Контроль эффективности терапии при бронхиальной астме

По данным эпидемиологических исследований, бронхиальной астмой (БА) страдает 5-10% детского населения. БА — хроническое воспалительное заболевание респираторного тракта, в котором участвуют многие клетки врожденной и адаптивной иммунной системы совместно с эпителиальными клетками, вызывая основные клинические синдромы, характерные для данного заболевания.

Существует мнение, что БА гетерогенна. Выделяют различные ее фенотипы и эндотипы, которые определяются особенностями взаимодействия генетических и средовых факторов, различаются возрастом начала заболевания, клиническими проявлениями, спектром биомаркеров, прогнозом и ответом на традиционные и новые терапевтические воздействия.

При этом продемонстрировано, что фенотипы астмы, диагностированные с учетом превалирования тех или иных воспалительных клеточных популяций в мокроте, в течение 12-месячного периода наблюдения не были стабильными.

Иммунологические механизмы, лежащие в основе БА, преимущественно опосредованы Т-лимфоцитами-хелперами 2-го типа (Th2), ассоциированы с гиперпродукцией иммуноглобулинов Е и формированием эозинофильного варианта воспаления в респираторном тракте.

Однако некоторые аспекты эозинофильного воспаления могут быть ассоциированы с активацией лимфоидных клеток 2-го типа врожденного иммунитета (innate lymphoid cells 2 — ILC-2), действующих совместно с базофилами. Кроме того, для некоторых фенотипов БА характерно преимущественно нейтрофильное воспаление, контролируемое подмножеством Th17 хелперных Т-клеток.

У большинства детей формирование БА связано с Тh2-вариантом иммунного ответа, атопией, врожденной склонностью к гиперпродукции общего и специфического IgE, снижением функциональной активности T-reg-клеток (Th3, Tr1, CD4-, CD25+) и дисбалансом Th1/ Th2.

Взаимодействие на поверхности тучных клеток и базофилов специфических IgE с причиннозначимыми аллергенами индуцирует высвобождение преформированных и синтезируемых de novo медиаторов, вызывающих развитие острого воспаления бронхов, сопровождающегося миграцией клеток в слизистую оболочку дыхательных путей и формированием клеточного инфильтрата, включающего эозинофилы, базофилы, Тh2-лимфоциты с участием макрофагов, моноцитов, дендритных, тучных и эпителиальных клеток, тромбоцитов, нейтрофилов, фибробластов.

Выделяемые тучными клетками, эозинофилами, базофилами, ТИ2-лимфоцитами провоспалительные цитокины способствуют формированию хронического воспаления. Миграция провоспалительных клеток из сосудистого русла в межклеточное пространство происходит под влиянием хемокинов и адгезивных молекул.

Персистированию аллергического воспаления в дыхательных путях при БА способствуют длительная экспозиция причинно-значимых аллергенов, наличие у больного высокого индекса атопии, высвобождение нервными клетками воспалительных нейрокинов (субстанции Р, нейрокинов А и В), наслоение вирусной, бактериальной или атипичной (хламидийной, микоплазменной) инфекций.

Так как астма характеризуется рецидивирующей вариабельной обструкцией дыхательных путей, уровень контроля данного заболевания можно оценить, опираясь на выраженность его симптомов, значения параметров внешнего дыхания, результаты функциональных тестов, отражающих вариабельность проходимости бронхов и бронхиальную гиперреактивность.

В связи с тем, что центральное место в патогенезе астмы занимает воспаление дыхательных путей, его мониторинг должен стать составной частью планов ведения пациентов. В настоящее время наиболее изученным биомаркером воспаления при БА является уровень оксида азота и его метаболитов в выдыхаемом воздухе.

Активно в этой связи изучаются также клеточный состав индуцированной мокроты, компоненты конденсата выдыхаемого воздуха (pH, лейкотриены, альдегиды и другие параметры). Новым аналитическим методом детекции биомаркеров в конденсате выдыхаемого воздуха является метаболомика.

Биомаркеры могут быть использованы также для диагностики основных фенотипов и эндотипов астмы. Так, например, уровни Feno, сывороточного периостина, эозинофильного нейротоксина и остеопонтина могут быть использованы для диагностики и мониторирования ТИ2-зависимого эозинофильного варианта воспаления при БА.

Персистирование аллергического воспаления в дыхательных путях лежит в основе неконтролируемого течения БА. Достижение у больного полного контроля над течением астмы является главной целью проводимого лечения при данном заболевании. В связи с тем, что воспаление дыхательных путей — это основное патогенетическое звено, определяющее течение БА, возникает необходимость проведения противовоспалительной терапии в качестве базисного лечения.

Для достижения и поддержания контроля над симптомами и течением БА в настоящее время используются следующие группы фармакологических средств:

ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС),
антагонисты лейкотриеновых рецепторов,
кромоны,
бета-2-агонисты,
теофиллины длительного действия.

При тяжелой и резистентной к указанным фармакологическим препаратам астме применяются системные ГКС и анти-IgE-терапия. Кроме того, для патогенетической терапии БА в настоящее время разрабатываются и иные лекарственные препараты — антицитокинового и антимедиаторного действия.

Глюкокортикостероиды обладают высоким противовоспалительным и противоаллергическим действием, связанным с их способностью активировать противовоспалительные гены и подавлять многие из провоспалительных генов, которые были инициированы в процессе воспаления.

В результате наблюдаются ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов, липидных медиаторов (лейкотриенов, простагландинов), торможение участия эозинофилов в развитии аллергического воспаления и экскреции эозинофильных медиаторов.

При БА назначаются прежде всего ингаляционные ГКС, что позволяет нивелировать возникновение системных побочных эффектов, свойственных этим препаратам. В результате лечения ими на 5-7-й день от начала терапии у большинства пациентов с недостаточным уровнем контроля БА отмечается исчезновение бронхообструктивного синдрома. К 3-й неделе лечения наблюдаются нормализация или значительное улучшение функции внешнего дыхания, снижение неспецифической бронхиальной гиперреактивности.

Терапия стартовой дозой ингаляционных ГКС проводится, как правило, в течение 3 мес и затем, при отсутствии симптомов, их суточная доза постепенно снижается до поддерживающей, предупреждающей обострение астмы. Поддерживающую дозу больные могут получать в течение нескольких лет. Применение ингаляционных ГКС повышает качество жизни больных БА.

Для проведения базисной противовоспалительной терапии при БА у детей в настоящее время используются следующие ингаляционные ГКС: беклометазона дипропионат, будесонид, циклесонид, флутиказона пропионат, мометазона фуроат. Эти препараты обладают высоким сродством к глюкокортикостероидным рецепторам, способны достигать высоких и длительно сохраняющихся терапевтических концентраций в тканях при местном использовании, быстро инактивируются за счет биотрансформации в печени после системной абсорбции. Наличие высокой местной противовоспалительной активности и низкой системной биодоступности является важным фактором эффективности и безопасности ингаляционных ГКС.

Беклометазона дипропионат — ингаляционный ГКС, обладающий значительной противовоспалительной активностью при наличии небольшого системного действия. Более 40 лет используется в терапии БА и продемонстрировал клиническую эффективность и благоприятный профиль безопасности у детей и взрослых с хронической персистирующей астмой.

Беклометазона дипропионат представляет собой пролекарство, которое в легких гидролизуется до беклометазона монопропионата, а он в свою очередь гидролизуется до беклометазона. Суточная доза беклометазона дипропионата составляет 200-1200 мкг и вводится в 3-4 приема.

Беклометазона дипропионат является действующей субстанцией в аэрозоли «Кленил с Джет-системой». Джет-система повышает депозицию аэрозоля в легких и снижает отложение его частиц в ротоглотке, что позволяет уменьшить риск развития орофарингеального кандидоза, кашля, осиплости голоса и системное воздействие препарата.

Одна ингаляционная доза содержит 200 или 250 мкг беклометазона дипропионата. Детям 6-12 лет назначается по 250 мкг 2 раза в сутки, у детей старше 12 лет при легкой БА суточная доза составляет 200-600 мкг за 2 ингаляции, при астме средней тяжести — 600- 1000 мкг за 2-4 ингаляции, при тяжелой астме — 1000-2000 мкг за 2-4 ингаляции.

Кленил УДВ представляет собой препарат на основе беклометазона дипропионата для небулайзерной терапии БА, выпускается в виде суспензии в ампулах, содержащих 800 мкг беклометазона дипропионата. Детям старше 6 лет препарат назначается по половине одноразовой ампулы для небулизации в дозе 400 мкг 1-2 раза в день.

Будесонид, уже 35 лет использующийся для терапии астмы, является единственным негалогенизированным ингаляционным ГКС. Препарат на 90% метаболизируется в печени и выводится из организма в виде неактивных продуктов обмена. В клетках при взаимодействии будесонида с жирными кислотами образуются комплексы, которые представляют собой внутриклеточные депо препарата.

Пульмикорт Турбухалер — это порошок будесонида, доставляемый в бронхи с помощью турбухалера. Одна ингаляционная доза Пульмикорта Турбухалера содержит 200 мкг препарата. Пульмикорт Турбухалер назначают детям старше 7 лет в суточной дозе 400-800 мкг в 2-4 приема.

Для лечения обострений БА у детей широкое применение находит суспензия Пульмикорта на основе будесонида, выпускаемая в небулах (для небулайзерной терапии). Используется также аналог Пульмикорта — Буденит Стери-Неб, дозированная суспензия. Для лечения детей с БА доза Пульмикорта в суспензии подбирается индивидуально, для детей в возрасте 6 мес и старше начальная доза этого препарата составляет 0,25-0,5 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 1 мг/сутки.

Бенакорт — отечественный глюкокортикостероидный препарат на основе будесонида. Препарат представляет собой порошок в ингаляторе циклохалер, содержащем 400 доз будесонида. В качестве наполнителя используется бензоат натрия, обладающий противогрибковой активностью. Другой формой Бенакорта является порошок для ингаляций в виде капсул (200 доз). Применяется у детей старше 7 лет в суточной дозе 400-800 мкг в 2-3 приема.

Флутиказона пропионат обладает выраженной противовоспалительной активностью. Терапия этим ингаляционным ГКС в течение 6 мес и более дает возможность добиться контроля над БА и достичь клинической ремиссии болезни.

Фликсотид — дозированный аэрозоль для ингаляций, выпускается во флаконах, 60 (120) ингаляционных доз по 125/250 мкг препарата, а также в виде порошка в ротодисках, в которых одна ингаляционная доза препарата может содержать 50, 100, 250 и 500 мкг флутиказона пропионата. В зависимости от тяжести течения БА Фликсотид назначается детям старше 4 лет в суточной дозе 100-500 мкг в 2 приема.

Циклесонид является экстрамелкодисперсным ингаляционным ГКС. Депозиция циклесонида происходит как в центральных, так и в периферических отделах бронхов. По своему механизму действия препарат является пролекарством, которое активируется в эндотелиальных клетках дыхательных путей с образованием активного метаболита дезциклесонида, имеющего в 100 раз большее сродство к глюкокортикостероидным рецепторам по сравнению с циклесонидом. Лечение циклесонидом способствует улучшению контроля БА, препарат обладает высокой клинической эффективностью.

Альвеско выпускается в виде аэрозольных упаковок с содержанием 40, 80 и 160 мкг в 1 ингаляционной дозе. Применяется при БА у детей с шестилетнего возраста. Доза препарата в зависимости от тяжести БА составляет 80-300 мкг.

Мометазона фуроат — ГКС, обладающий самой высокой аффинностью к глюкокортикостероидным рецепторам по сравнению с другими ГКС для ингаляционного применения при БА, что наряду с продолжительным периодом полужизни коррелирует с высоким уровнем терапевтической эффективности и безопасности.

Преимуществом Асманекса Твистхейлер является возможность применения препарата 1 раз в день, что способствует повышению приверженности больных лечению. Форма выпуска препарата в разных дозах (200 и 400 мкг) соответствует требованиям, предъявляемым к ступенчатой терапии БА, и позволяет повышать или снижать дозу в соответствии с характеристиками достигаемого контроля астмы.

Терапия низкими и средними дозами ингаляционных ГКС сводит к минимуму возможность возникновения системных побочных эффектов. Однако при терапии ингаляционными ГКС следует учитывать рост ребенка и рекомендовать использовать минимальные эффективные дозы препаратов у всех детей с БА.

Ингаляционные ГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами, обеспечивающими достижение и поддержание контроля над симптомами и течением большинства случаев БА. Однако встречаются случаи стероидорезистентности, что требует увеличения доз препаратов и сопряжено с повышением риска формирования нежелательных побочных эффектов.

Понимание молекулярных механизмов действия ГКС позволяет детализировать причины формирования глюкокортикостероидной резистентности. В настоящее время установлено, что врожденная стероидорезистентность, связанная с мутациями в генах, кодирующих глюкокортикостероидные рецепторы, встречается при БА очень редко.

Чаще наблюдается приобретенная стероидорезистентность, которая при астме обусловлена главным образом модификацией глюкокортикостероидных рецепторов: под влиянием Тh2-провоспалительных цитокинов, продуктов нитрозилирующего и оксидативного стресса, микробных и грибковых суперантигенов, а также деградацией их под влиянием протеаз.

Проблему стероидорезистентности в настоящее время пытаются решить двояко. С одной стороны, продолжается интенсивное изучение фенотипов и эндотипов БА с целью определения когорт пациентов, у которых патогенетические особенности заболевания обусловливают исходную резистентность к ГКС (например, Тh17-опосредованные, преимущественно нейтрофильные варианты воспаления при БА). С другой стороны, интенсивно разрабатываются подходы к увеличению противовоспалительной активности ГКС, снижению вероятности нежелательных побочных эффектов данных препаратов. Эта работа осуществляется по трем направлениям.

Комбинированная терапия — добавление к ингаляционным ГКС второго препарата для того, чтобы преодолеть стероидорезистентность и уменьшить дозы ГКС, необходимые для достижения клинического эффекта. Такими свойствами обладают пролонгированные бета-2-агонисты.

В настоящее время в клинической разработке имеются и новые препараты, такие как селективные ингибиторы р38-МАРК (митогенактивированной протеинкиназы). Ингибитор р38-МАРК оказывает влияние на транскрипцию генов, кодирующих синтез многих провоспалительных цитокинов, включая ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8, RANTES и эотаксин, и тем самым на патогенез астмы.

Некоторые проявления стероидорезистентности могут быть нивелированы малыми дозами теофиллина. В качестве перспективных направлений рассматривается и применение антиоксидантов.

Создание пропрепаратов (по типу цикпесонида, превращаемого в легких в его активную форму — С21 — деметилпропионил-циклесонид, что сопровождается низкой орально-глоточной абсорбцией), а также препаратов с высоким сродством к глюкокортикостероидным рецепторам, что позволяет вводить препараты 1 раз в день (циклесонид, флутиказона фуроат, мометазона фуроат).

Разработка диссоциированных ГКС, которые оказывали бы различные по силе эффекты на процессы трансрепрессии и трансактивации генов, что позволило бы модулировать и нежелательные побочные эффекты данных препаратов.

Одним из способов повышения эффективности ингаляционных ГКС и преодоления стероидорезистентности при БА является использование комбинированной терапии. Наибольшее практическое применение в этой связи получили фиксированные комбинации ГКС и бета-2-агонистов длительного действия: флутиказона пропионат и сальметерола ксинафоат (Серетид, Тевакомб), будесонид и формотерола фумарат (Симбикорт), беклометазона дипропионат и формотерола фумарат (Фостер).

Комбинированная терапия сочетаниями препаратов такого рода является более эффективным методом лечения детей с тяжелым и среднетяжелым течением БА по сравнению с изолированным использованием ингаляционных ГКС.

Флутиказона пропионат + сальметерола ксинафоат (оригинальная комбинация — Серетид, GlaxoSmithKline, Великобритания) выпускается в форме порошкового ингалятора — Серетид Мультидиск, каждая доза которого содержит 50 мкг сальметерола ксинафоата и 100, 250 и 500 мкг флутиказона пропионата, и в форме дозированного аэрозольного ингалятора (без фреона), каждая доза которого содержит 25 мкг сальметерола ксинафоата и 50, 125 и 250 мкг флутиказона пропионата.

Применяется в режиме стабильного дозирования с четырех лет жизни. Доза Серетида определяется возрастом ребенка и тяжестью БА. Эффективность лечения проявляется уменьшением симптомов и обострений БА, достижением у ряда больных клинической ремиссии. Отмечается хорошая переносимость препарата.

Будесонид + формотерола фумарат (оригинальная комбинация — Симбикорт Турбухалер, Astra Zeneca, Швеция) — препарат для ингаляционного применения у детей с 6 лет жизни. Больным 6-12 лет препарат рекомендован в режиме 80/4,5 мкг/дозу по 2 ингаляции 2 раза в сутки, детям 12 лет и старше — 160/4,5 мкг/дозу по 1-2 ингаляции 2 раза в сутки.

При терапии Симбикортом Турбухалером возможен гибкий режим дозирования с увеличением дозы в период обострения (до 2 ингаляций 2 раза в сутки) и снижением до поддерживающей дозы (по 1 ингаляции 1 раз в сутки) при стабильном состоянии больных. Наблюдается хорошая переносимость препарата.

Беклометазона дипропионат + формотерола фумарат (оригинальная комбинация — Фостер, Chiesi, Италия) представляет собой фиксированную комбинацию 100 мкг экстрамелкодисперсного беклометазона дипропионата и 6 мкг формотерола фумарата в разовой дозе в дозированном аэрозольном ингаляторе технологии «Модулит». Препарат применяется у детей старше 12 лет по 1-2 ингаляции 2 раза вдень. Лечение способствует уменьшению частоты симптомов БА и количества ее обострений, отмечена хорошая переносимость препарата.

Флутиказона фуроат + вилантерола трифенатат— это комбинация ингаляционного ГКС и бета-агониста ультрадлительного действия (оригинальная комбинация — Breo Ellipta, GlaxoSmithKline, Великобритания) с введением один раз в день. Проведены клинические исследования III фазы у подростков в возрасте от 12 лет и старше и у взрослых пациентов с астмой. Эффективность однократного применения 100/25 мкг препарата вдень сопоставима с результатами применения 250/50 мкг флутиказона пропионата + сальметерол дважды в день у больных с персистирующей астмой, не контролируемой ингаляционными ГКС в средних дозах после 24 нед лечения.

Мометазона фуроат + формотерола фумарат — оригинальная комбинация Зенхейл, ЗМ Health Саге Ltd. (США); Organon (Ирландия). В дозировках 100/5 и 200/5 мкг 2 раза в день рекомендован для лечения БА у подростков и взрослых.

Флутиказона пропионат + формотерола фумарат— оригинальная комбинация Flutiform, SkyePharma (Швейцария). Продемонстрировано, что в дозе 250/10 мкг обеспечивает более высокую эффективность по сравнению с монотерапией флутиказоном пропионатом для контролирования среднетяжелой и тяжелой БА, с профилем безопасности, аналогичным монотерапии флутиказоном пропионатом.

Назначение ингаляционных ГКС и комбинированных препаратов целесообразно прежде всего при персистирующей среднетяжелой или тяжелой БА. Их применение при легкой персистирующей форме астмы эффективно, но не всегда является столь необходимым, поскольку достичь контроля течения можно и нестероидной противовоспалительной терапией (кромоны, антагонисты лейкотриеновых рецепторов).

Предполагают, что в некоторых случаях альтернативой бета-2-агонистам длительного действия при БА могут быть антихолинергические средства длительного действия, в том числе в сочетании с ингаляционными ГКС. Данная идея в настоящее время вызывает большой интерес. В этой связи активно изучаются антихолинергические средства длительного действия.

Тиотропия бромид, в том числе в сочетании с ингаляционными ГКС, находится в III фазе клинических исследований возможностей применения для лечения детской и подростковой астмы. У взрослых пациентов с астмой введение в терапию данного препарата было связано со значительным снижением частоты развития обострений.

Умеклидиниума бромид находится в настоящее время на этапе II фазы клинических исследований возможности использования для лечения астмы в качестве как монотерапии, так и варианта, комбинированного с ингаляционными ГКС лечения.

Аклидиниума бромид — проводимые исследования свидетельствуют о бронходилатирующем и противовоспалительном эффекте.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов имеют широкое применение в лечении БА у детей.

Монтелукаст натрия (Сингуляр, Монтелар, Монте- ласт, Синглон) ингибирует цистеиниловые лейкотриеновые рецепторы, применяется у детей с 2 лет. Доза его в 2-5 лет составляет 4 мг в жевательной таблетке, в 6-14 лет — 5 мг в жевательной таблетке 1 раз в сутки, для детей 15 лет и старше — 1 таблетка, покрытая оболочкой, 10 мг в сутки.

Этот препарат предупреждает возникновение дневных и ночных симптомов БА, снижает частоту ее обострений приаспириновой, вирус-индуцированной астме и астме физического усилия, уменьшает проявления сопутствующего аллергического ринита, персистирующего и интермиттирующего.

Монтелукаст натрия используется в качестве монотерапии для контроля легкой астмы; в комбинации с ингаляционными ГКС может быть эффективным при среднетяжелой и тяжелой астме, позволяя снизить дозу ГКС. Препарат также применяется на этапе отмены или снижения дозы ГКС для сохранения достигнутого контроля БА. Переносимость монтелукаста натрия хорошая, сравнительно редко отмечаются головная боль, тошнота.

Теофиллин используется для лечения заболеваний дыхательных путей уже более 100 лет. Первоначально он применялся как бронхолитическое средство, но относительно высокие дозы, необходимые для купирования бронхиальной обструкции данным препаратом, вызывают нежелательные побочные эффекты, поэтому его использование с данной целью сократилось.

Однако при более низких концентрациях для теофиллина свойственны противовоспалительные эффекты, обусловленные ингибированием PDE4 и активацией гистондезацетилазы-2, в результате чего происходит выключение активированных воспалительных генов. Благодаря этому механизму теофиллин уменьшает стероидорезистентность, что может иметь особое значение у пациентов с тяжелой астмой.

Препараты метилксантинового ряда ингибируют А1-рецепторы к аденозину, вызывая бронходилатирующий эффект, тормозят высвобождение тучными клетками и базофилами медиаторов воспаления, усиливают апоптоз эозинофилов, ингибируя развитие воспаления в дыхательных путях.

В настоящее время в терапии БА используются преимущественно небольшие дозы медленно высвобождаемых теофиллинов (Неотеопек А, Теопэк, Вентакс, Теотард, Этифиллин и др.). У детей с БА пролонгированные теофиллины могут быть назначены с противовоспалительной целью в невысоких дозах как компонент базисной терапии в течение 1-2 мес.

Терапия дюрантными теофиллинами способствует урежению приступов астмы, повышению толерантности к физической нагрузке, снижению у некоторых больных дозы ингаляционных ГКС. Переносимость теофиллинов в данных дозах у большинства детей хорошая. В единичных случаях отмечаются нарушение сна, тахикардия, тошнота, рвота, головные боли из-за ингибирования фосфодиэстеразы, при более высоких концентрациях наблюдаются сердечные аритмии.

У детей с тяжелым течением БА при недостаточной эффективности лечения ингаляционными ГКС и длительного действия бета-2-агонистами дополнительное назначение монтелукаста натрия и дюрантных теофиллинов позволяет повысить эффективность терапии и достичь контроля заболевания.

Рофлумиласт — ингибитор фосфодиэстеразы 4 — одобрен для применения у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Его потенциальные противовоспалительные эффекты были продемонстрированы в небольшом рандомизированном плацебоконтролируемом клиническом исследовании у пациентов с мягкой аллергической астмой.

Кромоны (кромоглициевая кислота и недокромил натрия) способны при экспозиции с причинно-значимым аллергеном предотвращать развитие бронхоспазма, ранней и поздней фазы аллергической реакции, тормозить повышение реактивности бронхов, эффективны преимущественно у детей с легким течением БА. Данная группа препаратов мало влияет на уже развившееся обострение заболевания.

Кромогликат натрия выпускается как в виде дозированных аэрозолей, так и в виде 2% раствора по 2 мл для ингаляций через небулайзер. Кратность ингаляций препаратов кромоглициевой кислоты составляет 4 раза в день. Для базисной терапии целесообразно длительное, не менее 3 мес применение препарата.

При легкой астме кромогликат натрия используют для профилактики сезонных обострений заболевания и для предупреждения обострений БА при физическом напряжении. Препарат хорошо переносится. Побочные явления редки, проявляются в основном местной реакцией в виде раздражения верхних дыхательных путей, кашля, редко — бронхоспазма.

Недокромил натрия (Тайлед) подавляет высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов, макрофагов и тромбоцитов, тормозит развитие бронхоспазма, поздние аллергические реакции, снижает неспецифическую гиперреактивность бронхов и частоту обострений БА. Препарат выпускается в виде дозированного аэрозоля, применяется у детей старше 2 лет по 2 мг (1 ингаляционная доза) 2-4 раза в сутки.

При тяжелом, рефрактерном к традиционной фармакотерапии течении БА эффективной может быть анти-IgE-терапия, основанная на парентеральном введении анти-IgE-антител в виде препарата омализумаб (Ксолар).

Омализумаб связывает свободноциркулирующие в крови IgE, снижает продукцию высокоаффинных рецепторов на мембране тучных клеток и базофилов, что приводит к уменьшению экскреции медиаторов, выраженности аллергического воспаления и обратному развитию обострения БА.

Перед началом лечения рассчитывается индивидуальная доза омализумаба с учетом уровня общего IgE в периферической крови и массы тела ребенка, препарат вводится подкожно. Омализумаб способствует снижению частоты обострений БА, количества госпитализаций и обращений за неотложной помощью, уменьшению объема базисной терапии с достижением в большинстве случаев полного контроля болезни.

После начала терапии в отдельных случаях может отмечаться головная боль, а в месте его подкожного введения — возникновение отека, эритемы, зуда. Основным показанием к назначению омализумаба является тяжелая БА у детей 6 лет и старше, рефрактерная к проводимой фармакотерапии.

Основываясь на традиционных сведениях о Тh2-зависимом генезе астмы и эозинофильном воспалении дыхательных путей при данном заболевании, мишенями антицитокиновой терапии помимо IgE следует рассматривать также интерлейкины ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-9.

Анти-интерлейкин-5-антитела. ИЛ-5 задействован в активации и созревании эозинофилов. Меполизумаб анти-ИЛ-5-антитела — в ходе III фазы клинического исследования DREAM, включавшем пациентов в возрасте 12-74 лет с рецидивирующим тяжелым течением БА и признаками эозинофильного воспаления, продемонстрировал эффективность терапии, в том числе в виде снижения обострений БА на 52% в год.

В настоящее время в рамках III этапа клинических исследований проводится изучение антител к рецептору ИЛ-5 (Benralizumab), эффекты истощения эозинофилов наблюдаются в течение нескольких месяцев после одной инъекции данного препарата.

Анти-интерлейкин-13-антитела. ИЛ-13 является важным медиатором БА и воспроизводит большинство ее характеристик в экспериментальных моделях, в том числе ремоделирование, гиперпродукцию слизи, синтез IgE, рекрутирование эозинофилов и базофилов.

Для оценки эффективности анти-ИЛ-13-терапии используется новый сывороточный биомаркер астмы периостин, который является компонентом внеклеточного матрикса, полученного из эпителиальных клеток дыхательных путей в ответ на воздействие ИЛ- 13 и ИЛ-4, высвобождение его подавляется ГКС. Содержание сывороточного периостина позволяет дифференцировать пациентов с «выраженным» и с «невыраженным» Тh2-фенотипом БА.

Специфические анти-ИЛ-13-антитела — препараты Lebrikizumab, Tralokinumab, Anrukinzumab Lebrikizumab вводят подкожно один раз в месяц. В рандомизированном многоцентровом исследовании (219 пациентов) препарат был эффективнее у пациентов с исходным более высоким уровнем периостина в сыворотке крови.

Анти-интерлейкин-4-антитела. ИЛ-4 участвует в дифференцировке ТЬ2-клеток, переключении на синтез IgE, рекрутировании эозинофилов и тучных клеток.

Altrakincept — растворимые рекомбинантные человеческие рецепторы к ИЛ-4, предназначенные для ингаляционной терапии. Данный препарат нейтрализует активацию иммунных и иных клеток, вызываемую ИЛ-4. Однократная ингаляция этого препарата у взрослых с умеренной астмой приводит к улучшению функции легких и снижению уровня выдыхаемого оксида азота.

Pitrakinra — антагонист гетеродимерного рецепторного комплекса — ИЛ-4R-ИЛ-13Ра — разработан для преодоления биологической избыточности ИЛ-4 и ИЛ-13, что, возможно, компенсирует неэффективность стратегий, направленных только на учет ИЛ-4. Pitrakinra ингибирует аллергениндуцированные аллергические реакции и обострение заболевания у взрослых с эозинофильной астмой. AMG 317 является моноклональным антителом, направленным на рецепторы к ИЛ-4, оно блокирует связывание ИЛ-4 с его рецептором, а также ингибирует сигнал трансдукции ИЛ-13. У взрослых с умеренной и тяжелой астмой AMG 317 производит значительное клиническое улучшение только в подгруппе с отсутствием контроля заболевания.

Dupilumab — одна из последних разработок анти-ИЛ-4-терапии, воздействует на альфа-субъединицу рецептора ИЛ-4. Его применение у больных с эозинофильной астмой вследствие ингибирования как ИЛ- 4 и ИЛ-13 сопровождается значительным сокращением обострений БА и улучшением функции легких у взрослых с персистирующей астмой, отменой бета-агонистов и уменьшением дозы ингаляционных ГКС.

ОС000459 — оральный антагонист CRTH2 (хемоаттрактант рецептор-гомологичной молекулы Th2-xeлпeров). В рандомизированном двойном слепом исследовании (фаза II клинических исследований) у взрослых с умеренной персистирующей астмой применение орального антагониста CRTH2 сопровождалось улучшением функции легких, купированием ночных симптомов и улучшением качества жизни по сравнению с плацебо.

MEDI-528 — анти-ИЛ-9-антитела. Применение данного препарата продемонстрировало тенденцию к улучшению показателей контроля у взрослых с легкой и умеренной астмой, а также протективный эффект против бронхоспазма.

Возможными мишенями при разработке новых подходов в лечении БА являются молекулы TSLP, ИЛ-25 и ИЛ-33, которые продуцируются эпителиальными клетками дыхательных путей в ответ на воздействие аллергенов или вирусных триггеров, поэтому рассматриваются в качестве возможных мишеней при создании новых подходов влечении астмы.

Терапия, ориентированная на нейтрофильное воспаление. Нейтрофильное воспаление при БА ассоциировано с интерлейкинами ИЛ-17 и ИЛ-23. Secukinumab — анти-ИЛ-17-антитела — в настоящее время проходит II этап клинических исследований.

Следует отметить, что национальные и международные согласительные документы рекомендуют ступенчатый подход для достижения и поддержания контроля БА. Переход на следующую или предыдущую ступень может быть осуществлен через определенное время в зависимости от тяжести БА, на фоне оценки уровня контроля заболевания при регулярном наблюдении врача.

Достижению контроля при атопической БА способствует проведение аллерген-специфической иммунотерапии причинно-значимыми аллергенами и снижение их уровня в окружении больного.

Осуществление мониторинга, выполняемого при БА у детей, включает исследование функций внешнего дыхания и концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе, оценку реактивности бронхов.

Достижению и поддержанию контроля астмы способствует реализация образовательных программ для родителей и больных астмой детей.

В случае возникновения приступов БА проводится ингаляционная терапия бета-2-агонистами короткого действия или комбинированными препаратами (Беродуал), дозированными ингаляторами или через небулайзер. При тяжелых приступах проводится лечение ингаляционными и системными ГКС (per os или парентерально). При астматическом статусе эффективна инфузионная терапия Эуфиллином и ГКС.

Несмотря на наличие широкого спектра препаратов для базисной противовоспалительной терапии и препаратов для неотложной помощи, сохраняется проблема неконтролируемого или плохо контролируемого течения бронхиальной астмы, что обусловливает потребность в разработке дополнительных диагностических и терапевтических подходов.

В этой связи для оптимизации патогенетической терапии бронхиальной астмы в настоящее время проводится работа по совершенствованию противовоспалительных препаратов имеющихся классов и их сочетаний. Кроме того, ведется поиск принципиально новых подходов к терапии астмы, в том числе с учетом фенотипов и эндотипов болезни, включая создание и внедрение в практику лекарственных препаратов антицитокинового и антимедиаторного действия.

Есть надежда, что по мере детализации знаний о молекулярных характеристиках эндотипов астмы и внедрения в практику биомаркеров, позволяющих диагностировать фенотипы и эндотипы болезни, а также мониторировать уровень контроля, будет реализован персонализированный подход в назначении индивидуальной терапии каждому конкретному пациенту.

источник

Контролируемая бронхиальная астма относится к легкой стадии заболевания, которая не доставляет пациенту особого беспокойства и позволяет вести привычный образ жизни.

Контроль над астматическим состоянием предусматривает предупреждение развития острой симптоматики и эффективную профилактику для предупреждения этого состояния. Контролирование, как правило, осуществляется при помощи специальных исследований, среди которых немаловажная роль принадлежит пикфлоуметрии.

В концепции лечебной программы GINA выделяются 3 степени контроля над бронхиальной астмой:

Контролируемая астма предусматривает наблюдение, при котором на фоне специфической терапии бронхиальная симптоматика практически полностью отсутствует. При этом данные спирометрии, а также другие исследования, указывают на практическое отсутствие астмы. Для этих пациентов возможно эффективное понижение принимаемых лекарственных средств, которые используются для снятия симптоматики.
Бронхиальная астма, которая контролируется частично — предусматривает частичное присутствие астматической симптоматики после проведенного лечения. В этом случае GINA определяет возможность для таких пациентов постепенно повышать уровень лекарственного лечения до той степени, когда заболевание можно проконтролировать.

Неконтролируемая астма — проявляется явными симптомами, которые могут возникнуть, несмотря на проводимую терапию и требуют обязательного лечения.

Бронхиальная астма относится к заболеваниям, которые вполне можно контролировать, используя различные лечебные программы. От стадии заболевания, а также индивидуальных особенностей пациента зависит и выбор программы лечения, и, соответственно, возможность контроля над заболеванием.

Несмотря на то, что полностью излечить бронхиальную астму невозможно, существует реальная возможность достигнуть контроля над ней. Для этого необходимо обучить пациента самостоятельно оценивать степень определения симптоматики в тесном взаимодействии с лечащим врачом. Его задача заключается в правильном определении тяжести течения астмы и назначении специфического лечения, которое должно соответствовать этому состоянию.

При этом возможности пациента намного значимее, чем усилия со стороны доктора, так как пациенту предстоит регулярное измерение своей пиковой скорости выдоха. Кроме того, он должен неукоснительно принимать противовоспалительные лекарственные средства.

Важно отметить, что астматик должен знать, что частично прекращать назначенное лечение, даже при минимальных проявлениях бронхиальной астмы, а также при полной нейтрализации симптомов, ни в коем случае нельзя. При несоблюдении этих условий, затихший воспалительный процесс может прогрессировать и осложняться тяжелой симптоматикой, провоцируя частые осложнения.

На сегодняшний день основой лечения является ингаляционная терапия, которая назначается, начиная с легкой степени бронхиальной астмы. Гормональные ингаляции активно снижают риск появления осложнений внутренних органов, несмотря на длительное использование. Это является их отличием от системной терапии (таблетки, инъекции). Поэтому отказ от такого лечения способен привести к потере контроля над бронхиальной астмой и развитию состояний, угрожающих жизни больного.

Бронхиальная астма в соответствии с разработанной программой GINA, предусматривает совершенно новый подход к лечебной терапии. В соответствии с этой программой рекомендуется применение нового препарата комбинированного воздействия под названием Симбикорт.

Это лекарственное средство включает в себя две активных формы:

Формотерол (бронхолитик) — этот препарат стимулирует β2- адренорецепторы, максимально быстро расширяя бронхиальные просветы и снижая интенсивность аллергической реакции в бронхиальных путях. Кроме того, Формотерол способствует быстрому выведению мокроты, тем самым предотвращая острые инфекционные процессы в дыхательных путях. В составе Симбикорта этот препарат начинает свое действие спустя 2 минуты после начала ингаляции. Эта способность позволяет использовать Симбикорт в качестве экстренной терапии для снятия острого приступа.
Будесонид (глюкокортикостероид) — это вещество является представителем гормональных глюкокортикостероидов. Он способен уменьшить воспалительные процессы в бронхиальной системе, снизить отек слизистых оболочек, что приводит к расширению бронхиальных просветов и усилению эффективности адреномиметиков. Будесонид обладает пролонгированным действием и накапливается в организме.

Симбикорт выпускается в ингаляционной форме. При контролируемом развитии астмы его необходимо применять не менее 2 раз в день в качестве базисной основы.

При нарастании негативной симптоматики частота применения может быть увеличена, по усмотрению самого пациента или назначению врача, но не более 8 раз в течение суток. Выбранная программа с применением Симбикорта (Symbicort), взятого за основу при лечении бронхиальной астмы, а также для купирования острых приступов, наиболее эффективна, и позволяет снизить дозировку гормональных средств, используемых для лечения бронхиальной астмы.

Системные глюкокортикостероиды (Метилпреднизолон, Преднизолон) рекомендуются к применению в том случае, когда ингаляционная терапия неэффективна. Длительность приема глюкокортикостероидов в этом случае должна быть минимальной, так как их длительное воздействие способно привести к возможным побочным проявлениям. Начальная доза этих препаратов должна быть минимальной, а при улучшении общего состояния пациента рекомендуется прекратить прием глюкокортикостероидов.

Гормональные препараты при неконтролируемом приеме способны вызвать следующие осложнения:

развитие остеопороза;
синдром Кушинга (жировые отложения чаще всего наблюдаются на животе, груди, шее);
развитие стероидного сахарного диабета;
появление язвенных образований в желудке и двенадцатиперстной кишке;
гипертония;
появление отеков;
снижение в функциональной работе надпочечников.

Кроме того, длительная гормонотерапия способна привести к активизации туберкулеза, катаракте и обострению хронических заболеваний организма.

Основными целями, которые должны соблюдаться при лечении контролируемой бронхиальной астмы являются:

сведение к минимуму или к полному отсутствию астматической симптоматики;
возможность предотвращения осложнений;
нормализация функции внешней дыхательной деятельности;
достижение снятия ограничений для занятий активным спортом и активными нагрузками;
предотвращение необратимых сужений в бронхиальной системе;
минимизация побочных эффектов при лечении;
снижение частоты ночных приступов астмы;

снижение потребности в кратковременных β2-агонистах.

При выполнении всех вышеперечисленных задач бронхиальная астма контролируемого типа позволяет больному вести привычный образ жизни, не ограничивая профессиональную и физическую деятельность. Оценка состояния пациента и эффективность лечебных мероприятий должны проводиться регулярно и включает проведение диагностических обследований и лабораторных анализов. При необходимости проводится корректировка лечения. Это можно сделать самостоятельно или при участии лечащего врача.

Для того чтобы бронхиальная астма этой формы не перешла в другую, более тяжелую форму, рекомендуется, помимо лечебной терапии, выполнять профилактические мероприятия. Правильно проведенная профилактика позволит частично снизить необходимость в лекарственном лечении.

Необходимо придерживаться гипоаллергенной диеты, избегая продуктов с высокой аллергенностью (шоколад, клубника, цитрусовые и т.д.). Предпочтение следует отдавать свежим овощам, в которых содержится большое количество клетчатки, улучшающей пищеварительную функцию организма.
Не следует держать в помещении животных, так как продукты их жизнедеятельности (слюна, шерсть) могут вызвать сильнейшую аллергическую реакцию. Кроме того, необходимо избавиться от тех вещей, которые способны накапливать пыль. Следует отдавать предпочтение легко обрабатываемой мебели.

Рекомендуется регулярно стирать постельное белье и заниматься ежедневной влажной уборкой помещения. Это позволяет избавиться от пылевых клещей.
Для астматиков очень важно избегать контакта с никотином. Любое курение, пассивное и активное, способно вызвать острый приступ бронхиальной астмы, в результате которого понадобиться неотложная терапия.
Необходимо избегать любых аллергенов, в том числе и в период цветения растений, так как пыльца способна спровоцировать негативную симптоматику.

Важно отметить, что у большого количества пациентов возможно предотвращение тяжелых астматических приступов, как в ночное, так и в дневное время. Для этого следует свести к минимуму применение лекарственных средств и нормализировать функциональность легочной системы с сохранением физической активности.

При своевременно проведенном лечении и наблюдении за процессом, бронхиальная астма, как правило, имеет благоприятный прогноз на выздоровление. Эффективные профилактические меры способствуют продлению ремиссии в течение 3 ─ 8 лет.

источник

Целью лечения БА является достижение контроля за течением заболевания:

исчезновение у больного симптомов и жалоб;

исчезновение признаков бронхообструкции при проведении спирометрии;

290 ■* Клиническая фармакология и фармакотерапия •*■ Глава 19

уменьшение числа обострений и увеличение промежутков времени 6cj всех проявлений ЬА;

повышение качества жизни больного и его способности выполнять физические нагрузки.

Контроль 38 течением заболевания подрапмевает минимальную выраженность или полное отсутствие всех симптомов заболевайия. отсутствие симптомов ЬА в ночные часы, стабильную пиковую скорость выдоха (не менее 80% должного) и минимальную потребность в р.-алреностимуляторах короткого действия.

Эффективность различных Л С. применяемых при лечении БА, оценивается в различные промежутки времени. Так, ‘_к|х|>екгивность ингаляционных брон-холитиков для лечения приступов ЬА можно оценить уже через 15 30 чин после их применения по увеличению показателей спиромефии. Эффективность глюкокортикостероилов можно оценить только через 1-7 сут. а интата и тайле-да — не ранее чем через 1 мес после начата лечения. Важными критериями эффективности лечения глюкокортикостероидачн являются исчезновение приступов в ночные часы и уменьшение суточной потребности в (З.-адреностимуля-торах.

ХОЬЛ включают в себя ряд хронических болезней дыхательной системы с необратимым и прогрессирующим снижением возлушного потока. Причиной нарушения дыхания при ХОВЛ являются хроническое воспаление бронхиальной стенки, ее ремоделирование и славление извне вследствие эмфиземы и пневчосклероза. К ХОБЛ относят хронический обструктивный бронхит, эмфизему легких, бронхозктатическую болезнь.

Этнология и патогенез. К ХОБЛ приводит длительное воздействие на бронхиальную стенку различных повреждающих факторов, таких, как табачный дым, врелные факторы производственной среды (цементная, мучная, бумажная или хлопковая пыль, горячим сухой возлуч в металлуртичееких пехах) или частые инфекции нижних дыхательных путей. Определенную роль играют наследственные факторы, связанные со снижением резистентности организма (недостаток о^-антитрипсина). Длительное воздействие повреждающих факторов на эпителий дыхательных путей приводит к развитию длительного хронического воспатсния с бронхообструкпией. При ХОБЛ бронхообструкпия преимущественно необратимая, поэтому все лечебные мероприятия направлены на профилактику дальнейшего прогрессировапия заболевания и уменьшение выраженности отдельных симптомов. ХОБЛ свойственны многолетнее. мехтенно прогрессирующее течение, частые обострения, обычно связанные с инфекцией нижних дыхательных путей и приводящие к инвалидизаиии больных из-за развития тяжелой дыхательной недостаточности. Несмотря на то что ХОБЛ обычно развивается уже в зрелом возрасте (посте 40 -45 лег). общая продолжительность жизни значительно сокращается.

Эпидемиология. ХОБЛ является самым распространенным хроническим заболеванием органов дыхания и лидирует по числу лней нетрудоспособности

Заболевания легких и бронхов ♦ 291

и причинам инвалидности. ХОБЛ занимают 4-е место среди причин счерш взрослого населения. В нашей стране около 10 млн больных ХОЬЛ.

Симитомокомплекс ХОБЛ. ХОБЛ возникают, как правило, у лип старше 45 лет. срели больных преобладаю! мужчины. Основными симптомами заболевания яатяются ежедневный кашель с отделением мокрош. одышка (сначала при физической нагрузке, а при дальнейшем протрессировании заболевания и в покое). Протрессирование бронх(юбструкиии сопровождается увеличением частоты дыхания (удлиняется (раза вылоха) и развшием ортопно) 1 . При тяжелой дыхательной недостаточности кожа больных приобретает сероватый оттенок (цианоз) из-за снижения концентрации кислорода в крови. Дальнейшее нарастание гипоксии привода к нарушению сознания, возможна остановка дыхания.

У больных с тяжелыми ХОБЛ повышение даатения в легочной артерии приводит к гипертрофии и дилатаиии правых отделов сердиа. С течением времени иро1рессирует снижение сократимости правого желудочка, формируется 1ак называемое хроническое легочное сердце, развивается застой крови в большом круге кровообращения (увеличение печени, отеки, асцит).

Течение и тяжесть заболевания. ХОБЛ свойственно постепенное прогресси-рование. Обострения связаны с инфекцией нижних дыхательных пугей : . При этом увеличивается количество отделяемой мокроты, которая становится гнойной. повышается температура тела, нарастают одышка и кашель.

Тяжесть заболевания определяется по уровню нарушения бронхиальной проходимости. У пациентов группы риска нарушений бронхиальной проходимости нет, но отмечается длительный продуктивный кашель. При легком течении объем фиксированного выдоха за 1-ю секунду составляет 80% должного. Наиболее типичным симптомом является кашель. При умеренном течении объем фиксированного вылоха равен 80 50*? должного. Больной отмечает кашель и одышку при небольшой физической нагрузке. При тяжелом течении ХОБЛ объем фиксированного выдоха менее 505Б должного. Отмечаются выраженная одышка (в том числе и в покое) и кашель.

Методы обследования и лиагаостика. К наиболее информативным методам обследования больных ХОБЛ относятся:

расспрос больного, в хате которою удается выявить типичные лля ХОБЛ симптомы (см. выше);

аускультапия — у больных с ХОБЛ дыхание резко ослаблен© из-за эмфиземы (повышения в~~оздушно~~сти легочной ткани), практически постоянно удается выслушать сухие хрипы различного тембра;

спирометрия (см. 19.1). позволяющая оценить уровень обструкции дыхательных путей. Основные показатели спирометрии (пиковая скорость выдоха и объем фиксированного выдоха за 1-ю секунду) резко снижаются при обострениях ХОБЛ;

тест с бронходилататорами у больных с ХОБЛ. выявтяюший необратимость бронхообструкиии;

Тяжелая бронхообарукиия заставляв! больною сидеть, так как при ном обеспечиваются луч шве условия лля работа кыэшеишоЯ мускулатуры.

Длите ною существующая бронхообструкция увеличивает частоту и тяжесть респираторных инфекций.

292 ♦ К.’1инич1’скля фармак«?югия и фармакстгерапия -О Глава 19

• рентгенологическое исследование, выяатяюшее у больных с ХОБЛ гру бую де

Возраст до 65 -iei. умеренная бронхоойструкния («пьем фиксированного выдоха ‘■ ?(г%), редкие (менее 4 pas в им) utiuci рения

Амохсипи-тлин. макролиды. ко-1рнмоксаю л

Dotpaei парше Ь5 лет н или 1яже:ш С^рончообечрукния (объем фиксированного выдоха Стр 58 из 141 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 > >>

источник

Владельцы патента RU 2342663:

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может найти применение в качестве объективного метода оценки эффективности лечения детей, больных бронхиальной астмой (БА). Предложен способ контроля эффективности лечения нейрогенного воспаления при БА у детей с помощью гипоксигипобаротерапии по динамике нейропептидов — субстанции Р в сыворотке крови. При этом проводят исследование сыворотки крови, оценивают показатели нейрогуморальной регуляции по уровню субстанции Р до и после курса лечения и при достоверном снижении показателя по сравнению с исходными данными до начала курса баротерапии судят об уменьшении выраженности нейрогенного воспаления. Предложенный способ дает возможность объективной оценки эффективности лечения нейрогенного воспаления при бронхиальной астме (БА) у детей с помощью гипоксигипобаротерапии.

Отношение БА к воспалительному заболеванию влияет не только на тактику лечения, но и на способы достижения контроля. Недостаточно контролируемая БА усиливает материальный ущерб и социальную значимость проблемы для здравоохранения в целом.

Критерии оценки эффективности лечения БА разработаны и отражены в Национальной программе «Глобальная стратегия лечения и профилактики БА» и включает клинический контроль над симптомами астмы и оценки функции легких, контроль окружающей среды, направленной на уменьшение контакта с аллергенами, улучшение комплайнса. Существует широкий спектр методов оценки степени обструкции, в частности используется индекс вариабельности ПСВ (мониторирование ПСВ, включающее утренние и вечерние значения пикфлоуметрии).

В период ремиссии БА необходимо применение реабилитационных мероприятий, направленных на коррекцию развивающихся нарушений со стороны различных систем организма, в том числе нейроэндокринной и иммунной.

В последнее время наряду с лекарственными препаратами используются немедикаментозные методы лечения. Использование немедикаментозных методов в реабилитации больных БА направлено на ограничение потребности в лекарствах.

Одним из механизмов адаптации организма ребенка к горной гипоксии является изменение внешнего дыхания, характеризующегося повышением вентиляции легких и увеличением остаточного объема легких, связанного с повышением количества функционирующих альвеол. По данным М.М.Миррахимова (1997) у больных бронхиальной астмой и аллергическим ринитом отмечалось купирование симптомов заболевания к концу курса лечения в условиях горного климата (16). Автор объясняет это тем, что в условиях горного климата повышается глюкокортикоидная активность коры надпочечников, снижается интенсивность аллергических реакций.

Однако применение горно-климатического лечения имеет свои ограничения, связанные с негативным действием на организм пониженного атмосферного давления, повышенной активностью солнечной и ионизирующей радиации, низкой температурой окружающей среды, дороговизной и удаленностью гор для многих районов страны. Кроме того, развивающаяся в условиях гор гипоксия плохо переносится человеком.

Альтернативой горной гипоксии стал метод баротерапии, лечение в условиях искусственно создаваемого измененного барометрического давления с использованием гипобарической барокамеры, основанный на адаптации к дозированной гипоксии напоминающей условия высокогорья (4, 5, 6, 7).

Ведущая роль в механизме лечебного действия адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции (АПГГС) в условиях гипобарической барокамеры принадлежит гипоксемии (1), развивающейся в результате снижения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе барокамеры, с последующей реоксигенацией тканей, наступающей после возвращения пациента в «нормальную атмосферу». В процессе индивидуальной адаптации к гипобарической гипоксической стимуляции создаются запасы памяти на основе образования в организме путем синтеза нуклеиновых кислот банка памятных структурных следов, составляющих основу долговременной устойчивой адаптации. Благодаря разветвленной архитектонике структурного следа, проявляется не только прямой, но и перекрестный защитный эффект адаптации (17, 18, 19).

Применение гипоксигипобаротерапии при заболеваниях респираторной системы представляет особый интерес. Во-первых, функциональная система дыхания первой реагирует на снижение кислорода во вдыхаемом воздухе. Во-вторых, длительное прогрессирующее течение хронических бронхолегочных заболеваний приводит к гипоксемии, а тренировка функциональной системы дыхания под влиянием гипокситерапии может, по-видимому, активизировать компенсаторные механизмы, препятствующие развитию дыхательной недостаточности. Помимо облегчения дыхания, снижается выраженность бронхоспазма, улучшаются показатели бронхиальной проходимости, снижается остаточный объем легких и его отношение к общей емкости легких за счет сокращения плохо вентилируемого пространства. Альвеолярная вентиляция становится более равномерной и адекватной легочному дыханию (12, 15, 20, 21).

Начальный период адаптации к гипоксии сопровождается возбуждением симпатического отдела нервной системы и приводит к повышению концентрации катехоламинов в крови, что способствует бронходилатации и усилению функции бронхиальных желез (17).

Одним из компенсаторных механизмов адаптации является стимуляция под влиянием баротерапии функции симпатоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем: увеличение суточной экскреции с мочой катехоламинов, повышение содержания в плазме суммарных и свободных фракций 11-ОКС и уровня АКТГ, что свидетельствует об адаптационной перестройке организма (1, 2). По данным Дмитриевой Т.В. (2006) гипоксигипобаротерапия оказывает, наряду с клинической эффективностью, коррегирующее влиние на уровень иммуноглобуллинов и цитокиновый профиль у детей, больных бронхиальной астмой, что приводит к снижению выраженности аллергического воспаления (6).

Сложный патогенез бронхиальной астмы не ограничивается только аллергическим воспалением, но включает в себя и механизмы нейрогенного воспаления с участием нейропептидов, в связи с чем использование только иммунологических критериев недостаточно для прогнозирования контроля терапии при БА, особенно у детей младшего возраста.

Представляется весьма перспективным изучение влияния АПГГС на механизмы нейрогенного воспаления при бронхиальной астме у детей, что позволит расширить программу реабилитационных мероприятий с включением данного метода лечения.

Курс АПГГС проводился в условиях многоместной медицинской барокамеры «Урал-1» по апробированной методике (методические рекомендации «Лечение больных бронхиальной астмой в барокамере пониженного давления», Москва, 1991). Курс лечения составил 22 сеанса в течение месяца.

Для оценки клинической эффективности лечения использовались четыре основных признака: частота приступов, степень выраженности признаков бронхообструкции, эффективность купирующих средств и длительность приступа удушья. Перечисленные признаки ранжированы в зависимости от степени их выраженности по пятибалльной шкале (Сергеева К.М. с соавт., 1985). В целях стандартизации оценки клинического эффекта был применен критерий разности балльных оценок выраженности основных клинических признаков заболевания. Результат рассматривался как хороший при уменьшении степени выраженности клинических проявлений заболевания через год по общему количеству баллов на 4, как удовлетворительный — при снижении на 3 балла по общему количеству, как отсутствие эффекта — если количество баллов снизилось на 1-2 либо не изменялось.

Аналогом может служить неинвазивный метод оценки анализа деятельности мозга, состояния его структур и мозгового кровообращения — эхография и электроэнцефалография (ЭЭГ). Но, к сожалению, эхография позволяет выявить лишь структурные изменения. По данным разных авторов 40-60% детей при нормальной эхографической картине мозга имеют выраженные неврологические отклонения, в основе которых лежат нарушения мозгового кровообращения. ЭЭГ вызвала интерес с тех пор, как Ганс Бергер в 1929 году обнаружил, что с поверхности головы человека можно регистрировать «мозговые волны». В основе метода лежат физические законы об электромагнитных колебаниях, а сама ЭЭГ представляет собой непрерывную запись величины разности электрических потенциалов между двумя точками мозга, регистрируя суммарный постсинаптический потенциал действия нейронов. При нарушении деятельности (дисфункции) неспецифических структур мозга формируются различные изменения параметров ЭЭГ, которые говорят о факте и степени вовлечения в патологический процесс стволовых структур мозга, однако не указывают на поражение или дисфункцию какой-то отдельной структуры. И только с некоторой долей вероятности по определенным признакам нарушения паттерна (общего рисунка, картины) ЭЭГ можно судить о преимущественной заинтересованности разных отделов неспецифических регулирующих структур мозга. ЭЭГ является характеристикой мозга при стандартных условиях и одном и том же состоянии пациента. Однако при хорошей компенсации имеющейся патологии на ЭЭГ можно не найти отклонений от нормы, а у практически здоровых людей можно обнаружить изменения биопотенциалов мозга. Оценка параметров ЭЭГ претерпевает возрастную динамику. Несоответствие биоэлектрической активности мозга возрастным нормативам чаще наблюдается у детей с органическими поражениями центральной нервной системы (25).

В качестве аналога мы использовали нейропептид аргинин-вазопрессин (АВП) — участвует в регуляции ряда центральных функций, включая память и обучение. Доказано, что мнемотропные эффекты АВП реализуются через структуры лимбической системы, главным образом гиппокамп. На клеточном уровне память связывают с изменениями эффективности синаптической передачи. Имеются предположения, что улучшение мнестических функций под влиянием вазопрессиноподобных пептидов связано с их взаимодействием с механизмами длительной потенциации в гипокампе-феномена, рассматриваемого в качестве нейрофизиологической модели памяти. Нейроэндокринные функции АВП связаны с регуляцией водно-солевого обмена и давления крови (21, 25).

В качестве прототипа мы взяли за основу изменение концентрации биохимических маркеров — адреналина и серотонина в периферической крови (23, 24). Отмечаемые у детей с бронхиальной астмой снижение концентрации внимания, памяти, повышенная утомляемость, лабильность нервно-эмоционального статуса, нарушение сна и возникновение ночных приступов удушья связаны со сдвигами в содержании биогенных аминов. У детей, длительно страдающих бронхиальной астмой атопического генеза, отмечалось повышение содержания свободного серотонина в крови (бронхоконстрикторный эффект) на фоне снижения адреналина (бронходилятирующий эффект). Однако на данные показатели могут влиять большое количество факторов (эндокринные, сердечно-сосудистые заболевания, патология почек, острые инфекции, стрессовые ситуации и др.).

Открытие существования взаимосвязи иммунологических и нейрогенных звеньев воспалительной реакции при аллергических заболеваниях является одним из наиболее весомых достижений в области клинической аллергологии за последние годы. В дыхательных путях человека идентифицированы нейропептиды, влияющие на тонус бронхов, диаметр кровеносных сосудов и их проницаемость. Доказан факт участия нейропептидов в развитии приступа бронхиальной астмы у детей в частности по уровню повышения субстанции Р (СР) — вещество пептидной природы, проявляющее свойства нейромедиатора как в центральной, так и периферической нервной системе (26, 27, 28, 29, 30, 31). Эффекты нейрогенного воспаления утяжеляют течение заболевания. Особенностью детской бронхиальной астмы является наличие диссоциативных нарушений внутри нейроиммунно-эндокринного комплекса. Перинатальная патология ЦНС приводит к микроструктурным изменениям гипоталямо-гипофизарной области, клинически проявляющейся нарушением деятельности вегетативных центров, изменением гормональной регуляции. У данной группы детей отмечена ранняя манифестация и более тяжелое течение бронхиальной астмы, выраженная поливалентная сенсибилизация (9, 10, 11, 14).

Изучение нейрогуморальных взаимоотношений с учетом функционирования системы нейропептидов у детей, страдающих БА, несомненно, важны для разработки патогенетически обоснованных методов контроля терапии.

В связи с вышеизложенным нами предложен способ контроля эффективности лечения нейрогенного воспаления при БА у детей по динамике нейропептидов — субстанции Р в сыворотке крови.

Новизной предлагаемого способа контроля эффективности лечения является комплексная оценка нейрогенного воспаления по динамике нейрогуморальных показателей и улучшению клиники по снижению общего количества баллов после завершения курса гипоксигипобаротерапии.

Существенные отличия способа заключаются в том, что проводят исследование сыворотки крови, оценивают показатели нейрогуморальной регуляции по уровню субстанции Р и при снижении показателя по сравнению с исходными данными до баротерапии судят об уменьшении выраженности нейрогенного воспаления.

Таким образом, если изменения нейропептидов оказываются достоверными и однонаправленными, это позволяет широко применять эти исследования с целью практического контроля за лечением больных с бронхиальной астмой.

Исследование нейропептидов по уровню субстанции Р в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа («ELISA») с использованием коммерческого набора Peninsula (USA). Определение пиковой скорости выдоха (ПСВ) проводилось стандартными портативными пикфлоуметрами (РЕМ Clement Clarke, Англия) и регистрировалась в дневниках самоконтроля, вентилометрия (VMI Clement Clarke, Англия), ЭЭГ («Энцефалан»-131-01), ЭХО-ЭГ («Энцефалоскоп»,ЭЭС-12). Все полученные данные обрабатывались с использованием статистических методик. Определялись значения средней величины, средней ошибки. Выявление статистически значимых различий в сравниваемых группах осуществлялось на основе t-критерия Стьюдента. Полученные различия считали достоверными при значениях р Изобретение относится к области биохимии и медицины и может быть применимо для оценки эффективности антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью.

источник