Механизм действия препаратов при бронхиальной астме

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание, которое приводит к разрушению эпителия дыхательных путей. В раз­витии заболевания существенную роль играют аутоиммунные и ал­лергические процессы. Характерным проявлением бронхиальной астмы являются приступы удушья (экспираторная одышка), вызы­ваемые спазмом бронхов. Спазм бронхов вызывают в основном лей-котриены С₄, D₄, Е₄ (цистеиниловые лейкотриены), и фактор акти­вации тромбоцитов (ФАТ).

Для купирования приступов бронхиальной астмы ингаляционно применяют (β ₂-адреномиметики короткого (около 6 ч) действия — сальбутамол, тербуталин, фенотерол. Вкачестве побочных эффектов эти препараты могут вызывать тахикардию, тремор, беспокойство.

При остром приступе бронхиальной астмы иногда применяют адреналинили эфедрин,которые вводят под кожу (при подкожном введении адреналин действует 30-60 мин, мало влияя на артери­альное давление).

Бронхорасширяющее действие оказывают М-холиноблокаторы, из которых ингаляционно применяют ипратропий.

Эффективным средством для купирования приступов бронхиаль­ной астмы является аминофиллин(эуфиллин), действующее начало которого — теофиллин оказывает миотропное спазмолитическое дей­ствие.

Теофиллин относится к диметилксантинам. Сходен по свойствам с кофеином (триметилксантин), оказывает более выраженное спаз­молитическое действие.

Механизм бронхорасширяющего действия теофиллина:

I) ингибирование фосфодиэстеразы (повышение уровня цАМФ, активация протеинкиназы, фосфорилирование и снижение активности киназы легких цепей миозина и фосфоламбана, снижение уровня цитоплазматического Са 2+ );

2) блок аденозиновых A₁-рецепторов (при возбуждении адено-зином этих рецепторов угнетается аденилатциклаза и снижается уро­вень цАМФ).

Кроме того, в связи с ингибированием фосфодиэстеразы и по­вышением уровня цАМФ теофиллин снижает секрецию медиато­ров воспаления из тучных клеток.

Для купирования приступов бронхиальной астмы аминофиллин вводят внутримышечно или внутривенно.

Побочные эффекты аминофиллина: возбуждение, нарушения сна, сердцебиение, аритмии. При внутривенном введении возможны боли в области сердца, снижение артериального давления.

Для систематической профилактики приступов бронхиальной астмы рекомендуют (β ₂-адреномиметики длительного действия — кленбутерол, салметерол, формотерол(действуют около 12 ч), а так­же аминофиллин в таблетках и М-холиноблокаторы.

Только профилактически применяют в виде ингаляций стаби­лизаторы мембран тучных клеток — недокромили кромоглициевую кислоту(кромолин-натрий, интал), которые препятствуют деграну-ляции тучных клеток. Препараты не эффективны для купирования приступов бронхиальной астмы.

Для систематической профилактики приступов бронхиальной астмы внутрь назначают блокаторы лейкотриеновых рецепторов — зафирлукаст(аколат) и монтелукаст(сингуляр). Эти препараты пре­пятствуют воспалительному и бронхоконстрикторному действию ци-стеиниловых лейкотриенов (С₄, D₄, E₄).

При бронхиальной астме бронхорасширяющие препараты дей­ствуют как симптоматические средства и не замедляют развития заболевания. Так как бронхиальная астма — воспалительное забо­левание, патогенетическое действие оказывают глюкокортикоиды (стероидные противовоспалительные средства). Чтобы уменьшить системные побочные эффекты глюкокортикоидов, ингаляционно назначают препараты, которые плохо всасываются через эпителий дыхательных путей — беклометазон, будезонид, флутиказон, флуни-золид.

Нестероидные противовоспалительные средства (ацетилсалицило­вая кислота, диклофенак, ибупрофен и др.) могут ухудшить состояние больных бронхиальной астмой, так как ингибируют циклооксигеназу, в связи с чем активируется липоксигеназный путь превращений ара-хидоновой кислоты (рис. 62) и увеличивается образование лей­котриенов.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Сдача сессии и защита диплома — страшная бессонница, которая потом кажется страшным сном. 8622 — | 7077 — или читать все.

195.133.146.119 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)
очень нужно

источник

Какие препараты обычно назначают при бронхиальной астме. Какой основной алгоритм сейчас для этого применяется: лечение астмы в соответствии со ступенью болезни.
Ныне все больше и больше людей страдают бронхиальной астмой. В связи с этим способы лечения и лекарственные средства, которые для этого применяют, претерпевают изменения. Какие-то препараты вовсе исчезают из стандартного перечня назначений, другие же, напротив, доказывая свою эффективность, прочно занимают место в современных лечебных схемах.

Каждому из взрослых пациентов необходимо знать, какие группы препаратов против астмы сейчас наиболее востребованы, чтобы грамотно скорректировать состав своей домашней аптечки.

Практически все группы препаратов, применяемых при бронхиальной астме, оказывают тормозящее влияние на то или иное звено целостного механизма развития болезни. Остановимся на последнем несколько подробнее.

На схеме представлены основные участники реакции бронхов при бронхиальной астме

В основе возникновения симптомов болезни лежит преходящая разнокалиберная бронхообструкция, то есть временное сужение разных отделов бронхиального дерева, которое проявляется в неодинаковой степени.

Всё начинается с того, что на слизистую оболочку бронхов воздействует агент, к которому последняя обладает повышенной чувствительностью. Этот агент вызывает и поддерживает хроническое воспаление в ней. Микрососуды слизистой оболочки переполняются кровью, в воспалительный очаг мигрируют клетки воспаления, к которым относятся следующие:

В гранулах тучной клетки находятся медиаторы воспаления

Клетки воспаления выделяют специфические вещества, которые именуются медиаторами воспаления, например, гистамин, лейкотриены. Эти вещества приводят к тому, что возникает спазм гладкомышечных клеток в стенках бронхов, что и сопровождается сужением просвета последних. Препараты, которые обычно применяют при бронхиальной астме, препятствуют этому процессу.

Сейчас в медицинском мире принята недавно разработанная концепция контроля бронхиальной астмы. Она предполагает, что лекарственные средства должны назначаться по ступени заболевания. Всего выделяют пять ступеней бронхиальной астмы. С каждой новой ступенью аптечка пациента получается наполненной больше на один препарат. Если заболевание протекает не слишком тяжело, пациенту достаточно использовать лекарственные средства по требованию, то есть лишь во время приступа.

Решающим звеном в определении ступени болезни у взрослых пациентов являются частота и степень тяжести приступов астмы.

• I ступень предполагает так называемое интермиттирующее течение болезни, иными словами, астма в таком случае именуется эпизодической. Это означает, что симптомы болезни, такие как одышку, кашель и хрипы, напоминающие свист, появляются у больного не более 1 раза в неделю. При этом приступы ночью случаются не более 2 раз в месяц. Между приступами симптомы заболевания и вовсе не беспокоят больного. Легкие, по данным спирометрии и пикфлуометрии, функционируют нормально.
• II ступень соответствует легкой персистирующей астме. Это означает, что симптомы болезни настигают пациента 1 раз в неделю или даже чаще, но не каждый день. Приступы по ночам случаются чаще, чем 2 раза в месяц. Во время обострения привычная активность пациента может быть нарушена. Данные пикфлуометрии таковы, что свидетельствуют о некотором нарастании чувствительности бронхов больного.
• III ступень соответствует персистирующей астме средней степени тяжести. Это означает, что симптомы болезни больной отмечает каждый день, обострения значительно нарушают его привычную активность и покой. Приступы по ночам случаются более 1 раза в неделю. Обычно пациент уже не может обойтись ни дня хотя бы без препаратов короткого действия.
• IV ступень соответствует тяжелой персистирующей астме. Это означает, что симптомы сопровождают больного ежедневно на протяжении всего дня. Болезнь накладывает серьезные ограничения на привычную активность пациента. По данным спирометрии обычно все показатели значительно снижены и составляют меньше, чем 60 % от должных, то есть нормальных для человека с такими же параметрами, как у конкретного больного.
• V ступень. Характеризуется крайне частыми обострениями и серьезнейшими отклонениями. Часто приступы возникают, как будто, без видимой причины, не один раз за день. Больной нуждается в активной поддерживающей терапии.

Препараты, которые обычно применяют при бронхиальной астме, имеют различные механизмы действия, степени эффективности и непосредственные показания для назначения. Рассмотрим основные средства, которыми должна быть представлена аптечка астматика.

Бронхолитики объединяют под своим названием все те средства, которые расширяют просвет бронхов, снимая бронхоспазм. К ним относят следующие препараты:

• Β-адреномиметики короткого действия.
  Стимулируют рецепторы медиаторов адреналина и норадреналина. Вводятся обычно ингаляционно. Оказывают бронхорасширяющее действие. Примерами являются сальбутамол, фенотерол.
• Β-адреномиметики длительного действия.
  Вводятся также ингаляционно. Примерами являются формотерол, сальметерол. Применяют как базисную терапию, то есть постоянно.
• Холинолитики или блокаторы М-холинорецепторов.
  Холинолитики – это бронхолитики, которые мешают взаимодействию медиатора ацетилхолина с его рецепторами. Холинолитики назначаются также, чтобы уменьшить спазм мускулатуры бронхов.
  Холинолитики можно представить примером ипратропия бромида (Спирива), так как это наиболее часто назначаемое средство среди последних.
• Ксантины или препараты теофиллина.
  Ксантины – это бронхолитики, которые являются производными вещества ксантина.
• ГКС
  Глюкокортикостероиды. Лекарственные средства этой группы являют собой вещества гормональной природы. Они противовоспалительные. Также оказывают противоаллергическое и противоотечное действие на слизистую оболочку бронхов. ГКС могут быть ингаляционными, то есть получаемыми пациентом через вдох. К ним относятся беклометазон, будесонид и флутиказон.

Вместе с тем, обычно при тяжелом течении заболевания, ГКС вводятся в организм больного системно. К системным ГКС относятся преднизолон, дексаметазон.

• Стабилизаторы мембран тучных клеток.

Препарат кромоглициевой кислоты

Препараты этой группы также противовоспалительные. Они оказывают влияние на тучные клетки, принимающие активное участие в воспалительных реакциях. Стабилизаторами мембран тучных клеток являются такие препараты, как кромоглициевая кислота, недокромил.

• Антагонисты лейкотриеновых рецепторов.

Лейкотриены – медиаторы воспаления, а антилейкотриеновые средства оказывают противовоспалительное действие. К препаратам этой группы относятся зафирлукаст и монтелукаст (Сингуляр).

• Моноклональные антитела к иммуноглобулину Е.

Препараты моноклональных антител относительно новые. Специфические антитела, которые связываются с иммуноглобулином Е и выводят его из аллергической реакции в том случае, если бронхиальная астма носит аллергический характер. Чтобы применять такие средства, факт аллергической природы астмы должен быть доказан, то есть подтвержден дополнительным исследованием уровня иммуноглобулина Е в крови больного.

Производятся за рубежом. В лабораторных условиях, обычно на мышах.

Муколитики, то есть отхаркивающие средства, скорее применяются не для лечения собственно заболевания, а для некоторого облегчения состояния больного в целом. Бронхи астматика продуцируют много густой стекловидной слизи, облегчение ее отделения, конечно, будет способствовать хорошему самочувствию и более свободному дыханию больного. Муколитики иллюстрируют такие препараты, как ацетилцистеин, амброксол.

На I ступени заболевания препараты необходимы больному лишь эпизодически, для остановки приступа, которые время от времени могут заканчиваться и самостоятельно. С целью купирования приступа заболевания ингаляционно применяют Β-адреномиметики короткого действия, сальбутамол или фенотерол.

На II ступени заболевания аптечка больного уже должна содержать в себе один базисный препарат. Базисные препараты принимаются постоянно. Они служат основой лечения. Обычно это противовоспалительные средства, которые благоприятно влияют на слизистую оболочку бронхов, уменьшая хроническое воспаление в ней. Базисными препаратами II ступени обычно являются ингаляционные ГКС или антилейкотриеновые средства. Также пациент продолжает применять бронхолитики короткого действия по требованию для купирования приступов болезни.

На III ступени болезни, наряду с β-блокатором короткого действия для купирования приступа, обычно применяют 2 базисных лекарства. Для достижения наилучшего эффекта для больного могут быть испробованы различные их комбинации. Одной из лучших считается комбинация низких доз ингаляционных ГКС с длительно действующими β-адреноблокаторами. Также хорошо сочетаются ингаляционные ГКС и антилейкотриеновые средства, как и на II ступени. Кроме того, могут быть назначены пролонгированные теофиллины в низких дозах, то есть теофиллины длительного действия. Такие препараты, как теопек или теотард.

Однако, эти препараты должны быть тщательно оттитрованы. Это означает, что применяют их начиная с минимальных доз, со временем доводя дозу до адекватной для конкретного пациента. Обычно теофиллины назначаются на ночь.

Важно помнить, что строжайшим противопоказанием к применению препаратов теофиллина является наличие у пациента мерцательной тахиаритмии.

Осложнения в таком случае могут быть весьма плачевны. Вплоть до остановки сердца.

На IV ступени болезни аптечка пациента должна содержать уже как минимум 3 базисных препарата. Например, это могут быть представители группы ингаляционных ГКС, группы β-блокаторов длительного действия, а также антилейкотриеновые препараты. Некоторые пациенты также принимают пролонгированные теофиллины на ночь. Для купирования приступа по-прежнему могут использоваться β-блокаторы короткого действия или холинолитики. Однако, последнее менее эффективны.

На V ступени заболевания состав аптечки астматика наиболее многочислен и разнообразен. Применяют всевозможные базисные препараты. Кроме ингаляционных ГКС, начинают использовать также и системные или пероральные ГКС, которые могут обладать массой побочных явлений. Также могут быть использованы моноклональные антитела к иммуноглобулину Е, если его повышенное содержание в крови и связь последнего с астмой доказаны.

Всякому астматику необходимо узнать, какие льготы, включая бесплатные лекарственные средства, ему могут быть предоставлены в связи с болезнью.

Конечно, льготы при бронхиальной астме связаны не только с выдачей лекарственных средств. Также существуют льготы, позволяющие получить бесплатные проезд и частичное проживание. Перечень, который составляют льготы астматика, достаточно разнообразен.

Льготы, касающиеся лечения, также включают в себя льготы по получению санаторно-курортных путевок. Пациент получает возможность бесплатно пройти ряд укрепляющих процедур, что также способствует более благоприятному течению его болезни.

Ныне медикаментозное лечение бронхиальной астмы приобрело определенную структурность. Рациональная фармакотерапия бронхиальной астмы заключается в лечении болезни в зависимости от ступени заболевания, которая определяется в процессе обследования больного. Новые стандарты такого лечения предполагают достаточно четкие алгоритмы назначения астматику различных групп препаратов. Несмотря на то, что среди взрослых пациентов нередко встречается астма IV или даже V ступени, обычно всё же удается облегчить состояние больного.

Практически все из взрослых пациентов имеют право на льготы в связи с болезнью. Состав этих льгот определяется соответствующими законами. Важно, что пациенты могут получить бесплатные препараты. Какие препараты можно получить, необходимо узнать у своего лечащего врача, ибо обычно лекарственные средства выдаются на базе лечебного учреждения.

источник

Препараты при бронхиальной астме — обзор основных групп медикаментов для эффективного лечения болезни

Среди хронических заболеваний дыхательной системы часто диагностируется бронхиальная астма. Она значительно ухудшает качество жизни больного, а при отсутствии адекватного лечения может привести к осложнениям и даже летальному исходу. Особенность астмы в том, что ее нельзя вылечить полностью. Больной на протяжении всей жизни должен использовать определенные группы препаратов, которые назначает врач. Лекарства помогают приостановить болезнь и обеспечить человеку возможность вести свою обычную жизнь.

Современные препараты для лечения бронхиальной астмы имеют разные механизмы действия и непосредственные показания к применению. Поскольку заболевание полностью неизлечимо, пациенту приходится постоянно соблюдать правильный образ жизни и рекомендации врача. Только так удается снизить количество приступов астмы. Главное направление лечения болезни – прекращение контакта с аллергеном. Дополнительно лечение должно решать следующие задачи:

• снижение симптоматики астмы;
• предотвращение приступов при обострении заболевания;
• нормализация дыхательной функции;
• прием минимального количества лекарств без ущерба для здоровья пациента.

Правильный образ жизни предполагает отказ от курения и снижение массы тела. Для устранения аллергического фактора пациенту могут порекомендовать сменить место работы или климатическую зону, увлажнять воздух в спальном помещении и пр. Больной должен постоянно следить за своим самочувствием, делать дыхательную гимнастику. Лечащий врач объясняет пациенту правила пользования ингалятором.

Не обойтись при лечении бронхиальной астмы и без медикаментов. Врач выбирает лекарства в зависимости от тяжести течения болезни. Все используемые препараты делятся на 2 основные группы:

• Базисные. Сюда относятся антигистаминные средства, ингаляторы, бронхолитики, кортикостероиды, антилейкотриены. В редких случаях применяются кромоны и теофиллины.
• Средства для экстренной помощи. Эти лекарства нужны для купирования приступов астмы. Их эффект проявляется сразу после использования. За счет бронхорасширяющего действия такие препараты облегчают самочувствие больного. С этой целью применяют Сальбутамол, Атровент, Беродуал, Беротек. Бронхорасширяющие средства являются частью не только базисной, но и экстренной терапии.

Схема базисной терапии и определенные лекарства назначаются с учетом тяжести протекания бронхиальной астмы. Всего этих степеней выделяется четыре:

• Первая. Не требует базисной терапии. Эпизодические приступы купируются при помощи бронхорасширителей – Сальбутамола, Фенотерола. Дополнительно используют стабилизаторы мембранных клеток.
• Вторая. Эта степень тяжести бронхиальной астмы лечится посредством ингаляционных гормонов. Если они не приносят результата, то назначаются теофиллины и кромоны. Лечение обязательно включает один базисный препарат, который принимают постоянно. Им может выступать антилейкотриен или ингаляционный глюкокортикостероид.
• Третья. На этой стадии болезни применяют комбинацию гормональных и бронхорасширяющих лекарств. Используют уже 2 базисных медикамента и Β-адреномиметики для купирования приступов.
• Четвертая. Эта самая тяжелая стадия астмы, при которой назначают теофиллин в сочетании с глюкокортикостероидами и бронхорасширяющими средствами. Препараты используются в таблетированной и ингаляционной формах. Аптечка астматика составляет уже 3 базисных лекарства, например, антилейкотриен, ингаляционный глюкокортикостероид и бета-адреномиметики пролонгированного действия.

В целом, все лекарства при астме делятся на те, что используются регулярно, и применяемые для снятия острых приступов заболевания. К последним относятся:

• Симпатомиметики. Сюда относятся Сальбутамол, Тербуталин, Левалбутерол, Пирбутерол. Эти лекарства показаны для оказания неотложной помощи при удушье.
• Блокаторы М-холинорецепторов (холинолитики). Блокируют выработку особых ферментов, способствуют расслаблению бронхиальных мышц. Таким свойством обладают Теофиллин, Атровент, Аминофиллин.

Самым эффективным методом лечения астмы являются ингаляторы. Они снимают острые приступы за счет того, что лекарственное вещество мгновенно попадает в дыхательную систему. Примеры ингаляторов:

Базисные препараты при бронхиальной астме представлены более широким спектром лекарственных групп. Все они необходимы для облегчения симптоматики заболевания. С этой целью применяют:

• бронхолитики;
• гормональные и негормональные средства;
• кромоны;
• антилейкотриены;
• антихолинергетики;
• бета-адреномиметики;
• отхаркивающие препараты (муколитики);
• стабилизаторы мембран тучных клеток;
• противоаллергические лекарства;
• антибактериальные препараты.

Данная группа препаратов по их основному действию еще называется бронхорасширителями. Их используют как в ингаляционной, так и в таблетированной форме. Основной эффект всех бронхолитиков – расширение просвета бронхов, за счет чего снимается приступ удушья. Бронхорасширители делятся на 3 основные группы:

• бета-адреномиметики (Сальбутамол, Фенотерол) – стимулируют рецепторы медиаторов адреналина и норадреналина, вводятся ингаляционно;
• холинолитики (блокаторы М-холинорецепторов) – не дают медиатору ацетилхолина взаимодействовать с его рецепторами;
• ксантины (препараты теофиллина) – угнетают фосфодиэстеразу, уменьшая сократительную способность гладкой мускулатуры.

Бронхорасширяющие препараты при астме нельзя применять слишком часто, поскольку чувствительность дыхательной системы к ним уменьшается. В результате препарат может не подействовать, что повышает риск смерти от удушья. Примеры бронхорасширяющих лекарств:

• Сальбутамол. Суточная доза таблеток составляет 0,3–0,6 мг, разделенные на 3–4 приема. Этот препарат при бронхиальной астме используют в виде спрея: вводят по 0,1–0,2 мг взрослым и 0,1 мг – детям. Противопоказания: ишемическая болезнь сердца, тахикардия, миокардит, тиреотоксикоз, глаукома, эпилептические припадки, беременность, сахарный диабет. При соблюдении дозировки побочные эффекты не развиваются. Цена: аэрозоль – 100 рублей, таблетки – 120 р.
• Спирива (ипратропия бромида). Суточная доза – 5 мкг (2 ингаляции). Противопоказано лекарство в возрасте до 18 лет, во время первого триместра беременности. Из побочных эффектов возможны крапивница, сыпь, сухость во рту, дисфагия, дисфония, зуд, кашель, кашель, головокружение, бронхоспазм, раздражение глотки. Цена 30 капсул 18 мкг – 2500 р.
• Теофиллин. Начальная суточная дозировка – 400 мг. При хорошей переносимости ее увеличивают на 25 %. К противопоказаниям медикамента относят эпилепсию, тяжелые тахиаритмии, геморрагический инсульт, кровотечения ЖКТ, гастрит, кровоизлияние в сетчатку глаза, возраст менее 12 лет. Побочные действия многочисленны, поэтому их стоит уточнить в подробной инструкции к Теофиллину. Цена 50 таблеток 100 мг – 70 р.

Это противовоспалительные препараты для лечения астмы. Их действие – влияние на тучные клетки, специализированные клетки иммунной системы человека. Они принимают участие в развитии аллергической реакции, что и лежит в основе бронхиальной астмы. Стабилизаторы мембран тучных клеток препятствуют входу в них кальция. Это происходит за счет блокирования открытия кальциевых каналов. Такой эффект на организм производят следующие препараты:

• Недокромил. Применяется с 2-летнего возраста. Начальная дозировка – 2 ингаляции 2–4 раза в день. Для профилактики – та же доза, но дважды за сутки. Дополнительно допускается проводить 2 ингаляции перед контактом с аллергеном. Максимальная доза – 16 мг (8 ингаляций). Противопоказания: первый триместр беременности, возраст менее 2 лет. Из побочных реакций возможны кашель, тошнота, рвота, диспепсия, боль в животе, бронхоспазм, неприятный вкус. Цена – 1300 р.
• Кромоглициевая кислота. Вдыхание содержимого капсулы (порошка для ингаляций) при помощи спинхалера – 1 капсула (20 мг) 4 раза в день: утром, на ночь, 2 раза днем через 3–6 часов. Раствор для ингаляций – 20 мг 4 раза за сутки. Возможные побочные действия: головокружение, головная боль, сухость во рту, кашель, охриплость. Противопоказания: лактация, беременность, возраст до 2 лет. Стоимость 20 мг – 398 р.

Данная группа препаратов при бронхиальной астме основана на гормональных веществах. Они оказывают сильное противовоспалительное действие, снимая аллергическую отечность слизистой бронхов. Глюкокортикостероиды представлены ингаляционными препаратами (Будесонид, Беклометазон, Флутиказон) и таблетками (Дексаметазон, Преднизолон). Хорошими отзывами пользуются такие средства:

• Беклометазон. Дозировка для взрослых – 100 мкг 3–4 раза за сутки, для детей – 50–100 мкг дважды на протяжении дня (для формы выпуска, где 1 доза содержит 50–100 мкг беклометазона). При интраназальном применении – в каждый носовой ход по 50 мкг 2–4 раза ежесуточно. Противопоказан Беклометазон в возрасте до 6 лет, при остром бронхоспазме, неастматическом бронхите. Среди негативных реакций могут отмечаться кашель, чихание, першение в горле, охриплость, аллергия. Стоимость флакона 200 мкг – 300–400 р.
• Преднизолон. Поскольку этот препарат гормональный, он имеет множество противопоказаний и побочных действий. Их стоит уточнить в подробной инструкции к Преднизолону перед началом лечения.

источник

Бронхиальная астма — инфекционно-аллергическое заболевание, характеризующееся периодически возникающими приступами бронхоспазма и хроническим воспалительным процессом в стенке бронхов. Хроническое воспаление приводит к повреждению эпителия дыхательных путей и развитию гиперреактивности бронхов. В результате увеличивается чувствительность бронхов к стимулирующим факторам (вдыхание холодного воздуха, воздействие

аллергенов). К наиболее распространенным в окружающей среде аллергенам относят пыльцу растений, домашнюю пыль, химические вещества (сернистый газ), инфекционные агенты, пищевые аллергены и т.д. Их воздействие приводит к возникновению бронхоспазма, проявляющегося в виде характерных приступов удушья (экспираторная одышка).

В развитии бронхиальной астмы значительную роль играют аллергический и аутоиммунный процессы. Аллергический компонент заболевания развивается по механизму реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Антигены, при попадании в организм, поглощаются макрофагами и это вызывает ряд последовательных реакций, которые приводят к активации пролиферации В-лимфоцитов и их дифференцировке в плазматические клетки, продуцирующие антитела, в том числе IgE (рис. 17-1). Антитела циркулируют в системном кровотоке и при повторном попадании в организм того же антигена, связывают его и выводят из организма. Пролиферация и дифференцировка В-лимфоцитов регулируется интерлейкинами (ИЛ), которые вырабатываются сенсибилизированными макрофагами и регуляторными Т-лимфоцитами, так называемыми Т-хелперами. Т-хелперы выделяют различные ИЛ, в том числе ИЛ-3, увеличивающий клон тучных клеток, ИЛ-5, увеличивающий клон эозинофилов и др. ИЛ-4 стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов (и, следовательно, продукцию IgE). Кроме того, ИЛ-4 вызывает сенсибилизацию тучных клеток и базофилов, т. е. экспрессию в их мембранах рецепторов к IgE (рис. 17-1). Эти рецепторы называют Fсε-рецепторами и делят на высокоаффинные FcεRI и низкоаффинные FcεRII. С высокоаффинными рецепторами FcεRI связываются IgE. При взаимодействии антигена с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток, происходит дегрануляция тучных клеток, из них выделяются биологически активные вещества, обладающие разными свойствами. Во-первых, вещества с бронхоконстрикторными свойствами (вызывающие брон- хоспазм), к которым относят цистеиниловые лейкотриены LtC₄, LtD₄, LtE₄ (медленно реагирующая субстанция анафилаксии), фактор акти- вации тромбоцитов, гистамин и др. Во-вторых, вещества с хемотоксическими свойствами, вызывающие эозинофильную инфильтрацию бронхов (лейкотриен B₄, фактор активации тромбоцитов). В-третьих, вещества, с проаллергическими и провоспалительными свойствами (простагландины Е₂, I₂ D₂, гистамин, брадикинин, лейкотриены,

Рис. 17-1. Механизмы действия средств, применяемых при бронхиальной астме.

фактор активации тромбоцитов). Эти вещества расширяют кровеносные сосуды и повышают их проницаемость, вызывая отек слизистой оболочки, способствуют инфильтрации слизистой оболочки бронхов лейкоцитами (в том числе эозинофилами). Из активированных эозинофилов выделяются вещества, обладающие цитотоксическими свойствами (эозинофильные белки), повреждающие эпителиальные клетки. Таким образом эти вещества поддерживают воспалительный процесс в бронхах, на фоне которого развивается гиперреактивность бронхов к факторам, вызывающим бронхоспазм.

Выделяют несколько групп лекарственных средств, применяемых при бронхиальной астме.

— средства, стимулирующие β₂-адренорецепторы;

— средства, блокирующие М-холинорецепторы;

— спазмолитики миотропного действия.

• Средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием:

— стабилизаторы мембран тучных клеток;

— средства с антилейкотриеновым действием:

• блокаторы лейкотриеновых рецепторов;

• ингибиторы синтеза лейкотриенов (ингибиторы 5-липокси- геназы).

— препараты моноклональных антител к IgE.

Средства, стимулирующие β₂-адренорецепторы

В качестве бронхолитиков можно использовать селективные агонисты β₂-адренорецепторов — фенотерол, сальбутамол, тербуталин, гексопреналин, салметерол, формотерол и кленбутерол, а также неселективные агонисты — орципреналин и изопреналин (стимулируют β₁— и β₂-адренорецепторы).

Среди бронхолитических препаратов группа веществ селективного действия используется наиболее часто. Данная группа препаратов имеет ряд положительных качеств: β₂-адреномиметики удобны в применении (вводят ингаляционно), имеют короткий латентный период (несколько минут), высокую эффективность, препятствуют

дегрануляции тучных клеток, а также способствуют отделению мокроты (увеличивают мукоцилиарный клиренс). Высокая эффективность β₂-адреномиметиков при экспираторной одышке связана с тем, что они способны расширять мелкие бронхи. Это обусловлено неравномерностью распределения β₂-адренореактивных структур в бронхах (плотность β₂-адренорецепторов тем выше, чем дистальнее бронх, таким образом, максимальную плотность β₂-адренорецепторов наблюдают в мелких бронхах и бронхиолах). Кроме бронхолитического действия, β₂-адреномиметики препятствуют дегрануляции тучных клеток. Это связано со снижением концентрации ионов Са 2+ в тучных клетках (за счет повышения концентрации цАМФ в результате активации аденилатциклазы). Приступ бронхиальной астмы обычно заканчивается отхождением вязкой мокроты. β₂-Адреномиметики облегчают отделение мокроты, что связано с устранением антигензависимого подавления мукоцилиарного транспорта и увеличением объема секреции вследствие расширения сосудов слизистой оболочки.

Сальбутамол (вентодиск*, вентолин*), фенотерол(беротек*), тербуталин (бриканил*), гексопреналин(ипрадол*) действуют от 4 до 6 ч. Бронхолитическое действие начинается быстро (латентный период 2-5 мин) и достигает максимума через 40-60 мин. Эти препараты можно использовать для купирования и профилактики бронхоспазма.

Кленбутерол (спиропент * ), ф о р м о т е р о л (форадил * ),салметерол (серевент * , сальметер * ) действуют продолжительно (около 12 ч), основное показание к их применению — профилактика бронхоспазма, Формотерол, кроме того, обладает коротким латентным периодом (1-2 мин). Однако использовать эти препараты для купирования бронхоспазма нерационально, поскольку в виду большой продолжительности действия существует риск передозировки.

Наряду с бронхолитическим действием все перечисленные препараты оказывают также токолитическое действие (см. главу «Средства, влияющие на миометрий»). Побочные эффекты: снижение артериального давления, тахикардия, мышечный тремор, отек слизистой оболочки бронхов, потливость, тошнота, рвота.

Орципреналин (алупент * , астмопент * ) отличается от вышеперечисленных бронхолитиков отсутствием селективности. Он стимулирует β₁— и β₂-адренорецепторы. В связи с β₁-адреномиметическим действием, он обладает положительным дромотропным действием (поэтому может использоваться при атриовентрикулярном блоке и брадиаритмиях) и положительным

хронотропным действием, вызывая более выраженную тахикардию, чем селективные β₂-адреномиметики.

В ряде ситуаций для купирования бронхоспазма в качестве средства скорой помощи применяют адреналин (стимулирует β₁-, β₂-, α₁-, а₂-адренорецепторы). Чтобы бронхолитический эффект адреналина не сопровождался выраженным прессорным действием, препарат следует вводить подкожно. Характерный набор свойств (прессорное действие в комбинации с бронхолитическим) делает адреналин средс- твом выбора при анафилактическом шоке (при этом для достижения выраженного прессорного эффекта препарат вводят внутривенно).

Бронхолитическое действие присуще симпатомиметику эфедрину. Однако из-за способности вызывать лекарственную зависимость его используют не самостоятельно, а в составе комбинированных препаратов с бронхолитическим действием.

Средства, блокирующие М-холинорецепторы

Как бронхолитики, М-холиноблокаторы уступают по эффективности β₂-aдреномиметикaм. Это обусловлено несколькими причинами. Во-первых, распределение М-холинорецепторов в бронхиальном дереве таково, что чем дистальнее расположен бронх, тем меньше в нем М-холинорецепторов (таким образом, М-холиноблокаторы устраняют спазм не столько мелких, сколько крупных бронхов). Во-вторых, снижение тонуса бронхов представляет собой результат блокады М₃-холинорецепторов гладкомышечных клеток бронхов, в то же время на пресинаптической мембране холинергических синапсов находятся М₂-холинорецепторы (ауторецепторы), блокада которых (по принципу обратной отрицательной связи) приводит к усилению выделения ацетилхолина в синаптическую щель. При повышении концентрации ацетилхолина в синаптической щели он конкурентно вытесняет М-холиноблокаторы из связи с М₃-холинорецепторами на мембране гладкомышечных клеток, препятствуя его бронхолитическому действию. Кроме того, М-холиноблокаторы уменьшают секрецию бронхиальных желез, что при бронхиальной астме нежелательно (снижение объема секреции делает мокроту более вязкой и трудноотделяемой). В связи с вышеизложенным блокаторы М-холиноре- цепторов рассматривают как вспомогательные средства.

Ипратропия бромид (атровент * , итроп * ) имеет в структуре четвертичный атом азота, и обладает низкой липофильностью, поэтому при ингаляционном применении практически не всасыва-

ется в системный кровоток. Бронхолитический эффект развивается через 30 мин после ингаляции, достигает максимума через 1,5-2 ч и продолжается 5-6 ч. Побочные эффекты: сухость во рту. Системных побочных (атропиноподобных) эффектов практически не вызывает.

Тиотропия бромид (спирива*) отличается от ипратропия тем, что блокирует постсинаптические М₃-холинорецепторы в большей степени, чем пресинаптические М₂-холинорецепторы, и поэтому более эффективно снижает тонус бронхов. Тиотропия бромид оказывает более быстрое (максимальный эффект развивается через 1,5-2 ч) и более продолжительное действие (около 12 ч), чем ипратропия бромид. Назначают ингаляционно 1 раз в сутки.

Бронхолитическим действием обладают все атропиноподобные средства, однако их применение в качестве бронхолитиков ограничено в связи с большим количеством побочных эффектов.

Спазмолитики миотропного действия

К бронхолитикам миотропного действия относят метилксантины: теофиллин и аминофиллин.

Теофиллин мало растворим в воде (1:180).

Аминофиллин (эуфиллин*) представляет собой смесь 80% теофиллина и 20% этилендиамина, что обусловливает более легкую растворимость этого вещества в воде.

Метилксантины как бронхолитические средства не уступают по эффективности β₂-aдреномиметикaм, но в отличие от β₂-aдреномиметиков их не вводят ингаляционно. Механизм бронхолитического действия метилксантинов связывают с блокадой аденозиновых А₁-рецепторов гладкомышечных клеток, а также с неизбирательным ингибированием фосфодиэстеразы (типов III, IV). Угнетение фосфодиэстеразы в гладкомышечных клетках бронхов (фосфодиэсте-

раза IV) приводит к накоплению в клетках цАМФ и снижению внутриклеточной концентрации Са 2+ , в результате в клетках уменьшается активность киназы легких цепей миозина и нарушается взаимодействие актина и миозина. Это приводит к расслаблению гладких мышц брон- хов (спазмолитическое действие). Аналогичным образом теофиллин действует на гладкие мышцы кровеносных сосудов, вызывая расширение сосудов. Под действием теофиллина в тучных клетках также увеличивается концентрация цАМФ (за счет угнетения фосфодиэстеразы IV) и снижается концентрация Са 2+ . Это препятствует дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиаторов воспаления и аллергии. Ингибирование фосфодиэстеразы в кардиомиоцитах (фосфодиэстераза III) приводит к накоплению в них цАМФ и повышению концентрации Са 2+ (повышение силы сердечных сокращений, тахикардия). При действии на систему органов дыхания, кроме бронхолитического действия, отмечается усиление мукоцилиарного клиренса, уменьшение легочного сосудистого сопротивления, стимуляция дыхательного центра и улучшение сокращений дыхательных мышц (межреберных и диафрагмы). Кроме того, теофиллин оказывает слабое антиагреган- тное и диуретическое действие. При приеме внутрь быстро и полно всасывается из кишечника (биодоступность выше 90%). Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Скорость метаболизма и продолжительность действия неодинаковы у разных пациентов (в среднем — около 6 ч). Побочные эффекты: беспокойство, нарушение сна, тремор, головная боль (связаны с блокадой аденозиновых рецепторов в ЦНС), тахикардия, аритмии (связаны с блокадой аденозиновых рецеп- торов сердца и ингибированием фосфодиэстеразы III), тошнота, рвота, понос. Разработаны таблетированные лекарственные формы теофиллина пролонгированного действия: эуфиллин ретард Н * , эуфилонг * , уни-дур * , вентакс * , спофиллин ретард * , теопэк * , теодур * и др. Ретардформа отличается более медленным высвобождением действующего начала в системный кровоток. При применении пролонгированных форм теофиллина максимальная концентрация достигается через 6 ч, а общая продолжительность действия увеличивается до 12 ч. К пролонгированным формам аминофиллина можно отнести ректальные суппозитории (применяют по 360 мг 2 раза в сутки).

В настоящее время на стадии клинических исследований находятся избирательные ингибиторы фосфодиэстеразы IV циломиласт (арифло*), рофлюмиласт. Эти препараты не только обладают бронхолитическим

действием. При их применении уменьшается количество и активность нейтрофилов, Т-лимфоцитов CD₈+, уменьшается пролиферация Т-хелперов CD₄+ и синтез ими цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5), подавляется продукция фактора некроза опухолей моноцитами, а также синтез лейкотриенов. В результате уменьшается воспалительный процесс в стенке бронхов. Избирательные ингибиторы фосфодиэстеразы IV могут применять как в фармакотерапии бронхиальной астмы, так и в фармакотерапии хронических обструктивных болезней легких. Общая проблема всех разрабатываемых препаратов — высокая частота тошноты и рвоты, что способно значительно ограничить их клиническое применение.

Фармацевтическая промышленность выпускает комбинированные препараты с бронхолитическим действием.

Для ингаляций применяют дитэк* (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе 50 мкг фенотерола и 1 мг кромоглициевой кислоты), инталплюс * (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе салбутамола 100 мкг и динатриевой соли кромоглициевой кислоты 1 мг), беродуал * (раствор для ингаляций и дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе фенотерола гидробромида 50 мкг и ипратропия бромида 20 мкг), комбивент * (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе салбутамола сульфата 120 мкг и ипратропия бромида 20 мкг), серетидмультидиск * , содержащий салметерол с флутиказоном.

Для применения внутрь используют таблетки теофедрин Н* (одна таблетка содержит теофиллина 100 мг, эфедрина гидрохлорида 20 мг, экстракта красавки сухого 3 мг, парацетамола 200 мг, фенобарбитала 20 мг, цитизина 100 мкг); капсулы и сироп Трисолвин* (1 капсула содержит: теофиллина безводного 60 мг, гвайфенезина 100 мг, амброксола 30 мг; 5 мл сиропа содержат: теофиллина безводного 50 мг, гвайфенезина 30 мг, амброксола 15 мг), капли солутан* (1 мл соответствует 34 каплям и содержит: алкалоида корня красавки радобелина 100 мкг, эфедрина гидрохлорида 17,5 мг, прокаина гидрохлорида 4 мг, экстракта толуанского бальзама 25 мг, натрия йодида 100 мг, сапонина 1 мг, масла укропного 400 мкг, воды горькоминеральной 30 мг).

Течению бронхиальной астмы часто сопутствуют такие проявления гиперчувствительности немедленного типа, как крапивница, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит и ангионевротический отек (отек Квинке). Их вызывает гистамин, выделяющийся из сенсибилизированных тучных клеток в ходе дегрануляции. Для устранения этих симптомов применяют антигистаминные препараты, блокирующие гистаминовые Н₁-рецепторы (см. раздел «Противоаллергические средства»).

Средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием

Глюкокортикоиды имеют сложный механизм антиастматического действия, в котором можно выделить несколько компонентов: противовоспалительное, противоаллергическое и иммуносупрессивное.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов имеет несколько механизмов. За счет экспрессии соответствующего гена они стимулируют продукцию липокортинов, естественных ингибиторов фосфолипазы А₂, что приводит к уменьшению продукции в тучных клетках фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов и простагландинов. Кроме того, глюкокортикоиды подавляют синтез ЦОГ-2 (за счет репрессии соответствующего гена), что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления (см. рис. 17-1). Глюкокортикоиды угнетают синтез молекул межклеточной адгезии, что затрудняет проникновение моноцитов и лейкоцитов в очаг воспаления. Все это приводит к уменьшению воспалительной реакции, препятствует развитию гиперреактивности бронхов и возникновению бронхоспазма.

Глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное действие, угнетая продукцию ИЛ (за счет репрессии соответствующих генов), в том числе ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-4 и др. В связи с этим они подавляют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов и препятствуют образованию антител, в том числе IgE.

Глюкокортикоиды уменьшают количество и сенсибилизацию тучных клеток (за счет уменьшения продукции ИЛ-3 и ИЛ-4), препятствуют биосинтезу в тучных клетках цистеиниловых лейкотриенов (за счет активации липокортина-1 и угнетения фосфолипазы А₂), а также стабилизируют мембраны тучных клеток, препятствуя их дегрануляции (см. рис. 17-1). Это приводит к подавлению аллергической реакции немедленного типа. Глюкокортикоиды также сенсибилизируют β₂-aдренорецепторы бронхов к циркулирующему в крови адреналину, в результате чего они усиливают бронхолитическое действие адреналина.

Глюкокортикоиды для резорбтивного действия (преднизолон, дексаметазон, бетаметазон и т.д.) высоко эффективны при бронхи- альной астме. Однако большое количество возникающих при этом

побочных эффектов делает целесообразным использование препаратов глюкокортикоидов для ингаляционного введения. К препаратам этой группы относят беклометазон, флутиказон, флунизолид и будесонид. Эти препараты практически не всасываются в системный кровоток, вследствие чего удается избежать побочных эффектов, связанных с их резорбтивным действием. Антиастматическое действие глюкокортикоидов нарастает постепенно при их регулярном применении. Используют их обычно для систематического лечения. В последние годы эти препараты стали выпускаться в порошковых (не содержащих фреона) дозированных аэрозолях, активируемых вдохом.

Беклометазон выпускают в ингаляторах различных модификаций: бекотид* (дозированный аэрозоль, 200 доз), беклазон* (дозированный аэрозоль, 200 доз во флаконе), беклазон — легкое дыхание * (дозированный аэрозоль, 200 доз во флаконе с оптимизатором дозы), бекломет-изихалер * (порошок для ингаляций, 200 доз в дозирующем устройстве изихалер), бекодиск * (порошок для ингаляций, 120 доз в комплекте с дискхалером). Беклометазон применяют главным образом для профилактики приступов бронхоспазма. Эффективен только при регулярном применении. Эффект развивается постепенно и достигает максимума на 5-7-е сутки от нача- ла использования. Обладает выраженным противоаллергическим, противовоспалительным и противоотечным действием. Уменьшает эозинофильную инфильтрацию легочной ткани, снижает гиперреактивность бронхов, улучшает показатели функции внешнего дыхания, восстанавливает чувствительность бронхов к бронхолитическим средствам. Применяют 2-4 раза в сутки. Поддерживающая доза 100-200 мкг. Побочное действие: дисфония (изменение или охриплость голоса), чувство жжения в зеве и гортани, крайне редко — парадоксальный бронхоспазм. При длительном применении может развиться кандидамикоз ротовой полости и глотки. Кроме того, препараты беклометазона (беконазе * ) могут применяться для лечения аллергического ринита.

Флунизолид (ингакорт * ) по фармакологическим свойствам и применению сходен с беклометазоном. Отличается от него более интенсивным всасыванием в системный кровоток, однако вследствие выраженного пресистемного метаболизма биодоступность флунизолида не превышает 40%, t_1/2 составляет 1-8 ч. Так же, как и беклометазон, можно применять при аллергическом рините.

Будесонид (будесонид мите*, будесонид форте*, пульмикорт турбухалер * ) по фармакологическим свойствам и применению сходен с беклометазоном, но имеет ряд отличий. Будесонид имеет более продолжительное действие, в связи с этим его применяют 1-2 раза в сутки. Нарастание эффекта до максимума происходит более продолжительное время (в течение 1-2 нед). При ингаляционном введении около 28% препарата попадает в системный кровоток. Будесонид применяют не только при бронхиальной астме, но также и в дерматологии в составе мазей и кремов апулеин * . Местные побочные эффекты такие же, как у беклометазона. Кроме того, могут наблюдаться побочные эффекты со стороны ЦНС в виде депрессии, нервозности, возбудимости.

Флутиказон применяют при бронхиальной астме (дозированный аэрозоль фликсотид * ), при аллергическом рините (спрей для носа фликсоназе) * , при заболеваниях кожи (мазь и крем кутивейт * ). При бронхиальной астме препарат применяют 2 раза в сутки ингаляционно (20% от введенной дозы всасывается в системный кровоток). По свойствам и фармакокинетике сходен с будесонидом.

При ингаляционном применении глюкокортикоидов нельзя исключить их системную абсорбцию и риск угнетения инкреции эндогенных глюкокортикоидов (по механизму обратной отрицательной связи). Непрерывно ведется изыскание более совершенных препаратов глюкокортикоидов, одна из новых групп — «мягкие» глюкокортикоиды. К ним относят лотепрендола этабонат (применяющийся в офтальмологии) и циклесонид, рекомендующийся к применению при бронхиальной астме.

Циклесонид — эстерифицированный стероид, не содержащий галогенов, пролекарство. Действующее начало — дезизобути- рил-циклесонид образуется только после попадания циклесонида в дыхательные пути, где он преобразуется эстеразами. Применяют 1 раз в сутки, хорошо переносится, в меньшей степени, чем флутиказон, подавляет образование естественных глюкокортикоидов.

Стабилизаторы мембран тучных клеток

К препаратам этой группы относятся кромоглициевая кислота, недокромил, кетотифен.

Кромоглициевая кислота стабилизирует мембраны тучных клеток, препятствуя входу в них ионов кальция. В связи с этим

уменьшается дегрануляция сенсибилизированных тучных клеток (прекращается высвобождение лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, гистамина и других медиаторов воспаления и аллергии). Очевидно, что препараты кромоглициевой кислоты эффективны как средство профилактики, но не купирования бронхоспазма. При ингаляционном применении кромоглициевой кислоты в системный кровоток всасывается 5-15% от введенной дозы, t_1/2 составляет 1-1,5 ч. Действие после однократного ингаляционного применения продолжается около 5 ч. При систематическом применении эффект нарастает постепенно, достигая максимума через 2-4 нед. При бронхиальной астме используют следующие препараты кромоглициевой кислоты: кромолин * , интал * , кропоз * , талеум * и др. Все указанные препараты применяют ингаляционно, обычно 4 раза в сутки. В связи с тем, что кромоглициевая кислота практически не всасывается в системный кровоток, препараты практически не оказывают системных побочных эффектов. Местные побочные эффекты проявляются в виде раздражения слизистой оболочки дыхательных путей: жжения и першения в горле, кашля, возможен кратковременный брон- хоспазм. Препараты кромоглициевой кислоты также применяют при аллергическом рините в виде капель в нос или интраназального спрея (вивидрин*, кромоглин*, кромосол*) и аллергическом конъюнктивите в виде глазных капель (вивидрин * , кромогексал * , хай-кром * , лекролин * ).

Недокромил (тайлед*, тайлед минт*) выпускают в виде кальциевой и динатриевой соли (недокромил натрий). По свойствам сходен с кромоглициевой кислотой, но имеет отличную химическую структуру. Применяют ингаляционно, в системный кровоток всасывается 8-17% вещества. Используют как средство профилактики, но не купирования бронхоспазма. Эффект нарастает постепенно, достигая максимума к концу 1-й недели регулярного применения. Назначают по 4 мг 4 раза в сутки.

Кетотифен (задитен*, зетифен*) имеет свойства стабилизатора мембран тучных клеток и блокатора Н₁-рецепторов. Практически полностью всасывается из кишечника. Не очень высокая биодоступ- ность (около 50%) объясняется эффектом первого прохождения через печень; t_1/2 3-5 ч. Применяют внутрь по 1 мг 2 раза в сутки (во время еды). Побочные эффекты: седативное действие, замедление психомоторных реакций, сонливость, сухость во рту, увеличение массы тела, тромбоцитопения.

Средства с антилейкотриеновым действием

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов

Бронхоспазм, вызываемый цистеинилсодержащими лейкотриенами LTC₄, LTD₄ и LTE₄ (ранее известными как медленно реагирующая субстанциия анафилаксии), — это результат стимуляции специфических лейкотриеновых рецепторов бронхиол (LTD₄-рецепторы). Устраняют бронхоконстрикторное действие лейкотриенов конкурентные блокаторы лейкотриеновых рецепторов (см. рис. 17-1). К ним относят: зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст.

Зафирлукаст (аколат * ) не только устраняет бронхоспазм, вызываемый цистеиниловыми лейкотриенами (LTC₄ LTD₄LTE₄), но и оказывает противовоспалительное действие, уменьшая проницаемость сосудов, экссудацию и отек слизистой оболочки бронхов. Из кишечника всасывается медленно и неполно. t_1/2 около 10 ч. Применяют внутрь натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после последнего приема пищи, 2 раза в сутки. Действие препарата развивается медленно, около суток, поэтому зафирлукаст применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы, при длительном лечении бронхиальной астмы. Применяют его также при аллергическом рините. Побочные эффекты: диспепсия, фарингит, гастрит, головная боль. Зафирлукаст ингибирует микросомальные ферменты печени, поэтому удлиняет действие некоторых лекарственных средств.

Монтелукаст (сингулер*) избирательный антагонист LTD₄-рецепторов. В отличие от зафирлукаста не ингибирует микросомальные ферменты печени (не изменяет продолжительность действия других лекарственных веществ).

Ингибиторы синтеза лейкотриенов

Зилеутон избирательно угнетает 5-липоксигеназу, препятствуя биосинтезу лейкотриенов (см. рис. 17-1). Применяют внутрь, зилеутон быстро всасывается из кишечника, t_1/2 1-2,3 ч. Механизм действия препарата определяет основную сферу его применения: профилактика приступов бронхоспазма при бронхиальной астме и профилактика бронхоспазма, вызванного применением нестероидных противовоспалительных средств. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (особенно ацетилсалициловая кислота) могут спровоцировать бронхоспазм вследствие «субстратного шунтирования» арахидоновой кислоты (накапливающаяся при угнетении ЦОГ арахидоновая кислота расходуется на биосинтез лейкотриенов, которые и вызывают бронхоспазм).

Побочные эффекты: лихорадка, миалгия, диспепсия, головокружение.

Препараты моноклональных антител к IgE

Омализумаб (ксолаир * ) — препарат рекомбинантных человеческих моноклональных антител к IgE. Омализумаб связывается с циркулирующими в плазме крови IgE и уменьшает их количество, тем самым он препятствует связыванию IgE с высокоаффинными рецепторами FcεRI на мембранах тучных клеток. Кроме того, при регулярном применении омализумаба, количество FcεRI в мембранах тучных клеток уменьшается. Вероятно, это вторичная реакция на уменьшение количества IgE в плазме крови. Омализумаб не связывается с уже фиксированными к тучным клеткам антителами и не вызывает агглютинацию тучных клеток. При применении препарата урежаются приступы и восстанавливается чувствительность к ингаляционным глюкокортикоидам (что особенно ценно при развитии резистентности к глюкокортикоидам). Препарат вводят подкожно в дозе 150-375 мг один раз в 2-4 нед. В качестве побочных эффектов наблюдают инфекции верхних дыхательных путей (в том числе вирусные) и осложнения в местах инъекций (покраснение, боль и зуд). Возможны также головная боль и аллергические реакции.

источник

Несмотря на то, что излечить бронхиальную астму (БА) нельзя, современные методы лечения больного в большинстве случаев позволяют достигать и поддерживать контроль над заболеванием.

В ряде клинических исследований доказано, что персистирующая БА любой степени тяжести более эффективно контролируется путем подавления воспаления в дыхательных путях, нежели только устранением бронхоконстрикции и связанных с ней симптомов.

Основными целями ведения больных бронхиальной астмой являются:

1) достижение и поддержание контроля над симптомами болезни (полной ремиссии);

2) предотвращение обострений бронхиальной астмы;

3) поддержание показателей функции вентиляции и уровня активности больного, в том числе физической, близкими к нормальным;

4) исключение побочных эффектов противоастматической терапии;

5) предотвращение развития необратимой бронхиальной обструкции;

6) предотвращение связанной с бронхиальной астмой летальности.

Для реализации этих целей необходимо проведение ряда мероприятий, в которых участвуют как врачи, так и больные и их родственники:

1. Обучение больных для формирования партнерских отношений в процессе их ведения. Этот процесс непрерывный. Пациент, страдающий БА, и члены его семьи должны получить соответствующую информацию о заболевании, его особенностях у данного пациента. Пройти обучение для выработки навыков успешного контроля заболевания, изменения дозы препаратов при смене течения заболевания с целью поддержания удовлетворительного качества жизни. Такое обучение должно проводиться по программам коллективного (астма-школы, астма-клубы, лекции) и индивидуального образования с использованием популярной медицинской литературы.

2. Оценка и мониторирование тяжести бронхиальной астмы по степени выраженности симптомов заболевания (наличие кашля, свистящих хрипов, одышки (удушья), особенно в ночное время, частоты использования в₂-адреномиметиков) и измерения показателей функции внешнего дыхания.

Исследования вентиляционной функции легких очень важны для диагностики, оценки степени тяжести и эффективности проводимой терапии у больных БА.

Спирометрия рекомендуется для первоначального обследования большинства больных с подозрением на бронхиальную астму, а также для контроля за течением заболевания в стационарных и, эпизодически, амбулаторных условиях. В домашних условиях в большинстве случаев достаточно определения пиковой скорости выдоха (ПСВ), определяемой с помощью пикфлоуметра. Пациент и/или его родственники должны пройти обучение по правильному проведению процедуры измерения ПСВ с помощью пикфлоуметра.

3. Элиминация (устранение) аллергенов и, по возможности, других факторов риска. Термин элиминация означает исключение, изгнание. Элиминация аллергенов (реже других факторов риска), в том числе профессиональных, является обязательным условием лечения больных БА.

Пищевая аллергия как фактор обострения БА встречается нечасто и, главным образом, у детей младшего возраста. Не следует рекомендовать исключение какого-либо продукта, прежде чем не будет проведена двойная слепая пищевая проба или проведено специфическое аллергологическое тестирование.

Сульфиты (часто используемые как консерванты для пищевых продуктов и лекарств, которые присутствуют в таких продуктах, как картофельные полуфабрикаты, креветки, сухофрукты, пиво и вино) нередко вызывают тяжелые обострения бронхиальной астмы; поэтому такие продукты должны быть исключены из рациона пациентов с повышенной чувствительностью к ним. Не следует также использовать продукты, вызывающие высвобождение гистамина в организме — так называемые либераторы гистамина (цитрусовые, томаты, шоколад, рыба и т.д.).

4. Разработка индивидуальных планов медикаментозной терапии для длительного ведения больных.

Целью медикаментозной терапии БА является контроль над заболеванием, который может и должен достигаться и поддерживаться у большинства пациентов и определяется как:

• минимальная выраженность (или отсутствие) хронических симптомов, включая ночные;
• минимальное количество обострений;
• отсутствие экстренных обращений за медицинской помощью;
• минимальная потребность (или ее отсутствие) в применении в₂-агонистов по требованию;
• отсутствие ограничений в повседневной активности, включая физические упражнения;
• вариабельность ПСВ в течение суток менее 20 %;
• (почти) нормальные значения ПСВ;
• минимальное количество (или отсутствие) побочных эффектов лекарственной терапии.

5. Разработка индивидуальных планов купирования обострений.

6. Обеспечение регулярного динамического наблюдения за пациентом.

Лечение экзогенной БА должно начинаться с устранения контакта с предполагаемыми аллергенами (элиминации аллергена). При аллергии к шерсти животных и дафниям этого добиться сравнительно несложно, предложив больному сменить бытовые условия. При повышенной чувствительности к профессиональным факторам рекомендуется рациональное трудоустройство.

Сложнее осуществить элиминацию при аллергии к пыльце растений. В период цветения растения, к пыльце которого имеется повышенная чувствительность, не рекомендуется работать в саду, выезжать в лес или поле, проветривать помещение, выходить на улицу в утренние часы, когда в воздухе находится максимальная концентрация пыльцы. При тяжелом течении поллиноза на период цветения рекомендуется выезд в другие регионы. При аллергии к перу птицы пуховые и перьевые подушки и матрацы заменяют ватными или используют специальные безаллергенные матрацы и подушки.

Наибольшие сложности возникают при аллергии к домашней пыли, которая чаще всего связана с повышенной чувствительностью к клещевым или грибковым аллергенам. При резком обострении заболевания временное улучшение может дать выезд из дома, госпитализация в больницу, особенно в безаллергенные палаты с очистительными устройствами для поступающего воздуха.

Однако основной упор необходимо сделать на снижение в квартире количества клещей и грибков. Из квартиры необходимо удалить ковры, мягкую мебель, тяжелые шторы, ворсовые, шерстяные и ватные одеяла, плюшевые игрушки. Матрацы рекомендуется покрывать моющимся непроницаемым пластиком и не реже 1 раза в неделю протирать влажной тряпкой. Книги должны находиться на застекленных полках. В комнате больного необходимо ежедневно проводить уборку с использованием пылесоса, регулярно мыть обои.

Значительным достижением международного консенсуса является разработка конкретных рекомендаций по лекарственному лечению бронхиальной астмы в зависимости от тяжести течения заболевания. Прежде чем перейти к этим практическим рекомендациям, рассмотрим основные препараты, применяемые при БА.

Они делятся на противовоспалительные (базисные) средства и бронходилататоры. Исходя из воспалительной природы БА, противовоспалительным средствам придается решающее значение в воздействии на патологический процесс. Они не только подавляют воспалительный процесс в стенке бронхов, но и предупреждают так называемую позднюю аллергическую реакцию. Противовоспалительные средства должны применяться уже на ранних стадиях заболевания. Практические врачи часто запаздывают с применением противовоспалительных препаратов, что значительно затрудняет последующее лечение бронхиальной астмы.

К этой группе относятся кромогликат натрия, недокромил натрия и кетотифен (задитен).

Кромогликат натрия (интал, ломудал, кромолин) стал первым противовоспалительным препаратом, вводимым ингаляционным путем непосредственно в легкие. По механизму действия он оказался родоначальником нового фармакологического класса лекарственных средств — стабилизаторов мембран тучных клеток.

Наряду с этим интал предотвращает постнагрузочный бронхоспазм, снижает гиперреактивность бронхиального дерева. Наибольшая эффективность отмечена y больных атопической (аллергической) формой БА, однако препарат оказывает положительный эффект и при неаллергических формах заболевания. Важно подчеркнуть, что интал не обладает бронхорасширяющим действием и не может использоваться для купирования приступов. Эффект от курсового лечения наступает только через 2-4 недели от начала приема препарата.

Применяется чаще в капсулах в виде порошка по 20 мг для вдыхания с помощь турбоингалятора (спинхалера). Имеются и другие лекарственные формы интала: интал-аэрозоль — 1 мг, по 2 вдоха на прием; интал-аэрозоль — 5 мг, по 2 вдоха на прием; интал в ампулах для ингаляций — 20 мг препарата в 2 мл водного раствора, разовая доза — 1 ампула. Ингаляции всех препаратов интала проводятся 3-4 раза в сутки.

При необходимости разовая доза может быть увеличена в 1,5-2 раза, а промежуток между ингаляциями можно сократить до 3-4 часов, например, по 1 капсуле 8 раз в сутки. По мере улучшения состояния, обычно через 1-1,5 месяца, переходят на поддерживающие дозы: 3, а затем 2 капсулы в сутки, в дальнейшем при наступлении ремиссии интал можно давать только перед контактом с аллергеном или неспецифическим раздражителем.

Если приступы удушья наблюдаются в ночное время, то важно, чтобы больной принимал интал перед сном. В тех случаях, когда при уменьшении дозы заболевание обостряется, рекомендуется дозу увеличить. Лечение продолжают 3-4 и более месяцев.

При наличии остаточного бронхоспазма для обеспечения проникновения препарата в мелкие бронхи за 10-15 мин до его применения проводятся ингаляции в₂-агонистов. В этих случаях рекомендуется также использовать комбинированные препараты: дитек — комбинацию динатрия кромогликата с фенотеролом (беротеком) и интал плюс — комбинацию кромогликата натрия с сальбутамолом. При БА более тяжелого течения рекомендуется комбинация интала с ингаляционными глюкокортикостероидами.

Интал не имеет серьезных побочных эффектов. У некоторых больных при приеме интала наблюдается першение в горле, кашель, очень редко — бронхоспазм (чаще при ингаляции сухого порошка) как реакция на неспецифическое раздражение. Для уменьшения першения и кашля рекомендуется полоскать горло теплой водой, для профилактики бронхоспазма — предварительная ингаляция бронходилататоров. Существенным преимуществом интала перед ГКС является отсутствие синдрома отмены. Относительным противопоказанием для применения интала является беременность при сроках до трех месяцев. Исключительно редко наблюдается аллергия к инталу.

Недокромил натрия (тайлед) является сравнительно новым противовоспалительным препаратом, напоминающим по механизму действия интал, но совершенно иной химической природы.

Несмотря на то, что механизм действия тайледа еще недостаточно изучен, удалось установить некоторые преимущества его перед инталом:

1) при ингаляционном пути введения тайлед в 4-10 раз превосходит по действию интал, в связи с этим он применяется в меньших дозах — по 4 мг на ингаляцию; в связи с большей продолжительностью действия ингаляции проводят, как правило, 2 раза, в тяжелых случаях — до 4 раз в сутки. Более выраженное противовоспалительное действие связано со способностью тайледа ингибировать практически все этапы воспалительной реакции на клеточном уровне, то есть с более широким спектром противовоспалительной активности;

2) эффект курсового лечения наступает раньше, примерно через неделю от начала лечения;

3) эффект поддерживающей терапии более выражен, чем у интала;

4) при бронхоспазме, индуцированном неврогенными механизмами и неспецифическими раздражителями, тайлед в адекватных дозах оказался эффективнее интала. Это позволяет предполагать наличие у него иных (помимо ингибирования дегрануляции тучных клеток) механизмов действия.

Эффективность лечения увеличивается при сочетании с в₂-агонистами, ксантиновыми препаратами (КП) и ГКС. В большинстве случаев тайлед дает возможность отказаться от бронхолитических препаратов, а у больных с тяжелым течением — снизить дозу ГКС, особенно при их ингаляционном введении.

Тайлед выпускается в аэрозольных ингаляторах, содержащих 112 доз недокромила натрия по 2 мг на одну ингаляцию. Лечение проводят длительно — до 6-12 месяцев и более.

Тайлед не рекомендуется назначать детям до 12 лет, беременным и женщинам в период лактации. В качестве побочных реакций отмечены кашель или бронхоспазм в период ингаляции, головная боль, тошнота, боли в животе, очень редко — аллергические реакции.

Задитен (кетотифен), по мнению участников консенсуса, эффективен лишь у небольшой части больных бронхиальной астмы, главным образом при сочетании с внелегочными проявлениями аллергии (аллергический ринит, конъюнктивит, крапивница, атопический дерматит, алиментарные аллергии).

ГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами в лечении БА.

Механизм действия ГКС связан с воздействием на различные звенья патогенеза БА. Они оказывают мощный противовоспалительный эффект, снижают проницаемость сосудов, тормозят синтез и высвобождение медиаторов воспаления, уменьшают миграцию эозинофилов за счет повышения уровня циклических аденозинмонофосфатов (цАМФ) и снижения содержания циклических гуанозинмонофосфатов (цГМФ), улучшают функциональную активность нервных симпатических окончаний. При этом первичным является противовоспалительный эффект, с которым связано снижение реактивности бронхов.

ГКС при бронхиальной астме назначаются местно (ингаляционно), парентерально и внутрь.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) занимают исключительно важное место в лечении БА и являются препаратами выбора для больных персистирующей астмой любой степени тяжести.

Они оказывают следующие терапевтические эффекты:

• уменьшают выраженность клинических симптомов заболевания (частоту приступов удушья, потребность в в₂-агонистах короткого действия и др.);

• повышают качество жизни больных;

• улучшают бронхиальную проходимость и снижают гиперреактивность бронхов к аллергенам (раннюю и позднюю астматические реакции) и неспецифическим раздражителям (физической нагрузке, холодному воздуху, полютантам, гистамину, метахолину, аденозину, брадикинину);

• предупреждают обострения БА и снижают частоту госпитализаций пациентов;

• уменьшают летальность от астмы;

• предупреждают развитие необратимых изменений (ремоделирования) дыхательных путей.

Эффективность лечения ИГКС тем выше, чем раньше они назначены. Дискуссионным является необходимость использования этих препаратов у больных легкой персистирующей астмой. Международные согласительные документы у таких пациентов рекомендуют применять ингаляционные глюкокортикоиды в низких дозах или кромоны (при аспириновой астме — антилейкотриеновые препараты).

Достоинством кромонов является минимальное число побочных эффектов. По-видимому, ингаляционные глюкокортикоиды показаны больным легкой астмой при недостаточной эффективности других препаратов, обладающих противовоспалительной активностью.

В отличие от пероральных глюкокортикоидов, они имеют следующие преимущества, которые обеспечивают их высокую эффективность и минимальное системное действие:

• высокое сродство к рецепторам;
• выраженная местная противовоспалительная активность;
• более низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы;
• низкая биодоступность.

В настоящее время в клинической практике используют беклометазона дипропионат (БДП), флунизолид (ФЛУ), будесонид (БУД), флютиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ) и триамцинолона ацетонид (ТАА).

Существующие ИГКС несколько различаются по силе действия и биодоступности после ингаляционного введения, однако при использовании в эквивалентных дозах их эффективность приблизительно одинакова (табл. 4) и, в большей степени, зависит от выбора средств доставки (дозирующие аэрозольные ингаляторы, порошковые ингаляторы, небулайзеры) и привычки пациента.

Таблица 4. Расчетные эквивалентные дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (мкг)

Примечание: Обозначения: ДАИ — дозированный аэрозольный ингалятор, ПИ — порошковый ингалятор. * При применении пульмикорта суспензии через небулайзер возможно введение от 250 мкг до 4000 мкг будесонида.

Беклометазона дипропионат (БДП) — синтетический стероидный гормон, не обладающий минералокортикоидным действием; уровень всасывания гормона при использовании терапевтических доз незначителен, с чем связано отсутствие системных побочных эффектов (при дозах до 800-1000 мкг).

Назначают, как правило, по 100 мкг на ингаляцию (2 вдоха по 50 мкг) 4 раза в сутки (400 мкг в сутки), менее надежно введение суточной дозы за 2-3 сеанса; при отсутствии эффекта через неделю дозу увеличивают в 1,5-2,5 раза. При тяжелой форме заболевания рекомендуется сразу начинать с суточной дозы 800 мкг (допустимо увеличение дозы до 1500 мкг).

Выпускаются следующие лекарственные формы: микроаэрозоль во фторуглеродном распылителе по 50, 100, а также по 200 и 250 мкг на 1 вдох, капсулы по 50 мкг; суспензия (в 1 мл 50 мкг); дисковые формы (бекодиски по 100 и 200 мкг, ингалируемые с помощью дискового ингалятора «Дискхалер»). При использовании лекарственных форм по 200-250 мкг ингаляции обычно проводят 2 р/сутки.

Будесонид (пульмикорт) выпускается в капсулах для ингаляций по 200 мкг 2 раза в сутки. При необходимости доза может быть увеличена в 2, максимум в 4 раза. Средняя продолжительность курса лечения составляет 4-8 недель, как правило, с последующим переходом на поддерживающее лечение. Лечение может продолжаться длительное время.

Флунизолид (ингакорт) применяется в виде аэрозолей для ингаляций (1 вдох — 250 мкг). Средняя суточная доза — 1 мг (по 2 вдоха 2 раза в сутки, утром перед завтраком и вечером перед ужином); при недостаточном эффекте через неделю суточную дозу повышают до 1,5-2 мг (по 2 вдоха 3 или 4 раза в сутки). Продолжительность курса лечения — 6-8 недель с последующим переходом на поддерживающее лечение в дозе 0,25-0,5 мг 1 раз в день утром.

При наличии остаточного бронхоспазма для улучшения проникновения препарата до мелких бронхов за 10-15 мин до процедуры проводят ингаляцию в₂-агониста.

Для практического врача большой интерес представляет сравнительная оценка механизма действия и лечебного эффекта беклометазон, будесонида и флунизолида. Оказалось, что по механизму действия ингаляционные ГКС не отличаются между собой, различия заключаются в их активности. Так, по мнению ряда авторов, будесонид в терапевтических сопоставимых дозах в 2-3 раза активнее беклометазона. Еще более активным является флунизолид. Это объясняется более выраженным местным действием препарата.

После ингаляции только 39 % флунизолида резорбируется в легких и попадает в общий кровоток, для беклометазона и будесонида эта величина составляет около 70 %. Кроме того, беклометазон представляет собой малоактивную форму лекарства и для достижения полной активности нуждается в гидролизе в области С₂₁.

В легких эти реакции произойти не успевают в полной мере, но зато всосавшееся в легких лекарство при прохождении через печень превращается в активные соединения. Этим объясняется более выраженное системное действие беклометазона. В отличие от этого, флунизолид уже при введении находится в биологически активной форме и оказывает максимальное действие в органе-мишени и значительно менее выраженное — системное действие.

Это позволяет вводить флунизолид в больших дозах и более надежно контролировать тяжелую астму без применения системных стероидов. Указанными выше особенностями химического строения и фармакокинетики объясняются различия безопасных (в смысле системных проявлений) максимальных суточных дозировок ингаляционных ГКС при долговременном их применении.

Для беклометазона и будесонида они составляют 800-1000 мкг, но допустимо повышение дозы до 1500-1600 мкг, для флунизолида — 1-2 мг, но допустимо увеличение дозы до 3-4 мг. Только при увеличении суточной дозы флунизолида до 4 мг и более при длительном применении начинает проявляться угнетающее действие препарата на функцию коры надпочечников. Флунизолид, по-видимому, является наиболее эффективным из ингаляцион­ных ГКС.

Ингаляционные ГКС длительное время использовали как препараты 2-го ряда при неэффективности интала или тайледа и бронхолитиков. В настоящее время в связи с развитием наших знаний о патогенезе бронхиальной астмы отношение к ингаляционным ГКС изменилось: при соответствующих показаниях их стали применять как препараты 1-го ряда. Ингаляционные ГКС предназначаются для длительного курсового применения.

Препараты не используются для купирования острых приступов астмы, поскольку лечебный эффект при любом способе введения ГКС (ингаляционно, внутрь, внутривенно) намечается только через 1-2 часа и достигает максимума через 6-7 часов. Это связано с тем, что ГКС сами по себе не вызывают расширения бронхов, а действуют только на воспалительный процесс и таким путем приводят к бронходилатации.

Терапевтический эффект от курсового лечения начинается через несколько дней (обычно не позже конца 1-й недели) после начала терапии. Эффективность лечения нарастает в течение нескольких недель, достигая максимума через 4-6 недель. После этого препарат принимают в той же дозе еще 1-1,5 месяца, затем переходят на поддерживающую терапию, которую можно проводить до 4-8 и более лет.

У гормонально-зависимых людей назначение ингаляционных ГКС способствует снижению дозировки принимаемых внутрь гормонов вплоть до полной их отмены. При этом ингаляционные ГКС подключают за 7-10 дней до начала снижения дозы ГКС, принимаемых внутрь. Снижение дозы начинают лишь на фоне стабильной фазы БА.

Клинические наблюдения показали, что снижение дозы принимаемого внутрь преднизолона до 15 мг может проводиться сравнительно быстро (на 5 мг каждые 3 дня). После этого доза преднизолона снижается по 2,5 мг в неделю (иногда в 2 недели). При суточной дозе 7,5 мг и ниже снижение дозы должно проводиться еще медленнее: по 2,5 мг каждые 3-4 недели.

Снижение дозы пероральных ГКС на фоне ингаляционного введения гормонов производят при тщательном клиническом контроле за состоянием больного: при ухудшении состояния снижение дозы прекращают или временно повышают дозу на одну ступень. В большинстве случаев на фоне ингаляционного введения ГКС не удается отменить преднизолон внутрь, но примерно у половины больных предоставляется возможность снизить его дозировку.

Часто, когда БА не контролируется назначенными дозами ИГКС, возникает вопрос: следует ли повысить дозу ИГКС либо добавить другое лекарственное средство. Крупные, хорошо спланированные рандомизированные исследования доказали, что добавление пролонгированных в₂-агонистов к ИГКС у больных с персистирующей бронхиальной астмы любой степени тяжести является более эффективной схемой терапии по сравнению с увеличением дозы ИГКС, и такая комбинация становитсяновым «золотым стандартом» терапии БА, особенно её тяжёлых форм.

Высокая эффективность при БА комбинированной терапии в₂-агонистов длительного действия с ИГКС послужила предпосылкой к созданию фиксированных комбинаций препаратов, таких как будесонид/формотерол (симбикорт) и сальметерол/флутиказон (серетид). Комбинация будесонид/формотерол имеет дополнительные преимущества, поскольку обеспечивает одновременно противовоспалительный эффект и быстрое купирование симптомов за счет входящего в состав быстродействующего формотерола, может приниматься однократно и позволяет назначать гибкие схемы лечения (от 1 до 4 ингаляций в сутки) в зависимости от течения заболевания с помощью одного ингалятора.

Комбинированные лекарственные средства (ЛС) для ингаляционного введения, содержащие в своем составе ГКС и в₂-агонисты длительного действия, появились в медицинской практике несколько лет назад. Несмотря на такой короткий срок, они успели занять центральное место в фармакотерапии бронхиальной астмы и являются одними из самых перспективных лекарственных средств в оптимизации лечения больных ХОБЛ.

В частности, широкое применение этих препаратов поддержано в новом издании Глобальной стратегии профилактики и лечения БА.

Метаанализ ряда исследований показал, что у пациентов с недостаточным контролем за симптомами добавление сальметерола к терапии как низкими, так и высокими дозами ГКС способствует большему увеличению функции легких и уменьшению выраженности симптомов, чем увеличение дозы ГКС в два раза. Аналогичные данные получены и при использовании другого в₂-агониста длительного действия — формотерола, применение которого позволяет снизить дозу ингаляционных ГКС более чем на 60 %.

Использование комбинированных ЛС обладает и другими преимуществами. При назначении ГКС и в₂-агонистов в виде одной ингаляции препараты обладают большей эффективностью, чем при их применении по отдельности. При комбинированном использовании этих ЛС они попадают на одни и те же участки слизистой оболочки, благодаря чему лучше взаимодействуют друг с другом.

Кроме того, комбинированные ЛС обеспечивают лучшую приверженность больных к лечению, а их использование обходится дешевле, чем применение 2 препаратов по отдельности.

По сравнению с в₂-агонистами длительного действия, ИГКС обладают значительно большей противовоспалительной активностью, но не влияют непосредственно на тонус бронхов. С другой стороны, ИГКС увеличивают количество активных в₂-адренорецепторов в бронхах, благодаря чему усиливается бронхолитическое действие эндогенных катехоламинов и в₂-агонистов. Применение ИГКС препятствует снижению чувствительности вплоть до развития блокады в₂-рецепторов, которая может возникнуть при многократном применении в₂-агонистов.

Противовоспалительные эффекты пролонгированных в₂-агонистов, в сравнении с действием ИГКС, следует расценивать как незначительные. Однако применение этих лекарственных средств при бронхообструктивном синдроме приводит к существенно более быстрому улучшению бронхиальной проходимости за счет непосредственного воздействия на мышечный слой бронхов. Улучшение показателей спирометрии отмечается уже через несколько минут после назначения в₂-агонистов (формотерола), в то время как положительное влияние ИГКС наблюдается только к концу первых суток лечения.

При БА комбинированная терапия способна значительно улучшить функцию легких, уменьшить число ночных симптомов, снизить потребность в в₂-агонистах короткого действия и число обострений. Эти данные позволяют рекомендовать комбинированную терапию всем больным бронхиальной астмой, начиная с легкого персистирующего варианта течения.

Лекарственные средства, имеющие в своем составе сальметерол (серетид), должны использоваться только в качестве средств базисной терапии (1 или 2 приема в сутки). Это связано с тем, что бронхолитический эффект сальметерола начинается лишь через 20-30 минут после ингаляции, в связи с чем серетид не может использоваться для купирования приступа БА. Следует помнить, что, если в процессе лечения возникает необходимость увеличения дозы ГКС, больному следует назначить препарат, в составе которого имеется большая доза ГКС. Увеличивать дозу ГКС за счет более частого (более 2 раз в сутки) назначения серетида не следует из-за возможного риска передозировки сальметерола.

Препарат, имеющий в своем составе формотерол (симбикорт), может использоваться как для базисной терапии, так и (при необходимости) для купирования приступа БА. В отличие от лекарственных средств, содержащих сальметерол, симбикорт можно назначать чаще, 2 раз в день, при этом повышение дозы ГКС будет сопровождаться увеличением дозы формотерола, что обеспечивает усиление бронхолитического действия этого препарата. Комбинация будесонид/формотерол (симбикорт ) позволяет также более гибко дозировать препарат с помощью одного и того же ингалятора, увеличивая или уменьшая дозу от 1 до 4 вдохов в сутки, в зависимости от течения заболевания, вплоть до однократного приема при достижении стабильного состояния.

Таким образом, при использовании ингаляционных глюкокортикоидов необходимо руководствоваться следующими правилами:

1. Начинать лечение этими средствами нужно с максимальной дозы (в зависимости от тяжести течения астмы) с последующим ее постепенным снижением до минимально необходимой. Несмотря на быструю положительную динамику клинических симптомов, улучшение показателей бронхиальной проходимости и гиперреактивности бронхов происходит более медленно. Обычно для достижения стойкого эффекта терапии требуется не менее 3 месяцев, после чего доза препарата может быть уменьшена на 25 %.

2. Лечение ингаляционными стероидами должно быть длительным (не менее 3 месяцев) и регулярным.

3. Комбинация пролонгированных в₂-адреномиметиков, антилейкотриеновых препаратов или препаратов теофиллина длительного действия с ингаляционными стероидами по эффективности превосходит увеличение дозы последних. Использование такой терапии позволяет снизить дозу топических глюкокортикоидов. В последние годы в клиническую практику введены фиксированные комбинации лекарственных препаратов: флутиказон/сальметерол (серетид), будесонид/формотерол (симбикорт), которые показаны при бронхиальной астме средней тяжести и тяжелого течения.

4. Применение ингаляционных стероидов позволяет уменьшить дозу таблетированных глюкокортикоидов. Установлено, что 400-600 мкг/сут бекламетазона дипропионата эквивалентны 5-10 мг преднизолона, принимаемых per os. Следует помнить, что клинический эффект отчетливо проявляется на 7-10-й день использования ингаляционных глюкокортикоидов. При их одновременном применении с таблетированными препаратами дозу последних можно начинать снижать не ранее этого срока.

5. При стабильном течении БА ингаляционные глюкокортикоиды применяют 2 раза в день. Будесонид у больных БА легкой и средней тяжести течения в фазе ремиссии может применяться однократно. При обострении кратность приема повышают до 2-4 раз в сутки. Подобный прием позволяет добиваться более высокого комплаенса.

6. Высокие дозы ИГКС могут быть использованы вместо системных стероидов для лечения и профилактики обострений астмы.

Побочные эффекты при ингаляционной терапии ГКС наблюдаются редко. Их можно разделить на местные и системные. Побочные эффекты зависят, главным образом, от дозы и длительности использования лекарственного средства, однако некоторые больные, по-видимому, более предрасположены к их развитию.

Местные побочные эффекты возникают вследствие оседания частиц ингаляционных глюкокортикоидов в ротоглотке и проявляются охриплостью голоса (дисфонией), кандидозом ротоглотки, раздражением глотки и кашлем.

Возможность развития кандидозного стоматита связана с тем, что только малая часть ингалируемых ГКС достигает легких. Большая их часть (около 90 %) оседает в полости рта и верхних дыхательных путях. Для предупреждения кандидозной инфекции рекомендуется полоскание рта и глотки после ингаляции, а также использование спейсера, препятствующего оседанию лекарства на слизистой оболочке полости рта, мягкого и твердого нёба. Эти простые мероприятия уменьшают также поступление лекарственного вещества в желудок за счет проглатывания, что способствует уменьшению системного действия.

Охриплость голоса связана с обратимой миопатией мышц гортани и исчезает после прекращения приема препарата. Причина развития этого осложнения неизвестна. Чаще развивается у людей, чья профессия связана с повышенной голосовой нагрузкой (певцы, лекторы, педагоги, дикторы и др.). Для лечения дисфонии используют снижение голосовой нагрузки; замену дозированных ингаляторов на порошковые; уменьшение дозы ингаляционных стероидов (в фазе ремиссии).

Кашель и раздражение глотки обусловлены воздействием примесей, которые содержатся в дозирующих ингаляторах; они реже возникают при использовании порошковых ингаляторов.

Системные побочные эффекты обусловлены всасыванием ингаляционных глюкокортикоидов из желудочно-кишечного тракта (после заглатывания) и дыхательных путей. Фракция кортикостероида, попадающая в желудочно-кишечный тракт, снижается при использовании спейсера и при полоскании ротовой полости после процедуры.

Выраженность системных побочных эффектов значительно меньше, чем при использовании системных глюкокортикостероидов, и они практически не отмечаются при использовании ингаляционных ГКС в дозе менее 400 мкг/сутки у детей и 800 мкг/сутки у взрослых. Тем не менее возможные побочные эффекты могут проявляться следующим образом: подавлением функции коры надпочечников, быстрым возникновением синяков, истончением кожи, остеопорозом, развитием катаракты, задержкой роста у детей (хотя до настоящего времени не получено убедительных данных о влиянии ингаляционных ГКС на задержку роста у детей и развитие остеопороза у взрослых).

Относительным противопоказанием для ингаляционных ГКС является туберкулез легких. К относительному противопоказанию пока относят и возраст до 6 лет, поскольку нет достаточного опыта по применению препарата в детском возрасте. С известной осторожностью проводят лечение беременных (до 3 месяцев) и кормящих матерей (передается с молоком матери).

Регулярный приём системных глюкокортикоидов показан больным с тяжелым течением бронхиальной астмы при неэффективности высоких доз ингаляционных ГКС в сочетании с регулярным приёмом броходилятаторов. Для длительной терапии системными ГКС рекомендуется использовать препараты преднизолоновой (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, метипред) и триамцинолоновой групп (триамцинолон, берликорт, кенокорт, полькортолон). Схемы ведения больных, находящихся на гормональной терапии, различаются в зависимости от её продолжительности.

При очень тяжелых формах заболевания используется внутривенное введение ГКС. Вначале назначаются высокие (адекватные тяжести состояния) дозы ГКС с последующим их снижением, которое проводится индивидуально в зависимости от степени чувствительности к препарату, тяжести заболевания, выраженности обострения, характера сопутствующих заболеваний.

Необходимая лечебная концентрация достигается при введении 1-2 мг/кг преднизолона (или адекватного количества других гормонов) с интервалами в 4-6 часов. В такой дозировке ГKC назначаются в течение 3-4 дней, а затем, по мере затухания обострения и уменьшения явлений обструкции, постепенно, в течение 5-6 дней дозы ГКС снижают вплоть до полной их отмены или перевода больного на поддерживающие дозы, вводимые перорально или ингаляционно в сочетании с другими противоастматическими препаратами.

В некоторых случаях при выраженном обострении БА более эффективен пероральный приём ГКС в первоначальной дозе 30-40 мг/сутки или эквивалентной дозе других гормональных препаратов в течение 7-10 дней до получения и закрепления клинического эффекта. Больной принимает препарат в два приёма: утром после завтрака 3 /₄ суточной дозы и после обеда 1 /₄ суточной дозы.

После достижения клинического эффекта дозу препарата можно снижать по 1 /₂ таблетки в 3 дня; при уменьшении дозы до 10 мг (2 таблетки) преднизолона снижение дозировки лекарства следует проводить менее активно: по 1 /₄ таблетки в 3 дня до полной отмены препарата или сохранения поддерживающей дозы (2,5-10 мг/сутки). При снижении дозы системных глюкокортикоидов больным БА рекомендуется добавлять ингаляционные глюкокортикоиды в средней терапевтической дозе (800-1000 мкг/сутки).

Если пациент раньше получал гормональную терапию (не менее 6 месяцев), снижение начальной дозы преднизолона (20-40 мг/сутки) проводится медленнее: по 1 /₂ таблетки в 7-14 дней, а затем по 1 /₄ таблетки в 7-14 дней вплоть до полной отмены или сохранения поддерживающей дозы препарата.

При наиболее тяжелом течении заболевания с самого начала назначают комбинированное лечение, включающее пероральное и ингаляционное применение ГКС (см. выше). Это позволяет при продолжении ингаляционной терапии чаще добиваться полной отмены ГКС внутрь или снижения поддерживающей дозы.

Побочные эффекты при длительном применении системных ГКС значительно более выражены, чем при лечении ингаляционными ГКС, и включают: остеопороз, кушингоидный синдром, артериальную гипертензию, сахарный диабет, подавление активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракту, глаукому, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью (склонностью к образованию синячков), мышечную слабость.

Кроме того, могут развиваться эрозивный гастрит или язвы желудка («немые», безболевые язвы), клинически проявляющиеся кровотечениями, а у детей может отмечаться замедление роста. К редким осложнениям относятся психические нарушения: острые психозы, эйфория, депрессия, маниакальные состояния.

Для профилактики и лечения осложнений гормональной терапии необходимо снижение дозы препарата до минимальной. Показана диета, включающая молочные продукты с высоким содержанием кальция (творог, сыр), использование препаратов кальцитонина (миокальцик), препаратов кальция, анаболических стероидов (ретаболил и т.д.), а также других лекарств, рекомендуемых для лечения остеопороза. Кроме того, по показаниям используются препараты для противоязвенной терапии, улучшающие микроциркуляцию, антигипертензивные и т.д.

У некоторых больных, получающих длительную терапию системными ГКС, развивающиеся серьёзные побочные эффекты являются показанием для использования препаратов, позволяющих снизить потребность в глюкокортикоидах. Однако эти лекарственные средства зачастую сами несут высокий риск развития серьёзных побочных эффектов и поэтому назначаются только в случае тяжелых негативных влияний глюкокортикоидной терапии. К этим лекарственным средствам относятся метотрексат (в небольших дозах — 15 мг в неделю внутрь или в/м), препараты золота, циклоспорин А и препарат, содержащий антитела к иммуноглобулину Е — омализумаб.

Саперов В.Н., Андреева И.И., Мусалимова Г.Г.

источник