Какой нерв при бронхиальной астме

Бронхиальная астма — хроническое прогрессирующее воспали­тельное заболевание дыхательных путей, характеризующееся обрати­мой бронхиальной обструкцией и гиперреактивностью бронхов.

Воспалительная природа заболевания проявляется в морфологи­ческих изменениях стенки бронхов — дисфункции ресничек мерцатель­ного эпителия, деструкции эпителиальных клеток, инфильтрации клеточными элементами, дезорганизации основного вещества, гиперпла­зии и гипертрофии слизистых и бокаловидных клеток. Длительное течение воспалительного процесса приводит к необратимым морфофункциональным изменениям в виде резкого утолщения базальной мембраны, нарушения микроциркуляции и склероза стенки бронха.

В развитии и поддержании воспалительного процесса принима­ет участие целый ряд клеточных элементов. В первую очередь это эозинофильные лейкоциты, тучные клетки, макрофаги. Наряду с ними в развитии и поддержании воспаления в бронхиальной стенке имеют значение эпителиальные клетки, фибробласты, эндотелиальные клет­ки. Все эти клетки в процессе активации выделяют целый ряд био­логически активных веществ (лейкотриены, цитокины, хемотаксические факторы, фактор активации тромбоцитов и др.), обладающих провос-палительным действием.

В результате описанных изменений формируется бронхообструктивный синдром, обусловленный отеком слизистой оболочки брон­хиального дерева, гиперсекрецией слизи и дискринией, спазмом глад­кой мускулатуры бронхов и склеротическими изменениями стенки бронхов.

Установлено, что воспаление — обязательный компонент аллер­гических поражений легких. Весьма существенно, что хроническое воспаление выявлено в стенке бронхов даже в периоды стойкой ре­миссии бронхиальной астмы.

Распространенность бронхиальной астмы,по данным зарубежных эпидемиологических исследований, колеблется от 4 до 8% (10-15% детей и около 5% взрослых). В нашей стране заболеваемость регист­рируется на меньшем уровне (1-2%), что не отражает истинной ситу­ации.

Бронхиальная астма может развиваться в любом возрасте, одна­ко почти у половины больных она начинается в детском возрасте и еще у 30% — в возрасте до 40 лет. Чаще бронхиальной астмой болеют лица женского пола. Последние десятилетия характеризуются прогрес­сирующим ростом заболеваемости бронхиальной астмой во всем мире. Этому способствуют рост хронических неспецифических заболеваний легких, распространение курения, увеличение сенсибилизации насе­ления в связи с широким распространением химии в быту и на про­изводстве, увеличение потребления лекарств, вакцин, сывороток и возрастание частоты стрессовых ситуаций.

Этиология и патогенез. В развитии бронхиальной астмы имеют значение внутренние факторы и факторы внешней среды.

Природа внутренних факторов до конца не установлена. Извест­ное значение имеют наследственная предрасположенность, чаще все­го выражающаяся в генетически детерминированной способности к повышенной выработке иммуноглобулинов Е, распределении антиге­нов гистосовместимости, обусловливающих изменение биохимизма и иннервации в бронхах.

Факторы внешней среды, имеющие значение в возникновении и обострении бронхиальной астмы, могут быть объединены в 5 групп:

1) неинфекционные аллергены (пылевые, пыльцевые, производствен­ные, лекарственные и др.);

3) механичес­кие и химические ирританты (металлическая, древесная, силикатная, хлопковая пыль, дымы, пары кислот, щелочей и др.);

4) физические и метеорологические агенты (изменение температуры и влажности воз­духа, колебания барометрического давления, магнитного поля и др.);

5) нервно-психические воздействия.

В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит гиперреактивность бронхов, являющаяся прямым следствием воспалительного про­цесса в бронхиальной стенке. Гиперреактивность бронхов — это свой­ство дыхательных путей отвечать бронхоспастической реакцией на разнообразные специфические (аллергические) и неспецифические (холодный, влажный воздух, резкие запахи, физическая нагрузка, смех и др.) стимулы, индифферентные для здоровых людей.

Несвоевременно взятый под контроль воспалительный процесс в бронхах способствует увеличению чувствительности бронхиального дерева к разнообразным стимулам с развитием состояния хрониче­ской гиперреактивности бронхов и прогрессированием признаков бронхиальной обструкции. Неспецифическая гиперреактивность брон­хов является универсальным признаком астмы, чем выше гиперреак­тивность — тем тяжелее бронхиальная астма.

Бронхоспастический ответ на антигенное воздействие протекает в две фазы: раннюю и позднюю. В основе появления ранней реак­ции, развивающейся через несколько минут после антигенной стиму­ляции, лежит бронхоспазм, обусловленный выходом из тучных кле­ток биологически активных веществ (гистамин, лейкотриены и др.). Поздняя реакция характеризуется повышением неспецифической ре­активности бронхов и связана с миграцией в стенку бронхов клеток воспаления (эозинофилы, тромбоциты), выделением ими цитокинов и развитием отека слизистой бронхов.

У значительной части больных бронхиальной астмой изменение реактивности и чувствительности бронхов происходит в результате аллергической реакции в бронхиальном дереве. При бронхиальной астме развиваются в основном аллергические реакции I, III и IV ти­пов (по Cell и Coombs).

I тип иммунологического реагирования (анафилактический) свя­зан с повышенной выработкой IgE при подавлении супрессорной функции Т-лимфоцитов. Одновременно с этим происходит повыше­ние чувствительности тканей к антителам IgE. Особенно высок уро­вень IgE при атопической астме. Подавление функции Т-супрессоров происходит под влиянием вирусной инфекции, при действии аллер­генов, метеорологических и других факторов.

Аллергические реакции III типа (иммуннокомплексные) форми­руются циркулирующими антителами IgG, IgA, IgM и антигенами в присутствии комплемента и при избытке антигена. Этот тип иммун­ного реагирования чаще встречается при пылевой (домашняя пыль) сенсибилизации, а также при инфекционном (бактериальном, гриб­ковом) процессе.

Участие аллергических реакций ГУ типа чаще всего связано с мик­робной аллергизацией.

Инфекционное воспаление бронхов часто приводит к поврежде­нию тканей бронхов и легких, появлению циркулирующих легочного антигена и иммунных комплексов с легочным антигеном, т. е. может способствовать развитию иммунопатологических изменений. В то же время необходимо отдельно выделить роль инфекции в этиологии и патогенезе бронхиальной астмы. Установлено, что продукты метабо­лизма бактерий, грибов, субстанции вирусов и бактерий могут вызы­вать сенсибилизацию инфекционными факторами, хотя до сих пор не получено прямых доказательств возникновения инфекционной ал­лергии. Инфекционный процесс в бронхах приводит к изменению реактивности бронхов под влиянием протеолитических энзимов, ток­сических факторов, за счет снижения чувствительности β-адренорецепторов и повышения чувствительности α-адренорецепторов, разви­тия гиперкатехоламинемии при инфекционном процессе.

При бронхиальной астме происходят изменения и местного им­мунитета — уменьшение концентрации иммуноглобулина в секрете бронхов.

В патогенезе бронхиальной астмы имеют значение и нарушения эндокринной системы — дисгормональные механизмы. Наиболее изу­ченными гормональными нарушениями, способствующие бронхиаль­ной обструкции, являются глюкокортикоидная недостаточность, ги-перэстрогенемия, гипопрогестеронемия, гипертиреоз.

Глюкокортикоидная недостаточность может быть надпочечнико-вого и вненадпочечникового происхождения. Возникновению надпочечниковой недостаточности способствуют снижение ответа коры над­почечников на повышение концентрации АКТГ, аллергическое по­вреждение коры,» а также лечение глюкокортикоидными гормонами. Вненадпочечниковая недостаточность глюкокортикоидов возникает в результате повышенной активности транскортина, выработки анти­тел к гормонам, снижения чувствительности клеток к гормонам. Глю­кокортикоидная недостаточность способствует повышению уровня гистамина, снижению синтеза катехоламинов, повышению тонуса гладкой мускулатуры бронхов, повышению выработки лейкотриенов, снижению чувствительности β-адренорецепторов к катехоламинам.

Дизовариальные расстройства, в частности гиперэстрогенемия, способствуют повышению активности транскортина, уровня гистами­на, снижению активности β-адренорецепторов и повышению актив­ности α-адренорецепторов.

Развитию и прогрессированию бронхиальной астмы способству­ет повышение активности тиреоидных гормонов.

Практически у всех больных в развитии бронхиальной астмы принимают участие изменения центральной и вегетативной нервной системы. Регуляция тонуса бронхиальной мускулатуры находится под контролем парасимпатической и симпатической нервной системы. Стимуляция парасимпатического отдела вегетативной нервной систе­мы приводит к повышению тонуса бронхиальной мускулатуры, сти­мулирует секрецию слизистых желез дыхательных путей. Эти реак­ции опосредуются выделением ацетилхолина в окончаниях постганглионарных нервных волокон. Блуждающие нервы контролируют тонус мускулатуры преимущественно крупных и средних бронхов, дей­ствие их снимается атропином. Развитие бронхиальной астмы связы­вают с формированием патологического рефлекса, реализуемого че­рез блуждающий нерв и проводящего к выраженному и стойкому бронхоспазму.

Повышение тонуса симпатической нервной системы осуществ­ляется через адренорецепторы и суммарно дает бронходилатационный эффект. Однако в бронхах находятся разные виды адренорецепторов α и β . Действие катехоламинов на α-адренорецепторы вызывает со­кращение гладкой мускулатуры , а на β2-адренорецепторы — расслаб­ление ее тонуса. Таким образом, тонус бронхиальной мускулатуры, и, следовательно, состояние бронхиальной проходимости зависит от сба­лансированности симпатической и парасимпатической иннервации бронхов, а также от соотношения и активности адренорецепторов бронхиального дерева — угнетение β2адренорецепции ведет к преоб­ладанию эффекта стимуляции α-рецепторов и к развитию бронхоспазма. Кроме того, в последние годы появились сведения о суще­ствовании неадренергической ингибирующей системы, действующей как антагонист парасимпатической иннервации на протяжении всего бронхиального дерева. Конкретные механизмы действия неадренер­гической иннервации еще не установлены.

Имеет значение и состояние центральной нервной системы. Во-первых, она контролирует действие вегетативного отдела нервной си­стемы. Во-вторых, воспалительный процесс в бронхиальном дере­ве может стать источником патологической импульсации, ведущим к формированию очага парабиотического возбуждения в центральной нервной системе, в частности центров вегетативной иннервации, регулирующих тонус мускулатуры и секрецию бронхиальных желез. Кроме того, состояние центральной нервной системы имеет суще­ственное значение в регуляции тонуса бронхиальной мускулатуры, де­ятельности мукоцилиарного аппарата. Эмоциональные реакции отри­цательной направленности, нервное и физическое переутомление, ятрогения, расстройства в сексуальной сфере, особенности личности больного, органические поражения нервной системы могут приводить к развитию приступов удушья.

Реализация измененной реактивности бронхов в ответ на дей­ствие внутренних или внешних раздражителей осуществляется мест­ными клеточными и гуморальными реакциями. Центральной клеткой местного реагирования является тучная клетка. Кроме нее в реакции принимают участие базофилы, эозинофилы, нейтрофилы, тромбоци­ты, альвеолярные макрофаги, лимфоциты, эндотелиальные клетки. Тучные клетки и другие участники реакции обладают большим набо­ром биологически активных веществ, регулирующих функцию эффекторных клеток на раздражение и обеспечивающих в норме адаптацию организма к изменяющимся условиям внешней среды. В условиях патологии эти же вещества приводят к значительным нарушениям.

Биологически активные вещества (БАВ) можно разделить на три группы: 1) заранее синтезированные в клетке — гистамин, эозинофильный и нейтрофильный хемотаксические факторы, протеазы и др.;

2) вторичные или вновь синтезируемые клеткой в процессе осуще­ствления реакции вещества — медленно реагирующая субстанция ана­филаксии, простагландины, тромбоксаны; 3) вещества, образующие­ся вне тучных клеток, но под влиянием выделенных ими активаторов -брадикинин, фактор Хагемана.

Выделяющиеся и образующиеся биологически активные веще­ства вызывают отек слизистой оболочки бронхов, утолщение базальной мембраны и появление в просвете бронхов вязкого секрета — т. е. поддерживают воспалительный процесс в бронхиальном дереве. Вме­сте с тем, взаимодействуя на волокна блуждающего нерва, биологи­чески активные вещества вызывают рефлекторный бронхоспазм.

В стимуляции тучных клеток принимают участие иммунные и не­иммунные механизмы.

Иммунный механизм изменения реактивности бронхиального дерева лежит в основе атопической бронхиальной астмы. При этом попадающий в легкие аллерген взаимодействует с антителами IgE, фиксированными на тучных клетках бронхов. В результате этого реа­гирования (иммунологическая стадия аллергической реакции) про­исходит изменение проницаемости клеточных мембран (патохимическая стадия), связанное с активацией протеолитических ферментов, изменением метаболизма арахидоновой кислоты, соотношения цик­лических нуклеотидов в клетке, содержание ионов Са и др. Проис­ходит усиленное образование в тучных клетках БАВ, выброс их во внеклеточное пространство с развитием реакции тканей-мишеней -гладкая мускулатура, слизистые железы и др. (патофизиологическая стадия).

При неиммунных механизмах происходит стимуляция тучных клеток неиммунными факторами, т. е. нет первой стадии иммунной реакции. Остальные механизмы идентичны в обоих случаях.

При инфекционно-зависимой астме в реализацию бронхоспазма включается промежуточное звено — перибронхиальная воспалитель­ная реакция (инфильтрация нейтрофилами, эозинофилами, лимфо­цитами). Клетки этого воспалительного инфильтрата реагируют с бак­териальными агентами с выделением медиаторов типа лимфокинов, хемотаксических факторов и др. Образовавшиеся медиаторы действу­ют не на гладкую мускулатуру бронхов, а на тучные клетки и макро­фаги, которые выделяют медиаторы второго порядка — гистамин, про­стагландины, лейкотриены и др., которые и реализуют бронхоспазм, гиперсекрецию, отек, т. е. развитие приступа удушья.

Классификация. Г. Б. Федосеев предложил модификацию клас­сификации бронхиальной астмы А. Д. Адо и П. К. Булатова. Эта клас­сификация выделяет:

I. Этапы развития бронхиальной астмы:

1) Биологические дефек­ты у практически здоровых людей.

3) Кли­нически выраженная бронхиальная астма.

II. Формы бронхиальной астмы:

III.. Клинико-патогенетические варианты бронхиальной астмы:

1) Атонический, с указанием аллергена.

2) Инфекционно-зависимый — с указанием инфекционных агентов.

4) Дисгормональный — с указанием эндокринного органа, функция которого изменена, и характера дисгормональных изменений.

6) Адренергический дисбаланс.

7) Первично измененная ,. реактивность бронхов

IV. Тяжесть течения:1) Легкое течение. 2) Течение средней тяжести. 3) Тяжелое течение.

V. Фазы течения:1) Обострение. 2) Затухающее обострение. 3) Ремиссия.

1) Легочные: эмфизема легких, легочная недо­статочность, ателектаз, пневмоторакс и др.

2) Внелегочные: дистро­фия миокарда, легочное сердце, сердечная недостаточность и т.

Следует отметить, что состояние предастмы не нозологическая форма, а признак угрозы возникновения клинически выраженной бронхиальной астмы. При этом нет еще главного проявления астмы -приступа удушья, но имеет место бронхит с явлениями бронхоспазма (обструктивный) в сочетании с вазомоторными расстройствами верх­них дыхательных путей и/или проявлениями аллергии (в виде кож­ных изменений, медикаментозной аллергии, других аллергических за­болеваний).

С современных позиций выделение состояний «предастма и кли­нически очерченная астма» нерационально: любое проявление гиперреактивности бронхов должно квалифицироваться как бронхиальная астма.

Уровень наших знаний и возможности клинического обследова­ния больных во многих случаях не позволяют с достоверностью уста­новить форму бронхиальной астмы (иммунологическая или неиммунологическая). Об иммунологической форме астмы с определеннос­тью можно говорить при установленной и аллергологически подтвер­жденной атонической бронхиальной астме. В связи с этим указание в клиническом диагнозе формы бронхиальной астмы необязательно.

Как упоминалось раньше, многими авторами оспаривается воз­можность инфекционной аллергии у больных бронхиальной астмой, поэтому лучше говорить об инфекционно-зависимой (а не инфекционно-аллергической) астме.

Первично измененная реактивность бронхиального дерева может быть врожденной или приобретенной. О приобретенной первично измененной реактивности говорят тогда, когда она формируется без участия измененных реакций иммунной, эндокринной, нервной сис­тем. Она характеризуется приступами удушья при физической нагруз­ке, воздействии холода.

У больного бронхиальной астмой возможны комбинации различ­ных патогенетических вариантов, но ведущим, как правило, является какой-то один. Ведущими клинико-патогенетическими вариантами яв­ляются атопический и инфекционно-зависимый.

Для обострения бронхиальной астмы характерно увеличение ча­стоты дыхательных симптомов, их продолжительности, необходимость более частого применения бронхолитиков короткого действия, ухуд­шение показателей бронхиальной проходимости.

Оценка тяжести бронхиальной астмы основывается на клиниче­ских проявлениях (частота и продолжительность проявлений «дыха­тельного дискомфорта» и приступов удушья в дневное и ночное вре­мя) и определении бронхиальной проходимости (форсированная жиз­ненная емкость легких за 1 сек — ФЖЕЛ’ или объем форсированного ыдоха за 1 сек — ОФВ’, максимальная скорость воздушного потока на выходе по данным пикфлоуметрии — ПФМ). Учитывается вариа­бельность изменения бронхиальной проходимости в течение суток (ут­реннее снижение показателей в сравнении с вечерними — в норме +10%).

— отсутствуют клинически выраженные приступы удушья;

— симптомы «дыхательного дискомфорта» возникают эпизодичес­ки, носят кратковременный характер, отмечаются 1-2 раза в неделю;

— ночные симптомы не чаще 1-2 раз в месяц;

— межприступный период бессимптомный;

— ПФМ > 80% должного значения;

— вариабельность бронхиальной проходимости 2 раз в неделю;

— ночные симптомы > 2 раз в месяц;

— обострения могут вызывать нарушения активности, сна;

— необходимость ежедневного приема бронхолитиков короткого действия;

— ПФМ 80-60% от должного, восстанавливается до нормы после ингаляции бронхолитиков;

Появление развернутых приступов удушья свидетельствует как минимум о средней тяжести течения астмы. Тяжелое течение:

— ежедневные приступы удушья;

— частые ночные симптомы (и приступы);

— ограничение физической активности;

— постоянное применение бронхолитических препаратов;

• Клиника. Ночные или утренние хрипы в груди — почти универ­сальный, а хрипы после физической нагрузки — хороший диагности­ческий признак астмы.

Основным клиническим проявлением бронхиальной астмы яв­ляется типичный приступ экспираторного удушья, характеризующийся пароксизмально возникающей обратимой обструкцией бронхов. Боль­ные во время приступа занимают характерное положение с наклоном уловища вперед и упором на руки с фиксацией плечевого пояса. Во время приступа отмечается непродуктивный кашель и слышно свис­тящее дыхание с дистанционными хрипами. Во время приступа отме­чаются признаки эмфизематозного вздутия легких, при перкуссии -над легкими коробочный звук, нижние границы легких опущены, под­вижность легочного края резко уменьшена, при аускультации на фоне жесткого дыхания выслушиваются сухие свистящие, пищащие (реже жужжащие) хрипы, преимущественно на выдохе, что свидетельствует о поражении мелких бронхов.

Клинико-патогенетические варианты бронхиальной астмы отли­чаются особенностями проявления приступа удушья и его возникно­вения. Приступы удушья при атоническом варианте связаны с быст­ротой и обратимостью В-зависимых Е-глобулиновых аллергических реакций. Для них характерно быстрое развитие экспираторного уду­шья, возникающего без очевидной причины на фоне хорошего само­чувствия. Нередко развернутому приступу удушья предшествуют про-дромальные явления: появление зуда в носу, носоглотке, зуд глаз, чув­ство заложенное™ в носу или обильное жидкое отделяемое из носа, приступы чихания, может быть кожный зуд. Приступ удушья начина­ется с сухого непродуктивного кашля, отсутствовавшего до того, а за­тем быстро развивается экспираторное удушье различной интенсив­ности. Приступы удушья при атопической астме сравнительно быст­ро купируются применением симпатомиметиков (чаще внутрь или в ингаляциях) или внутривенным введением эуфиллина. По окончании приступа отделяется небольшое количество светлой, вязкой, слизис­той мокроты, и в межприступном периоде больные чувствуют себя практически здоровыми людьми: полностью восстанавливается сво­бодное дыхание, исчезают хрипы. Приступы могут быстро купиро-ваться после прекращения контакта с аллергеном (если возможно его удаление).

Инфекционно-зависимая астмасвязана с бронхиальной инфекцией (вирусной, бактериальной, грибковой). Этот вариант заболевания раз­вивается чаще в зрелом возрасте, обычно на фоне длительного суще­ствовавшей бронхолегочной инфекции (что хорошо устанавливается анамнестически). Заболевание протекает, как правило, тяжелее, чем атопический вариант. Приступы удушья возникают в результате ост­рого или обострения хронического воспалительного заболевания ор­ганов дыхания. При этом варианте бронхиальной астмы приступы удушья возникают постепенно, как бы являясь отражением прогрес-сирования обструктивного бронхита, протекают тяжелее, продолжи­тельность их дольше, они хуже купируются симпатомиметиками и эуфиллином. Но даже после прекращения приступа удушья в легких стается жесткое дыхание и сухие хрипы на выдохе, кашель у таких больных постоянный, нередко со слизисто-гнойной мокротой. У боль­ных инфекционно-зависимой астмой нередко имеется патология верх­них дыхательных путей — синуиты, гайморит, полипы носа. Следует сказать, что у ряда больных приступы удушья возникают впервые на фоне или вскоре после вирусной инфекции верхних дыхательных пу­тей, в том числе гриппа, и порою заболевание в таких ситуациях при­обретает очень тяжелое течение.

Приступы удушья при нервно-психическом варианте бронхиальной астмы возникают в результате отрицательных эмоций, нервно-пси­хического стресса, на фоне истощающей учебной или трудовой на­грузки, расстройств в сексуальной сфере, ятрогении. Определенное значение могут иметь органические поражения центральной нервной системы, травмы и заболевания головного мозга.

Для дисгормонального варианта, связанного с нарушением функ­ции половых гормонов, характерно развитие приступов удушья у жен­щин в предменструальном периоде и в климактерическом состоянии.

Основным проявлением аспириновой астмы является развитие приступов удушья на прием аспирина или других нестероидных про­тивовоспалительных средств.

Крайним проявлением бронхиальной астмы является астмати­ческое состояние (астматический статус). Причины развития астмати­ческого статуса многообразны, но основными из них являются:

— передозировка симпатомиметиков (бесконтрольный их прием более 6 раз в сутки);

— внезапное прекращение приема глюкокортикоидов;

— контакт с аллергеном (особенно с большой его концентрацией);

— обострение воспалительного процесса (особенно бронхолегочного);

— нервно-психическое или физическое перенапряжение;

— климато-погодные факторы (изменение барометрического дав­ления, сырая, влажная и холодная погода, большая концентрация пыли и др.);

— неправильное проведение специфической гипосенсибилизации и др.

Иногда причину развития астматического статуса не удается ус­тановить.

А. Г. Чучалин рассматривает астматический статус как «каче­ственно новое состояние, основными патогенетическими механизма­ми которого являются наряду с выраженным бронхоспазмом, отеком слизистой оболочки бронхов и гиперсекрецией слизи- полная блокада -адренорецепторов бронхиального дерева, выраженные гиперкапния, гипоксия, аноксия тканей, полицитемия и синдром острого легочно­го сердца».

Основными клиническими критериями астматического состоя­ния являются: возрастающая резистентность к терапии бронхолити-ками симпатомиметического действия, развитие синдромов «рикоше­та» и «запирания» от их применения, выраженное кардиотоксиче-ское действие симпатомиметиков (сердцебиения, боли в области сер­дца, аритмия, повышение АД); плохая переносимость ранее хорошо воспринимаемого эуфиллина (диспепсические расстройства, головные боли, боли в области сердца).

Важно отметить, что выраженность приступа удушья, его про­должительность не могут быть признаками, определяющими астма­тическое состояние, поэтому неправомочно ставить знак равенства между затяжным или тяжелым приступом удушья и астматическим статусом. Прогрессирующая блокада β2-адренорецепторов приводит к нарушению функции мукоцилиарного аппарата с продукцией вязко­го стекловидного секрета, закрывающего воздухоносные пути. Одно­временно с этим усугубляется отек слизистой оболочки бронхов, уси­ливается спазм бронхиальной гладкой мускулатуры. Дополнительным фактором нарушения проходимости дыхательных путей является экс­пираторный коллапс мелких и средних бронхов в результате повыше­ния внутригрудного давления на выдохе.

Выделяют две формы астматического статуса — анафилактиче­скую и метаболическую. При анафилактической форме ведущим ме­ханизмом нарастающей бронхиальной обструкции является спазм глад­кой мускулатуры, развивающийся очень быстро и быстро приводя­щий к картине острой дыхательной недостаточности. Метаболиче­ская форма астматического статуса формируется постепенно и харак­теризуется медленно прогрессирующим нарастанием обструкции, в основе которой чаще лежит отек слизистой оболочки бронхов и дис-криния. Анафилактическая форма статуса чаще развивается в резуль­тате аллергической реакции на медикаменты, а метаболическая — при развитии синдрома «рикошета» или «запирания». Синдром «рикоше­та» возникает при использовании неселективных симпатомиметиков, когда на фоне блокады β2-адренорецепторов преобладает эффект α-адреностимуляции, выражающийся в тотальном спазме гладкой мус­кулатуры бронхов. Чрезмерное использование селективных адреноми-метиков (стимуляция β2-адренорецепторов) приводит к значительной вазодилатации бронхиальных сосудов, замедлению кровотока, пропотеванию плазмы с развитием отека слизистой оболочки бронхиально­го дерева и нарушению проходимости бронхов — их «запиранию».

В течение астматического статуса выделяют три стадии.

I стадия — стадия относительной компенсации. Она характери­зуется нарастающей бронхиальной обструкцией с повышением вяз­кости секрета, гиповолемией. В клинической картине обращает вни­мание усиление кашля с резким уменьшением количества мокроты, нарастание удушья, при котором характерно усиление интенсивности дистанционно определяемых хрипов при уменьшении их количества в легких при аускультации. Положение больных вынужденное — сидя с фиксированным плечевым поясом и включением вспомогательной дыхательной мускулатуры. Отмечается бледный цианоз, выраженная тахикардия, иногда — аритмия, нередко — повышение АД, снижение диуреза.

II стадия — декомпенсации или «немого» легкого, проявляется выраженным несоответствием между шумным, свистящим дыханием и почти полным отсутствием хрипов в легких, резким ослаблением дыхания или отсутствием его в некоторых участках легкого. Кожные покровы у больных бледно-серые, влажные, тахикардия свыше 120 уда­ров в минуту, аритмия, резкое повышение АД (может быть и значи­тельное снижение АД после повышения его в I стадии). Отмечается возбуждение больного, которое может сменяться апатией.

III стадия — стадия гиперкапнической (гипоксемической) ко­мы. Она характеризуется тяжелой артериальной гипоксемией (РаО2 40 — 55 мм рт. ст.) и резко выраженной гиперкапнией (РаСО2 80-90 мм рт. ст. и выше). В клинике этой стадии превалирует нервно-психиче­ская симптоматика — психоз с дезориентацией во времени и месте, бре­довое состояние или глубокая заторможенность и утрата сознания. Не­редко отмечается диффузный «красный цианоз», резкая потливость, слюнотечение. Дыхание становится все более поверхностным, урежается, при аускультации резко ослаблено, сухие хрипы не выслушива­ются. Нередко наблюдается расстройство сердечного ритма, нарастает артериальная гипотония вплоть до коллапса, могут быть судороги.

При астматическом статусе развивается гиповолемия и экстра-целлюлярная дегидратация, на высоте астматического состояния раз­вивается синдром диссеминированного внутрисосудистого свертыва­ния (ДВС). Факторами риска ДВС-синдрома при бронхиальной аст­ме являются длительность и тяжесть астматического статуса, гормо­нальная зависимость, присоединение инфекции, особенно гнойной.

Диагностика бронхиальной астмыв первую очередь основывает­ся на клинической картине заболевания — выявлении признаков гиперреактивности бронхов, типичного приступа удушья.

Установлению клинико-патогенетического варианта бронхиальной астмы будет способствовать умело собранный анамнез. Так, сведения о наследственной отягощенности по астме или другим аллерги­ческим заболеваниям, повышенной чувствительности к экзоаллергенам, наличие внелегочных аллергических заболеваний (аллергиче­ский вазомоторный ринит, нейродермит, экзема, крапивница) дают основание предположить атопический вариант бронхиальной астмы.

Тесная связь развития и течения заболевания с острыми вирус­ными респираторными заболеваниями, наличием обострения очагов хронической инфекции в дыхательных путях позволяет определить инфекционно-зависимый вариант.

Отмечено, что у многих больных в начальной стадии болезни действует какой-то один патогенетический вариант. В дальнейшем присоединяются другие варианты и определение ведущего патогене­тического механизма становится очень нелегким. Поэтому очень важно при сборе анамнеза выяснить у больного, как начиналось заболева­ние, как протекали первые приступы удушья — что им сопутствовало, что предшествовало, как формировался сам приступ, чем купировался, т. е. важна именно ранняя диагностика бронхиальной астмы, так как на этом этапе наиболее эффективна проводимая терапия.

В диагностике атопической астмы (в меньшей мере — инфекционно-зависимой) существенное место занимает специфическая аллергодиагностика. Она включает в себя аллергологический анамнез, кож­ные аллергические пробы, провокационные аллергические тесты и лабораторные методы.

Правильно собранный аллергологический анамнез позволяет оп­ределить всю совокупность бытовых и профессиональных контактов с аллергеном, сезонность заболевания и предположить наиболее ве­роятные аллергены, вызывающие заболевание.

Кожные аллергические тесты позволяют подтвердить (или отвер­гнуть) предполагаемые антигены. Следует помнить, что проведение проб требует осторожности и внимательности. Для их постановки су­ществуют противопоказания:

— обострение основного заболевания;

— острые инфекционные заболевания;

— обострение хронических заболеваний, декомпенсированные состояния при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, почек, печени, заболевания крови;

— туберкулез (в период обострения), ревматизм и другие заболе­вания соединительной ткани, опухолевые процессы и психические заболевания.

Не рекомендуется проводить аллергологическое обследование на фоне лечения глюкокортикоидами и антигистаминными средствами.

При недостаточной четкости результатов кожных проб могут проводиться провокационные пробы — интраназальные, ингаляцион­ные и конъюнктивальные. В то же время постановка их сопряжена с опасностью обострения заболевания (вплоть до развития астматичес­кого статуса).

Из методов лабораторной диагностики могут быть использованы реакция лизиса лейкоцитов, реакция микропреципитации по Уанье, реакция дегрануляции базофилов (тест Шелли), показатель повреж­дения нейтрофилов (по Фрадкину) и другие.

Лечение бронхиальной астмы должно быть длительным и посто­янным. Вместе с тем необходима индивидуализация лечения в зави­симости от формы болезни, особенностей патогенеза и фазы заболе­вания.

Задачей лечения бронхиальной астмы является поддержание мак­симально высокого качества жизни пациентов, длительного сохране­ния вентиляции легких на необходимом уровне.

Достижение такого состояния возможно только при активном участии больного в лечебном процессе. Поэтому необходима доста­точная информированность пациентов о своем заболевании. Больной должен знать о причинах и характере своего заболевания, основных механизмах нарушения бронхиальной проходимости и действии ле­карственных препаратов при этом, должен владеть правильной тех­никой ингаляционной терапии. Очень важно научить больного мето­дам самоконтроля за заболеванием (ведение дневника самонаблюде­ния, мониторирование бронхиальной проходимости при помощи ин­дивидуального пикфлоуметра). Больной бронхиальной астмой должен осознать, что вылечить болезнь в биологическом смысле невозмож­но, но можно эффективно контролировать ее.

Так как у большинства больных бронхиальной астмой заболева­ние связано с экзогенным воздействием на бронхиальное дерево, то в лечебной программе большое значение имеет устранение вредных факторов внешней среды. С этой целью необходимо:

— поддержание чистоты воздуха в жилище;

— борьба с домашней пылью (удаление ковров из спальни, отказ от пуховых и перьевых подушек и матрацев, стирка постельного бе­лья с кипячением и другое);

— отказ от содержания в жилых помещениях домашних живот­ных, птиц, аквариумных рыб;

Кроме того, необходимо устранение или резкое ограничение не­специфических раздражающих факторов — различные аэрозоли, про­фессиональные воздушные загрязнения, табачный дым. Элементом профилактики обострения астмы является предотвращение респира­торных вирусных инфекций.

Основой медикаментозного лечения бронхиальной астмы в со­ответствии с современным пониманием патофизиологии заболевания является применение препаратов противовоспалительного действия. Эффект действия этих средств проявляется не сразу, но их применение ведет в подавлению воспалительного процесса в бронхах и продолжительному уменьшению симптомов заболевания. Они не купируют приступа удушья, а используются для предупреждения разви­тия бронхоспазма. Поэтому противовоспалительные средства должны применяться при любой форме астмы постоянно, даже при отсутствии клинически очерченных симптомов.

Наряду с противовоспалительным лечением в большинстве слу­чаев имеется необходимость применения лекарственных средств спаз­молитического действия (уменьшающих или отменяющих бронхиаль­ную обструкцию). Эти препараты не воздействуют на сущность бо­лезни (воспаление), а только купируют приступ удушья.

При лечение бронхиальной астмы предпочтительнее вводить ле­карственные препараты путем ингаляций. Это обеспечивает непосред­ственное проникновение препарата в место основного процесса, увеличивает эффективность его действия при меньшей дозе лекарства.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Согласно современным представлениям морфологической основой бронхиальной астмы является хроническое воспаление бронхиальной стенки с повышением количества активированных эозинофилов, тучных клеток, Т-лимфоцитов в слизистой оболочке бронхов, утолщением базальной мембраны и последующим развитием субэпителиального фиброза. Вследствие этих воспалительных изменений развивается гиперреактивность бронхов и бронхообструктивный синдром.

Развитие аллергической (атопической, иммунологической) бронхиальной астмы обусловлено аллергической реакцией I типа (немедленной аллергической реакцией) по Gell и Coombs, в которой принимают участие IgE и IgG,. Этому процессу способствует дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов.

В патогенезе аллергической бронхиальной астмы выделяют 4 фазы: иммунологическую, патохимическую, патофизиологическую и условнорефлекгорную.

В иммунологической фазе под влиянием аллергена В-лимфоциты секретируют специфические антитела, относящиеся преимущественно к классу IgE (реагиновые антитела). Происходит это следующим образом.

Поступивший в дыхательные пути аллерген захватывается макрофагом, перерабатывается (расщепляется на фрагменты), связывается с гликопротеинами II класса главного комплекса гистосовместимости (HLA) и транспортируется к клеточной поверхности макрофага. Описанные события получили название процессинга. Далее комплекс «антиген+молекулы HLA класса II» представляется (презентируется) Т-лимфоцитам-хелперам (аллергоспецифичным). После этого активируется субпопуляция Т-хелперов (Тh2), которая продуцирует ряд цитокинов, участвующих в осуществлении аллергической реакции I типа:

• интерлейкины 4, 5, 6 стимулируют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, переключают синтез иммуноглобулинов в В-лимфоцитах на IgE и IgG4;
• интерлейкин-5 и ГМ-СФ (гранулоцитарный макрофагальный стимулирующий фактор) — активирует эозинофилы.

Активация субпопуляции Th2 и выделение указанных цитокинов приводит к активации и синтезу В-лимфоцитами IgE и IgG4, активации и дифференциации тучных клеток и эозинофилов.

Образовавшиеся IgE и IgG4 фиксируются на поверхности клеток-мишеней аллергии I (тучных клетках и базофилах) и II порядка (эозинофилах, нейтрофилах, макрофагах, тромбоцитах) с помощью клеточных Fc-рецепторов. Основное количество тучных клеток и базофилов находится в подслизистом слое. При стимуляции аллергеном количество их возрастает в 10 раз.

Наряду с активацией Тh2 тормозится функция субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов — Тh. Как известно, основная функция Тh — развитие замедленной гиперчувствительности (IV типа аллергической реакции по Gell и Coombs). Thl-лимфоциты секретируют гамма-интерферон, который тормозит синтез реагинов (IgE) В-лимфоцитами.

Иммунохимическая (патохимическая) стадия характеризуется тем, что при повторном поступлении аллергена в организм больного происходит его взаимодействие с антителами-реагинами (в первую очередь IgE) на поверхности клеток-мишеней аллергии. При этом происходит дегрануляция тучных клеток и базофилов, активация эозинофилов с вьщелением большого количества медиаторов аллергии и воспаления, которые вызывают развитие патофизиологической стадии патогенеза.

Патофизиологическая стадия бронхиальной астмы характеризуется развитием бронхоспазма, отека слизистой оболочки и инфильтрации стенки бронха клеточными элементами, воспаления, гиперсекрецией слизи. Все эти проявления патофизиологической стадии обусловлены воздействием медиаторов аллергии и воспаления, которые выделяются тучными клетками, базофилами, эозинофилами, тромбоцитами, нейтрофилами, лимфоцитами.

В течении патофизиологической стадии выделяют две фазы — раннюю и позднюю.

Ранняя фаза или ранняя астматическая реакция характеризуется развитием бронхоспазма, выраженной экспираторной одышкой. Начинается эта фаза через 1-2 минуты, достигает максимума через 15-20 минут и продолжается около 2 ч. Основными клетками, участвующими в развитии ранней астматической реакции, являются тучные клетки и базофилы. В процессе дегрануляции этих клеток выделяется большое количество биологически активных веществ — медиаторов аллергии и воспаления.

Из тучных клеток выделяются гистамин, лейкотриены (ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4), простагландин Д различные протеолитические ферменты. Кроме этих медиаторов, из тучных клеток выделяются также интерлейкины 3, 4, 5, 6, 7, 8, нейтрофильный и эозинофильный хемотаксический факторы, тромбоцитоакгивирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухолей.

Дегрануляция базофилов сопровождается вьщелением гистамина, лейкотриена ЛТД4 эозинофильного и нейтрофильного хемотаксического факторов, тромбоцитактивирующего фактора, лейкотриена В, (вызывает хемотаксис нейтрофилов), гепарина, калликреина (расщепляет кининоген с образованием брадикинина).

Ведущим механизмом ранней астматической реакции является бронхоспазм, который обусловлен влиянием медиаторов гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии, состоящей из лейкотриенов С4, Д4, E4 простагландина Д„ брадикинина, тромбоцитактивирующего фактора.

Поздняя астматическая реакция развивается приблизительно через 4-6 ч, максимум ее проявлений наступает через 6-8 ч, длительность реакции 8-12 ч. Основными патофизиологическими проявлениями поздней астматической реакции являются воспаление, отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекреция слизи. В развитии поздней астматической реакции принимают участие тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, тромбоциты, Т-лимфоциты, которые скапливаются в бронхиальном дереве под влиянием секретируемых тучными клетками медиаторов и цитокинов. Медиаторы, выделяемые этими клетками, способствуют развитию воспалительных изменений бронха, хронизации воспалительного процесса и формированию при последующих обострениях необратимых морфологических изменений.

Ключевой клеткой в развитии поздней астматической реакции является эозинофил. Он продуцирует большое количество биологически активных веществ:

• основной белок — активирует тучные клетки, повреждает эпителий бронхов;
• катионный белок — активирует тучные клетки, повреждает эпителий бронхов;
• эозинофильный белок X — обладает нейротоксичным эффектом, угнетает культуру лимфоцитов;
• фактор, активирующий тромбоциты — вызывает спазм бронхов и сосудов, отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекрецию слизи, повышает агрегацию тромбоцитов и индуцирует выделение ими серотонина, активирует нейтрофилы и тучные клетки, способствует нарушению микроциркуляции;
• лейкотриен С4 — вызывает спазм бронхов и сосудов, повышает сосудистую проницаемость;
• простагландин Д2 и F2a — вызывают бронхоспазм, повышение сосудистой проницаемости и агрегации тромбоцитов;
• простагландин Е2 — обусловливает вазодилатацию, гиперсекрецию слизи, угнетает клетки воспаления;
• тромбоксан А2 — вызывает спазм бронхов и сосудов, повышает агрегацию тромбоцитов;
• хемотаксический фактор — вызывает хемотаксис эозинофилов;
• цитокины — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (активирует воспалительные клетки, способствует дифференцировке гранулоцитов); интерлейкин-3 (активирует воспалительные клетки и дифференцировку гранулоцитов); интерлейкин-8 (активирует хемотаксис и дегрануляцию фанулоцитов);
• протеолитические ферменты (арилсульфатаза, бета-глюкуронидаза — вызывают гидролиз гликозаминогликанов и глюкуроновой кислоты, коллагеназа — вызывает гидролиз коллагена);
• пероксидаза — активирует тучные клетки.

Биологически активные вещества, выделяемые эозинофилами, способствуют развитию спазма бронхов, выраженного воспалительного процесса в них, повреждению бронхиального эпителия, нарушению микроциркуляции, гиперсекреции слизи, развитию гиперреактивности бронхов.

Большую роль в развитии ранней и поздней астматической реакции играют альвеолярные и бронхиальные макрофаги. В результате контакта аллергенов и Fc-рецепторов макрофагов они активируются, что приводит к продукции медиаторов — фактора, активирующего тромбоциты, лейкотриенов В4 (в небольших количествах С4 и Д4), 5-НЕТЕ (5-гидроксиэйкозотетраеновой кислоты — продукта липоксигеназного окисления арахидоновой кислоты), лизосомальных ферментов, нейтральных протеаз, бетаглюкуронидазы, PgD 2.

В последние годы установлено, что в механизме привлечения эозинофилов и других клеток воспаления в бронхи играет огромную роль адгезия клеток к эндотелию. Процесс адгезии связан с появлением на клетках эндотелия молекул адгезии (Е-селектина и внутриклеточного ICAM-1), а на эозинофилах и других клетках воспаления — соответствущих рецепторов для адгезивных молекул. Экспрессия молекул адгезии на эндотелии усиливается действием цитокинов — фактора некроза опухоли (TFN-альфа) и интерлейкина-4, которые продуцируются тучными клетками.

Сейчас известно, что и сам эпителий бронхов играет большую роль в развитии воспаления в бронхе и бронхоспазма. Бронхиальный эпителий выделяет прововоспалительные цитокины, которые способствуют поступлению в бронх клеток воспаления и активируют Т-лимфоциты и моноциты, участвующие в развитии иммунного воспаления. Кроме того, бронхиальный эпителий (как и эндотелий), продуцирует эндотелии, обладающий бронхо- и сосудосуживающим эффектом. Наряду с этим бронхиальный эпителий вырабатывает азота оксид (NO), который обладает бронхорасширяющим эффектом и функционально уравновешивает действие многочисленных бронхосуживающих факторов. Вероятно, поэтому количество NO значительно возрастает в воздухе, выдыхаемом больным бронхиальной астмой, что служит биологическим маркером этого заболевания.

В развитии аллергической бронхиальной астмы ведущую роль играет гиперпродукция класса антител IgE (IgE-зависимая бронхиальная астма). Однако по данным В. И. Пыцкого и А. А. Горячкиной (1987), у 35% больных бронхиальной астмой имеется повышение продукции не только IgE, но и IgG. (IgE-IgG4-зависимая бронхиальная астма). Она характеризуется началом заболевания в более позднем возрасте (старше 40 лет), пролонгированными приступами, меньшей эффективностью проводимых лечебных мероприятий.

Реже в патогенезе аллергической бронхиальной астмы играет ведущую роль аллергическая реакция Штипа (иммунокомплексный тип). При этом образуются антитела, принадлежащие преимущественно к иммуноглобулинам класса G и М. Далее формируется комплекс антиген-антитело, патофизиологическое влияние которого реализуется через активацию комплемента, освобождение лизосомальных прагеолитических ферментов и медиаторов из макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов, активацию кининовой и свертывающей систем. Следствием этих процессов является бронхоспазм и развитие отека и воспаления бронха.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Азота оксид (NO) является эндотелиалышм расслабляющим фактором и посредством активации гуанилатциклазы и синтеза цГМФ вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов и, следовательно, их расширение. Азота оксид образуется из аминокислоты аргинина под влиянием фермента NO-синтетазы (NOS). Существует две изоформы NO-синтетазы — конститутивная (cNOS) и индуцибельная (iNOS). Конститутивная NOS (cNOS) находится в цитоплазме, является кальций- и кальмодулинзависимой и способствует выделению небольшого количества NO на короткий период.

Индуцибельная NOS (iNOS) является кальций- и кальмодулинзависимой, способствует синтезу большого количества NO на длительное время. Она образуется в воспалительных клетках в ответ на действие эндотоксинов и цитокинов.

Сейчас известно, что NO-синтетаза присутствует в нейронах, эндотелиоцитах, гепатоцитах, клетках Купфера, фибробластах, гладких миоцитах, нейтрофилах, макрофагах.

В легких NO синтезируется под влиянием cNOS в эндотелиальных клетках легочной артерии и вены, в нейронах неадренергической нехолинэргической нервной системы.

Под влиянием iNOS NO синтезируется макрофагами, нейтрофилами, тучными клетками, эндотелиальными и гладкомышечными клетками, эпителиальными клетками бронхов.

NO в бронхопульмональной системе играет следующую положительную роль:

• способствует вазодилатации в малом круге кровообращения, следовательно, повышение продукции NO противодействует развитию легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких;
• увеличение продукции NO способствует бронходилатации и улучшению функции мерцательного эпителия бронхов; NO рассматривается как нейротрансмиггер бронходилататорных нервов, противодействующий влиянию бронхоконстрикторных нервов;
• участвует в уничтожении микроорганизмов и опухолевых клеток;
• снижает активность воспалительных клеток, тормозит агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию.

Наряду с этим NO может играть в бронхопульмональной системе отрицательную роль.

INOS экспрессируется в дыхательных путях в ответ на воспалительные цитокины, эндотоксины, оксиданты, легочные ирританты (озон, сигаретный дым и др.). Продуцируемый под влиянием iNOS азота оксид взаимодействует с накопившимся в очаге воспаления продуктом частичного восстановления кислорода — супероксидом. В результате такого взаимодействия образуется медиатор пероксинитрит, который вызывает повреждение клеток, белков, липидов клеточных мембран, повреждает сосудистый эпителий, повышает агрегацию тромбоцитов, стимулирует воспалительный процесс в бронхопульмональной системе.

При бронхиальной астме активность iNOS повышается, содержание NO в эпителии бронхов нарастает, и увеличивается концентрация NO в выдыхаемом воздухе. Интенсивный синтез NO под влиянием iNOS может играть роль в формировании бронхиальной обструкции у больных среднетяжелой и тяжелой формами бронхиальной астмы.

Повышенное содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе является биологическим маркером бронхиальной астмы.

В докладе «Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Лечение и профилактика» (ВОЗ, Национальный институт сердца, легких и крови, США), в Российском Консенсусе по бронхиальной астме (1995), в Национальной Российской программе «Бронхиальная астма у детей» (1997) респираторные инфекции рассматриваются как факторы, способствующие возникновению или обострению течения бронхиальной астмы. Наряду с этим крупнейший специалист в области бронхиальной астмы проф. Г. Б. Федосеев предлагает выделять отдельный клинико-патогенетический вариант заболевания — инфекционно-зависимую бронхиальную астму. Это оправдано, прежде всего, с практической точки зрения, так как достаточно часто не только первые клинические проявления или обострения течения бронхиальной астмы связаны с влиянием инфекции, но и значительное улучшение состояния больных наступает после воздействия на инфекционный агент.

В патогенезе инфекционно-зависимого варианта бронхиальной астмы участвуют следующие механизмы:

1. гиперчувствительность замедленного типа, основная роль в развитии которой принадлежит Т-лимфоцитам. При повторных контактах с инфекционным аллергеном они гаперсенсибилзируются и приводят к выделению медиаторов замедленного действия: факторов хемотаксиса нейтрофилов, эозинофилов, лимфотоксина, фактора агрегации тромбоцитов. Медиаторы замедленного действия вызывают в клетках-мишенях (тучные клетки, базофилы, макрофаги) освобождение простагландинов (PgD2, F2а, лейкотриенов (ЛТС4, ЛТД4, ЛТК4) и др., вследствие чего развивается бронхоспазм. Кроме того, вокруг бронха формируется воспалительный инфильтрат, содержащий нейгрофилы,лимфоциты, эозинофилы. Этот инфильтрат является источником медиаторов немедленного типа (лейкотриены, гастамин), вызывающих спазм бронха и его воспаление. Из гранул эозинофилов выделяются также белки, повреждающие непосредственно мерцательный эпителий бронхов, что затрудняет эвакуацию мокроты;
2. аллергическая реакция немедленного типа с образованием реагина IgE (аналогично атонической астме). Развивается редко, на ранних стадиях инфекционно-зависимой бронхиальной астмы, главным образом при грибковой и нейссериальной астме, а также при респираторно-синцитиальной инфекции, при пневмококковой и гемофильной бактериальной инфекции;
3. неиммунологические реакции — повреждение токсинами надпочечников и снижение глюкокортикоидной функции, нарушение функции мерцательного эпителия и понижение активности бета2-адренорецепторов;
4. активация комплемента по альтернативному и классическому пути с освобождением С3 — и С5 -компонентов, обусловливающих выделение и других медиаторов тучными клетками (при пневмококковой инфекции);
5. высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток и базофилов под влиянием пептидогликанов и эндотоксинов многих бактерий, а также лектин-опосредованным механизмом;
6. синтез гистамина гемофильной палочкой с помощью гистидин-декарбоксилазы;
7. повреждение эпителия бронхов с утратой секреции бронхорелаксирующих факторов и продукцией провоспалительных медиаторов: интерлейкина-8, фактора некроза опухоли и др.

Глюкокортикоидная недостаточность может быть одной из причин развития или обострения бронхиальной астмы. Глюкокортикоидные гормоны оказывают следующее влияние на состояние бронхов:

• повышают количество и чувствительность бета-адренорецепторов к адреналину и, следовательно, увеличивают его бронходилатирующий эффект;
• тормозят дегрануляцию тучных клеток и базофилов и выделение гистамина, лейкотриенов и других медиаторов аллергии и воспаления;
• являются физиологическими антагонистами бронхоконстрикторных веществ, тормозят продукцию эндотелина-1, обладающего бронхоконстрикторным и провоспалительным эффектом, а также вызывающим развитие субэпителиального фиброза;
• снижают синтез рецепторов, через которые осуществляется бронхосуживающее действие субстанции Р;
• активизируют продукцию нейтральной эндопептидазы, разрушающей брадикинин и эндотелин-1;
• тормозят экспрессию адгезивных молекул (IСАМ-1, Е-селектина);
• уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкинов lb, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, фактора некроза опухоли а) и активируют синтез цитокинов, обладающих противовоспалительным эффектом (интерлейкин 10);
• тормозят образование метаболитов арахидоновой кислоты — бронхоконстрикторных простагландинов;
• восстанавливают структуру поврежденного эпителия бронхов и подавляют секрецию бронхиальным эпителием воспалительного цитокина интерлейкина-8 и факторов роста (тромбоцитарных, инсулиноподобных, фибробластактивирующих и др.).

В связи с наличием вышеуказанных свойств глюкокортикоиды тормозят развитие воспаления в бронхах, снижают их гиперреактивность, оказывают противоаллергическое и антиастматическое действие. Напротив, глюкокортикоидная недостаточность может в ряде случаев лежать в основе развития бронхиальной астмы.

Известны следующие механизмы формирования глюкокортикоидной недостаточности при бронхиальной астме:

• нарушение синтеза кортизола в пучковой зоне коры надпочечников под влиянием длительной интоксикации, гипоксии;
• нарушение соотношения между основными глюкокортикоидными гормонами (уменьшение синтеза кортизола и увеличение кортикостерона, обладающего менее выраженными по сравнению с кортизолом противовоспалительными свойствами);
• повышенное связывание кортизола с транскортином плазмы и снижение, таким образом, свободной, биологически активной его фракции;
• уменьшение в бронхах количества или чувствительности мембранных рецепторов к кортизолу, что, естественно, уменьшает воздействие глюкокортикоидов на бронхи (состояние кортизолорезистентности);
• сенсибилизация к гормонам гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с продукцией IgE-антител к АКТГ и кортизолу;
• повышение порога чувствительности клеток гипоталамуса и гипофиза к регулирующему воздействию (по принципу обратной связи) уровня кортизола в крови, что, по мнению В. И. Трофимова (1996), на начальных этапах заболевания приводит к стимуляции синтеза глюкокортикоидов корой надпочечников, а при прогрессировали бронхиальной астмы — истощению резервных возможностей глюкокортикоидной функции;
• подавление глюкокортикоидной функции надпочечников вследствие длительного лечения больных глюкокортикоидными препаратами.

Глюкокортикоидная недостаточность способствует развитию воспаления в бронхах, их гиперреактивности и бронхоспазма, приводит к формированию кортикозависимости (кортикозависимая бронхиальная астма). Различают кортикочувствительную и кортико-резистентную кортикозависимую бронхиальную астму.

При кортикочувствительной бронхиальной астме для достижения ремиссии и ее поддержания требуются малые дозы системных или ингаляционных глюкокортикоидов. При кортикорезистентной бронхиальной астме ремиссия достигается большими дозами системных глюкокортикоидов. О кортикорезистентности следует думать в том случае, когда после семидневного курса лечения преднизолоном в дозе 20 мг/сут ОФВ, увеличивается менее, чем на 15% по сравнению с исходным.

В настоящее время хорошо известно, что у многих женщин резко ухудшается течение бронхиальной астмы (возобновляются и ухудшаются приступы удушья) перед или во время менструации, иногда в последние дни менструации. Установлено влияние прогестерона и эстрогенов на тонус бронхов и состояние бронхиальной проходимости:

• прогестерон стимулирует бета2-адренорецепторы бронхов и синтез простагландина Е, что обусловливает бронходилатирующий эффект;
• эстрогены ингибируют активность ацетилхолинэстеразы, соответственно повышают уровень ацетилхолина, что стимулирует ацетилхолиновые рецепторы бронхов и вызывают бронхоспазм;
• эстрогены стимулируют активность бокаловидных клеток, слизистой оболочки бронхов и вызывают их гипертрофию, что приводит к гиперпродукции слизи и ухудшению бронхиальной проходимости;
• эстрогены усиливают высвобождение гистамина и других биологических веществ из эозинофилов и базофилов, что обусловливает появление бронхоспазма;
• эстрогены усиливают синтез PgF2a, оказывающего бронхоконстрикторный эффект;
• эстрогены увеличивают связь с транскортином плазмы кортизола и прогестерона, что приводит к уменьшению свободной фракции этих гормонов в крови и, следовательно, снижению их бронходилатирующего эффекта;
• эстрогены снижают активность бета-адренорецепторов бронхов.

Таким образом, эстрогены способствуют бронхоконстрикции, прогестерон — бронходилатации.

При дизовариальном патогенетическом варианте бронхиальной астмы наблюдается снижение в крови уровня прогестерона во II фазе менструального цикла и повышение — эстрогенов. Указанные гормональные сдвиги приводят к развитию гиперреактивности бронхов и бронхоспазму.

Адренергический дисбаланс — это нарушение соотношения между бета- и альфа-адренорецепторами бронхов с преобладанием активности альфа-адренорецепторов, что вызывает развитие бронхоспазма. В патогенезе адренергического дисбаланса имеет значение блокада альфа-адренорецепгоров и повышение чувсгвительности альфа-адренорецепторов. Развитие адренергического дисбаланса может быть вызвано врожденной неполноценностью бета2-адренорецепторов и системы аденилатциклаза-3′,5′-цАМФ, их нарушением под влиянием вирусной инфекции, аллергической сенсибилизации, гипоксемии, изменений кислотно-щелочного равновесия (ацидоза), избыточного применения симпатомимегиков.

О нервно-психическом патогенетическом варианте бронхиальной астмы можно говорить в том случае, если нервно-психические факторы являются причиной заболевания, а также достоверно способствуют его обострению и хронизации. Психоэмоциональные стрессы оказывают влияние на тонус бронхов через вегетативную нервную систему (о роли вегетативной нервной системы в регуляции бронхиального тонуса). Под влиянием психоэмоционального стресса повышается чувствительность бронхов к гистамину и ацетилхолину. Кроме того, эмоциональное напряжение вызывает гипервентиляцию, стимуляцию ирритативных рецепторов бронхов внезапным глубоким вдохом, кашлем, смехом, плачем, что ведет к рефлекторному спазму бронхов.

А. Ю. Лотоцкий (1996) выделяет 4 вида нервно-психического механизма патогенеза бронхиальной астмы: истероподобный, неврастеноподобный, психастеноподобный, шунтовой.

При истероподобном варианте развитие приступа бронхиальной астмы является определенным способом привлечь внимание окружающих и освободиться от ряда требований, условий, обстоятельств, которые больной считает неприятными для себя и обременительными.

При неврастеноподобном варианте формируется внутренний конфликт вследствие несоответствия возможностей пациента как личности и повышенных требований к себе (т.е. своего рода недостижимому идеалу). В этом случае приступ бронхиальной астмы становится как бы оправданием своей несостоятельности.

Психастенический вариант характеризуется тем, что приступ бронхиальной астмы появляется при необходимости принять серьезное, ответственное решение. Больные при этом тревожны, неспособны к самостоятельным решениям. Развитие приступа астмы в этой ситуации как бы избавляет больного от чрезвычайно сложной и ответственной для него ситуации.

Шунтовой вариант характерен для детей и позволяет им избегать конфронтации с конфликтами в семье. При ссоре родителей развитие приступа астмы у ребенка уводит родителей от выяснения отношений, так как переключает их внимание на болезнь ребенка, который при этом получает максимум внимания и заботы к себе.

Холинергический вариант бронхиальной астмы — это форма заболевания, возникающая вследствие повышенного тонуса блуждающего нерва на фоне нарушений обмена холинергического медиатора — ацетилхолина. Этот патогенетический вариант наблюдается приблизительно у 10% больных. При этом в крови больных наблюдается увеличение уровня ацетилхолина и снижение ацетилхолинэстеразы — фермента, инактивирующего ацетилхолин; это сопровождается дисбалансом вегетативной нервной системы с преобладанием тонуса блуждающего нерва. Следует заметить, что высокий уровень ацетилхолина в крови наблюдается у всех больных бронхиальной астмой в периоде обострения, однако у больных холинергическим вариантом заболевания ацетилхолинемия значительно более выражена, и вегетативный и биохимический статус (в том числе уровень ацетилхолина в крови) не нормализуется даже в фазе ремиссии.

При холинергическом варианте наблюдаются также следующие важные патогенетические факторы:

• повышение чувствительности эффекторных рецепторов блуждающего нерва и холинорецепторов к медиаторам воспаления и аллергии с развитием гиперреактивности бронхов;
• возбуждение М1-холинорецепторов, что улучшает распространение импульса по рефлекторной дуге блуждающего нерва;
• снижение скорости инактивации ацетилхолина, накопление его в крови и тканях и перевозбуждение парасимпатического отдела вегетативной нервной системы;
• снижение активности М2-холинорецепторов (в норме они ингибируют выделение ацетилхолина из ветвей блуждающего нерва), что способствует бронхоконстрикции;
• увеличение количествахолинергических нервов в бронхах;
• повышение активности холинергических рецепторов в тучных клетках, слизистых и серозных клетках бронхиальных желез, что сопровождается выраженной гиперкринией — гиперсекрецией бронхиальной слизи.

«Аспириновая» бронхиальная астма — это клинико-патогенетический вариант бронхиальной астмы, обусловленный непереносимостью ацетилсалициловой кислоты (аспирина) и других нестероидных противовоспалительных препаратов. Частота выявления аспириновой астмы среди больных бронхиальной астмой составляет от 9.7 до 30%.

В основе «аспириновой» астмы лежит нарушение метаболизма арахидоновой кислоты под влиянием аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств. После их приема из арахидоновой кислоты мембраны клеток вследствие активации 5-липооксигеназного пути образуются лейкотриены, вызывающие бронхоспазм. Одновременно угнетается циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, что ведет к уменьшению образования PgE (расширяет бронхи) и увеличению — PgF2 (суживает бронхи). «Аспириновую» астму вызывают аспирин, нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, бруфен, вольтарен и др.), баралгин, другие лекарственные средства, в состав которых входит ацетилсалициловая кислота (теофедрин, цитрамон, асфен, аскофен), а также продукты, содержащие салициловую кислоту (огурцы, цитрусовые, томаты, различные ягоды) или желтые красители (тартразин).

Установлена также большая роль тромбоцитов в развитии «аспириновой астмы». У больных «аспириновой» астмой наблюдается повышенная активность тромбоцитов, что усугубляется в присутствии ацетилсалициловой кислоты.

Активация тромбоцитов сопровождается повышенной их агрегацией, увеличением выделения из них серотонина и тромбоксана. Оба эти вещества вызывают развитие спазма бронхов. Под влиянием избытка серотонина усиливается секреция бронхиальных желез и отек слизистой оболочки бронхов, что способствует развитию бронхиальной обструкции.

Первично-измененная реактивность бронхов — это клинико-патогенетический вариант бронхиальной астмы, не относящийся к вышеперечисленным вариантам и характеризующийся появлением приступов удушья при физической нагрузке, вдыхании холодного воздуха, перемене погоды, от резких запахов.

Как правило, приступ бронхиальной астмы, возникающий при вдыхании холодного воздуха, раздражающих и резко пахнущих веществ, обусловлен возбуждением чрезвычайно реактивных ирритативных рецепторов. В развитии гиперреактивности бронхов большое значение имеет увеличение межэпителиальных промежутков, что способствует прохождению через них различных химических раздражителей из воздуха, вызывающих дегрануляцию тучных клеток, выходу из них гистамина, лейкотриенов и других бронхоспастических веществ.

Астма физического усилия — клинико-патогенетический вариант бронхиальной астмы, характеризующийся появлением приступов удушья под влиянием субмаксимальной физической нагрузки; при этом отсутствуют признаки аллергии, инфекции, нарушений функции эндокринной и нервной систем. В. И. Пыцкий и соавт. (1999) указывают, что более правильно говорить не об астме физического усилия, а о «постнагрузочном бронхоспазме», потому что этот вариант брон-хообструкции редко встречается изолированно и наблюдается, как правило, не во время, а после окончания физической нагрузки.

Основными патогенетическими факторами астмы физического усилия являются:

• гипервентиляция в ходе физической нагрузки; вследствие гипервентиляции происходят респираторная потеря тепла и жидкости, охлаждение слизистой оболочки бронхов, развивается гиперосмолярность бронхиального секрета; имеет место также механическое раздражение бронхов;
• раздражение рецепторов блуждающего нерва и повышение его тонуса, развитие бронхоконстрикции;
• дегрануляция тучных клеток и базофилов с выделением медиа торов (гистамина, лейкотриенов, хемотаксических факторов и других), вызывающих спазм и воспаление бронхов.

Наряду с указанными бронхоконстрикгорными механизмами функционирует также и бронходилатирующий механизм — активация симпатической нервной системы и вьщеление адреналина. Согласно S.Godfrey (1984), физическая нагрузка оказывает два противоположных действия, направленных на гладкую мускулатуру бронхов: расширение бронхов в результате активации симпатической нервной системы и гиперкатехоламинемии и сужение бронхов в результате выброса медиаторов из тучных клеток и базофилов. В период физической нагрузки симпатические бронходилатирующие влияния преобладают. Однако бронходилатирующее действие непродолжительно — 1-5 мин, и вскоре после окончания нагрузки на первый план выступает действие медиаторов, и развивается бронхоспазм. Приблизительно через 15-20 мин происходит инактивация медиаторов.

При высвобождении медиаторов тучные клетки резко снижают свою способность к дальнейшему их выделению — наступает рефрактерность тучных клеток. Полупериод восстановления тучных клеток к синтезу половинного количества медиаторов в них составляет около 45 минут, а полное исчезновение рефрактерности наступает через 3-4 ч.

Аутоиммунная бронхиальная астма — это форма заболевания, развивающаяся вследствие сенсибилизации к антигенам бронхопульмональной системы. Как правило, этот вариант является этапом дальнейшего прогрессирования и усугубления течения аллергической и инфекционно-зависимой бронхиальной астмы. К патогенетическим механизмам этих форм присоединяются аутоиммунные реакции. При аутоиммунной бронхиальной астме выявляются антитела (антиядерные, противолегочные, к гладкой мускулатуре бронхов, к бета-адренорецепторам мышц бронхов). Формирование иммунных комплексов (аутоантиген+аутоанитело) с активацией комплемента приводят к иммунокомплексному повреждению бронхов (III тип аллергической реакции по Cell и Coombs) и бета-адренергической блокаде.

Возможно также развитие IV типа аллергических реакций — взаимодействие аллергена (аутоантигена) и сенсибилизированных Т-лимфоцитов, секретирующихлимфокины с развитием, в конечном итоге, воспаления и спазма бронхов.

Мускулатура бронхов представлена волокнами гладкой мускулатуры. В миофибриллах присутствуют белковые тела актин и миозин; при взаимодействии их друг с другом и образовании комплекса актин+миозин происходит сокращение бронхиальных миофибрилл — бронхоспазм. Образование комплекса актин+миозин возможно только в присутствии ионов кальция. В мышечных клетках присутствует так называемый «кальциевый насос», благодаря которому возможно перемещение ионов Са ++ из миофибрилл в саркоплазматический ретикулум, что ведет к расширению (расслаблению) бронха. Работа «кальциевого насоса» регулируется концентрацией двух внутриклеточных нуклеотидов, действующих антагонистически:

• циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который стимулирует обратное поступление ионов Са ++ из миофибрилл в саркоплазматический ретикулум и связь с ним, вследствие этого тормозится активность кальмодулина, не может образоваться комплекс актин+миозин, и происходит расслабление бронха;
• циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), которыйингибирует работу «кальциевого насоса» и возвращение ионов Са ++ из миофибрилл в саркоплазматический ретикулум, при этом увеличивается активность кальмодулина, поступление Са ++ к актину и миозину, формируется комплекс актин+миозин, происходит сокращение бронха.

Таким образом, тонус бронхиальной мускулатуры зависит от состояния цАМФ и цГМФ. Это соотношение регулируется нейротрансмитерами (нейромедиаторами) вегетативной нервной системы, активностью соответствующих рецепторов на мембране гладкомышечных клеток бронхов и ферментами аденилатциклазой и гуанилатциклазой, которые стимулируют соответственно образование цАМФ и цГМФ.

В регуляции тонуса бронхов и развитии бронхоспазма большую роль играют следующие отделы вегетативной нервной системы:

• холинергическая (парасимпатическая) нервная система;
• адренергическая (симпатическая) нервная система;
• неадренергическаянехолинергаческая нервная система (НАНХ).

Блуждающий нерв играет большую роль в развитии бронхоспазма. На окончаниях блуждающего нерва выделяется нейромедиатор ацетилхолин, который взаимодействует с соответствующими холинергическими (мускариновыми) рецепторами, при этом активируется гуанилатциклаза, и происходит сокращение гладкой мускулатуры, развивается бронхоспазм (механизм описан выше). Обусловленная блуждающим нервом бронхоконстрикция имеет наибольшее значение для крупных бронхов.

Известно, что у человека симпатические нервные волокна не определяются в гладкой мускулатуре бронхов, их волокна выявляются в сосудах и железах бронхов. Нейромедиатором адренергических (симпатических) нервов является норадреналин, образующийся в адренергических синапсах. Адренергические нервы непосредственно не контролируют гладкую мускулатуру бронхов. Принято считать, что существенную роль в регуляции бронхиального тонуса играют циркулирующие в крови катехоламины — адреномиметики (норадреналин и образующийся в надпочечниках адреналин).

Они проявляют свое влияние на бронхи через альфа- и бета-адренорецегггоры.

Активация альфа-адренорецепторов вызывает следующие эффекты:

• сокращение гладкой мускулатуры бронхов;
• уменьшение гиперемии и отека слизистой оболочки бронхов;
• сокращение кровеносных сосудов.

Активация бета2-адренорецепторов приводит к:

• расслаблению гладкой мускулатуры бронхов (через увеличение активности аденилатциклазы и повышение образования цАМФ, как указано выше);
• увеличению мукоцилиарного клиренса;
• расширению кровеносных сосудов.

Наряду с важной ролью адренергических медиаторов в дилатации бронхов огромное значение имеет свойство адренергической нервной системы угнетать пресинаптическое выделение ацетилхолина и тем самым предотвращать вагусное (холинергическое) сокращение бронха.

В бронхах наряду с холинергической (парасимпатической) и адренергической (симпатической) нервной системой существует неадренергическая нехолинергическая нервная система (НАНХ), которая является частью вегетативной нервной системы. Волокна НАНХ-нервов проходят в составе блуждающего нерва и высвобождают ряд нейромедиаторов, влияющих через активацию соответствующих рецепторов на тонус бронхиальной мускулатуры.

Рецепторы на растяжение (возбуждаются при глубоком вдохе) Бронходилатация Ирритационные рецепторы (преимущественно в крупных бронхах) Бронхоконстрикция Холинергические рецепторы Бронхоконстрикция Бета2-адренорецепторы Бронходилатация Альфа-адренорецепторы Бронхоконстрикция Н1-гистаминовые рецепторы Бронхоконстрикция VIP-рецепторы Бронходилатация Пептид-гистидин-метионин-рецепторы Бронходилатация Нейропептидные Р-рецепторы Бронхоконстрикция Нейрокининовые А-рецепторы Бронхоконстрикция Нейрокининовые В-рецепторы Бронхоконстрикция Рецепторы к кальцитонинподобным пептидам Бронхоконстрикция Лейкотриеновые рецепторы Бронхоконстрикция PgD2- и PgF2а.-рецепторы Бронхоконстрикция РgЕ-рецепторы Бронходилатация ФАТ-рецепторы (рецепторы к фактору, активирующему тромбоциты) Бронхоконстрикция Серотонинергические рецепторы Бронхоконстрикция Аденозиновые рецепторы первого типа Бронхоконстрикция Аденозиновые рецепторы второго типа Бронходилатация