Коморбидность при бронхиальной астме

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему: Бронхиальная астма и коморбидные состояния: частота, клинические взаимодействия и оптимизация лечения

Автореферат диссертации по медицине на тему Бронхиальная астма и коморбидные состояния: частота, клинические взаимодействия и оптимизация лечения

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И КОМОРБИДНЫЕ СОСТОЯНИЯ: ЧАСТОТА, КЛИНИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ

14.01.04 — Внутренние болезни

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты: Гармаш Владимир Яковлевич

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки Российской Федерации Коновалов Олег Евгеньевич доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Якушин Сергей Степанович

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России, заведующий кафедрой госпитальной терапии Аникин Виктор Васильевич

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Минздрава России, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Петров Владимир Иванович

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки Российской Федерации, академик РАМН, ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, заведующий кафедрой клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии факультета усовершенствования врачей, клинической аллергологии факультета усовершенствования врачей

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства.

Защита состоится «22» ноября 2013 года в 12.00 час. на заседании Диссертационного Совета Д 208.084.04 при ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России (390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, д.9).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России по адресу: 390026, г. Рязань, ул. Шевченко, д. 34

Автореферат разослан «19» октября 2013 года

Ученый секретарь Диссертационного с доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. В последние годы внимание исследователей всё больше привлекает проблема коморбидности, под которой понимают сочетание у одного больного нескольких хронических заболеваний (Чучалин А.Г. и др., 2004; Задионченко B.C. и др., 2005; Федосеев Г.Б. и др., 2011; Верткин А.Л. и др., 2012; Поздняков Ю.М. и др., 2012). С увеличением продолжительности жизни повышается вероятность развития сочетанных заболеваний, что может быть связано как с возрастными изменениями, так и с большей длительностью неблагоприятного воздействия условий жизни и окружающей среды.

Коморбидность очень широко распространена среди больных терапевтического профиля. Так, по данным M. Fortin (2005), распространенность коморбидности составляет от 69% у больных молодого возраста (18-44 года) до 98% у больных старшей возрастной группы (старше 65 лет). При этом число хронических заболеваний варьирует от 2,8 у молодых пациентов до 6,4 у пожилых.

Следует подчеркнуть, что влияние коморбидной патологии на клинические проявления, диагностику, прогноз и лечение многих заболеваний многогранно и индивидуально. Взаимодействие заболеваний, возраста и лекарственного патоморфоза значительно изменяет течение основного заболевания, характер и тяжесть осложнений, ухудшает качество жизни больного, ограничивает или затрудняет лечебно-диагностический процесс (Синопальников А.И., 1989; Аникин В.В. и др., 2004; Кириллов С.М. и др., 2010; 2010; Кароли H.A., 2011; Федосеев Г.Б. и др., 2011;Петров В.И. и др., 2011; Якушин С.С. и др., 2012; Поздняков Ю.М. и др., 2012).

Степень разработанности. Несмотря на достаточно большое число работ, посвященных коморбидности, она остается малоизученным и зачастую недооцениваемым явлением. В связи с этим нельзя не согласиться с мнением А.Л. Верткина о необходимости проведения «обобщающего фундаментального исследования коморбидности, ее свойств и закономерностей, а также ассоциированных с ней явлений и феноменов» (Верткин А.Л. и др., 2012).

Одним из фрагментов такого «обобщающего» исследования должно стать изучение сочетания бронхиальной астмы (БА) с заболеваниями сердечнососудистой системы, в первую очередь, с наиболее распространенными из них: гипертонической болезнью (ГБ) и ишемической болезнью сердца (ИБС). Остаются малоизученными и вопросы организации медицинской помощи и медико-социальная характеристика данного контингента больных (Коновалов O.E. и др., 2011).

Цель исследования. Научное обоснование мер по оптимизации

диагностики и лечения больных бронхиальной астмой в сочетании с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца.

1. Проанализировать частоту бронхиальной астмы с коморбидными заболеваниями сердечно-сосудистой системы среди пациентов амбулаторных и стационарных ЛПУ.

2. Изучить структуру коморбидной кардиальной патологии среди больных бронхиальной астмой.

3. Изучить ‘ распространенность факторов риска хронических неинфекционных заболеваний среди больных бронхиальной астмой.

4. Получить комплексную медико-социальную характеристику и оценить медицинскую активность пациентов с бронхиальной астмой.

5. Исследовать клинико-функциональные особенности больных бронхиальной астмой с сопутствующей кардиальной патологией.

6. Изучить характер нарушений липидного обмена, лептина и С-реактивного белка у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести, а также при сочетании ее с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца.

7. Оценить влияние сопутствующей кардиальной патологии и абдоминального ожирения на эффективность лечения бронхиальной астмы.

8. Изучить психологический профиль больных бронхиальной астмой с коморбидными состояниями.

9. Исследовать качество жизни больных БА с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

10. Разработать образовательные программы для больных бронхиальной астмой с сопутствующей гипертонической болезнью и оценить их роль в лечении.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые:

— проведено комплексное исследование частоты БА с сопутствующей ГБ и ИБС, особенностей течения и эффективности лечения такой патологии, а также ее влияния на качество жизни пациентов;

— получена развернутая медико-социальная характеристика и дана оценка медицинской активности больных БА с коморбидной кардиальной патологией, а также изучена распространенность среди них факторов риска хронических неинфекционных заболеваний;

— изучены особенности течения и эффективность лечения БА с сопутствующей ГБ и ИБС;

— получена новая информация о негативном влиянии обострений БА на течение и эффективность лечения сопутствующей ГБ;

— обоснован алгоритм лечебно-диагностических мероприятий среди больных БА с коморбидной кардиальной патологией по минимизации неблагоприятных последствий для течения заболевания;

— предложены соответствующие образовательные программы для больных и показана их роль в повышении эффективности лечения БА с сопутствующей ГБ.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Получена развернутая медико-социальная характеристика контингента больных БА.

Показана целесообразность обследования больных, имеющих сочетание БА и коморбидной патологии, включающее детальное исследование суточного профиля АД, Холтеровского мониторирования, эхокардиографического исследования, липидного спектра, СРБ, лептина, уровня алекситимии и качества жизни.

У больных БА с сопутствующей ГБ при недостаточном контроле за уровнем артериального давления в период обострения основного заболевания рекомендуется проводить гипотензивную терапию ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента или блокаторами рецепторов ангиотензина II. В частности, могут быть использованы эналаприл в дозе 10 мг/сутки или эпросартан в дозе 300 мг/сутки. При недостаточном гипотензивном эффекте доза эналаприла может быть увеличена до 20 мг/сутки, а эпросартана — до 600 мг/сутки.

Показано, что обучение в «Школе для больных БА с коморбидными состояниями» следует считать оптимальным способом повышения приверженности к терапии.

Результаты проведенного исследования являются основой для улучшения диагностики коморбидной патологии и повышения эффективности лечения больных БА с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Для современного контингента больных БА характерен ряд особенностей, к которым, прежде всего, относится широкое распространение коморбидной патологии в виде ИБС и артериальной гипертензии на фоне наличия таких ведущих факторов риска хронических неинфекционных заболеваний, как табакокурение, употребление алкоголя, гиподинамия, низкая медицинская активность.

2. У больных БА сопутствующая ГБ не оказывает выраженного влияния на состояние ФВД и эффективность лечения основного заболевания, в то время как сопутствующая ИБС, представленная стенокардией напряжения, усугубляет бронхообструкцию и снижает эффективность лечения БА.

3. Обострение Б А сопровождается повышением среднего уровня

артериального давления у больных без сопутствующей ГБ и снижением эффективности гипотензивной терапии у БА с сопутствующей ГБ.

4. Сочетание БА с ГБ и ИБС приводит к значительно более выраженному снижению качества жизни, нежели каждое из этих заболеваний в отдельности.

5. Обучение в «Школе для больных БА с коморбидными состояниями» повышает эффективность лечения каждого заболевания и улучшает качество жизни пациентов.

Апробация работы. Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на: научно-практических конференциях, посвященных Международному Дню Астмы (Рязань, 2008, 2009, 2010), региональной конференции «Лечение гипертонической болезни» (Рязань, 2010), областной конференции «Бронхиальная астма» (Рязань, 2011), областной научно-практической конференции «Сочетанная патология в клинической практике» (Рязань, 2011), межрегиональной научно-практической конференции «Пульмонология: вчера, сегодня, завтра» (Рязань, 2011), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (стендовый доклад) (Москва, 2012), VI Межрегиональной научно-практической конференции Российского научного медицинского общества терапевтов, посвященной 130 -летию со Дня рождения В.Н. Виноградова (Ярославль, 2013), научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии» (в рамках Одиннадцатой образовательной недели) (Самара, 2013), XIV Международном медицинском форуме «Медицина+» (Нижний Новгород, 2013), конференции «Research Journal of International Studies XV» (Екатеринбург, 2013), II заочной Международной научно-практической конференции «Медицина: актуальные вопросы и тенденции развития» (Краснодар, 2013), XV Международной научно-практической конференции «Современные проблемы гуманитарных и естественных наук» (Москва, 2013), межкафедральном совещании сотрудников ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России 11.06.2013 г., научной конференции ФГБУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии» ФМБА России (протокол №8 от 16.10.13 г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 72 работы, из которых 22 — статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации результатов диссертационных исследований и 3 монографии.

Реализация работы. Практические рекомендации по улучшению диагностики, оптимизации лечения, вторичной профилактике, организации школ для больных БА с коморбидными состояниями внедрены в практику работы Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова», Департамента здравоохранения г. Москвы, Министерства здравоохранения

Рязанской области, Министерства здравоохранения Тульской области, в работу ЛПУ г. Нижний Новгород, госпиталя ФКУ «МСЧ МВД России по Рязанской области», филиала № 6 ФГКУ «1586 военный клинический госпиталь» Минобороны России, ГБУ Рязанской области «Областная клиническая больница», ГБУЗ «Тамбовская областная клиническая больница», ОБУЗ «Ивановская клиническая больница имени Куваевых», ГБУ Рязанской области «Городская клиническая больница № 5», ГБУ Рязанской области «Городская клиническая больницы № 11», ГУЗ «Липецкая городская поликлиника № 1», ГУЗ «Тульская городская клиническая больница скорой медицинской помощи имени Д.Я. Ваныкина», ГУЗ «Городской больница № 1 г. Тулы», ГБУЗ Ивановской области «Городская больница № 4», ГУЗ Тульской области «Новомосковская городская клиническая больница».

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии с курсами эндокринологии, общей физиотерапии, клинической фармакологии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России, на кафедре факультетской терапии с курсом клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, на кафедре терапии, кардиологии и функциональной диагностики, кафедре пульмонологии и фтизиатрии ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Минздрава России, на кафедре поликлинической терапии и клинической лабораторной диагностики с курсом общеврачебной практики института последипломного образования ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздрава России, на кафедре госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России, на кафедре госпитальной терапии и профессиональных болезней ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Минздрава России, на кафедре госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России, на кафедре факультетской терапии ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Минздрава России, на кафедре терапии № 2 Медицинского института ФГБОУ ВПО «Тамбовский государственный университет имени Г.Р. Державина», на кафедре постдипломного образования и поликлинической терапии ФГБОУ ВПО «Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого».

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, сбор первичного материала и выборка пациентов по теме

исследования. Подготовлен инструментарий и проведено социологическое исследование среди пациентов. Автор осуществлял планирование исследования, принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовал проведение всех функциональных и лабораторных исследований, осуществлял дальнейшее динамическое наблюдение. Разработана образовательная программа для больных бронхиальной астмы в сочетании с гипертонической болезнью. Подготовлены учебно-методические пособия для врачей по вопросам диагностики и лечения БА и коморбидных состояний.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.04 -Внутренние болезни. Результаты исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2, 3, 4 и 5.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 309 страницах печатного текста и включает введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, семь глав результатов собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа содержит 66 таблиц и 111 рисунков. Список литературы включает 367 источников, в том числе, 255 отечественных и 112 иностранных авторов.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование одобрено локальным этическим комитетом Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (протокол №4 от 16.02.2007 г.), и согласовано с администрацией ЛПУ, на базе которых оно проводилось. Исследование включало в себя три составляющие: 1) анализ медицинской документации и анкетирование, имевших своей целью изучение частоты изолированной БА и БА, сочетающейся с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, среди пациентов ЛПУ и их факторов риска (медико-организационная часть исследования); 2) клинико-функциональное и лабораторное обследование больных БА с сопутствующей кардиальной патологией, призванное выявить особенности развития и течения коморбидных состояний (клиническая часть исследования); 3) организация образовательных программ для больных с коморбидными состояниями с целью улучшения их качества жизни.

Клинико-статистическое и медико-социальное исследование. Для изучения частоты БА с сопутствующей кардиальной патологией среди

пациентов ЛПУ амбулаторного и стационарного профиля была собрана информация об общем числе пациентов и числе больных БА за 5-летний период в ГБУЗ «Областная клиническая больница, г. Рязань», поликлиники ГБУЗ РОКБ и Октябрьской участковой больницы Михайловского района Рязанской области. За указанный период времени медицинскую помощь в перечисленных ЛПУ получили 5131 больной БА.

В отношении больных БА была собрана и проанализирована информация об их поле, возрасте, социальном статусе и уровне доходов, наличии и характере сопутствующей кардиальной патологии и факторов риска хронических неинфекционных заболеваний. Наряду с этим учитывались характер и тяжесть течения основного заболевания, а также клинические особенности сопутствующей патологии: степень АГ, форма ИБС, функциональный класс стенокардии напряжения.

Контингент обследованных больных. В клиническую часть исследования было включено 414 пациентов, находившихся на лечении в ГБУЗ «Областная клиническая больница, г. Рязань», подписавших добровольное информированное согласие на участие в исследовании и не имевших критериев исключения из него. Среди этих пациентов было также проведено социологическое исследование. Необходимое число наблюдений, обеспечивающее репрезентативность полученных результатов, рассчитывалось по стандартной формуле бесповторной выборки. Распределение включенных в исследование пациентов в зависимости от основного и сопутствующих диагнозов представлено в табл. 1.

Распределение включенных в исследование больных в зависимости от

основного и сопутствующего диагнозов

Кардиапьная патология Бронхиальная астма Всего

Антропометрическое исследование: у всех включенных в исследование пациентов измеряли массу тела, рост, окружность талии (ОТ) и окружность бедер (ОБ). Рассчитывали отношение ОТ/ОБ и индекс массы тела (ИМТ). Абдоминальный тип ожирения диагностировали при ОТ/ОБ более 0,9 у мужчин и более 0,8 у женщин. Для исследования функции внешнего дыхания

использовали спирограф Spirovit SP-1 «Schiller» (Швейцария). Холтеровское мониторирование проводили с помощью кардиокомплекса «Schiller МТ-100» без отмены плановой терапии в условиях свободного двигательного режима. Суточное мониторирование артериального давления проводилось с помощью аппарата «BR-102» на фоне плановой гипотензивной терапии. Гипотензивная терапия признавалась неэффективной, если средний уровень АД был выше 140/80 мм рт. ст. днем и/или 120/70 мм рт. ст. ночью, ночное снижение АД расценивалось как недостаточное при величине СИСАД и/или СИДАД менее 10%. Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате Simens Acusón Sequoia. Определение основных показателей липидного обмена осуществлялось с использованием биохимического экспресс-анализатора Reflotron-plus (Roche, Швейцария). Принцип измерения: рефлексионная фотометрия на трех длинах волн с термостатированием. Содержание лептина в плазме крови определяли с помощью иммуноферментного метода (ELISA) с использованием двухшагового сэндвич-анализа. Для определения С-реактивного белка использовали набор для анализа: CPRFS (производство DiaSys, Германия). Метод определения: иммунотурбидиметрия. Принцип метода: определение концентрации СРБ способом фотометрии основывается на реакции антиген-антитело между антителами к человеческому СРБ и СРБ, присутствующим в образце. Для оценки качества жизни использовали «Краткий вопросник оценки статуса здоровья» — официальная русскоязычная версия The MOS Shot-Form Health Survey (MOS SF-36). Уровень алекситимии определяли с помощью Торонтской алекситимической шкалы (TAS).

Статистическая обработка результатов исследования

Для выявления взаимосвязей между качественными признаками использовался анализ распределения с помощью критерия % или точного критерия Фишера. При вероятности ошибки первого рода не превышающей 5% анализируемая связь признавалась статистически значимой.

Анализ количественных признаков начинался с оценки их распределения, для чего вычислялись показатели асимметрии и эксцесса вариационного ряда. Если значение асимметрии и эксцесса по абсолютной величине не превышало 1, то распределение признака признавалось близким к нормальному и для его анализа использовались параметрические критерии. В противном случае распределение признака считалось отличающимся от нормального и анализировалось с помощью непараметрических критериев.

Для оценки статистической значимости разности средних в двух группах при нормальном распределении признака использовался t-критерий Стьюдента для независимых вариант, при отличающемся от нормального распределении —

При сравнении трех групп предварительно проводился однофакторный дисперсионный анализ (в случае нормального распределения признака) или вычисление критерия Крускала-Уоллиса (в случае отклонения распределения от нормального). Если выявлялось статистически значимое влияние группирующего фактора на результирующий признак, определялась достоверность межгрупповых различий по критерию Ньюмена-Кейлса (при нормальном распределении) или критерию Дана (при отклонении распределения от нормального).

При сравнении результатов, полученных в двух последовательных измерениях, использовался Г-критерия Стьюдента при нормальном распределении признака и критерий Уилкоксона в противном случае.

Взаимосвязь между количественными признаками с нормальным распределением оценивалась с помощью корреляционного и линейного регрессионного анализа, при распределении, отличающемся от нормального, -путем расчета коэффициента корреляции рангов Спирмена.

Частота бронхиальной астмы среди пациентов лечебно-профилактических учреждений. Ежегодно в Рязанской области выявляется 700 — 900 новых случаев заболевания БА. В настоящее время в регионе зарегистрировано около 11000 больных БА в возрасте 18 лет и старше. При этом под диспансерном наблюдении находятся более 9800 пациентов.

Частота БА среди больных стационарных ЛПУ различного уровня примерно одинакова и значительно выше, чем в ЛПУ поликлинического звена. При этом во всех ЛПУ прослеживалась отчетливая тенденция к увеличению частоты БА. Так, среди пациентов ОКБ частота БА за 5 лет возросла с 56,19 до 71,66%о, то есть на 27,4%, в ПОКБ — с 12,77 до 16,16%о (на 26,5%), в УБ — с 41,53 до 56,68%о (на 36,5%).

Частота «изолированной» БА на протяжении анализируемого периода времени существенно варьировала и, в целом, не проявила статистически значимой тенденции к нарастанию. Так, наименьшая частота «изолированной» БА среди больных ОКБ (27,0%о) была отмечена в 2005 году, наибольшая (29,6%о) — в 2006 году. В 2007 и 2009 годах частота «изолированной» БА среди больных ОКБ (28,8%о) была ниже максимальной, а в 2007 году (27,4%о) — близка к минимальной. Исходя из линейной аппроксимации представленного динамического ряда, частота «изолированной» БА среди больных ОКБ возросла в среднем с 28,1 до 28,6%о, то есть на 1,8% (р> 0,05). Это означает, что в среднем распространенность «изолированной» БА среди больных ОКБ в

данный период оставалась стабильной.

Напротив, частота БА с сопутствующей кардиальной патологией в течение указанного периода времени ежегодно возрастала в среднем на 10%.

В результате частота БА, сочетающейся с заболеваниями сердечнососудистой системы, среди больных ОКБ за 5 лет возросла с 29,2 до 42,8%о, а доля больных с сопутствующей кардиальной патологией среди всех больных БА — с 52,0 до 59,7%.

Таким образом, возрастание частоты БА среди больных ОКБ в течение 5 лет обусловлено увеличением частоты БА, сочетающейся с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, при практически неизменной частоте «изолированной» БА.

Аналогичные тенденции были выявлены при анализе частоты БА среди больных УБ и ПОКБ. Так, частота БА с сопутствующей кардиальной патологией среди больных УБ ежегодно возрастала в среднем на 11,9%, а среди пациентов ПОКБ — на 8,1%. В результате за 5 лет частота Б А с коморбидной кардиальной патологией среди больных УБ возросла с 23,6 до 36,5%о, а среди пациентов ПОКБ с 7,95 до 10,9%о, то есть соответственно на 54,7 и 37,1%.

При этом частота «изолированной» БА среди пациентов указанных ЛПУ практически не изменилась. Исходя из линейной аппроксимации динамических рядов частоты «изолированной» БА в течении 5 лет, величина этого показателя в УБ возросла с 18,1 до 19,6%о, а в ПОКП — с 4,7 до 5,1%о, то есть, соответственно, на 8,3 и 8,5% (оба р > 0,05). В результате доля лиц с коморбидной кардиальной патологией среди больных БА в УБ выросла за 5 лет с 56,8 до 64,3%, а в ПОКБ — с 62,2 до 67,7%.

Структура коморбидной кардиальной патологии у больных бронхиальной астмой. У большинства больных БА, получавших медицинскую помощь в стационарных и амбулаторных ЛПУ, имелась сопутствующая кардиальная патология. Чаще всего (в 28,3% случаев) отмечалось сочетание БА с ГБ и ИБС, реже — только с ИБС (17,1%) или с ГБ (14,6%). При этом в течение 5 лет прослеживалась отчетливая тенденция к увеличению среди больных БА доли лиц с сопутствующими кардиальными заболеваниями. На наш взгляд, столь быстрое и выраженное увеличение распространенности сопутствующей кардиальной патологии среди больных БА связано с повышением качества диагностики коморбидных заболеваний, что, в свою очередь, обусловлено обновлением парка диагностической аппаратуры в рамках государственной программы модернизации здравоохранения. В пользу этого свидетельствует характер линии тренда, которая переходит с предыдущего, относительно стабильного уровня распространенности коморбидной патологии среди больных БА (порядка 56%) на новый, относительно стабильный уровень, при

котором выявление коморбидной кардиальной патологии у больных БА достигает уже 63%.

Медико-социальная характеристика больных бронхиальной астмой. Социологические исследования были проведены у 414 больных бронхиальной астмой (БА), из них 58,7% женщин и 41,3% мужчин. Среди опрошенных преобладали лица в возрасте старше 30 лет (88,4%). Более трети опрошенных — 36,2% — имели среднее специальное образование, 26,1% — высшее, 18,1% -общее среднее, 11,6% — неполное среднее, 5,1% — неоконченное высшее. Что касается семейного положения, то 54,3% состояли в браке, 10,1% никогда в нем не состояли, 13,1% были разведены, 18,8% — овдовели. Мужчины и женщины отличались по семейному положению тем, среди первых чаще были лица никогда не состоявшие в браке (20,4% против 3,8%), а вторые — чаще были вдовами (30,4% против 3,7%). Среди больных БА, принявших участие в опросе, было приблизительно равное число пенсионеров — 22,5% и служащих государственных учреждений — 23,2%. В коммерческих организациях работали 15,2% больных, не имели работы — 9,4%, не работали по инвалидности — 17,4% человек. Представляет интерес мнение опрошенных об информированности по поводу профилактики хронических заболеваний. На вопрос «Считаете ли вы уровень своих знаний по профилактике достаточным?» отрицательно ответили 48,6%, утвердительно — 20,3%, 26,8% ответить не смогли. Следует отметить, что большинство респондентов (60,1%) регулярно наблюдались у врача по поводу указанных хронических заболеваний. При опросе было установлено, что 41,3% респондентов (41,8% мужчин и 43,6% женщин) всегда получали на приеме у врача рекомендации лечебно-оздоровительного характера. В целом к получаемым рекомендациям положительно относились 49,3% (51,9% мужчин и 52,6% женщин) больных БА. Для контроля за состоянием здоровья у 72,5% больных БА измеряли АД, у 59,4% проводили ЭКГ и у 64,5% исследовали функцию внешнего дыхания. Подавляющее большинство больных (84,1%) получали стационарное лечение. При этом, около половины (48,6%) опрошенных пациентов находились на стационарном лечении 1-2 раза в год, 27,5% — реже 1 раза в год, 8% — чаще 1 раза в полгода. Причем, в подавляющем большинстве случаев — 75,4% — причиной госпитализации служило ухудшение состояния, для обследования поступали в стационар 10,1% больных БА, перед освидетельствованием на группу инвалидности — 4,3% . Около одной трети пациентов (27,5%) вызывали СП реже 1 раза в год, 15,9% — 1-2 раза в год, 1-2 раза в полгода — 8,7%, 1 раз в месяц — 8,7%, 1 раз в 2 недели — 4,3%, каждую неделю и чаще — 2,9%. В целом женщины чаще пользовались услугами СП. Лечение в санаторных условиях проходили 26,8%, никогда не лечились в санаториях — 65,9%, 3,6% затруднились с ответом. На вопрос об отношении

семьи наблюдаемых пациентов к укреплению здоровья и профилактике заболеваний ответили следующим образом: ведут здоровый образ жизни -36,2%, частично соблюдают рекомендации по ведению здорового образа жизни — 42,8%, не соблюдают — 2,2 %. Большинство опрошенных в случае заболевания обращались к врачу лишь при значительном ухудшении самочувствия — 72,5% (74% мужчин и 84% женщин), 18,1% — сразу, при появлении первых признаков заболевания. Полностью соблюдали рекомендации врача при лечении 75,4% (81,8% мужчин и 77,6% женщин), частично — 19,6%. Одна треть опрошенных -34,8% — занимались самолечением.

Как показали результаты социологического исследования, регулярно медицинские осмотры проходили 65,2% респондентов (66,7% мужчин и 72% женщин), нерегулярно — 28,3%. При сопоставлении результатов анкетирования было отмечено, что причины обращения больных БА при различных заболеваниях зависели от их возраста. От возраста зависела и частота выполнения больными рекомендаций врача. Сопоставление частоты признаков течения БА и возраста больных показало существенные корреляции (г), которые совпадали с коэффициентами аппроксимации (Я2) при проведении моделирования трендов. С возрастом, естественно, все большая доля пациентов считала, что имеет плохое здоровье, обусловленное БА (положительная корреляция, г= 0,83). Отрицательная корреляция наблюдалась между возрастом и частотой регулярного медицинского наблюдения по поводу БА. Так, пациенты с БА в возрасте до 30 лет наблюдались регулярно в 78,6% случаев, в возрасте 30-39 лет — в 70%, в возрасте 40-49 лет — 50%. В следующих возрастных группировках частота регулярных медицинских наблюдений возрастала, однако, к 70 годам вновь сокращалась до 50%. Несмотря на такие колебания показателей, корреляция имела высокую значимость (г= -0,74). Коэффициент аппроксимации так же был значимым — 0,447. С возрастом нарастала частота проведения специальных медицинских осмотров. Наиболее часто подвергались осмотрам пациенты в возрасте 30-39 лет — в 90% случаев, реже в возрасте 40-49 и 50-59 лет — в 78% и 78,6% случаев, соответственно. К 70 годам их частота снижается до 38,5% случаев. Таким образом, имела место умеренно выраженная отрицательная корреляционная связь — г= -0,38, однако коэффициент аппроксимации свидетельствовал о недостоверной понижающей тенденции — Я2=0,148. Следует отметить увеличение с возрастом и частоты вызова СП по поводу БА. Если у пациентов в возрасте до 30 лет и 30-39 лет не прибегали к вызову СП чаще 1 раза в 2 недели, то в возрасте 40-49 лет в этом нуждались 7,7%, а в 70 лет и старше — 18,2% больных БА. Корреляция была положительной (г= 0,82). При моделировании трендов выявлялась высокая степень аппроксимации, Я2=0,669. При социологическом опросе была выявлена

не только значительная частота случаев самолечения больных БА, но и ее взаимосвязь с возрастом пациентов (отрицательная корреляция, г= -0,75). Чаще всего (в 43,8% случаев) самолечением занимались больные БА в возрасте до 30 лет. К 70 годам их доля сократилась до 26,7%. Коэффициент аппроксимации был высоким — 0,569. Проводилось сопоставление частоты признаков течения БА и уровня образования больных. С ростом уровня образования снижается доля лиц считающих, что у них плохое здоровье. Так, у пациентов с неполным средним образованием они составляют 33,3%, при высшем — 18,2%. Коэффициент корреляции отмечался высокий — -0,71. Отмечена отрицательная корреляция между частотой проведения регулярных медицинских осмотров и уровнем образования пациентов (г= -0,48). Так, у лиц, имеющих среднее специальное и высшее образование, она составляла 58,3% и 57,1%, соответственно, в остальных группах по уровню образования их доля превышала две трети. Следует отметить, что от уровня образования не зависели такие позиции как получение медицинских рекомендаций и частота проведения медицинских осмотров, г= 0,32 и -0,30, соответственно. При этом доля лиц, получавших медицинские рекомендации, колебалась от 38,8% при среднем специальном образовании до 66,7% при неоконченном высшем образовании. Медицинскими осмотрами чаще были охвачены пациенты с общим средним (86,4%) и реже — с неоконченным высшим образованием. Высокая положительная взаимосвязь отмечалась при сопоставлении уровня образования с частотой самолечения (г= 0,71). Если при неполном среднем образовании самолечением занимались 28,6% больных БА, то при высшем — 44,1%. Социологические исследования показали, что наибольший охват медицинскими осмотрами имели больные БА, ГБ и ИБС — в 88,9%, наименьший у больных БА (67,7%), БА и ИБС (66,7%). При этом коэффициент корреляции составлял -0,73. Наибольшая взаимосвязь наличия хронической патологии системы кровообращения регистрировалась с частотой стационарного лечения (г= 0,85). Только при БА лечение в условиях стационара получали половина больных (52,5%), при сочетании БА и ИБС — 62,5%, БА и ГБ — 68,4%, БА, ГБ и ИБС в госпитализации нуждались 77,8% пациентов. Положительная корреляция имела место при сопоставлении имеющейся патологии у наблюдаемых больных с частотой вызова СП (г= 0,47). Так, более, чем 1 раз в месяц вызывали СП 13,8% больным БА и 33,3% больным при сочетании БА с ГБ и ИБС. Необычные результаты были получены при выявлении взаимосвязи наличия сопутствующей хронической патологии с частотой самолечения. Доля лиц, практикующих самолечение, отмечается наибольшей и достигает 50% среди больных, имеющих кроме БА ГБ и ИБС. Больные только с БА прибегают к самолечению в 38,3% случаев. Для определения мероприятий необходимых для

профилактики обострений БА и формирования другой хронической патологии проводился опрос, касающийся причин обострений БА и проводимых мероприятий у наблюдаемых больных с этой целью. Установлено, что по поводу хронического заболевания 60,9% больных БА наблюдались у участкового терапевта, 73,9% — у пульмонолога, 18,1% — у кардиолога. Среди вредных привычек были названы переедание (21,7%), курение (17,4%) и употребление алкоголя (3,6%). Мнение респондентов о их информированности по поводу профилактики хронических заболеваний зависела от ряда факторов. Если пол пациентов не оказывал влияние, то с уровнем образования прослеживалась четкая прямая связь. Коэффициент корреляции между информированностью пациентов о профилактике заболеваний и уровнем образования составил 0,48. При неполном среднем образовании достаточно информированными себя считали 6,3% опрошенных, при высшем — 23,5%. Вместе с этим, была отмечена выраженная корреляция между частотой недостаточной информированности пациентов о профилактике заболеваний и наличием сопутствующей хронической патологии (г=0,79). У больных БА она составляла 49,5%, а при сочетании БА, ГБ и ИБС — 66,7%.

Клиническая характеристика больных бронхиальной астмой с сопутствующей кардиальной патологией. У большинства включенных в настоящее исследование пациентов была диагностирована персистирующая форма БА, причем у больных с сопутствующей кардиальной патологией она встречалась достоверно чаще, чем у больных с «изолированной» БА (82,4 против 74,5%, р 3,0 р 4,75

САД ночью 23 (60,5%) 73 (80,2%) 44 (66,7%) 5,29 9,21

РЛП, см 3,49±0,455 5,06±0,359 р 12 3,09

СДЛА, мм рт. ст. 30,0±2,06 34,2±1,58 28,7±1,53 2,31 0,05). Увеличение уровня ХС ЛПНП отмечено у 91% пациентов с БА и АО и 81 % — у пациентов с АО. Уровень ХС ЛПВП был снижен у 57% и 52% больных, соответственно. ИА был повышен у 50% и 48% больных соответственно.

Рис. 1. Характеристика показателей липидиого обмена у больных с абдоминальным ожирением с наличием БА и без БА

Гипсрхолсстеринемия выявлялась также с достаточно большой частотой, хотя лишь в редких случаях превышение нормальных значений было существенным. Более чем у половины пациентов обоих обследуемых групп ИА был повышенным. Достоверных различий в показателях общего ХС и ИА между группами не выявлено (р>0,05).

Результаты исследования уровня лептина в плазме крови всех обследуемых приведены в табл. II. Уже первоначально у больных с изолированной бронхиальной астмой уровень лептина был повышен в 2-3 раза. При этом уровень лептина у женщин — 25,3±4.5 нг/мл выше, чем у мужчин -18,6±3.1нг/мл .Уровень лептина в группах БА и ИБС и БА и ГБ несколько выше чем, в группе БА, хотя эта различия не достоверны. Из таблицы видно, что самый высокий уровень лептина наблюдается у больных бронхиальной астмой с абдоминальным ожирением.

Группы больных БА БА+ГБ БА+ГБ+ИБС БА+ГБ+ ожирение

Уровень лептина, нг/мл 23,7±2. 9 28,1+3.7 35.9*3.2 72,6±4.1

В группе больных БА с абдоминальным ожирением уровень лептина в 2.5 раза превышал уровень больных с изолированной бронхиальной астмой и составил 72.6±4.1 нг/мл. Уровень лептина тесно коррелирует с индексом массы тела, уровнем артериального давления и концентрацией атерогенных

Уровень СРБ у больных «изолированной» БА в среднем был ниже, чем у больных БА с сопутствующей ГБ и ИБС. Правда, эти различия оказались статистически значимыми лишь для больных с ожирением и ИБС.

источник

Бронхиальная астма и заболевания полости носа и околоносовых пазух: единство патологических процессов в дыхательной системе

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Для цитирования. Чичкова Н.В. Бронхиальная астма и заболевания полости носа и околоносовых пазух: единство патологических процессов в дыхательной системе // РМЖ. 2015. № 18. С. 1132–1136.

В последние годы большое внимание уделяется влиянию коморбидной патологии на течение бронхиальной астмы (БА). Среди заболеваний, часто сопутствующих БА, особо выделяют гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), нарушение жирового обмена, курение табака, респираторные инфекции, дисгормональные нарушения. Однако наиболее важная роль среди сопутствующей БА патологии принадлежит заболеваниям верхних дыхательных путей (ДП), в частности, аллергическому риниту (АР) и полипозному риносинуситу (ПРС). Это определяется высокой частотой указанных заболеваний у пациентов с БА, а также их влиянием на достижение контроля БА. По данным различных эпидемиологических исследований, более чем 85% больных БА страдают АР, а у 10–40% больных АР диагностируют БА [1–3].

Между тем данные о частоте встречаемости БА и ПРС неоднородны: у 45–76% больных ПРС диагностируют БА, из них у 14% пациентов выявляется непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [4, 5]. Обнаружена четкая связь развития ПРС у больных БА по мере увеличения возраста. Так, отмечено, что у больных БА старше 40 лет ПРС встречается в 4 раза чаще, чем у пациентов до 40 лет (12,4% против 3,1%) [6].
Первая работа, посвященная проблеме взаимосвязи патологических изменений верхних и нижних ДП, была опубликована в 1844 г. V. Herc. В 1871 г. F. Vоltolini отметил прекращение приступов удушья у нескольких больных БА после удаления полипов носа и высказал предположение о том, что полипозные разрастания оказывают рефлекторное влияние на бронхиальное дерево, проявляющееся спазмом гладких мышц бронхов.
Формы взаимосвязи заболеваний верхних и нижних ДП могут быть разными. Возможность каналикулярного и лимфогематогенного путей инфицирования бронхов и легких при патологии полости носа (ПН) и околоносовых пазух (ОНП) приводит к развитию многих заболеваний дыхательной системы. Принято считать, что дыхательная система функционально разделена на проводящую систему и систему газообмена. Проводящая система анатомически представлена ПН, гортанью, трахеей и бронхами, она обеспечивает продвижение воздуха к респираторным бронхиолам и альвеолам, где и происходят процессы газообмена [7]. Нос, будучи начальным отделом дыхательной системы, выполняет несколько важных функций: дыхательную, защитную, обонятельную; в ПН осуществляются согревание и увлажнение поступающего воздуха. Если дыхание осуществляется через рот, то сопротивление воздушному потоку ослабляется, что приводит к исчезновению разницы между отрицательным и положительным давлением в грудной и брюшной полостях, необходимой для нормального функционирования сердечно-сосудистой системы. При дыхании через рот вентиляция легких уменьшается на 25–30%, что в значительной степени влияет на насыщение крови кислородом и углекислым газом [8].

Слизистая оболочка (СО) ПН представлена многорядным реснитчатым эпителием, который участвует в удалении инородных частиц и последующей их инактивации. Реснитчатый эпителий с бокаловидными, промежуточными и базальными клетками в трахее и бронхах, а также слизистый секрет участвуют в «очищении» ДП, обеспечивая мукоцилиарный транспорт. В состав слизи, вырабатываемой клетками СО ПН и бронхов, входят иммуноглобулины (Ig) А, М, G, Е, ферменты: лизоцим, лактоферрин, фибронектин, а также интерфероны. Следует отметить, что Ig секретируются плазматическими клетками и представлены в слизи ПН преимущественно секреторным IgA, который предотвращает микробное насыщение СО, усиливает фагоцитоз, активно участвует в формировании иммунного ответа, а также потенцирует антибактериальные эффекты лизоцима и лактоферрина. В противомикробной защите дистальных отделов бронхиального дерева участвует главным образом IgG. Основные эффекты IgG – опсонизация и взаимодействие с компонентами комплемента. Опсонизация ускоряет фагоцитоз микробов при связывании IgG с Fc-рецепторами на поверхности нейтрофилов, моноцитов, макрофагов и естественных киллеров [8, 9].
Главным отличием в строении СО ПН и бронхов является наличие гладкомышечных клеток в эпителиальной выстилке СО бронхов. Вместе с тем следует отметить, что способность к терморегуляции и кондиционированию воздуха в ПН обусловлена особенностями кровоснабжения СО. В толще СО носовых раковин имеются пещеристые сплетения – кавернозные тела, являющиеся варикозно-расширенными венозными образованиями, имеющими мышечную стенку, благодаря чему они могут изменяться в объеме. Такие образования отсутствуют в нижних ДП.

Иннервация носа и бронхов осуществляется при участии чувствительной и вегетативной нервной системы. Чувствительная иннервация носа представлена окончаниями тройничного, глазного, обонятельного и верхнечелюстного нервов. Вегетативная иннервация осуществляется симпатическим и парасимпатическим фрагментами. Парасимпатические волокна иннервируют железы, симпатические волокна контролируют кровоток в сосудистом русле СО носа. Помимо холинергической и адренергической передачи в СО ПН обнаружено большое количество нейропептидов (вазоактивный интестинальный пептид, нейрокинин А, нейропептид Y, субстанция P и др.) [10]. Механическое, химическое или иное раздражение СО ПН приводят к усилению рефлекторных реакций, результатом которых является возникновение чихания и выделений из носа. Показано также, что раздражение волокон тройничного нерва может вызывать мощный респираторный и кардиоваскулярный ответ, включающий в себя ларингоспазм, брадикардию и апноэ.

В бронхах представлен преимущественно парасимпатический фрагмент вегетативной нервной системы (ветви блуждающего нерва), контролирующий тонус гладкой мускулатуры бронхов, выделение бронхиальной слизи и кровоток. Значимую роль в регуляции тонуса бронхов играют нейропептиды СО бронхов, обладающие как бронхоспазмолитическим, так и бронхоспазмогенным эффектами. Показано также, что воспаление СО ПН и бронхов сопровождается формированием гиперреактивности. Симпатическая регуляция тонуса бронхов осуществляется при участии неиннервируемых β2-адренорецепторов [7].
В течение многих лет обсуждается вопрос о существовании сложного нервно-рефлекторного механизма – назобронхиального рефлекса у пациентов с БА и поражением ПН и ОНП. Этот рефлекс был обнаружен у животных и описан J. Kaufmann в конце 1960-х гг. [11]. Было показано повышение сопротивления нижних ДП в течение 10 мин после ингаляции через нос раствора натрия хлорида. Опубликованные в 1971 г. результаты исследования J. Hoehne и C. Reed [12], проведенного у больных БА, свидетельствуют о повышении бронхиального сопротивления в ответ на назальную провокацию аллергеном, что подтверждает существование назобронхиального рефлекса у больных БА. Однако последующие наблюдения показали, что после назальной провокации аллергеном значимое снижение легочной функции отмечено через 6 ч, что соответствовало поздней фазе аллергической реакции [13, 14]. Было высказано предположение о том, что указанные изменения в большей степени связаны с системной аллергической реакцией на аллерген и не являются отражением существования назобронхиального рефлекса. Вместе с тем B. Undem et al. обнаружили, что механическое или химическое раздражение рецепторов ПН может приводить к развитию удушья, возникновению кашля или бронхоспазма у больных БА [15].
Большинство пациентов с АР демонстрируют повышенную бронхиальную реактивность при проведении провокационного теста с метахолином или гистамином, особенно в период цветения растений. Степень бронхиальной реактивности у пациентов с АР значимо меньше, чем у больных БА, но и достоверно выше, чем у здоровых добровольцев [14–16].

Сходные иммунные реакции развиваются в различных отделах дыхательной системы с участием медиаторов воспаления и цитокинов, а также макрофагов, эозинофилов, тучных клеток, Т-лимфоцитов, что формирует особый иммунный ответ в дыхательной системе. Многочисленные триггерные воздействия на дыхательную систему определяют ее повреждение на различных уровнях. Среди них – вирусы и бактерии, различные аллергены, продукты горения табака, повреждающие факторы внешней среды. Воспаление, развивающееся в верхних и нижних ДП, приводит к уменьшению их просвета, увеличению количества назального и бронхиального секрета, формированию гиперреактивности. Несмотря на то, что результатом воспаления является уменьшение просвета ДП, механизмы, реализующие его, неодинаковы в верхних и нижних ДП. Так, в ПН это обусловлено переполнением кавернозных синусов, а в бронхах – спазмом гладкой мускулатуры. Хроническое воспаление приводит к структурным изменениям как в ПН, так и в бронхах, однако процессы ремоделирования в большей степени характерны для нижних ДП [17].
Таким образом, появление новых данных о сходстве и различии строения СО ПН и бронхиального дерева, кровоснабжения, нервной регуляции, иммунных реакциях, сходных триггерных механизмах формирования воспалительной реакции подтверждают концепцию «единой дыхательной системы». В 2001 г. впервые была принята (последняя редакция – в 2010 г.) программа Всемирной организации здравоохранения «Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму» (Allergiс Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA)), в которой подчеркивается общность патологических процессов, развивающихся в дыхательной системе при БА и АР, определена необходимость тщательного обследования больных для выявления как БА, так и АР [18]. Пульмонологи рассматривают АР как фактор риска развития БА, что нашло свое отражение в новой редакции программы «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» пересмотра 2014 г. (Global Strategy for Asthma management and prevention (GINA)) [1]. Таким образом, и пульмонологи, и оториноларингологи определяют стратегию комбинированного лечения БА и заболеваний верхних ДП как единственно эффективную для ведения данной категории больных [18–21].
Следует отметить также, что в настоящее время АР рассматривается как фактор риска развития БА, в том числе неконтролируемой [1, 22].
В пользу указанного положения свидетельствуют результаты многочисленных исследований, в которых прослежена очевидная корреляция наличия АР и тяжести течения БА [23, 24]. Результаты длительного наблюдения (в течение 23 лет), полученные W. Greisner et al., показали существование более тяжелого течения АР у пациентов с сопутствующей БА [25].

Сочетание БА и ПРС также характеризуется клинически более тяжелым течением БА. Показано, что ПРС является фактором риска формирования тяжелой, плохо контролируемой БА. Этим пациентам чаще необходимы госпитализации в связи с обострением БА, а лечение обострения БА требует более длительного времени [4, 6, 26]. В большинстве случаев у пациентов с БА и ПРС обнаруживают непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП, что позволяет диагностировать у них так называемую аспириновую триаду. Имеются данные о том, что непереносимость НПВП у больных с аспириновой триадой всегда развивается на фоне хронического воспаления верхних и нижних ДП [26]. В последние годы в зарубежной литературе используется термин «aspirin-exacerbated respiratory disease» (AERD) – заболевание органов дыхания, обостряющееся после приема ацетилсалициловой кислоты, или аспирин-индуцированное респираторное заболевание, что подтверждает патогенетическую взаимосвязь БА и ПРС [6, 27]. Среди больных тяжелой гормонально зависимой БА более 40% пациентов имеют аспириновую триаду. Полагают, что аспириновой триадой страдают люди среднего возраста, чаще женщины с хроническим риносинуситом в анамнезе [26].
Дополнительным подтверждением связи и взаимного влияния патологических процессов в верхних и нижних отделах дыхательной системы являются сведения об эффективности ряда лекарственных средств у больных БА с сочетанным поражением ПН и ОНП. Современные клинические рекомендации по ведению больных БА четко определяют задачи лечения: достижение и поддержание контроля над симптомами болезни; минимизация риска обострения болезни и развития необратимой бронхиальной обструкции, а также предотвращение нежелательных эффектов противоастматической терапии [1, 19, 20]. С учетом значимого влияния на течение БА сопутствующих АР и ПРС восстановление нормального носового дыхания с контролем воспалительных реакций в ПН и ОНП является необходимым условием успешной терапии БА. В связи с этим в настоящее время доказано, что единый подход к терапии обоих заболеваний определяет успешный результат лечения как БА, так и АР и ПРС. Несмотря на то, что имеются определенные особенности лечения каждого заболевания, основные группы противовоспалительных лекарственных средств для лечения БА, АР и ПРС представлены глюкокортикостероидами (ГКС) (для ингаляционного и интраназального применения), антилейко­триеновыми препаратами, кромонами, моноклональными антителами к IgE [1, 4, 18–20].
В течение многих лет в Первом МГМУ им. И.М.Сеченова проводится совместная научная и лечебная работа, осуществляемая сотрудниками факультетской терапевтической клиники им. В.Н. Виноградова и клиники болезней уха, горла и носа по изучению взаимовлияния верхних и нижних ДП у больных БА, ХОБЛ, хроническим бронхитом (проф. С.И. Овчаренко, академик РАМН Ю.М. Овчинников, проф. Н.П. Константинова, проф. Н.В. Чичкова, проф. А.С. Лопатин и др.).

В 2012 г. закончено исследование, в которое были включены 411 больных БА с заболеваниями ПН и ОНП, находившихся на лечении в клинике им. В.Н. Виноградова [28]. Оториноларингологическое обследование, проведенное на базе клиники болезней уха, горла и носа, выявило у 251 (61,1%) больного АР, а у 160 пациентов (38,9%) – ПРС (рис. 1). Сравнительный анализ характера поражения ПН и ОНП у больных БА различной степени тяжести показал отчетливую связь между тяжестью течения БА и тяжестью поражения ПН и ОНП. Так, АР достоверно чаще (p

источник

Коморбидность при хронической обструктивной болезни легких: роль хронического системного воспаления и клинико-фармакологические ниши рофлумиласта

представлены известные и предполагаемые, подтверждённые и изучаемые общие механизмы патогенеза ХОБЛ и ряда соматических заболеваний. Одним из способов коррекции системного воспаления при ХОБЛ, по мнению авторов, может стать применение нового лекарственног

Коморбидный фон пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) отягощен отнюдь не меньше соматического статуса «сосудистых» больных, при этом очевидно, что ХОБЛ в свою очередь по ряду клинических и лабораторных показателей усугубляет клиническое течение абсолютного большинства известных сегодня заболеваний.

Доказательства этого постулата можно найти в эпидемиологических работах отечественных и зарубежных терапевтов и пульмонологов. Результаты наших исследований, основанных на ретроспективном анализе патологоанатомических вскрытий больных ХОБЛ (общее число пациентов n = 3239, средний возраст 72,2 ± 5,7 года), демонстрируют схожие данные, согласно которым у больных ХОБЛ:

• в 85% случаев имеет место гипертоническая болезнь с поражением органов-мишеней;
• у 64% пациентов выражен коронарный атеросклероз;
• в 19% случаев есть анамнез перенесенного ишемического инсульта;
• в 21% случаев подтверждается диагноз тромбоэмболии легочных артерий;
• у 39% больных избыточно развита жировая клетчатка;
• у 14% пациентов констатируется тяжелый дефицит массы тела;
• в 27% случаев диагностируются злокачественные новообразования разных локализаций;
• в 34% случаев присутствует доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• у 67% пациентов имеется снижение минеральной плотности костной ткани и т. д.

К чему отнести эти нередкие состояния: к системным внелегочным проявлениям ХОБЛ, к ее осложнениям или к патологии, сопутствующей данному заболеванию? Случайны или закономерны цифры, представленные выше? Первична ли ХОБЛ? При практически досконально изученных аспектах развития и течения хронической обструктивной болезни легких, в настоящее время остается множество вопросов, затрагивающих механизмы формирования коморбидной патологии у данной категории больных.

Какими бы ни были эти общие патогенетические механизмы, ясно одно: сердечно-сосудистые заболевания [1], потеря веса [2], остеопороз [3] и ряд других «внелегочных» проявлений ХОБЛ связаны с наличием хронического системного воспаления [4].

Общеизвестно, что в основе ХОБЛ лежит длительно протекающий воспалительный процесс, касающийся всех структур легочной ткани (бронхи, бронхиолы, альвеолы, легочные сосуды) [5], однако зачастую «классическое» локальное воспаление приобретает системный характер, при котором в корне меняется суть воспалительного процесса.

Хроническое системное воспаление (ХСВ) — это типовой, мультисиндромный, патологический процесс, развивающийся при системном повреждении и характеризующийся тотальной воспалительной реактивностью эндотелиоцитов, плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани, а на заключительных этапах — и микроциркуляторными расстройствами в жизненно важных органах и тканях [6].

Реакция микрососудов (особенно посткапиллярных венул) носит тотальный характер и вмешивается в интересы абсолютно всех органов, в связи с чем можно заключить, что микроциркуляторные расстройства являются его ключевыми составляющими. Кроме того, ХСВ проявляется окислительным стрессом, повышением концентраций циркулирующих цитокинов и активацией многочисленных клеток воспаления, синтезирующих собственные медиаторы [7].

Среди основных медиаторов хронического системного воспаления выделяют: провоспалительные интерлейкины (ИЛ-1, 2, 6, 8, 9, 12, 18) [8], фактор некроза опухоли (ФНО-α) [9], матриксные металлопро­теиназы (ММП) [10], С-реактивный белок (С-РБ) [11] и т. д. Биомаркерами, специфичными для воспаления, вызванного ХОБЛ, сегодня можно считать изомеры десмозина [12], лейкотриен-В4 [13], ИЛ-8 [14], эластазу нейтрофилов [15] и сурфактантный протеин Д [16].

Кроме того, продолжая тему коморбидности и осуществляя поиск общих механизмов развития, казалось бы диаметрально противоположных заболеваний, необходимо отметить, что в крови пациентов с ХОБЛ обнаруживают повышенные концентрации фибриногена [17], атриального (тип А) и мозгового (тип В) натрий-уретического пептида (NTproBNP) [18], а также Т-тропонина [19]. Системная воспалительная реакция невозможна без вовлечения внутрисосудистых нейтрофилов, системы гемостаза и комплемента, а также стромальных клеток периваскулярной соединительной ткани, которые приводят к отсроченному развитию во внутренних органах склеротических изменений, метаболических нарушений и снижению их функциональных резервов, вплоть до появления полиорганной недостаточности.

Таким образом, развитие и усугубление коморбидности у пациентов с ХОБЛ может быть объяснено хроническим системным воспалением и его выраженностью. Основной же причиной систематизации воспаления у данной категории больных является барьерная несостоятельность очага воспаления, появляющаяся в результате многолетнего триггерного воздействия на бронхи и легкие экзогенных повреждающих агентов и, в частности, табачного дыма.

Так, согласно нашим морфологическим данным, частота и спектр воспалительных изменений внутренних органов у больных ХОБЛ достоверно различаются в зависимости от анамнеза курения. Так, при посмертном гистологическом изучении тканей внутренних органов куривших больных частота обнаружения воспалительных изменений составляет 96%, в то время как у пациентов без анамнеза курения — 62% [20].

Кроме того, правомочно предположение, что на развитие коморбидности и отягощение прогноза больных ХОБЛ влияют последствия и остаточные явления пережитых оперативных вмешательств, лучевых и химиотерапевтических процедур, а также перенесенных инфекционных заболеваний и травм.

Артериальная гипертензия (АГ) и ХОБЛ представляют одно из самых частых коморбидных состояний в клинике внутренних болезней. По аналогии с нефрогенной и эндокринной АГ с 1966 года имеет место термин «пульмогенная АГ», к основным характеристикам которой относят: повышение артериального давления (АД) через 4–7 лет после манифестации ХОБЛ; повышение АД в момент обострения ХОБЛ; снижение АД в процессе затихания обострения ХОБЛ; снижение или нормализация АД по мере разрешения бронхообструктивного синдрома, несмотря на применение симпатомиметиков и глюкокортикоидов [21]. Среди патогенетических механизмов АГ у больных ХОБЛ ведущая роль принадлежит первичной активизации симпатоадреналовой системы (САС). Основным механизмом системной и легочной АГ на фоне ХОБЛ является хроническая артериальная гипоксемия и гиперкапния [22]. Снижение напряжения кислорода в крови и тканях стимулирует хеморецепторы артериальных и венозных сосудов, вызывая усиление афферентных возбуждающих влияний на центральные вегетативные нейроны, и далее усиливает эфферентную симпатическую вазоконстрикторную активность на периферии. По мере усугубления бронхиальной обструкции и прогрессирования АГ повышается центральная α-адренергическая и дофаминергическая активность, которую повышают даже относительно короткие периоды гипоксии [23].

Повышение активности САС посредством увеличения выработки катехоламинов способствует нарушению функционального состояния центрального адренергического аппарата гипоталамо-гипофизарной системы и усилению модулирующего влияния адренокортикотропного гормона на минералокортикоидную функцию надпочечников, что приводит к увеличению секреции альдостерона [24]. Таким образом, к патогенезу АГ при ХОБЛ подключается почечное звено, заключающееся в гиперреактивности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), повышении активности юкстагломерулярного аппарата, гиперпродукции ренина и ангиотензина II, при этом почечный механизм формирования АГ при ХОБЛ быстро становится доминирующим. При бронхиальной обструкции в сочетании с АГ наблюдается высокая активность РААС уже в начальной стадии ХОБЛ и, в том числе, отмечается гиперактивность ее тканевых компонентов [25]. Повышенная активность РААС может стать причиной гипокалиемии у пациентов с ХОБЛ, которая в свою очередь приводит к прогрессированию дыхательной недостаточности из-за снижения силы дыхательной мускулатуры [26].

Помимо гипоксии, причиной повышения АД у больных ХОБЛ могут служить резкие колебания интраторакального давления, возникающие во время эпизодов удушья, которые также приводят к значительной активации САС и развитию системной вазоконстрикции. Колебания интраторакального давления влияют не только на симпатическую нервную систему, но и на синтез гормонов, ответственных за регуляцию объема циркулирующей крови (простагландины, предсердный натрийуретический пептид) [27].

Кроме того, у больных «пульмогенной» АГ по сравнению с генерализованным спастическим типом микроциркуляции у пациентов, страдающих эссенциальной АГ, выявлено преобладание явлений застоя в венулярном отделе микроциркуляторного русла, к которым со временем присоединяются реологические расстройства, связанные с внутрисосудистой агрегацией эритроцитов, нарушением их функции и локальным стазом в микрососудах (эритроцитоз). Подавление механизмов активной модуляции тканевого кровотока сопровождается компенсаторным возрастанием роли пассивной модуляции, которая направлена, прежде всего, на разгрузку венулярного звена микроциркуляторной системы [28].

Безусловно, что при освещенных выше механизмах патогенеза АГ и ХОБЛ, взаимоотягощению двух этих патологий способствует неспецифическое персистирующее воспаление низкой градации и оксидативный стресс, которые приводят к развитию эндотелиальной дисфункции, повышению выработки эндотелина и тромбоксана [29], а также к сосудистому ремоделированию и активации РААС [30]. Изучение цитокинового статуса и С-РБ у пациентов с АГ показало, что уровень провоспалительных маркеров увеличивается по мере повышения АД [31]. Таким образом, наличие латентного воспалительного процесса (например, при ХОБЛ) у лиц с повышенным АД может вызывать нарушение регуляции сосудистого тонуса, формировать дисфункцию эндотелия и быть патогенетическим механизмом АГ.

Совместное течение ХОБЛ и ишемической болезни сердца (ИБС), несомненно, отягощает друг друга. Как упоминалось ранее, гипоксия, развивающаяся при хронической бронхообструкции в условиях недостаточной оксигенации, способствует еще большему повышению потребности миокарда в кислороде и дальнейшему ухудшению микроциркуляции. Кроме того, прогрессирование гипоксии способствует повышению порога болевой чувствительности и формированию безболевой ишемии миокарда, аналогичной таковой у пациентов, страдающих сахарным диабетом.

Однако в поиске общих механизмов патогенеза ХОБЛ и ИБС не следует забывать о системном воспалении. Как известно, высокая концентрация различных системных маркеров воспаления, среди которых С-РБ, ИЛ-6, ИЛ-18 и ФНО-α ассоциирована с усугублением атеросклероза и развитием его осложнений [32].

В связи с этим в последние годы они считаются независимыми факторами риска кардиоваскулярной патологии в целом и острого коронарного синдрома (ОКС) в частности [33].

Наиболее изученным фактором риска является С-РБ, который, будучи центральным белком острой фазы воспаления, может увеличивать воспалительный каскад, усиливая продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α периферическими мононуклеарными клетками и альвеолярными макрофагами [34], активируя систему комплемента, стимулируя захват липопротеидов низкой плотности макрофагами, а также усиливая адгезию лейкоцитов сосудистым эндотелием [35].

Взаимодействуя с другими провоспалительными медиаторами, С-РБ участвует в привлечении моноцитов в зону атеросклеротической бляшки и образовании «пенистых» (ксантомных) клеток [36]. Вместе эти изменения ведут к развитию острого воспаления, протекающему в основании атеромы, ее дестабилизации, вазоконстрикции, тромбообразованию и окклюзии ветвей венечных артерий, лежащих в основе ОКС.

С другой стороны, известно, что при стабильном течении ХОБЛ уровни данных маркеров воспаления также повышены [37], что отражается в наличии прямой корреляции между тяжестью ХОБЛ и концентрациями С-РБ, ФНО-α [38], ИЛ-6 [39] и ряда других провоспалительных цитокинов. При обострении ХОБЛ их уровни увеличиваются в 2,5–3 раза [40], а, следовательно, каждое обострение ассоциировано с повышенным риском развития новых кардиоваскулярных событий. Поскольку обострение ХОБЛ заведомо сопровождается нарастанием системно-воспалительных сдвигов, то можно предположить более выраженную структурно-геометрическую перестройку сердца в случае развития инфаркта миокарда в фазу обострения бронхолегочной патологии [41].

Так, у больных ХОБЛ, имеющих 5 и более обострений в течение года, риск инфаркта миокарда увеличивается примерно в 5 раз [42], однако данных о том, какие именно категории больных ХОБЛ имеют наибольший риск развития инфаркта миокарда и по какой причине, в литературе недостаточно. Известно лишь, что повышение риска развития инфаркта миокарда на фоне обострения ХОБЛ может быть связано с дополнительной нагрузкой на гемодинамику с увеличением работы сердца, ростом давления в легочной артерии, повышением работы дыхательных мышц, усилением активности САС и РААС, а также с выбросом провоспалительных цитокинов из очага воспаления в системный кровоток.

Таким образом, можно заключить, что фаза обострения ХОБЛ является фактором, провоцирующим развитие инфаркта миокарда, и триггером ОКС у пациентов с хронической бронхообструкцией. Кроме того, сегодня известно о влиянии обострения ХОБЛ на последующие процессы постинфарктного ремоделирования миокарда за счет усугубления систолической дисфункции левого желудочка, которая развивается в результате значительного увеличения концентрации С-РБ, ФНО-α и гаптоглобина, последующего избыточного синтеза коллагена, нарастания размеров полостей сердца, утолщения его стенок и усугубления ишемии миокарда с развитием очагов некроза и повторного воспаления в сердечной мышце [43]. К тому же патогенетическая связь хронической сердечной (ХСН) и дыхательной недостаточности подтверждается обнаружением у больных ХОБЛ высоких титров мозгового натрий-уретического пептида (NTproBNP) [44], являющегося общепризнанным маркером ХСН.

В клинике внутренних болезней тромботические осложнения ХОБЛ в целом и тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) в частности являются весьма распространенным явлением. По данным аутопсии у больных ХОБЛ признаки немассивной ТЭЛА обнаруживаются в 39% случаев [45] и зачастую ассоциированы с имеющейся у пациентов избыточной массой тела и декомпенсацией хронического легочного сердца. Кроме того, ТЭЛА может наслаиваться на текущее обострение ХОБЛ [46].

К факторам, предрасполагающим к развитию ТЭЛА у больных ХОБЛ, относятся легочное сердце с наличием муральных тромбов в правом желудочке, нарушения агрегации тромбоцитов и фибринолиза, полицитемия, снижение уровня физической активности, системная воспалительная реакция организма, прием кортикостероидов, курение и аритмии [47].

Патогенез развития аритмий у больных ХОБЛ носит мультифакториальный характер. Среди факторов, провоцирующих развитие аритмии, выделяют лекарственные средства, назначаемые больным ХОБЛ, дисфункцию автономной проводниковой системы сердца, ишемическую болезнь сердца, АГ, дисфункцию левого и правого желудочка, а также повышение уровня катехоламинов в крови при развитии гипоксемии. В числе прочих аритмогенных факторов указываются гипокалиемия, гипомагнеземия и респираторный ацидоз.

В связи с повышенным риском тромбообразования при обострении ХОБЛ, GOLD (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких) рекомендует проводить профилактику тромбозов глубоких вен (механические устройства, антикоагулянты) при обездвиженности, полицитемии или дегидратации пациентов независимо от наличия тромбоэмболий в анамнезе [48]. Однако в широкой клинической практике частота соблюдения данных рекомендаций предельно низка.

С позиций системного воспаления высокий процент тромботических осложнений при ХОБЛ может быть объяснен выраженным повышением сывороточного фибриногена как при стабильном течении ХОБЛ, так и при его обострении, особенно при усилении кашля и гиперпродукции гнойной мокроты [49].

Фибриноген является острофазовым белком и маркером системного воспаления, а потому играет важнейшую роль в патогенезе и прогрессировании любых заболеваний воспалительной природы и в том числе ХОБЛ.

Нарастание концентрации фибриногена в сыворотке крови при обострении ХОБЛ столь стремительно (в 5 раз в течение 24 часов), что риск внезапных тромботических событий на фоне очередного обострения весьма высок как у коморбидных сосудистых пациентов, так и у больных ХОБЛ, не отягощенных соматически. В связи с этим повышение концентрации фибриногена в плазме крови рассматривается как независимый предиктор декомпенсации сердечно-сосудистых заболеваний [50] и один из ключевых факторов, учитываемых при стратификации тяжести прогноза больных ХОБЛ [51].

Наиболее гетерогенной группой в отношении тромботических исходов ХОБЛ являются пожилые больные, у которых высокое содержание фибриногена в крови создает благоприятные условия как для гипергкоагуляции, так и для организации фибриногена в легких. Однако процесс коллагенообразования может развиваться только на стабилизированном фибрине, повышенное образование которого при ХОБЛ объясняется активацией контактных факторов свертывания крови. Этот факт подтверждается укорочением тромбинового времени и более высоким содержанием фибриназы в крови у больных ХОБЛ пожилого возраста, у которых период обострения ХОБЛ протекает с особенно высокой коагулянтной и низкой фибринолитической активностью [52].

Другой составляющей синдрома гиперкоагуляции при ХОБЛ, обеспечивающей протромботическое и провоспалительное состояние всех систем организма, является ожирение, встречающееся по нашим данным у пациентов с ХОБЛ в 31% случаев. Жировая ткань является эндокринным органом, депонирующим множество провоспалительных цитокинов (в том числе С-РБ, ФНО, ИЛ-6), гормонов и нейромедиаторов.

Более того, адипоциты вырабатывают большие концентрации адипоцитокинов, среди которых наиболее изучены лептин, адипсин, адипонектин, резистин и грелин, которые усугубляют проградиентно протекающее системное воспаление и усугубляют интермиттирующую гипоксию, способную изменять метаболизм глюкозы посредством влияния на периферическую чувствительность тканей к инсулину [53].

Лептин — это гормон, обладающий анорексигенным действием, уменьшающий аппетит и при избыточной массе тела способствующий ее уменьшению. Однако, несмотря на то, что у пациентов с ожирением уровень лептина должен быть увеличен, у больных ХОБЛ, ввиду развития гиперадренергического состояния [54], обусловленного гиперкапнией, и в силу активности высоких концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6) количество его ниже должного [55].

Кроме того, у пациентов с ХОБЛ имеет место так называемая резистентность к лептину, которой опять-таки, посредством активации супрессоров сигнальной системы цитокинов и подавления сигналов лептина, способствует системное воспаление [56].

При сниженном уровне лептина у больных ХОБЛ с синдромом ожирения имеют место высокие титры концентраций другого гормона, продуцируемого жировой тканью, — адипонектина, который способствует у данных больных развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа. Таким образом, системное воспаление при ХОБЛ у пациентов с ожирением усугубляет последнее и препятствует уменьшению индекса массы тела.

Окончание статьи читайте в следующем номере.

1. Friedman G. D., Klatsky A. L., Siegelaub A. B. Lung function and risk of myocardial nfarction and sudden cardiac death // N Engl J Med. 1976; 294: 1071–1075.
2. Schols A. M. Pulmonary cachexia // Int J Cardiol. 2002; 85: 101–110.
3. Raisz L. G. Physiology and pathophysiology of bone remodeling // Clin Chem. 1999; 45: 1353–1358.
4. Schunemann H. J., Dorn J., Grant B. J. Pulmonary function is a long-term predictor of mortality in the general population: 29-year follow-up of the // Buffalo Health Study. Chest. 2000; 118: 656–664.
5. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2007 г.) / Пер. с англ. под ред. Чучалина А. Г. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. 100 с., ил.
6. Черешнев В. А., Гусев Е. Ю., Юрченко Л. Н. Системное воспаление — миф или реальность? // Вестник Российской академии наук. 2004, т. 74, № 3, с. 219–227.
7. Agusti A. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease: what we know and what we don’t know (but should) // Proc Am Thorac Soc. 2007; 4: 522–525.
8. He J. Q., Foreman M. G., Shumansky K. Associations of IL-6 polymorphisms with lung function decline and COPD // Thorax. 2009; 64: 698–704.
9. Franciosi L. G., Page C. P., Celli B. R. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease // Pulm Pharmacol Ther. 2006; 19: 189–199.
10. Brajer B., Batura-Gabryel H., Nowicka A. Concentration of matrix metalloproteinase-9 in serum of patients with chronic obstructive pulmonary disease and a degree of airway obstruction and disease progression // J Physiol Pharmacol. 2008; 59 (Suppl 6): 145–152.
11. Pinto-Plata V. M., Mullerova H., Toso J. F. C-reactive protein in patients with COPD, control smokers and non-smokers // Thorax. 2006; 61: 23–28.
12. Cazzola M., MacNee W., Martinez F. J. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers // Eur Respir J. 2008; 31: 416–469.
13. Manisto J., Haahtela T. Leukotreiene receptor blockers and leukotriene synthesis inhibitors // Nord. Med. 1997, 112 (4), p. 122–125.
14. Franciosi L. G., Page C. P., Celli B. R. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease // Pulm Pharmacol Ther. 2006; 19: 189–199.
15. Majo J., Ghezzo H., Cosio M. G. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema // Eur Respir J. 2001; 17: 946–953.
16. Sin D. D., Pahlavan P. S., Man S. F. Surfactant protein D: a lung specific biomarker in COPD? // Ther Adv Respir Dis. 2008; 2: 65–74.
17. Groenewegen K. H., Postma D. S., Hop W. C., Wielders P. L., Schlosser N. J., Wouters E. F. COSMIC Study Group. Increased systemic inflammation is a risk factor for COPD exacerbations // Chest. 2008; 133: 350–357.
18. Inoue Y., Kawayama T., Iwanaga T. High plasma brain natriuretic peptide levels in stable COPD without pulmonary hypertension or Cor pulmonale // Intern Med. 2009; 48: 503–512.
19. Brekke P. H., Omland T., Holmedal S. H. Troponin-T elevation and long-term mortality after chronic obstructive pulmonary disease exacerbation // Eur Respir J. 2008; 31: 563–570.
20. Верткин А. Л., Скотников А. С. Как не проиграть бой сигарете? Курение в стадии зависимости — это уже болезнь, которая должна лечиться, и лечиться правильно // Медицинская газета. 2011. № 2. С. 11.
21. Мухарлямов Н. М., Саттбеков Ж. С., Сучков В. В. Системная артериальная гипертензия у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких // Кардиология. 1974: 12 (34); 55–61.
22. Серебрякова В. И. Клинико-патологические особенности нейроэндокринной регуляции при сочетании артериальной гипертензии с лабильной и стабильной обструкции бронхов в возрастном и половом аспекте, коррекция выявленных нарушений. Авт. дисс. д-ра. мед. наук. СПб: 1998; 55.
23. Волков В. Г. Бронхиальная астма и артериальная гипертензия // Тер. архив. 1985, т. 57, № 3, с. 53–54.
24. Кубышкин В. Ф., Солдатченко С. С., Беленький А. И. Гуморальные механизмы пульмонологической гипертензии // Труды Крымского медицинского института. 1985, т. 108, с. 50–52.
25. Гриппи М. А. Патофизиология легких. М.: Бином, 1997, с. 315.
26. Чичерина Е. Н., Шипицина В. В., Малых С. В. Сравнительная характеристика клинико-функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы у больных хроническим обструктивным бронхитом // Пульмонология. 2003, № 6, с. 97–102.
27. Серебрякова В. И. Исследование функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией/Сб. научных трудов СПбГСГМИ «Достижения медицины — практическому здравоохранению». Л., 1990, с. 50–51.
28. Задионченко В. С., Адашева Т. В., Шилова Е. В., Погонченкова И. В., Заседателева Л. В., Ли В. В. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных ХОБЛ // Русский медицинский журнал. 2003, т. II, № 9, с. 535–539.
29. Kataoka H., Otsuka F., Ogura T., Yamauchi T., Kishida M., Takahashi M., Mimura Y. The role of nitric oxide and the renin-angiotensin system in salt-restricted Dahl rats // H Am J Hypertens. 2001, Mar; 14 (3): 276–285.
30. Жданов В. Ф. Клинико-статистическая характеристика больных неспецифическими заболеваниями легких с системной артериальной гипертензией. Актуальные проблемы пульмонологии / Сб. науч. тр. Л., 1991; 89–93.
31. Шаврин А. П., Головской Б. В. Исследование связи маркеров воспаления с уровнем артериального давления // Цитокины и воспаление. 2006. № 5, с. 10–12.
32. Lind L. Circulating markers of inflammation and atherosclerosis // Atherosclerosis. 2003; 169: 203–214.
33. Blake G. J., Ridker P. M. C-reactive protein and other inflammatory risk markers in acute coronary syndromes // J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41 (4, suppl. S): 37 S-42 S.
34. Wewers M. D. Cytokines and macrophages // Cytokines in health and disease. New York: Marcel Dekker, 1997: 339–356.
35. Verma S., Li S. H., Badiwala M. V. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein // Circulation. 2002; 105: 1890–1896.
36. Zwaka T. P., Homback V., Torzewski J. C-reactive protein mediated low density lipoprotein update by macrophages: implications for atherosclerosis // Circulation. 2001; 103: 1194–1197.
37. Gan W. Q., Man S. F., Senthilselvan A. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis // Thorax. 2004; 59: 574–580.
38. Franciosi L. G., Page C. P., Celli B. R. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease // Pulm Pharmacol Ther. 2006; 19: 189–199.
39. Garcia-Rio F., Miravitlles M., Soriano J. B. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a population-based study // Respir Res. 2010, May 25; 11: 63.
40. Hurst J. R., Donaldson G. C., Perera W. R. Use of plasma biomarkers at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 867–874.
41. Фролов А. Г., Некрасов А. А., Кузнецов А. Н., Шкарин В. В. Предикторы развития инфаркта миокарда и особенности постинфарктного ремоделирования у больных с хронической обструктивной болезнью легких // Современные технологии в медицине. 2011, 4, 66–69.
42. Donaldson G. C., Hurst J. R., Smith C. J., Hubbard R. B., Wedzicha J. A. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD // Chest. 2010, May; 137 (5): 1091–1097.
43. Верткин А. Л., Скотников А. С. Исследование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда // Кардиология. 2008, т. 48, № 7, с. 14–18.
44. Inoue Y., Kawayama T., Iwanaga T. High plasma brain natriuretic peptide levels in stable COPD without pulmonary hypertension or Cor pulmonale // Intern Med. 2009; 48: 503–512.
45. Верткин А. Л., Румянцев М. А., Скотников А. С. Коморбидность // Клиническая медицина. 2012, № 10, с. 4–11.
46. Moua T., Wood K. COPD and PE: A clinical dilemma // International Journal of COPD. 2008: 3 (2), 277–284.
47. Клинические рекомендации: хроническая обструктивная болезнь легких. Под ред. Чучалина А. Г. М.: Издательство «Атмосфера», 2003. С. 168.
48. Schellevis F. G., Van de Lisdonk E. H., Van der Velden J., Hoogbergen S. H., Van Eijk J. T., Van Weel C. Consultation rates and incidence of intercurrent morbidity among patients with chronic disease in general practice // Br J Gen Pract. 1994; 44 (383): 259–362.
49. Wedzicha J. A., Seemungal T. A., MacCallum P. K. et al. Acute exacerbations of COPD are accompanied by elevations of plasma fibrinogen and serum IL-6 levels // Thromb. Haemost. 2000; 84: 210–215.
50. Gong H. Jr., Sioutas C., Linn W. S. Controlled exposures of healthy and asthmatic volunteers to concentrated ambient particles in metropolitan Los Angeles // Res. Rep. Hlth Eff. Inst. 2003; 118: 1–36.
51. Valvi D., Mannino D. M., Muellerova H., Tal-Singer R. Fibrinogen, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and outcomes in two United States cohorts // International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2012, 7: 173–182.
52. Полунина О. С., Кудряшева И. А., Михайлова И. А. Состояние системы гемостаза у больных хронической обструктивной болезнью легких у пожилых // Фундаментальные исследовании. 2005, № 2, с. 75.
53. Sauerwein H. P., Schols A. M. Glucose metabolism in chronic lung disease // Clin. Nutr. 2002; 21: 367–371.
54. Caro J. F., Sinha M. K., Kolaczynski J. W., Zhang P. L., Considine R. V. Leptin: the tale of an obesity gene // Diabetes. 1996; 45: 1455–1462.
55. Jenkins A. B., Markovic T. P. Carbohydrate intake and short-term regulation of leptin in humans // Diabetologia. 1997; 40: 348–351.
56. Mantzoroz C. S. The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence // Ann Intern Med. 1999; 130: 671–680.

А. Л. Вёрткин, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Скотников 1 , кандидат медицинских наук
О. М. Губжокова

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

источник