминовой агрессии. Разовая доза 2 мл, курсовая — 10-12 мл. Его вводят подкожно по 2 мл 2 раза в неделю. Эффект наступает не сразу, а через 1-3 месяца. Повторные курсы проводят только при положительном эффекте и не ранее 3-6 месяцев. Он противопоказан при аллергии к g-глобулину.
источник
Опубликовано в журнале
Терра Медика Нова »» N1 2001
ПУЛЬМОНОЛОГИЯ М.А. Харитонс к.м.н, К.А. Рамазанова к.м.н,
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург, Россия
Бронхиальная астма (БА) — одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов — легкое течение болезни, у 50% — средней тяжести и у 20% — тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4% — госпитализаций. Больные БА составляют 1,5% общего числа инвалидов от всех причин. Данное заболевание сокращает среднюю продолжительность жизни мужчин на 6,6 года и женщин — на 13,5 лет. Все это свидетельствует о том, что лечение БА остается одной из важнейших проблем современной медицины.
Комплексное индивидуализированное лечение больных БА включает:
1) элиминационную терапию, направленную на устранение причинно значимых факторов внешней среды;
2) патогенетическую и симптоматическую фармакотерапию;
3) немедикаментозную и тренирующую терапию.
Индивидуальная схема лечения больного БА зависит от фазы заболевания (тактическая терапия — в фазу обострения, стратегическая — в фазу ремиссии), тяжести заболевания, клинико-патогенетического варианта, возраста пациента и наличия сопутствующих заболеваний. Элиминационные мероприятия проводятся в составе как стратегической, так и тактической терапии. С учетом тяжести течения БА в качестве базисной рекомендуется противовосполительная и бронхо-спазмолитическая терапия.
Тактическая терапия (в фазу обострения) включает: внутривенное введение глюкокортикоидных препаратов, применение бронхолитических и мембраностабилизирующих средств, использование противоинфекционных препаратов при наличии активного инфекционного воспаления.
Стратегическая терапия (в фазу ремиссии) предусматривает проведение индивидуализированного лечения с учетом клинико-патогенетического варианта заболевания. Она включает минимально поддерживающую фармакотерапию, а также применение немедикаментозных и тренирующих методов лечения.
Общая задача лечения больных, имеющих различные сочетания патогенетических механизмов, — восстановление бронхиальной проходимости.
Ксантины. Ксантиновые производные — кофеин, теобромин, теофиллин — применяются в клинической практике уже несколько десятилетий. Полностью механизм действия метилксантинов до настоящего времени не изучен. Показано, что они ингибируют внутриклеточный фермент фосфодиэстеразу, что способствует накоплению в клетке циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ), который тормозит соединение миозина с актином и приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и устранению бронхоспазма. Расслабление гладкой мускулатуры бронхов возникает также вследствие способности теофиллина угнетать транспорт ионов кальция через каналы клеточных мембран. Важное значение в механизме молекулярного действия теофиллина придается выявленному у него свойству блокирования аденозиновых (пуриновых) рецепторов. Теофиллин и другие метилксантины выступают в роли экзогенных лигандов аденозиновых рецепторов и блокируют действие аденозина. Полагают, что этим биохимическим механизмом в основном объясняется бронходилатирующее действие теофиллина.
В нашей стране в клинической практике чаще используются препараты эуфиллина (теофиллин с 1,2-этилендиамином). Эуфиллин выпускается в виде 2,4% раствора в ампулах по 10,0 мл для внутривенного введения, 24% раствора в ампулах по 1,0 мл для внутримышечных инъекций, а также в таблетках по 0,15 г и в свечах. Для купирования приступов БА рекомендуется вводить 2,4% раствор эуфиллина по 5-10 мл струйно, медленно (разводить в 10-20 мл раствора натрия хлорида) или капельно. При невозможности инфузии препарата в вену его вводят внутримышечно — 1,0 мл 24%) раствора. Длительность курса лечения эуфиллином, применяемым парентерально, не должна превышать 14 дн.
Взрослые принимают внутрь таблетки по 0,15 г после еды 2-3 раза в сутки, курс лечения может продолжаться несколько месяцев. Эуфиллин сочетается с другими бронхолитическими препаратами, прежде всего с адреномиметиками и холинолитиками, вводимыми ингаляционно. В последние годы появились препараты теофиллина пролонгированного действия для приема внутрь. Это отечественные средства: теопек (0,3 г), теобиолонг (0,1 г); зарубежные: ретафил (по 0,2 г), теотард, теодур и т.д. Длительность их действия варьируется от 12 до 24 ч, что позволяет их применять 1-2 раза в сутки.
Метилксантины имеют широкий спектр побочных эффектов, вероятность развития которых возрастает при увеличении концентрации теофиллина в крови. Поэтому рекомендуется определять концентрацию теофиллина в плазме крови и поддерживать ее на уровне 10-20 мкг/мл. При высоких концентрациях возникают токсические эффекты (эксфолиативный дерматит, лихорадочная реакция, крапивница), что обусловлено повышенной чувствительностью некоторых больных к этилендиамину. Лечение пероральными препаратами метилксантинов должно быть длительным и сочетаться с приемом противовоспалительных средств и других бронхолитиков.
Эуфиллин, особенно при внутривенном введении, противопоказан в остром периоде инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии и нарушениях сердечного ритма.
Адреномиметики. Бронходилатирующее действие адренометиков обусловлено повышением внутриклеточного уровня цАМФ в результате стимуляции b2-адренорецепторов. К короткодействующим препаратам относят фенотерол (беротек), альбутерол (вентолин, сальбутамол), тербуталин (бриканил). При длительном и чрезмерном их применении бронхиальная обструкция может усиливаться вследствие отека и гиперсекреции, вызванных расширением сосудов подслизистого слоя в результате b2-стимуляции (у больных доминируют симптомы, связанные с нарушением откашливания вязкого бронхиального секрета, и нарастает одышка). Для профилактики этого состояния целесообразно использовать b2-стимуляторы вместе с небольшими дозами эфедрина, который уменьшает гиперсекрецию и отек слизистой оболочки, но у больных с адренергическим дисбалансом эфедрин может ухудшать бронхиальную проходимость.
В настоящее время адреномиметики рекомендуется применять в режиме «по требованию», т.е. для купирования приступов удушья. Важно помнить, что в сутки нельзя использовать более 8 ингаляций b2-агонистов. Длительно действующими b2-адреномиметиками являются сальметерол и формотерол. Они эффективны для профилактики ночных приступов удушья и астмы физического усилия и показаны прежде всего больным, получающим большие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов.
Холинолитики уменьшают возбуждение холино-рецепторов и, следовательно, снижают содержание цГМФ внутри клетки. Симпатомиметики действуют преимущественно на мускулатуру крупныx и средних бронхов, холинолитики — в основном на уровне дистальных бронхов. Широко используются ингаляционные препараты ипратропиум бромид (атровент) и окситропиум бромид (для лечения и профилактики приступов удушья по 1-2 ингаляции 3-4 раза в сутки). Существуют комбинированные ингаляционные препараты, содержащие холинолитик и b2-агонист (беродуал дуавент), с их помощью удается преодолеть резистентность, возникающую при применении лишь одной группы лекарственных средств.
Глюкокортикоиды (ГКС) вносят значительный вклад в лечение БА. С их помощью поддерживается состояние ремиссии, быстро и эффективно купируются обострения при тяжелом течении БА. В механизмах противоастматического действия ГКС ведущее значение имеют противовоспалительный эффект, способность уменьшать адренергический дисбаланс и иммуносупрессивное действиe. Во врачебной практике используются ГКС, обладающие как системным, так и местным действием. При среднетяжелом и тяжелом течении болезни показаны ингаляционные ГКС, например беклометазон дипропионат (бекломет, бекотид, беклокорт, альдецин). Средняя лечебная доза для взрослых составляет 400-800 мкг/сут: по 2-4 ингаляции 4 раза в день. Поддерживающая доза препарата составляет 200-400 мкг при 2-кратном его применении. Снижение дозы препарата до поддерживающей должно осуществляться постепенно: на 1 ингаляцию в 3-7 дн. Если у пациента БА сочетается с вазомоторным или аллергическим ринитом, полипозом носа, показано введение альдецина по 1 ингаляции (50 мкг) в каждую ноздрю 4 раза в день, затем дозу снижают до поддерживающей: по 1 ингаляции 2 раза в день. Другой ингаляционный ГКС — будесонид (пульмикорт) назначают в такой же суточной дозировке и кратности, как бекломет. В последние годы появились ингаляционные ГКС пролонгированного (до 12 ч) действия (ингакорт, фликсотид), что позволяет использовать их не более 2 раз в сутки. Ингакорт (флунизолид) — это единственный ингаляционный ГКС, для которого специально разработан спейсер. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет по 2 дозы аэрозоля утром и вечером, что соответствует 1000 мкг флунизолида. Фликсотид (флютиказона пропионат) — синтетический глюкокортикоид, обладающий высоким сродством к рецепторам бронхов. Рекомендуются ингаляции в дозе от 100 до 1000 мкг 2 раза в сутки в зависимости от тяжести состояния больных, поддерживающая доза — 100-500 мкг 2 раза в сутки.
Возможные осложнения стероидной терапии включают пептические язвы, остеопороз, сахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга, активизацию очагов хронической инфекции. Они преимущественно отмечаются при применении системных ГКС. При длительном использовании местных ГКС возникают дисфония, охриплость голоса, кандидоз ротовой полости, реже — остеопороз.
Мембраностабилизаторы — хромогликат натрия (интал, ифирал, кромолин и т.д.), недокромил натрия (тайлед), кетотифен (задитен, позитан) и антагонисты кальция (верапамил, нифедипин, форидон) — препараты профилактического действия, стабилизирующие мембраны тучных клеток, чем предотвращается их дегрануляция и задерживается высвобождение медиаторных веществ. Хромогликат натрия используют при любой форме БА, он наиболее эффективен при атопической БА и астме физического усилия у людей молодого и среднего возраста. При систематическом приеме препарата снижается потребность пациентов в ингаляциях b2-адреномиметиков. Интал применяют в виде порошка в капсулах для ингаляций, дозированных аэрозолей.
Недокромил натрия предупреждает развитие астматической реакции на аллергены, а также бронхоспазм, вызываемый холодом и физической нагрузкой. Обычно назначается по 2 вдоха (4 мг) 2 раза в сутки, максимально — 8 ингаляций в сутки.
Кетотифен (задитен) — препарат для перорального применения со сходным с инталом механизмом действия. Показан при БА и внелегочных аллергических заболеваниях, а также больным атопической БА с пищевой и пыльцевой сенсибилизацией, имеющим внелегочные аллергические синдромы. Препарат можно непрерывно использовать в течение 3-6 мес. Наиболее эффективен у лиц молодого возраста.
Антагонисты кальция особенно показаны при астме, сочетающейся с ишемической болезнью сердца. Имеется положительный опыт использования нифедипина у больных астмой физического усилия. Нифедипин назначают по 1-2 таблетке 3-4 раза в сутки. После его приема возможны тахикардия, гипотония, отеки, головная боль.
При назначении антибиотиков больным БА следует соблюдать осторожность, в частности вследствие их мощного аллергического действия. Допустимо использовать антибиотики только после установления инфекционнозависимого генеза заболевания. Наиболее часто применяются цефалоспорины, макролиды, фторхинолоны, ко-тримоксазол, которые не показаны при вирусной инфекции: в этом случае рекомендуются интерферон и противогриппозный гамма-глобулин.
В настоящее время активно разрабатываются методы иммуномодулирующей терапии. Применение иммунокорректоров направлено на восстановление измененного иммунного статуса у больных БА.
Новым направлением в лечении больных БА является использование средств, блокирующих лейкотриеновые рецепторы (аколат). За счет прямого связывания с рецепторами аколат препятствует развитию бронхоспазма, а также предотвращает формирование отека слизистой оболочки бронхов и уменьшает продукцию слизи.
Специфическая гипосенсибилизация, назначение которой считается прерогативой аллергологов, особенно эффективна при атопической БА и должна проводиться в фазе ремиссии заболевания. Кроме того, в лечении больных БА очень большое значение уделяется использованию разнообразных немедикаментозных методов. В последние годы определены показания и разработана методика применения гемосорбции, плазмафереза др.
В заключение подчеркнем, что учет рекомендаций Международного консенсуса и использование богатого опыта отечественных специалистов, применение современных лекарственных препаратов и методов немедикаментозной терапии, индивидуализация терапии — это основа эффективного лечения и профилактики обострений у больных БА.
1. Авдеев СН, Чучалин АГ. Симпатомиметики при тяжелом обострении бронхиальной астмы. РМЖ 2000; 8 (4): 166-173.
2. Алексеев ВГ, Яковлев ВН. Бронхиальная астма. Очерки клинической пульмонологии. М, 1998: 87-143.
3. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Пульмонология, 1996. Приложение 166 cc.
4. Вытрищак ВВ. Эндокринные и иммунные аспекты формирования клинических вариантов бронхиальной астмы. Возможности рациональной терапии. [Автореф дис. д-ра мед наук] СПб, 1993. 34 cc.
5. Гершвин МЭ. Бронхиальная астма. Пер с англ. М: Медицина, 1984. 464 cc.
6. Кокосов АН. Болезни органов дыхания. Клиника и лечение болезней органов дыхания. Сер. «Мир медицины». СПб, 1999. 256 cc.
7. Федосеев ГБ. Механизмы обструкции бронхов. СПб, 1995. 336 cc.
8. Федосеев ГБ. Бронхиальная астма. Библиотека врача общей практики. СПб, Мед информ агенство, 1996. Т. 2. 464 cc.
9. Чучалин АГ. Бронхиальная астма. М: Агар, 1997. Т.I и II. 432, 400 с.
источник
Метилксантины (производные теофиллина) используются в течение нескольких десятилетий в клинической практике в качестве бронхолитических средств. Тем не менее, до последнего времени вопрос о механизме действия теофиллина остается нерешенным. По-видимому, основными механизмами его действия следует считать блокаду фосфодиэстеразы ЦАМФ (ФДЭ ЦАМФ), конкурентное с аденозином взаимодействие с пуриновыми рецепторами.
В течение длительного времени блокада ФДЭ ЦАМФ расценивалась как основной механизм действия теофиллина. Однако, в последние годы было показано, что терапевтические концентрации теофиллина подавляют активность ФДЭ в бронхиальных мышцах человека только на 5-10%. Это ставит под сомнение предположение о том, что блокада ФДЭ является ведущим механизмом действия теофиллина. В исследованиях, результаты которых были опубликованы в конце 80-х годов, было показано, что существуют низко- и высокомолекулярные формы ФДЭ, выделенные из лимфоцитов периферической крови здоровых доноров. Оказалось, что у больных бронхиальной астмой в фазу обострения заболевания достоверно повышалась активность высокомолекулярной фракции ФДЭ и именно в таких случаях теофиллин в терапевтических концентрациях подавлял ее активность. По-видимому во внеприступный период заболевания срабатывают другие механизмы действия теофиллина, не связанные с блокадой ФДЭ.
Весьма вероятным считается предположение о ведущей роли блокады пуриновых рецепторов теофиллином, как механизма противовоспалительного действия препарата. В соответствии с общепризнанной классификацией выделяют Р1 и Р2-пуриновые рецепторы. В Р1 классе, в свою очередь выделяют А1 и А2 рецепторы. Стимуляция А1-рецепторов сопровождается угнетением аденилатциклазы с последующим снижением уровня ЦАМФ; стимуляция А2-рецепторов — вызывает обратный ответ: активизацию аденилатциклазы и повышение содержания ЦАМФ в клетке и бронходилатацию. Теофиллин является блокатором A1 и А; рецепторов класса Р1. Так как у больных бронхиальной астмой отмечена повышенная активность А1-рецепторов, то теофиллин преимущественно блокирует именно их активность, что сопровождается бронхолитическим эффектом. Однако, как следует из описанных данных, эффект теофиллина зависит от соотношения и активности A1-подкласса и А2-подкласса пуриновых рецепторов, чем и можно объяснить наличие бронхолитического эффекта у одних больных и отсутствие его у других.
В последние годы появился ряд работ, в которых изучалось противовоспалительное действие метилксантинов.
Было показано, что в терапевтических концентрациях (9 мгГ/мл) теофиллин угнетает респираторный взрыв (образование активных форм кислорода) и продукцию лейкотриена — В4 активированными полинуклеарными нейтрофилами in vitro. Кроме того, оказалось, что теофиллин ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов in vitro и продукцию лимфоцитами интерлейкина-2. Эксперименты на животных подтвердили противовоспалительное действие теофиллина, причем, было подчеркнуто, что его эффективность возрастает при длительном использовании препарата. У больных теофиллин в терапевтических концентрациях в плазме крови (5-20 мгГ/мл) эффективно снижает активность хемотаксиса нейтрофилов и мононкулеаров. В нескольких фармакологических исследованиях, проведенных у больных бронхиальной астмой, было показано, что теофиллин, введенный перорально, ингибирует преимущественно позднюю фазу аллергической реакции, вызванной ингаляцией аллергена.
С другой стороны, имеется ряд работ, в которых опровергается противовоспалительное действие теофиллина. Так, было обнаружено, что теофиллин в терапевтических концентрациях (106и 105 М) усиливал метаболизм кислорода (образование его активных форм) в эозинофилах, стимулированных in vitro зимозаном. Кроме того, оказалось, что лечение пероральным теофиллином в течение 4-х дней (по 300 мГ дважды в день) или в течение 3-х месяцев (200-600 мГ вечером) не влияло существенно на гиперреактивность бронхов (спонтанную или индуцированную провокацией аллергена) у больных бронхиальной астмой.
Таким образом, имеющиеся данные литературы позволяют утверждать, что если теофиллин и обладает противовоспалительным действием, то оно является для него вторичным, а основным эффектом остается — бронхолитический.
Существует большое количество различных форм теофиллина, однако, в клинической практике в последние годы широко используются его пролонгированные формы. За последнее десятилетие уже созданы два поколения пролонгированных форм теофиллина: препараты I поколения — с двукратным режимом дозирования и препараты II поколения — с однократным режимом дозирования.
К препаратам первой группы относятся отечественные: теопек (табл. по 100, 200, 300 мг) и теобилонг (табл. по 300 мг), а также большое число зарубежных препаратов: ретафил (капсулы по 300 мг), тео-дур (табл. по 100, 200, 300 мг), теотард (табл. по 300 мг), вентакс (капсулы по 100, 200, 300 мг) и др. Рекомендуемая суточная доза этих препаратов составляет 300-600 мг, причем оптимальным считается прием 1/3 дозы -утром и 2/3 суточной дозы — вечером.
Препараты второй группы менее известны в нашей стране, хотя некоторые из них уже несколько лет используются врачами. К ним относятся: тео-24 (капсулы по 1200, 1500 мг), унифил (табл. по 200, 400 мг), эуфилонг (капсулы по 250, 350, 500 мг). Однократные режимы дозирования препаратов 24-часового действия также эффективны как и двукратные, но при этом отмечены большие колебания концентрации теофиллина в сыворотке.
Об эффективности использования перорального теофиллина можно судить только после 3-4 дней лечения препаратом. Необходимо помнить о том, что метилксантины имеют довольно широкий спектр побочных эффектов, причем их выраженность зависит от концентрации теофиллина в крови. Как известно, терапевтической считается концентрация теофиллина 10-20 мгГ/мл сыворотки крови. При концентрации 15-20 мкГ/ мл теофиллина уже могут отмечаться побочные эффекты, в первую очередь, со стороны пищеварительной системы. Основными симптомами при этом являются анорексия, тошнота, рвота, диарея. При концентрации теофиллина в плазме 20-30 мкГ/мл начинает страдать сердечнососудистая система, что проявляется тахикардией, нарушениями ритма сердца (вплоть до фибрилляции желудочков), гипотонией. Концентрации теофиллина 25-30 мкГ/мл и более в крови могут вызывать нарушения со стороны центральной нервной системы: бессонницу, тремор рук, моторное и психическое возбуждение, судороги. Иногда встречаются метаболические нарушения в виде гипергликемии, гипокалиемии, метаболического ацидоза.
Таким образом, при длительном лечении больных препаратами теофиллина желательно использовать лекарственный мониторинг (определение концентрации препарата в крови) во избежание передозировки и уменьшения возможности развития побочных эффектов от их применения.
источник