Клетки мишени при бронхиальной астме

У термина «болезнь» есть много синонимов, в том числе заболевание, недуг, расстройство, патология и другие. Все они описывают любое внешнее или внутреннее изменение, которое мешает нормальному функционированию организма человека. Существует множество обязательных факторов, которые необходимы для того, чтобы человек оставался здоровым. Среди них чистые воздух и вода, правильный рацион питания, соблюдение правил личной гигиены, адекватные физические нагрузки и др.

Бронхиальная астма – это заболевание с приступами экспираторной одышки вследствие спазма бронхов.

Важным представителем обструктивных заболеваний легких (ХНЗЛ) является бронхиальная астма. Это – тяжелое страдание проявляющееся приступами удушья. В основе удушья – спазм ГМК бронхов, в связи с чем дыхание, особенно выдох, затруднен. Удушье усугубляется отеком слизистой бронхов. Больного беспокоим сильный кашель с вязкой, скудной, стекловидной мокротой. Иногда приступ удушья развивается внезапно, иногда больной чувствует приближение приступа (по появлению признаков-предвестников: это может быть сезонный аллергический ринит или затянувшийся бронхит и т.д.).

В период разгара вид больного характерен: сидит, опершись на локти (максимальное расширение грудной клетки), одышка с коротким вдохом и длинным напряженным выдохом. Кашель, приступ может продолжаться от нескольких часов до нескольких суток.

Казалось бы, диагноз ясен уже по клинической картине. Да, диагностировать приступ бронхиальной астмы достаточно просто. Однако, без специальных методов лабораторной диагностики выяснить истинную причину спазма бронхов невозможно. Оказывается ситуаций, приводящих к спазму ГМК бронхов много. Выявление причин, лежащих в основе реактивности бронхов, их склонности к спазмам – это основа для правильной коррекции приступа удушья. Для правильной диагностики важно знать этиологию и патогенез (механизм развития) различных клинических типов бронхиальной астмы.

В основе – врожденный или приборетенный дефицит Т-супрессоров. В-лимфоциты продуцируют IgE (медиатор ГНТ). В условиях «нарушения» иммунной системы, различные вещества (аллергены) могут привести к сенсибилизации организма (пыльца растений, белки, лекарства и т.д.). Антитела класса IgE накапливаются. Антитела фиксируются на мембранах тучных клеток – это иммунная стадия. При повторном контакте сенсибилизированного организма с аллергеном, реакция антиген (аллерген) – антитело (IgE) происходит на проверхности тучных клеток, что приводит;

• К их дегрануляции (выделению БАВ) — медиаторов бронхоспазма. Кроме гистамина сюда относят лейкотриены, простагландины разных классов (ПГ 2а, G, Д2 и другие тромбоксан А2, медленно реагирующее вещество анафилаксин (МРВА) эозинофильный и нейтрофильный хемотаксические факторы, протеолитические и лизосомальные ферменты, РА7 – пластинки активирующий фактор. Эти модерторы ведут к гиперактивности бронхов, что проявляется (бронхоспазмом, отеком, гиперсекрецией вязкой слизи) – это патохимическая стадия.
• Одновременно при этом недостаточно стимулируются β2 – рецепторы ГМК (гладкомышечных клеток), они передают сигнал к расслаблению ГМК).
• Отмечено, что при формировании гиперактивности ПГЕ2 (простагландин Е2) – расширяющий бронхи и увеличивается концентрация ПГҒ2 – суживающего бронхи. Изменение этих групп простагландинов выявлено при ряде других форм бронхиальной астмы.

1. Анамнез (выясняют наличие аллергических заболеваний у родственников; диатезы, крапивница и т.д.)

2. Выявление аллергена (в спец. аллергологических лабораториях):

1. Кожные пробы (нанесение аллергена на кожу);
2. Провокационные пробы (назальные, конъюнктивальные, ингаляции и т.д.). Обычно провокационные пробы используют с целью проверки профессиональных вредностей;
3. Обязательно ведение «пищевого дневника» (выявляется пищевой аллерген путем последовательного исключения «подозреваемых» продуктов из рациона).

• увеличивается количество эозинофилов
• содержание IgE

1. Тест Шелли. Кровь больного + аллерген = резкие изменения базофилов;
2. К нейтрофилам больного + аллерген = альтерация нейтрофилов и базофилов (предшественников тучных клеток);
3. Аллерген + лимфоциты + адреналин = резкое усиление гликогенолиза (распад гликогена);
4. У больных атопической астмой увеличено число микроцитов;
5. Усилены процессы гемолиза в гипотоническом растворе с обзиданом (лекарственный препарат – блокатор β-рецепторов).

Инфекционно-зависимая (инфекционно-токсическая) бронхиальная астма

Развивается вследствие частых респираторных заболеваний, часто бронхитов. Вначале обычно к бронхиту присоединяется астматический компонент, затем астматические приступы появляются и без обострений бронхитов.

1. В основе повторные, многократные контакты с инфекционным, бактериальным аллергеном. При этом происходит гиперсенсибилизация Т-лимфоцитов – это приводит к выделению медиатора ГЗТ (лимфотоксины, факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, ПАФ (пластинки активирующий фактор). Медиаторы ГЗТ вызывают освобождение из клеток-мишеней (тучные клетки, базофилы, макрофилы) простагланына Ғ2 (ПГҒ2) суживающего бронхи, лейкотриенов = бронхоспазм.
2. При бронхитах вокруг бронха всегда воспалительный инфильтрат: нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты – это дополнительный источник, лейкотриенов, гистамин и других медиаторов ГНТ…→IgE→ = бронхоспазм.
3. Компоненты белковые из эозинофилов повреждают реснитчатый эпителий бронхов = нарушение эвакуации вязкой слизи.

1. Анамнез. Связь астмы с перенесенными инфекциями.

ОАК, БАК – признаки воспаления (лейкоцитоз, повышенное СОЭ,С-реакт.белок (и другие белки острой фазы воспаления, повышение сиаловых кислот, повышение α2 = и G-глобулинов, серомукоида, гаптоглобина).

2. Мокрота – лейкоциты, бактерии в диагностическом титре.

Выявление бактериальной сенсибилизации: кожные пробы бактериальным антигеном(иногда микологические пробы с гр. Candida).

3. Иммунофлюоресцентным методом, серологическими – обнаружение вирусных антигенов в эпителии слизистой носа.

4. Диагностические значимые титры антивирусных –антибактериальных антител.

1. Нарушение функции надпочечников (часто длительное лечение гормонами надпочечников больных с аутоиммунными заболеваниями). При этом формируется гиперреактивность тучных клеток (повышение гистамина ПГF2) = бронхоспазм.

1. Выявление глюкокортикоидной недостаточности.

Начало приступа совпадает с отменой или снижением дозы глюкокортикоидов, используемых для лечения основного заболевания.

• В крови: снижение I1ОКС, гидрокортизона
• Моча: снижение 17-ОКС, нет его увеличения в ответ на введение АКТГ

• гиперэстрогенемия = снижение активности β2-рецепторов = бронхоспазм
• гипопрогрестеронемия = снижение активности β2-рецепторов

Замечание. Сигнал к расслаблению или сокращению ГМК принимают через рецепторы:

3. Учащение приступов во время менструаций, беременности, в климактерическом периоде.

4. РИА (радиоиммун. анализ) изменение содержания и соотношения эстрогенов и прогестерона по фазам и циклам.

5. Цитологический вагинальный мазок: снижение прогестерона (неполноценность 2-й фазы = ановуляция), ректальная температура во 2-й фазе цикла.

Блокада, повреждение (инфекции гипоксия – ацидоз), врожденная недостаточность β-адренорецепторов ГМК (см.стр.31). эндогенная гиперактехоламинемия.

1. А и НА в крови в моче.
2. Парадоксальная реакция на симпатомиметики (лекарства, действующие через адренорецепторы) = усиление спазма вместо расслабления.
3. Известно, что на введение А, ↑ сахар крови (гипергликемия), а у больных с этим типом астмы, сахар в крови не повышается, даже может снижаться (парадоксальная реакция).
4. В норме А усиливает гликогенолиз в лимфоцитах, а при этой астме реакция отсутствует или очень слабая.
5. При введении А в норме все 100% эозинофилов исчезает из крови, а у больных этой астмой снижение числа эозинофила не превышает 50%.

Возбуждение АХ рецепторов ГМК = спазм бронхов + гиперсекреция слизи (в основном в крупных бронхах.

2. Положительный эффект от лечения холинолитиками.

3. Частое сочетание с язвенной болезнью, гипотонией, брадикардией – проявление ваготонии.

5. В сыворотке крови ↓ ацетилхолинэстераза (АХЭ-аза)

6. В крови и в моче ↑ содержание гуанозинмонофосфата.

Психо-эмоциональный стресс влияет на тонус бронхов (через симпатическую – (А, НА), и парасимпатическую (ацетилхолин – АХ) нервную систему. При этом в бронхах формируется гиперреактивность (гиперчувствительность к гистамину и АХ). Смех, плач, глубокий вдох – пожжет спровоцировать приступ астмы.

1. Истероидность, неврастенические реакции перед приступом

2. В анамнезе: конфликты, сексуальные расстройства

Прогрессирующие инфекции, аутоиммунные заболевания, аллергические длительные реакции, «застарелая» атопическая астма – все, что способствует подключению аутоиммунной реакции: появляются аутоантитела к ядрам клеток эпителия, к ГМК, к β-рецепторам бронхов.

Формируются иммунные комплексы (ИК) → привлечение нейтроф., макрофаг. – их ферменты → новые повреждения = (антигены) → …….

1. Положительная внутрикожная проба с аутолимфоцитами.
2. Комплемента.
3. ИК (иммунных комплекел).
4. Положительная (+) РБТЛ с фитогемаглютинином.
5. Активности кислой фосфатазы в крови.

Первично-измененная реактивность бронхов — единственная астма с врожденной гиперреактивностью, при всех остальных типах астмы гиперреактивность приобретенная «Астма физического напряжения».

При этой астме иммунные нервные эндокринные механизмы не причем – здесь имеет место врожденная гиперреактивность бронхов.

Структурные основы: под эпителием бронха расположены рецепторы, которые реагируют на любые раздражители, но эпителий их защищает от раздражения – это ирритативные рецепторы.

У больных этим типом астмы промежутки между эпителиальными клетками слишком широкие и любые раздражители приводят рефлекторно к спазму бронхов.

Приступ может спровоцировать все: и холодный воздух, и физические нагрузки, и табачный дым, и т.п.

источник

Часто ставится вопрос о безопасности провокационных проб. Их всегда должна осуществлять бригада, имеющая достаточный методический опыт и полностью знакомая с вероятной чувствительностью данного индивида. Тесты можно ставить только при адекватных респираторных резервах. Когда ото возможно, следует поставить предварительную провокационную пробу, пользуясь дозой, значительно меньшей, чем при естественном контакте. Подробно эти ингаляционные методы рассматривают Davies (1974) и МсАllen (1961).

Медленное повышение дозы антигена вызывает возражения, так как если на это затрачивается слишком длительное время, то можно вызвать трансбронхиальную сенсибилизацию, которая отсутствовала до начала тестов. Если полную серию тестов можно без риска завершить примерно за 1 нед, то, вероятно, опасность подобной сенсибилизации невелика.

Тесты должны всегда проводиться под наблюдением квалифицированного врача, и следует не только иметь под рукой, но и уже набрать в шприцы для немедленного применения полный набор реанимационных агентов, включая адреналин, аминофиллин, гидрокортизон.

При этих мерах предосторожности бронхиальные провокационные тесты, насколько это известно по данным литературы, вполне безопасны, однако все же врач должен решить вопрос о целесообразности тестов, учитывая интересы своего больного, и точно знать, что именно он хочет установить при помощи тестов. Он должен быть также уверен в том, что производит все определения, которые именно и требуются для получения этой информации.

Не существует единого определения слова «астма» [Porter, 1971]. Здесь мы будем пользоваться функциональным определением, так как из этого определения врачу будет понятно, что астма является «состоянием» дыхательных путей, а не болезнью и в качестве динамического обратимого состояния поддается лечению. Следовательно, мы определяем астму как состояние, характеризующееся частичной обструкцией дыхательных путей, обратимой со временем спонтанно или благодаря лечению. В этом определении нет никаких указаний на этиологию или какие-либо генетические или другие характеристики организма.

Оно не определяет также механизма иммунологического, фармакологического или нейрологического. Мы в своем определении избегаем всех этих уточнений ввиду того, что пусковые факторы при астме многочисленны так же, как различны механизмы индукции и реакции органа-мишени [Turner-Warwick, 1972].

Сужение просвета бронхов может быть следствием любого из следующих факторов или их сочетания: сокращения бронхиальных гладких мышц, отека бронхиальной слизистой оболочки, закупорки отделяемым и в особых условиях — спадения бронхиальных стенок. Все эти явления обратимы. При помощи анатомических и физиологических методов, позволяющих отдифференцировать большие и малые воздухоносные пути, исследовались размеры дыхательных путей при астматическом ответе, и важно знать, что могут быть Поражены дыхательные пути различного размера [Hogg et al., 1968].

Сопротивление дыхательных путей в основном определяется «большими» путями, т. е. размером не менее 2 мм [Macklem, Mead, 1968], и когда сопротивление, измеренное, например, по максимальной скорости выдоха или объему форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), снижено, то следует предположить, что калибр больших воздухоносных путей изменился. Наряду с этим уменьшение скорости воздушного потока при низком легочном объеме к концу выдоха (если скорость потока при высоком легочном объеме относительно нормальна) указывает па сужение малых воздухоносных путей, т. е. размером меньше 2 мм. Оба эти явления можно обнаружить у больных астмой, особенно если обратиться к кривым объема воздушного потока (подробные объяснения см. Murray, 1976).

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему: Нарушения апоптоза клеток-мишеней при различных вариантах бронхиальной астмы

1.1. Апоптоз, его роль в организме и регуляция.

1.2. Апоптоз и воспаление при бронхиальной астме.

1.3. Изучение функциональной активности лимфоцитов на основе оценки активности ядрышковых организаторов.

1.4. Цитоскелет и поверхностная архитектоника эриторцитов.

1.5. Роль дисфункции эндотелия в развитии аллергического воспаления

1.6. Роль эпителия дыхательных путей в развитии аллергического воспаления

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2.1. Исследование экспрессии CD95/Fas/APO-l рецепторов на лимфоцитах периферической крови.

2.2.2. Определение экспрессии фосфатидилсерина на лимфоцитах периферической крови с помощью Annexin V-FITC/PI окрашивания.

2.2.3. Определение активности каспазы 3 в лимфоцитах периферической крови

2.2.4. Оценка морфологических признаков спонтанного и индуцированного дексаметазоном, адреналином, пероксидом водорода апоптоза мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови с помощью суправитального флюо-рохромирования акридиновым оранжевым.

2.2.5. Серебрение ядрышек лимфоцитов периферической крови.

2.2.6. Исследование поверхностной архитектоники эритроцитов в условиях модулирующего влияния адреналином, фитогемагглютинином, экзогенным циклическим аденозинмонофосфатом.

2.2.7. Метод определения циркулирующих в крови десквамированных эндо-телиоцитов.

2.2.8. Определение экспрессии Вс1-2, Вах, активности каспазы 3 в бронхиальных эпителиальных клетках методом иммуногистохимического исследования

2.3. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Характеристика Fas-опосредованного апоптоза по активности спонтанной экспрессии CD95/Fas/APO-l рецепторов на лимфоцитах периферической крови.

3.2. Результаты исследования апоптоза лимфоцитов периферической крови с помощью Annexin V-FITC/PI окрашивания.

3.3. Характеристика апоптоза лимфоцитов периферической крови на основе оценки активности эффекторной каспазы 3.

3.4. Результаты исследования апоптоза мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови методом суправитального флюорохромирования акридиновым оранжевым.

3.5. Оценка активности ядрышковых организаторов лимфоцитов периферической крови.

3.6. Характеристика адренореактивной, ФГА-реактивной и цАМФ-реактив-ной систем на основе оценки поверхностной архитектоники эритроцитов

3.7. Исследование эндотелиальной дисфункции на основе оценки количества циркулирующих эндотелиальных клеток.

3.8. Оценка активности генов-регуляторов апоптоза по экспрессии Вс1-2, Вах, активности каспазы 3 в бронхиальных эпителиальных клетках у больных бронхиальной астмой.

Бронхиальная астма (БА) является одной из важнейших проблем пульмонологии, что связано со значительной распространенностью заболевания, причем результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, к сожалению, об увеличении заболеваемости (Чучалин А.Г., 1997; Илькович М.М., Игнатьев В.А., 2002; Симаненков В.И., 2002). Вызывает обоснованную тревогу большой процент инвалидности, включая смертность больных бронхиальной астмой, а также размеры экономического ущерба, связанного с заболеваемостью бронхиальной астмой (Федосеев Г.Б., 2001).

Повышение эффективности лечения и профилактики бронхиальной астмы связывается с необходимостью глубокого знания патогенетических особенностей заболевания. При этом центральным дефектом, составляющим основу патогенеза, как предполагают (Минеев В.Н. и др., 2003), является изменение функций клеточного мембрано-рецепторного аппарата. Это вполне естественно, ибо каждая клетка находится под постоянным воздействием потока разнообразных информационных сигналов (аллергенов, микроорганизмов, гормонов, биологически активных веществ).

К настоящему времени патогенез бронхиальной астмы и атопии в целом становится все более и более понятным, однако понимание этиологии бронхиальной астмы во многом еще остается неполным, несмотря на прогресс, достигнутый в области генетических исследований этого заболевания (Трофимов В.И., 1998). Одним из важных ген-регулируемых процессов является апоптоз. Актуальность исследования апоптоза обусловлена прежде всего тем, что этот процесс тесно связан с целым рядом тех сигнал-проводящих систем (аденилатциклазная, фосфоинозитидная и др.), изменение которых имеет большое патогенетическое значение для бронхиальной астмы. Кроме того, сигналы, ингибирующие и, напротив, индуцирующие апоптоз, являются ключевыми в патогенезе заболевания (интерлейкины, интерфероны, глю-кокортикостероиды, внеклеточный матрикс и т.д.).

Нельзя не сказать, что разрабатываемая нами концепция недодифференцировки, выдвинутая С.С. Жихаревым (1984), которая связывает развитие атопии с онтогенетической незрелостью клеток, несомненно, нуждается в той доказательности (морфологической, биохимической и прочей), которая может быть предоставлена исследованиями феномена апоптоза, хотя и в исследованиях механизмов апоптоза и его роли при различных заболеваниях остается много неясного.

Динамика развития бронхиальной астмы от этапа врожденных или приобретенных биологических дефектов (Федосеев Г.Б., 2001) до этапа присоединения атеросклероза и связанных с ним заболеваний, когда БА «уходит» на второй план (Батагов С.Я., 1999; Федосеев Г.Б., 2001), диктует необходимость рассмотрения данного заболевания в рамках единого континуума формирования бронхиальной астмы.

Выявить особенности апоптоза клеток-мишеней в патогенетическом и клиническом аспектах при бронхиальной астме и установить связь нарушений апоптоза с особенностями и выраженностью воспалительного процесса и ремоделирования в бронхах у больных бронхиальной астмой.

Основные задачи исследования

1. Исследовать особенности спонтанного апоптоза лимфоцитов периферической крови на основе оценки уровня экспрессии CD95/Fas/APO-l рецепторов и фосфатидилсерина, а также оценки активности каспазы 3 у больных с различными вариантами бронхиальной астмы.

2. Изучить особенности спонтанного и индуцированного дексамета-зоном, адреналином, пероксидом водорода апоптоза мононуклеаров и грану-лоцитов периферической крови у больных с различными вариантами бронхиальной астмы.

3. Дать характеристику воспалительного процесса и ремоделирования бронхов, а также оценить особенности регуляции апоптоза бронхиальных эпителиальных клеток у больных бронхиальной астмой на основе оценки активности генов-регуляторов апоптоза Вс1-2, Вах, каспазы 3.

4. Исследовать активность ядрышковых организаторов в лимфоцитах периферической крови у больных бронхиальной астмой.

5. Оценить особенности адренореактивной, фитогемагглютинин(ФГА)-реактивной и цАМФ-реактивной систем эритроцитов на основе оценки их поверхностной архитектоники у больных бронхиальной астмой.

6. Исследовать уровень циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов у больных бронхиальной астмой.

7. Охарактеризовать континуум развития бронхиальной астмы с этапа внелегочных проявлений аллергии до этапа присоединения заболеваний, связанных с атеросклерозом, на основе изучения апоптоза клеток-мишеней, активности ядрышковых организаторов, поверхностной архитектоники эритроцитов и циркулирующих эндотелиоцитов.

Впервые проведено комплексное исследование спонтанного апоптоза клеток-мишеней — мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови, эпителиоцитов бронхов — у больных аллергической (АБА), неаллергической (НАБА) бронхиальной астмой и у больных, получающих системные глюкокортикостероиды (сГКС), и показана патогенетическая значимость нарушений апоптоза в персистенции воспаления.

Впервые проведено исследование индуцированного дексаметазоном, адреналином, пероксидом водорода апоптоза лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови у больных с разными вариантами бронхиальной астмы.

Впервые проведено сопоставление апоптоза в клетках периферической крови и в органе-мишени — бронхах — у больных бронхиальной астмой и выявлена универсальность механизмов регуляции процесса апоптоза, а также показана взаимосвязь апоптоза клеток-мишеней с особенностями ремодели-рования бронхов.

Впервые проведено исследование спонтанного апоптоза мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови у больных с внелегочными проявлениями аллергии и проведено сопоставление активности ядрышковых организаторов лимфоцитов с процессом апоптоза.

Впервые показаны особенности эндотелиальной дисфункции у больных с различными вариантами бронхиальной астмы и у больных с внелегочными проявлениям аллергии (BJIA).

Впервые исследованы особенности поверхностной архитектоники эритроцитов в условиях модулирующего влияния ФГА и экзогенного цАМФ у больных бронхиальной астмой.

Впервые выявлены особенности спонтанного и индуцированного апоптоза клеток периферической крови, активности ядрышковых организаторов, поверхностной архитектоники эритроцитов у больных с атеросклерозом (ИБС, гипертонической болезнью) и показано влияние атеросклероза на характер изменений исследуемых процессов у больных бронхиальной астмой.

Впервые охарактеризован континуум развития бронхиальной астмы с этапа внелегочных проявлений аллергии до этапа присоединения заболеваний, связанных с атеросклерозом, и выявлены альтернативные феномены, связанные с апоптозом клеток-мишеней, активностью ядрышковых организаторов, уровнем циркулирующих эндотелиоцитов.

Практическая ценность работы

Разработан простой, но достаточно информативный в отношении клинических особенностей бронхиальной астмы подход к оценке апоптоза клеток периферической крови на основе суправитального флюорохромирования акридиновым оранжевым, что позволяет рекомендовать его для применения в клинической практике как аллергологам, так и пульмонологам.

Выявленные особенности апоптоза клеток-мишеней, активности ядрышковых организаторов лимфоцитов, уровня циркулирующих эндотелиоцитов могут быть рекомендованы для дифференциальной диагностики вариантов бронхиальной астмы.

Выявленные маркерные для атопического состояния особенности спонтанного и индуцированного апоптоза мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови, а также особенности, характеризующие активность ядрышковых организаторов и уровень циркулирующих эндотелиоцитов, позволяют диагностировать атопическое состояние не только на этапе клинических проявлений бронхиальной астмы, но и на доклиническом этапе.

Положения, выносимые на защиту

1. Для бронхиальной астмы характерны изменения спонтанного и индуцированного- апоптоза клеток-мишеней, зависящие от варианта заболевания. Характерной особенностью аллергической бронхиальной астмы являлось торможение спонтанного апоптоза клеток-мишеней, что прослеживается на разных этапах программированной клеточной гибели. При этом как моно-нуклеары, так и гранулоциты больных аллергической бронхиальной астмой отличались высокой чувствительностью к агентам, используемым для- индукции апоптоза (дексаметазону, адреналину, пероксиду водорода). Клетки-мишени больных неаллергической бронхиальной астмой характеризовались повышением спонтанного апоптоза. У больных бронхиальной астмой, получающих системные глюкокортикостероиды, наблюдалась наиболее выраженная активация разных этапов спонтанного апоптоза лимфоцитов, кроме этого, мононуклеары и гранулоциты периферической крови данной группы больных характеризовались низкой чувствительностью к апоптогенным.стимулам.

2. У больных бронхиальной астмой выявлены особенности регуляции апоптоза бронхиальных эпителиальных клеток, зависящие от варианта заболевания. Больные аллергической бронхиальной астмой характеризовались повышением экспрессии Вс1-2 и снижением экспрессии Вах в эпителиальных клетках бронхов по сравнению с больными неаллергической бронхиальной астмой и больными, получающими системные глюкокортикостероиды. Наиболее частыми признаками ремоделирования бронхов у больных аллергической бронхиальной астмой являлись шеддинг эпителия, утолщение и ги-алинизация базальной мембраны; особенностью воспаления являлась лимфо-цитарно-эозинофильная инфильтрация ткани бронхов. При гистологическом исследовании биоптатов бронхов у больных неаллергической бронхиальной астмой чаще выявлялись признаки метаплазии эпителия, коррелирующие с активностью каспазы 3 в эпителии бронхов.

3. Торможение апоптоза у больных аллергической бронхиальной астмой, характеризующееся снижением экспрессии CD95/Fas/APO-l рецепторов и фосфатидилсерина на поверхности лимфоцитов, а также снижением активности эффекторной каспазы 3, тесно связано со степенью эозинофиль-ной и лимфоцитарной инфильтрации стенки бронхов, что указывает на роль нарушений апоптоза в персистенции аллергического воспаления. Кроме этого, устойчивость к апоптозу мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови коррелирует с показателями бронхиальной проходимости.

4. У больных с внелегочными проявлениями аллергии обнаружены изменения спонтанного и индуцированного апоптоза клеток периферической крови, характерные для больных аллергической бронхиальной астмой. Данная группа больных характеризовалась повышенной устойчивостью к спонтанному апоптозу, при этом клетки-мишени больных с внелегочными проявлениями аллергии отличались высокой чувствительностью к агентам, используемым для индукции апоптоза.

5. Больные аллергической и неаллергической бронхиальной астмой, а также больные с внелегочными проявлениями аллергии, характеризовались повышением активности ядрышковых организаторов в лимфоцитах периферической крови, что коррелирует с показателями апоптоза. Активность ядрышковых организаторов лимфоцитов больных, получающих системные глюкокортикостероиды, снижена, что заключается в снижении количества аргентофильных гранул в лимфоцитах.

6. При характеристике континуума развития бронхиальной астмы с этапа внелегочных проявлений аллергии до этапа присоединения заболеваний, связанных с атеросклерозом, четко прослеживается наличие альтернативных феноменов, характеризующих апоптоз клеток периферической крови, активность ядрышковых организаторов, уровень циркулирующих эндоте-лиоцитов. Больные с внелегочными проявлениям аллергии характеризуются торможением апоптоза клеток-мишеней, повышением активности ядрышковых организаторов лимфоцитов и повышением уровня десквамированных эндотелиоцитов. На этапе присоединения атеросклероза и его клинических проявлений в виде ИБС, гипертонической болезни у больных бронхиальной астмой происходят активация процесса апоптоза, существенное нарастание уровня десквамированных эндотелиоцитов и снижение активности ядрыш-ковых организаторов лимфоцитов периферической крови, коррелирующие с нарастанием апоптоза.

Реализация и апробация работы

Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники госпитальной терапии СПбГМУ имени академика И.П. Павлова, городского Аллергологического Центра.

Материалы диссертации докладывались на научной конференции «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (М., 1998); на 9-м и 13-м Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (М., 1999; СПб, 2003); на Международной конференции, посвященной 75-летию со дня рождения A.M. Уголева (СПб, 2001); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии», посвященной 100-летию кафедры госпитальной терапии им. акад. М.В. Черноруцкого СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (СПб, 2001); на VII Всероссийском форуме с международным участием им. акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб, 2004); на IV Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 80-летию Института физиологии им. акад. И.П. Павлова РАН (СПб, 2005); на 12-м, 13-м, 15-м конгрессах Европейского Респираторного Общества (Stockholm, 2002; Vienna, 2003; Copenhagen, 2005).

По материалам диссертации опубликовано 38 печатных работ. Из них 15 статей, 9 работ в зарубежной литературе; 1 патент на изобретение.

По результатам Санкт-Петербургского конкурса грантов для молодых кандидатов наук, проводимого Министерством образования РФ, Российской Академией наук и Администрацией Санкт-Петербурга, конкурсный проект «Проблемы мембрано-рецепторных нарушений при донозологической диагностике бронхиальной астмы» стал победителем конкурса 2001 года. Шифр гранта: М01-4.0П-22.

источник

Волгоградская медицинская академия.

ПАТОГЕНТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ.

Выполнил студент 5-ой группы III курса лечебного

Бронхообструктивный синдром — состояние характеризующееся приступами экспираторной одышки (пароксизмы экспираторного диспноэ) вследствие бронхоспазма, нарушения бронхиальной проходимости и гиперсекреции бронхиальных же­лез. Являясь основным выражением бронхиальной астмы (БА) бронхообструктивный синдром может возникать при патологических состояниях бронхо-легочного аппарата, а также некоторых внелегочных заболеваниях. Этиологически правильная и своевре­менная диагностика в ряде случаев позволяет изле­чить больного от этого тяжелого страдания. В 2/3 случаев бронхообструктивного синдрома является БА.

А.Д.Адо и П.К.Булатов (1969) предлагали счи­тать основным патогенетическим механизмом БА нарушения в иммунокомпетентной системе, что предпологает обязательное участие аллергических механизмов в патогенезе заболевания. В этой связи выделяют две формы БА:

Эта классификация используется и в настоящее время.

В некоторых случаях типичные для БА клинические проявления формируются без участия иммунологической стадии в развитии болезни (так называемые ложные аллергические реакции), а в клинической картине преобладают явления гиперреактивности дыхательных путей, а также хроническом продуктивного воспаления.

Роль гипсрреактивности бронхов в формировании обструктивного синдрома получает все большее подтверждение, хотя и не все механизмы гипсрреактивности еще известны. Вероятно, у части больных изменения реактивности бронхов формируются первично на основе врожденных или приобретенных биологических дефектов.

Можно предположить наличие общих, характерных для многих эффекторных клеток, дефектов и ряд особенных дефектов, связанных с нарушением отдельных функций клеток и органов. К общим де­фектам, вероятно, относятся дефекты мембран и неполноценность рецепторного аппарата клеток-мишеней и эффекторных клеток органов дыхания, что ведет к дисбалансу регулирующих систем кле­ток, изменению реактивности эффекторных клеток и клеток-мишеней бронхов и легких. Эти дефекты лежат в основе бронхоспазма, гиперсекреции слизи, дискринии и отека слизистой оболочки бронха.

К особенным дефектам, связанным с наруше­нием отдельных функций клеток и органов, отно­сятся изменения иммунокомпетентной системы, клеток, обеспечивающих мукоцилиарный клиренс, местную защиту бронхов и легких и т.д.

Формирование, прогрессирование и клиничес­кое проявление в виде бронхиальной астмы биоло­гических дефектов происходят под влиянием факто­ров внешней среды, которые объединяются в пять групп: инфекционные агенты, неинфекционные ал­лергены, механические и химические раздражители, физические и метеорологические факторы, нервно-психические стрессовые воздействия.

Таким образом, хотя две основные формы БА наиболее распространены, ими далеко не исчерпы­вается клиническое разнообразие проявлений этого заболевания. Многие исследователи выделяют еще два самостоятельных ее варианта:

— астму, вызыва­емую физической нагрузкой;

— астму, провоцируемую нестероидными противовоспалительными средства­ми.

У определенной группы больных физическая нагрузка является единственной или основной при­чиной астматических приступов. Особенность этого варианта БА в том, что астматические приступы возникают не во время физической нагрузки, а сра­зу после окончания нагрузки или в течение ближай­ших 10 мин. Существует точка зрения, что ведущим в формировании бронхоспазма является раздраже­ние эффекторных окончаний блуждающего нерва, связанное, возможно, с охлаждением и высыханием слизистой оболочки бронхов во время гипервентиляции.

Сочетание БА, рецидивирующего полипоза носа и придаточных пазух и непереносимости нсстероидных противовоспалительных препаратов получило название астматической триады, или «аспириновой» астмы. Природа лекарственной непереносимости при астматической триаде остается не вполне ясной. В настоящее время все большее признание получает теория, согласно которой бронхоконстрикция обусловлена торможением или извращением синтеза простагландинов и лейкотриенов (LT) не­стероидными противовоспалительными препаратами.

Изучение патогенеза БА на клеточном и субкле­точном уровнях привело к открытию a— и B—адренсргических рецепторов в мембране гладкомышечных клеток бронхов, а также М-холинергических рецеп­торов, функционально связанных с системой гуанилатциклазы – циклический гуанозин-3,5-монофосфат (цГМФ). Воздействие на a— адренсргические рецепторы вызывает слабое сокращение мышц бронхов, на B—адренсргические рецепторы — расслабление мышц бронхов, на М-холинергические рецеп­торы — сокращение мышц бронхов и повышение сереции бронхов. Действие ацетилхолина на бронхи яв­ляется суммарным эффектом, который начинается с раздражения нервных холинорецепторов слизистой оболочки бронхов со стимуляцией рефлекторного ответа гладкой мускулатуры. Процесс продолжается как непосредственное раздражение этим медиатором­ М-холинорецепторов гладкой мускулатуры бронхов.

Предполагают, что в основе патогенеза БА ле­жит угнетение (блокада) B-адренергических рецеп­торов, находящихся во взаимодействии с аденилатциклазой, что приводит к бронхоспазму как основ­ному проявлению данного заболевания. Изменения функционального состояния B—адренорецепторов выражаются в нарушениях чувствительности этих рецепторов к катехоламинам, уменьшении количе­ства рецепторов на клетках-эффекторах, «превраще­нии» B—адренорецепторов в a-адренорецепторы, из­менении активности процессов взаимодействия B—адренорецепторов саденилатциклазойклеточных мембран, уменьшении концентрации аденилатциклазы в клетках-эффекторах. Предполагают наличие конституционального наследственного дефекта структуры и функции B—адренорецепторов.

Однако у большинства больных не удается дока­зать наследственную недостаточность функций B—адренорецепторов.Более того, различные аллергены резко увеличивают возбудимость и чувствительность М-холинорецепторов слизистой бронхов к различным раздражителям. Хорошо известно, что применение B—стимуляторов далеко не всегда и не всех больных дает положительный терапевтическия эффект. В некоторых случаях БА можно говорить о преобладающем влиянии нарушений М-холинергических механизмов в патогенезе этого заболевания.

В последнее время исследователи вновь обрати­лись к изучению рефлекторных механизмов обструкции бронхов при БА и рефлексам, вызывающим данный процесс. Роль блуждающего нерва и холинергических процессов в реализации рефлекторных механизмов обструкции бронхов, возникающей от физической нагрузки, смеха, кашля, вды­хания холодного воздуха или раздражающих газов, химических соединений и пыли, получила подтвер­ждение во многих исследованиях, что позволяет не­которым авторам выдвигать концепцию о неиммунологических механизмах развития БА.

Но основным патогенетическим механизмом БА в настоящее время все-таки считают нарушения в иммунокомпетентной системе, и обязательное участие аллергических механизмов в патогенезе заболевания. Т.е., иными словами, БА – проявление аллергической реакции.

Выделяют три стадии в патогенезе БА:

В первой стадии патогенеза антигены вступают во взаимодействие с иммунокомпетентными клетка­ми (Т- и В-лимфоцитами) в слизистой бронхиол или подслизистом слое их стенки. Т-эффекторы — это сенсибилизированные лимфоциты (киллеры), которые участвуют в реализации аллергической ре­акции замедленного типа и осуществляют цитотоксическое действие на клетки-мишени иммунопатологическото процесса.

В-лимфоциты в процессе созревания превраща­ются в плазматические клетки, интенсивно проду­цирующие антитела пяти классов: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. При сенсибилизации некоторыми ингаля­ционными аллергенами (домашняя пыль, споры грибов) нарушение бронхиальной проходимости может быть вызвано увеличением количества иммуноглобулинов класса IgE, а также IgG и IgM.

IgE взаимодействует со специфическими рецеп­торами на поверхности тучных клеток слизистой оболочки бронхов и циркулирующих базофилов. При повторном контакте с антигеном происходит его связывание с двумя рядом расположенными мо­лекулами IgE на поверхности тучных клеток дыха­тельных путей. Агрегация мембранных IgE-рецепторов и есть тот пусковой механизм активации тучных клеток, обусловливающий экзоцитоз и выработку различных медиаторов гиперчувствительности не­медленного типа.

Вторая фаза патогенеза отражает патохимическую стадию аллергического процесса. Для этой ста­дии характерна активация первичных (тучной клетки, базофилы) и вторичных эффекторных клеток (эозинофилы, тромбоциты). Возбуждение первичных эффекторных клеток при бронхиальной астме, в частности, тучной клетки приводит к освобождению из них целого ряда медиаторов, вызывающих не­медленную или отсроченную бронхоконстрикцию, и воспаление. Гистамин вызывает бронхоконстрик­цию, снимающуюся B-стимуляторами; повышение сосудистой проницаемости, стимуляцию секреции мукозы, ирритацию бронхов.

Значения активации первичных и вторичных эффекторных клеток при БА.

Моментальный спазм (обратим B-агонистами

Фаза медленного освобождения (не обратим B-агонистами)

Хематаксис-факторы: LTB4, ECF, NCF, PgD2

Подострая и хроническая воспалительная фаза

Важное значение придается лейкотриенам (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4) и простагландину D2, тромбоцит-активирующему фактору, образующихся из арахидовой кислоты и мембран­ных фосфолипидов. Бронхоконстрикция, определя­ющаяся LTC4, LTD4, LTE4, PgD2 не снимается бе­та-стимуляторами, кроме того они вызывают повы­шение сосудистой проницаемости и стимулируют образование мукозы. Лейкотриен В4, и PgD2 обла­дает свойствами стимулировать хемотаксис и вызы­вают хемокинезис нейтрофилов, а тромбоцит-активирующий фактор, наряду с хемотаксисом нейтро­филов, и макрофагов.

Схема образования лейкотриенов, простагландинов и тромбоцит-активируюшего фактора

Примечание: НЕТЕ — гидроокситетраенопая кислота;

ТАФ — тромбоцитактивирующий фактор.

Третьей группой факторов, определяющих при­ток к бронхам форменных элементов крови и хро­ническое воспаление, является хемотаксические факторы нейтрофилов и эозинофилов, освобожда­ющихся при возбуждении из тучной клетки.

Выброс из вторичных эффекторных клеток (нейтрофилов, эозинофилов, активированных тром­боцитов, моноцитов-макрофагов) нейтральных протеаз, лизозимов, LTB4, LTC4, 5НЕТЕ, пероксидаз, различных энзимов и медиаторов, серотонина и тромбоцит-активирующего фактора вызывают по­вреждения эпителия бронхов и других клеток и тка­ней, хемотаксис клеток воспаления, повышение со­судистой проницаемости, гиперреактивность брон­хов, вазоконстрикцию и ряд других патофизиологи­ческих феноменов.

Возбуждение эффекторных клеток, иммунологические механизмы определяют гиперрееактисность бронхов и хроническое воспаление, лежащие в ос­нове бронхиальной астмы.

Процесс секреции требует энергетического обеспечения. Поэтому при блокаде энергообразова­ния прекращается и выброс медиаторов. Централь­ным звеном регуляторных внутриклеточных меха­низмов является концентрация циклических нуклеотидов — циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) и цГМФ — их соотношение.

Лечебное действие целого ряда лекарственных препаратов в конечном счете определяется через из­менение концентраций этих нуклеотидов. B-адренергические рецепторы связаны с ферментом аденилатшиклазой, под влиянием которой из АТФ образу­ется цАМФ, закрывающий кальциевый канал в мембране и тем самым тормозящий поступление Са++ в клетку, либо даже способствующий его вы­ведению. Циклический АМФ гидролизуется фосфодиэстеразой с образованием неактивного продукта, идущего снова на синтез АТФ.

Влияние увеличения внутриклеточной концентрации циклических нуклеотидов на некоторые физиологические процессы

Высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов

Выделение лизосомальных ферментов из нейтрофилов во время фагоцитоза

Агрегация тромбоцитов и высвобождение гистамина и серотонина из тромбоцитов

Синтез антител В-лимфоцитами

Цитотоксическое действие Т-лимфоцитов

Холинергические рецепторы связаны с гуанилатциклазой и ее активация приводит к образова­нию цГМФ. Последний стимулирует поступления кальция в клетку, т.е. его эффект противоположен эффекту цАМФ. Гидролиз цГМФ осуществляется его специфической фосфодиэстеразой. Роль каль­ция сводится к активации протеинкиназ и фосфорилированию белков. Таким образом, концентра­ции обоих нуклеотидов определяют функциональ­ную активность клеток.

Показано, что в тесной связи с циклазной си­стемой находятся простагладины (Pg). При БА луч­ше изучена роль группы Е. Установлено, что Pg-группы Е, аналогично катехоламинам при актива­ции B-адренергических рецепторов, увеличивают количество внутриклеточного цАМФ и тем самым расслабление гладкомышечных волокон, торможе­ние высвобождения из базофилов и тучных клеток гистамина, серотонина, медленно действующей суб­станции анафилаксии. Противоположное действие оказывают Pg группы F2a — вызывают сокращение гладкой мускулатуры, в том числе и бронхов.

Выделение биологически активных веществ усу­губляет развитие паталогического процесса. Гистамин, например, кроме действия на сердце (тахикар­дия, положительное инотропное действие), сосуды (расширение капиляров), кишки (усиленная пери­стальтика, спазм), вызывает сокращение матки, усиливает секрецию слизи. Гистамин вызывает спазм бронхиол и сосудов, альвеолярную гипоксию и гипертензию в малом круге кровообращения, т.е. то, что характерно для прекапиллярной (альвеолярно-гипоксический вариант) формы дыхательной не­достаточности.

В третьей стадии патогенеза БА образуется очаг воспалительный инфильтрация в слизистой или подслизистом слое стенки бронхиол. В очаги воспа­ления мигрируют клеточные элементы (эозинофилы, лимфоциты и т.д.) при непосредственном уча­стии хемотаксических факторов. Воспалительные инфильтраты сами по себе нарушают проходимость бронхов. В легких образуются обтурационные ате­лектазы, обтурационная эмфизема. Очаги аллерги­ческого воспаления становятся источниками реф­лексов в таком богатом рецепторами органе как лег­кие.

Самым эффективным методом этиологического лечения атопической БА являются мероприятия по прекращению контакта больного с аллергенами, провоцирующими клинические проявления заболе­вания (элиминация аллергена): смена профессии, квартиры, климата, ликвидация цветов, аквариумов, старых перин, подушек и т.д. При инфекционнозависимой БА — устранение очагов инфекции (кон­сервативным или оперативным методом), проведе­ние антибактериальной терапии (с учетом клини­ческих проявлений активности бронхолегочной ин­фекции и результатов бактериологического исследо­вания мокроты, содержимого бронхов и определе­ния чувствительности к антибиотикам), бронхоско­пическая санация.

При невозможности или неэффективности этиотропной терапии рекомендуется проведение пато­генетического лечения.

Патогенетическая терапия строится таким образом, чтобы выделить главное патогенетическое звено у данного больного (воспаление, аллергия, иммунопатология, функциональные нарушения нервной системы, глюкокортикоидная недостаточность коры надпочечников и т.д.)

Средства, влияющие на иммунопатологическую стадию.

Одним из видов специфической иммунотерапии, проводимой в период ремиссии, является метод специфической гипосенсибилизации, который заключается в повышении иммунологической толерантности организма к экзоаллергенам путем выработки блокирующих антител, вступающих в реакцию с антигеном. Существуют различные методы гипосенсибилизации – ингаляционный, внутрикожный, подкожный и пероральный.

Специфическая терапия инфекционной формы БА в последние годы, вследствие изменения взглядов на связь инфекции и астмы, находит много противников. Тем не менее бактериальные препараты, предназначенные для диагностики и лечения бронхиальной астмы, до настоящего времени производятся как в нашей стране, так и за рубежом. Эти препараты применяют в двух вариантах лечебных схем: — длительном – с предварительным подбором лечебных смесей и учетом результатов кожного тестирования и – более кратковременном (до 6 месяцев) – с так называемыми Stock- бактериальными вакцинами – готовыми смесями, содержащими виды бактерий, обычно высеиваемых из мокроты больного БА.

В клинике и эксперименте интенсивно исследуется влияние левамизола на иммунологическую стадию БА. Установлено, что он потенцирует и восстанавливает иммунный ответ.

Выраженное действие на клеточные иммунные механизмы оказывают гормоны тимуса. Они стимулируют созревание претимоцитов, усиливают функции Т-лимфоцитов и увеличивают активность посттимических Т-клеток. Лечебный эффект от применения этих гормонов возможен в случаях недостаточности активности Т-супрессоров и связанного с этим растормаживания В- системы в усилением продукции антител.

В последние годы появились сообщения о положительных результатах, полученных при удалении иммунных комплексов сорбционными методами (гемосорбции, иммуносорбция, плазмосорбция).

Средства, влияющие на патохимическую стадию.

Действие препаратов этой группы основано на подавлении высвобождения медиаторов.

1. цАМФ – активные: — теофиллин, B-адренергические средства, — простагландины.

4. Дифторофосфат, цитохалазин, колхицин, вещества, образующие хелаты кальция.

5. Динатрий хромогликат и недокромил.

Из-за токсических побочных эффектов невозможно применение с этой целью соединений групп 3 и 4.

Натрия хромогликат (интал, ломудал, кромолин).

Не является бронходилататром, антигистаминным или стероидоподобным препаратом.

Интал угнетает активность фосфодиэстеразы тучных клеток, что ведет к накоплению в них цАМФ. Возможно, что в связи с этим стабилизируется мембрана тучных клеток и блокируется поступление в них Са++ или даже стимулируется его выведение. Вследствие этого блокируется преимущественно высвобождение гистамина и в меньшей степени лейкотриенов. Механизм действий интала обуславливает применение его только в качестве средства профилактики бронхоспазма.

Клинико-фармакологическая характеристика интала.

-Применяется только профилактически.

-Лучшие результаты дает при сезонной аллергической астме.

-Некоторое улучшение наблюдается у больных круглогодичной бронхиальной астмой.

-Предупреждает астму физического усилия.

-Дает возможность уменьшить стероидную зависимость.

-Отсутствует видимое уменьшение эффективности со временем.

Для достижения эффекта требуется от 2 до 4 нед. Длительность действия препарата около 5 ч.

Механизм действия связан с блокадой активации и высвобождения из первичных и вторичных эффекторных клеток гистамина, лейкотриенов, хемотаксических факторов, тромбоцит-активирующего фактора, различных ферментов, белков, медиаторов и иммуноглобулинов.

Фармакокинетика. После ингаляции около 90% препарата оседает в трахее и крупных бронхах, около 3% всасывается в ЖКТ. Концентрация препарата в плазме крови достигает максимума через несколько минут, Т ½ 90 мин. Препарат не кумулируется, выделяется почками. Применяют для профилактики при всех видах астмы.

Пероральный антиаллергический препарат. Препятствует дегрануляции тучных клеток, бозофилов и нейтрофилов, ингибирует действие медиаторов аллергического воспаления, обладает слабыми антигистаминными свойствами, оказывает прямое спазмолитическое действие на стенки бронхов.

Дейстие кетотифена наиболее выражено при атопической форме БА, но препарат эффективен и при инфекционно- зависимой ее форме. Максимальный эффект при применении кетотифена проявляется через несколько недель от начала терапии. Побочное действие слабо выражено.

Стероидные противовоспалительные средства.

Основные механизмы действия:

— торможение синтеза или высвобождение медиаторов воспаления, с том числе Pg;

— потенцирование эффекта катехоламинов за счет увеличения количества и / или эффективности цАМФ;

— торможение М-холинергической стимуляции за счет снижения количества и / или эффективности цГМФ;

— прямое действие на гладкие мышцы бронхов.

В крови ГК циркулируют в свободном и связанном состоянии. Связываются они специфическим белком плазмы – транскортином. Биологически активны только свободные ГК. Циркулирующие стероиды обычно быстро инактивируются в печени, где путем коньюгации с глюкуроновой и серной кислотами, и выделяются с мочой.

Основным правилом кортикостероидной терапии является назначение с самого начала адекватных тяжести заболевания высоких доз препарата в последующим снижением дозы.

В зависимости от длительности вызываемого ГК гипоталамо-гипофизарное торможения их делят на стероиды быстрого, среднего и длительного действия. К быстродействующим кортикостероидам относятся гидрокортизон и кортизон (8 – 12 ч), средней продолжительности действия – преднизолон, преднизон, метилпреднизолон, триамцинолон (12 –36 ч.). Стероиды длительного действия – параметазон, бетаметазон, дексаметазон (36 –54ч).

В большинстве случаев побочные действия кортикостероидной терапии поддаются коррекции и не требуют отмены препарата. Однако такие побочные действия, как задержка роста, остеопороз, субкапсулярная катаракта, необратимы даже при отмене гормонов.

Местное (ингаляционное) применение ГК занимает сегодня ведущее место в лечении и профилактике БА, вытесняя, том где это возможно, применение кортикостероидов внутрь. Последнее обусловлено серьезными, нередко необратимыми, побочными эффектами, появляющимися при их системном применении.

Беклометазона дипропионат (бекломе, беклотид).

Глюкокортикоидный препарат с чрезвычайно высокой эффективностью при местном применении и относительно низки системным действием. Применяют для лечения и профилактики приступов БА. Применяют в виде микроаэрозоля во фторуглеродном распылителе и в капсулах, креме, мази. При применении дозы беклометазона свыше 800мкг/сут может возникать угнетение функции надпочечников.

Беклометазон используется также у больных, страдающих стероидзависимой формой БА. Его применение часто позволяет снизить дозу ГК и даже отменить их.

Беклометазон не должен применяться для лечения выраженного бронхоспазма. Микроаэрозольный порошок сам по себе является раздражителем для воздухоносных путей и вряд ли может проникнуть через слизистые пробки и скопления секрета в периферические бронхи, где наиболее выражен его местный эффект.

Фторированный производный кортикостероидного гормона в виде капсул для ингаляций.

После ингаляций 1 мг флунисолида биодоступность препарата составляет около 40%, при приеме внутрь еще меньше. Препарат не накапливается в организме, Т1/2 – 1,8 ч. Применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы при астме легкого и среднего течения про 2 ингаляции дважды в сут, при тяжелом течении по 4 ингаляции 2 раза в день.

Обычно не угнетает функции коры надпочечников, в то же время позволяет отказаться, либо снизить дозу ГК, принимаемых внутрь.

Негалогенизированный ГК. Из всех ГК будесонид обладает наибольшей топической активностью и наибольшей аффинностью к кортикостероидным рецепторам.

Максимальная кнцентрация в крави наблидается через 1 час после ингаляции и через 3 часа после приема внутрь. Биодоступность при ингаляции – 73%, при приеме внутрь — 10,7%. Т1/2 – 2-3 ч. препарат применяется в капсулах в виде ингаляций по 200 мкг дважды в день, При тяжелом течении БА суточная доза повышается до 1600мкг.

Метилксонтины обладают бронходилатирующими свойствами и наиболее широко используются при БА.

До настоящего времени все еще не ясны детали механизма действия теофиллина. Долгое время считалось, что его единственный эффект – блокада фосфодиэстеразы (катализирует превращение цАМФ в неактивный 5-АМФ), приводящая к накоплению цАМФ, сопровождающееся уменьшением внутриклеточного содержания Са++, что приводит к расслаблению бронхов.

Однако теперь известно, что этот препарат оказывает комплексное действие:

— блокирует рецепторы аденозина и тем самым воздействует на пуринергическую тормозящую систему. (Теофиллин приводит к увеличению числа А2 и уменьшению активности А1 пуриновых рецепторов, что и обуславливает его бронходилатирующий эффект).

— Усиливает синтез и высвобождение эндогенных катехоламинов в коре надпочечников;

— Улучшает сократительную способность «истощенной» диафрагмальной мышцы.

В связи с изложенным, теравевтический эффект препарата базируется прежде всего на расслаблении мускулатуры бронхов и торможении высвобождения медиаторов, которое, правда, имеет второстепенное значение при обычно достигаемых концентрациях.

Т.е. препарат оказывает скорее симптоматическое, а не патогенетическое действие.

Помимо вышеперечисленных эффектов теофиллин вызывает стимуляцию дыхания и сердечной деятельности.

Теофиллин обладает низкой растворимостью в липидах, поэтому оно используется в виде водорастворимых солей. Перорально препараты применяют в виде таблеток, капсул и спиртовых растворов. Важной проблемой при применении теофиллина является поддержание концентрации препарата в крови не определенном уровне – между 10 и 20 мкг/мл.

Побочные эффекты: стимуляция ЦНС, расстройства ЖКТ, при токсических концентрациях – диуретический эффект, гиперемия кожи и субфебрильная температура тела.

В лечении бронхиальной астмы достойное место занимают пролонгированные препараты теофиллина. Эти препараты либо замедленно, либо запрограмированно освобождают теофиллин из лекарственной формы. (Тео-дур, Систайр, Теотард, Эуфиллин и др.).

Тонус гладких мышц бронхов регулируется раздражением различных рецепторов, среди которых выделяют 5 видов: a-адренергические, B2-адренергические, М-холинергические, Н1-гистаминеркические, гидрокситриптаминергические. Роль двух последних в бронхоспазме невелика.

Возбуждение a-адренорецпторов и М-холинорецепторов ведет к бронхоконстрикции, а возбуждение B2-адренорецепторов –кбронходилатации. Причем активация B2-адренорецепторов бронхов и связанной с ними аденилатциклазы приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ (в свою очередь это уменьшает концентрацию Са++ внутри клеток) и снижению тонуса гладких мышц бронхов. Одновременно под влияние веществ с B2-адреномиметической активностью снижается высвобождение из тучных клеток соединений, вызывающих спазм бронхиол. Т.е. средства возбуждающие B2-адренорецепторы можно также отнести в группу веществ, влияющих на патогенез БА.

1. Стимуляторы B2-адренорецепторов (симпатомиметики)

источник

Специфическое лечение бронхиальной астмы может проводиться в нескольких направлениях: методы элиминации — устранение контакта с причинно-значимыми аллергенами; специфическая гипосенсибилизация или иммунотерапия, в основе которой лежит выработка у больного толерантности к специфическому аллергену.

Наиболее простым и радикальным методом лечения атопической астмы является полное прекращение контакта больного с аллергеном, ответственным за заболевание, т. е. элиминационная терапия.

Однако это не всегда возможно и зависит в основном от рода аллергена.

Элиминационная терапия возможна при пищевой и лекарственной аллергии (если речь идет о моносенсибилизации); при бытовой и эпидермальной аллергии постоянная влажная уборка квартиры, замена постельных принадлежностей, содержащих перо и пух, приводит к элиминации бытовых и пищевых аллергенов. При пыльцевой аллергии прекращение контакта с «виновным» аллергеном путем выезда в другую климато-географическую зону, где не растет аллергенная растительность.

При невозможности избежать контакта с «виновным» аллергеном показана специфическая иммунотерапия, в основе которой лежит выработка у больного толерантности к специфическому аллергену, которая достигается введением в организм возрастающих доз специфического аллергена.

При специфической иммунотерапии наиболее часто используется «классический» метод, предложенный Noon в 1911 г. При этом методе этиологический аллерген вводится подкожно в постоянно возрастающих концентрациях. Существует несколько схем лечения подкожными инъекциями — замедленная (классическая) и ускоренная схемы.

Эффективность лечения атопических заболеваний дыхательных путей составляет 60 — 80% (Ю. А. Порошина и соавторы, 1964, 1986; Л. А. Горячкина и соавторы, 1981).

Специфическая иммунотерапия больных атопической бытовой астмой с подключением аллергена клеща D.pteronyssinus позволила получить отличный и хороший эффекты в 79% случаев.

О. В. Полсачева и соавторы (1986) изучили результаты трех методов специфической иммунотерапии пыльцевой аллергии у больных, сенсибилизированных к пыльце злаковых трав водно-солевыми экстрактами по ускоренной схеме (водно-солевые экстракты, депонированные ex tempore в 0,1% геле гидрата окиси алюминия) — экспериментальными сериями очищенного пролонгированного препарата цинтала. Больным контрольной группы вводили плацебо. Лучший клинический эффект получен при проведении лечения цинтаналом, в сравнении в нативным ВСЭ.

Возникающие осложнения побуждают постоянно вести поиск новых методов специфической иммунотерапии. Среди них следует остановиться на пероральном методе СИТ. Несмотря на простоту методики проведения лечения, он не получил широкого распространения ввиду недостаточного терапевтического эффекта. У детей, однако, проводят лечение поллиноза и бронхиальной астмы пероральным методом.

Оральная специфическая иммунотерапия пыльцевыми аллергенами была несколько менее эффективной в исследованиях. J. Oppenheimer et al (1994) указывает на возможность получения (121) 67,4% отличных и хороших результатов при оральном методе СИТ, в сравнении с результатами классического инъекционного специфического лечения (76,9%).

Разработанный в Институте иммунологии новый ускоренный пероральный метод специфической иммунотерапии аллергенами «глицал» позволил получить больший процент отличных и хороших результатов, по сравнению с ускоренным парентеральным методом водно-солевыми экстрактами.

При проведении специфической иммунотерапии также используется интраназальный или ингаляционный метод введения бытовых и пыльцевых аллергенов, результаты которого оказались более эффективными, в сравнении с подкожным методом лечения. Преимуществом данного метода является нетравматичность, меньшее число осложнений и возможность проведения лечения на дому с помощью ингалятора.

Локальная интраназальная специфическая иммунотерапия аллергеном амброзии позволила улучшить состояние больных в 71,5% случаев, а в группе получавших плацебо значительно меньше (Nickelsen et al, 1981).

Специфическая иммунотерапия больных атопической бронхиальной астмой проводилась в Республиканском аллергологическом центре. Больные, прошедшие специфическую иммунотерапию, были в возрасте от 10 до 60 лет. Средний возраст — 27,5 лет. Продолжительность наблюдения составила 5 -30 лет.

При обращении превалировали пациенты со средней степенью тяжести бронхиальной астмы (69%). В период с 1971 по 1985 гг. больные получили от 1 до 10 курсов специфической иммунотерапии (всего 726 курсов).

Специфическая иммунотерапия проводилась по классической замедленной схеме водно-солевыми экстрактами бытовых, эпидермальных и пыльцевых аллергенов. Инъекции делали 1 — 2 раза в неделю с постепенным повышением концентрации аллергена. Больные получали в среднем 30 — 40 инъекций. Продолжительность курса доставляла 5-8 месяцев, с переводом их в последующем на поддерживающую дозу 1:10-0,5 один раз в неделю от 2 — 6 инъекций.

Перерывы между курсами составляли не более 3-4 месяцев. За курс лечения больной получал в среднем от 5967 до 8967 PNU. Специфическая иммунотерапия начиналась осенью, когда отцветала амброзия, и завершалась в июне. После получения хорошего терапевтического эффекта больным рекомендовалось продолжение специфической иммунотерапии для закрепления результата лечения.

Эффективность специфической иммунотерапии оценивалась по клиническим и иммунологическим показателям.

Клинические показатели оценивались следующим образом: отличный эффект, хороший, удовлетворительный, неудовлетворительный (А. Д. Адо, Н. В. Адрианова, 1976) (табл. 28):

а) отличный эффект — после лечения исчезли все проявления заболевания (приступы удушья, кашель, ринорея). Бронхолитическими и антигистаминными препаратами больной не пользовался;
б) хороший — проявления болезни стали очень редкими и легкими, т. е. выраженных приступов удушья не стало, иногда беспокоили легкие затруднения дыхания, кашель, небольшой насморк. Все симптомы легко купировались малыми дозами бронхолитиков в ингаляциях;
в) удовлетворительный — приступы удушья стали протекать легче и реже. Число необходимых лекарств значительно уменьшилось;
г) неудовлетворительный — эффекта от лечения не наступило.

Результаты специфического лечения оценивались сразу же после окончания курса лечения, а за пациентами, прошедшими специфическую иммунотерапию, наблюдения продолжались в течение длительного времени (до 30 лет). В последующем больные осматривались один раз в году — осенью, в период наиболее вероятного обострения заболевания. При нестойком терапевтическом эффекте проводились повторные курсы иммунотерапии до получения стойкой клинической ремиссии, при стойкой клинической ремиссии через каждые 3-5 лет проводились профилактические, т. е. противорецидивные курсы иммунотерапии, что обозначено нами как вторичная иммунопрофилактика астмы. Если курсы иммунотерапии не повторялись, возможными становились рецидивы астмы.

При проведении специфической иммунотерапии больные выдерживали элиминационные мероприятия, по мере необходимости принимали медикаментозное лечение (бронхолитики, антигистаминные препараты, интал, за исключением кортикостероидов).

Специфическое лечение проводили стандартными бытовыми и эпидермальными аллергенами. Получено 67,5 ± 3,7% отличных и хороших результатов, у 20,0 ± 3,16% — эффект удовлетворительный, у 8,1 ± 2,14% — эффекта от лечения не было, а у 4,4 ± 0,38% — приступы удушья возобновились вновь после длительной клинической ремиссии.

Результаты иммунотерапии не всегда были устойчивы. Из 108 больных с отличным и хорошим эффектом в период клинической ремиссии у некоторых отмечали насморк, кашель, одышку при контакте с неспецифическими раздражителями (запахом краски, при переохлаждении, респираторном заболевании). Все это расценивалось нами как нестойкий терапевтический эффект.

Последующий анализ показал, что подобные обострения чаще возникали у больных, которые нарушали последовательность и ритмичность лечения, т. е. пройдя один курс специфического лечения, почувствовав облегчение или исчезновение приступов удушья, они самовольно прекращали лечение. Через несколько лет, когда состояние их ухудшалось, они вновь являлись к аллергологу, получали следующий курс иммунотерапии и прекращали его до очередного ухудшения состояния.

70 больных имели стойкий терапевтический эффект, в связи с чем в дальнейшем специфическое лечение им было прекращено, а наблюдение за ними продолжалось. Большинство из них лечилось регулярно, подряд 2-3 курса и более с небольшими перерывами между курсами.

Больной С. М., 20 лет, обратился к аллергологу. Страдает бронхиальной астмой. Первый приступ удушья связывает с фактором переохлаждения. В последующем приступы удушья приняли характер атопической астмы, дома, в селе, приступы удушья были каждую ночь, вне дома, в стационаре был здоров. Больному провели два курса специфического лечения бытовыми аллергенами.

Состояние несколько улучшилось, но приступы удушья еще беспокоили, в связи с чем больному начали третий курс специфической иммунотерапии в условиях стационара, затем продолжили его в условиях высокогорья. После проведения еще трех курсов бытовыми аллергенами был получен отличный терапевтический эффект, стойкая клиническая ремиссия. Больной служил в рядах Советской Армии, и приступы удушья не возобновились. Отдаленные результаты лечения с отличным эффектом — 20 лет.

Из данных аллергологического анамнеза: у матери и у дяди по линии матери бронхиальная астма.

У двух сестер тоже появились приступы удушья. Обе сестры обследованы, диагноз атопической астмы подтвержден, проведено специфическое лечение. Одна из сестер провела подряд два курса специфической иммунотерапии с отличным эффектом. Отдаленные результаты с отличным эффектом — 6 лет. Другая сестра по семейным обстоятельствам сумела провести только один курс специфической иммунотерапии, чувствовала себя хорошо в течение двух лет, однако спустя год у больной — рецидив астмы, развился приступ удушья.

Таким образом, при регулярном проведении специфической иммунотерапии не менее двух курсов получена стойкая клиническая ремиссия, в то время как у одной из сестер получена нестойкая клиническая ремиссия с последующим рецидивом астмы, что явилось основанием для продолжения специфической иммунотерапии.

Возобновление приступов удушья у больной после длительной клинической ремиссии навело нас на мысль о необходимости проведения профилактических, т. е. противорецидивных курсов иммунотерапии с целью продлить клиническую ремиссию.

Поскольку результаты специфической иммунотерапии были относительно невысокими (67,5 ± 3,74% отличных и хороших результатов), специфическая иммунотерапия продолжена у части из них с целью улучшить терапевтический эффект или закрепить уже полученный хороший терапевтический эффект.

С целью улучшения терапевтического эффекта продолжено специфическое лечение краевыми аллергенами — клещом, амброзией и аллергеном домашней пыли, а при отсутствии эффекта специфическое лечение проводилось в условиях горного климата Приэльбрусья. При сочетании с пищевой аллергией назначали элиминационные диеты.

При проведении специфической иммунотерапии больным с сочетанной полиаллергией выдерживалась определенная последовательность: сначала лечение проводилось бытовыми и эпидермальными аллергенами, а затем — пыльцевыми (табл. 29).

Учитывая наличие выраженной сенсибилизации к клещу у 210 (51,4 ± 2,46%) больных, при проведении специфической иммунотерапии к смеси домашней пыли и пера подушки подключали 0,1 мл аллергена клеща Dermatophagoides pteronyssinus с содержанием 10000 PNU в 1 мл и продолжали специфическую иммунотерапию по обычной методике и схеме.

Для проведения специфической иммунотерапии были взяты больные, у которых клинически явно превалировал выраженный клещевой компонент — приступы удушья дома, ночью, четкий фактор элиминации, к тому же эффект специфической иммунотерапии, полученный от предыдущих курсов, был недостаточным. В эту группу включены больные в возрасте от 15 до 64 лет.

При проведении специфической иммунотерапии бытовыми и эпидермальными аллергенами с подключением аллергена клеща получено отличных и хороших результатов 80,0 ± 6,7%.

Проведение специфического лечения бытовыми, эпидермальными аллергенами с подключением аллергена клеща оказалось значительно эффективнее, что свидетельствует об этиологической значимости его.

Учитывая данные литературы о том, что краевые и индивидуальные аллергены являются более специфичными, были приготовлены краевые и индивидуальные аллергены в Институте иммунологии МЗ РФ.

Специфическая иммунотерапия краевым аллергеном домашней пыли проведена 73 больным, ранее у которых при использовании стандартных аллергенов не удалось достигнуть желаемого эффекта (табл. 30).

источник