Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают ведущее место среди причин смертности во всем мире. По оценкам, от ССЗ умерло 17,5 миллиона человек, что составило 31% всех случаев смерти в мире. Из этого числа 7,4 миллиона человек умерли от ишемической болезни сердца и 6,7 миллиона человек в результате инсульта. Более 75% случаев смерти от ССЗ происходят в странах с низким и средним уровнем дохода [1].
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) представляет собой острую или хроническую дисфункцию миокарда вследствие относительного или абсолютного уменьшения снабжения миокарда артериальной кровью, чаще всего связанную с патологическим процессом в системе коронарных артерий [6]. Для компенсации развившихся локальных и системных нарушений кровообращения включается целый ряд регуляторных механизмов, одним из которых является повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС), что связано с клиническим состоянием и прогнозом пациентов с ИБС [4].
В странах Западной Европы и Северной Америки в последнее время происходит устойчивое снижение смертности от ИБС, что связано с внедрением современных подходов к фармакотерапии, широким использованием хирургического лечения патологии коронарных сосудов (в том числе на уровне неотложной помощи), а также с социальной активностью государства, направленной на прививание населению принципа трепетного отношения к собственному здоровью [7]. На территории РФ, по данным Росстата за 2016 год, смертность от ССЗ занимает ведущее место и составляет 481, 780 человек на 100 тысяч населения, что значительно превосходит аналогичный показатель в большинстве европейских стран [3].Частота ИБС резко увеличивается с возрастом: у женщин с 0,1—1% в возрасте 45-54 лет до 10-15%, в возрасте 65-74 лет, а у мужчин с 2-5% в возрасте 45-54 лет до 10-20% в возрасте 65-74 лет [7]. Приблизительно в 50% случаев первичным проявлением ИБС является стенокардия с характерным симптомокомплексом боли или дискомфорта загрудинной локализации, возникающих на фоне физической или психоэмоциональной нагрузок [8].
Для лечения ИБС используются различные группы препаратов, обладающих антиангинальной активностью, таких как: бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, ингибиторы If-каналов синусового узла. При наличии бронхиальной астмы имеется настороженность в отношении бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, аспирина — препаратов, необходимых для улучшения прогноза и клинического течения ишемической болезни сердца.
Появление новой группы препаратов — ингибиторов If-каналов синусового узла, открывает дополнительные перспективы для выбора адекватной антиангинальной терапии у больных с кардиореспираторной патологией. Ивабрадин изолированно угнетает только автоматическую активность синусового узла и в отличие от антагонистов кальция и бета-блокаторов не оказывает влияния на сократимость миокарда [5].
Ивабрадин, специфически связываясь с f-каналами клеток синусового узла и дозозависимо ингибируя их, обеспечивает снижение ЧСС как в покое, так и при максимальной физической нагрузке без изменения среднего артериального давления. Кораксан, наряду с благоприятным профилем переносимости, обладает значительной антиангинальной и антиишемической эффективностью, по крайней мере, такой же, как и у существующих в настоящий момент препаратов для лечения стенокардии: β-адреноблокаторов и антагонистов кальция. Это позволяет рассматривать препарат в качестве альтернативы существующим антиангинальным средствам при наличии к ним противопоказаний или развития побочных эффектов [2].
Сравнительная оценка эффективности применения ингибитора If-каналов синусового узла и блокатора кальциевых каналов у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), со стабильной стенокардией напряжения ФК II-III на фоне бронхиальной астмы.
Проведён ретроспективный анализ 30 истории болезни пациентов, находившихся в терапевтическом отделении больницы РМЭ «Волжская ЦГБ» с диагнозом ИБС: стабильная стенокардия напряжения ФК II-III на фоне контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/тяжелого персистирующего течения за период с июня по август 2017 гг. В среднем пребывание на койке составило — 12 ± 2. Средний возраст пациентов составил 60,8 ± 2,4 года (от 44 до 78 лет). Мужчин было 18 (60%), женщин — 12 (40%).
Все больные получали базисную терапию ИБС и сопутствующего бронхообструктивного заболевания: нитраты короткого действия (для купирования приступов стенокардии), аспирин, статины, ингибиторы АПФ, инглаляционные глюкокортикостероиды, ингаляционные β2 — агонисты длительного действия.
Пациенты были разделены на 2 группы, сопоставимые по возрасту, полу и клиническим проявлениям (ЧСС, приступы стенокардии, ФВД, бронхиальная обструкция). Группа 1 (n=15) получала ивабрадин (кораксан, Франция) в дозе 15 мг/сут, группа 2 (n=15) — верапамил (изоптин, Германия) – 240мг/сут.
Проводился анализ показателей: ЧСС покоя, уд/мин, количество приступов стенокардии в неделю, ФВД, число приступов бронхиальной обструкции в неделю. Статистическая обработка проводилась с помощью программы Microsoft Excel 2010. Для межгруппового сравнения количественных показателей использовали Т-критерий Уилкоксона.
В результате проведенного исследования были получены следующие данные:
Рис. 1. Динамика показателей ЧСС покоя в группах ивабрадина и верапамила при поступлении и при выписке из стационара. Примечание: (*) —р
источник
Ивабрадин – первое вещество – ингибитор if-каналов, обладающее специфическим и избирательным действием. Его разработка стала возможной после открытия в 1980 году ионных if-каналов, которые отвечают за частоту сердечных сокращений. К 2005 году вещество было одобрено к применению для лечения стабильной стенокардии при нормальном синусовом ритме, у пациентов с непереносимостью прочих средств. Далее соединение было решено использовать в комбинации с бета-адреноблокаторами.
В лекарствах данный компонент обычно присутствует в виде ивабрадина гидрохлорида.
Антиангинальное, противоишемическое.
Вещество обладает способностью специфически и избирательно блокировать работу if-каналов в синусовом узле, которые отвечают за контроль диастолической деполяризации и регуляцию ЧСС. Лекарственное средство не влияет на предсердно-желудочковые, внутрипредсердные и внутрижелудочковые проводящие пути, не изменяет сократительную способность сердечной мышцы, не изменяет процесс реполяризации желудочков.
Эффект от препарата является дозозависимым, вероятность развития брадикардии значительно снижена. Лекарство снижает ЧСС при покое примерно на 10 ударов в минуту, работа сердца становится менее интенсивной, количество кислорода, потребляемое сердечной мышцей, снижается.
Вещество взаимодействует с ih-каналами в сетчатке глаза, которые по своему строению сходны с if-каналами в сердце, вследствие чего изменяется чувствительность сетчатки глаза к ярким световым импульсам. Возникает фотопсия.
Во время лечения препаратом не развивается толерантность или синдром отмены к данному веществу. Средство не влияет на артериальное давление и общее периферическое сопротивление сосудов, не изменяется липидный и углеводный обмен.
После перорального приема действующее вещество быстро и полностью усваивается. Его биологическая доступность достигает 40%, это происходит из-за эффекта ”первого прохождения” через печень. При параллельном приеме пищи наблюдается увеличение времени системной абсорбции на 60 минут. Максимальная концентрация наблюдается уже через 1,5 часа после приема лекарства. Около 70% вещества связывается с белками плазмы.
Средство претерпевает реакции метаболизма в кишечнике и печени вследствие окисления под действием изофермента CYP3A4. Главный активный метаболит соединения образуется вследствие N-дезметилирования.
Период полувыведения средства составляет около 2 часов, эффективный период полувыведения – 11. Вывод неизмененного вещества, его неактивных и активных метаболитов происходит с помощью почек и кишечника.
При заболеваниях почек фармакокинетические параметры изменяют незначительно. AUC Ивабрадина и его метаболита возрастает на 20%.
- для лечения стабильной стенокардии у больных с нормальным синусовым ритмом, если имеется аллергия на бета-адреноблокаторы или противопоказания к их приему;
- в сочетании с бета-адреноблокаторами для контроля стабильной стенокардии;
- при хронической сердечной недостаточности, чтобы снизить частоту развития осложнений, если ЧСС составляет меньше 70 ударов в минуту.
Лекарство имеет определенные ограничения к применению.
- при инфаркте миокарда;
- лицам, страдающим от AV-блокады3 степени;
- больным с сильно сниженным артериальным давлением;
- при брадикардии;
- пациентам с кардиогенным шоком;
- при серьезных нарушениях в работе печени;
- лицам с синдромом слабости синусового узла;
- при синоатриальной блокаде;
- пациентам с хронической сердечной недостаточностью 3 и 4 класса (классификацияNYHA);
- в период грудного вскармливания;
- больным с искусственным водителем ритма, который находится в режиме постоянной стимуляции;
- при нестабильной стенокардии;
- беременным женщинам;
- при аллергии на Ивабрадин;
- детям и подросткам до 18 лет.
Во время проведения терапии в зависимости от частоты возникновения могут наблюдаться:
- фотопсия(нарушение в восприятии степени освещенности);
- брадикардия, снижение остроты зрения, вертиго, AV блокадапервой степени;
- экстрасистолы, головные боли, головокружение;
- иногда – тошнота, ощущение сердцебиения, понос, запор, одышка;
- диплопия, фибрилляция предсердий, обморок;
- судороги в мышцах, эозинофилия, гиперурикемия, гиперкреатининемия.
Также не установлена связь между возникновением следующих побочных реакций и приемом Ивабрадина: нестабильная стенокардия, мерцательная аритмия, инфаркт миокарда, желудочковая тахикардия, синусовая аритмия, обострение стенокардии, ишемия миокарда.
Таблетки Ивабрадина назначают принимать 2 раза в сутки, с утра и перед сном, предпочтительно во время приема пищи.
Рекомендуется начинать с дозировки 10 мг в день, разделяя ее на 2 приема по 5 мг. При необходимости и в зависимости от эффективности проведения терапии, можно через 3-4 недели увеличить дозировку до 15 мг в сутки.
Если во время лечения наблюдается развития нежелательных побочных реакций, усталость, брадикардия, снижение АД, головокружение, то суточную дозировку рекомендуется снизить до 5 мг в день, кратность приема та же.
Если частота сердечных сокращения становится менее 50 ударов в минуту, то лечение необходимо прекратить.
Для пожилых пациентов рекомендуется произвести коррекцию дозировки. Рекомендуется прием 2,5 мг препарата, 2 раза в день. При благоприятном влиянии вещества на организм суточную дозировку через месяц можно увеличить.
При передозировке наиболее часто развивается сильная брадикардия. В качестве терапевтических мер проводят симптоматическое лечение, показано внутривенное введение бета-адреностимуляторов (например, изопреналина), установка искусственного водителя сердечного ритма.
С осторожностью вещество сочетают с тиазидными и петлевыми диуретиками, это может привести к гипокалиемии и сердечной аритмии.
Индукторы CYP3A4 (барбитураты, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного, рифампицин) снижают плазменную концентрацию и эффективность лекарственного средства, могут снизить его AUC.
С осторожностью следует сочетать препарат с лекарствами, увеличивающими интервал QT (дизопирамидом, соталолом, амиодароном, зипрасидоном, мефлохином, пентамидином, эритромицином, хинидином, бепридилом, ибутилидом, пимозидом, сертиндолом, галофантрином, цизапридом). Это может привести к сильному урежению частоты сердечных сокращений и удлинению интервала QT. При острой необходимости такого сочетания рекомендуется следить за работой сердца с помощью электрокардиограммы.
Так как метаболизм данного вещества происходит с участием системы цитохрома CYP3A4, то средство игибирует данный изофермент. Однако средство существенно не влияет на процессы метаболизма прочих слабых, умеренных и сильных ингибиторов цитохрома. В ходе клинических и лабораторных исследований было установлено, что индукторы CYP3A4 снижают плазменную концентрацию Ивабрадина, а ингибиторы данного изофермента повышают ее, что может привести к брадикардии.
Также препарат не рекомендуется одновременно принимать с сильными ингибиторами изофермента, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, джозамицином, эритромицином, телитромицином, ритонавиром, нелфинавиром, нефазодоном.
Лекарство лучше не сочетать с умеренными ингибиторами изофермента Верапамилом и дилтиаземом. Это приводит к увеличению AUC вещества в 3 раза и снижению ЧСС еще на 5 ударов в минуту.
Средство можно сочетать с флуконазолом при условии, что частота сердечных сокращений больше 60 ударов в минуту. В таком случае рекомендуется принимать не более 5 мг Ивабрадина в сутки и контролировать ЧСС.
При сочетании лекарства с грейпфрутовым соком или грейпфрутом наблюдается повышение плазменной концентрации препарата в 2 раза.
Может потребоваться рецепт.
Таблетки, содержащие Ивабрадин, обычно не требуют особых условий хранения.
Вещество в таблетированной форме можно хранить в течение 3 лет.
Для назначения препарата лучше всего, если течение сердечной недостаточности будет стабильным. Осторожность необходимо соблюдать при нарушениях внутрижелудочковой проводимости или при желудочковой диссинхронии.
Лекарственное средство не назначают для лечения аритмий, он обладает недостаточной эффективностью.
Во время лечения данным веществом рекомендуется периодически делать ЭКГ, чтобы своевременно выявить фибрилляцию предсердий. При ухудшении течения стенокардии, ощущении сердцебиения, смещению сердечного ритма прием лекарства рекомендуется прекратить и назначить адекватную терапию.
Прием Ивабрадина необходимо прекратить за сутки перед проведением электрической кардиоинверсии.
Во время лечения не рекомендуется управлять автомобилем, следует помнить что препарат искажает восприятие глазом освещенности, особенно ночью.
Пациентам преклонного возраста необходимо производить коррекцию дозировки, с последующим ее медленным увеличением.
источник
Владельцы патента RU 2383345:
Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для лечения больных бронхиальной астмой среднетяжелого или тяжелого течения в фазе обострения с высоким риском развития синусовой тахикардии. При выявлении высокого риска развития синусовой тахикардии в стандартный комплекс лечения, который включает бета2-агонисты, вводят ивабрадин. Препарат используют в течение всего периода обострения в суточной дозе 10-14 мг. Способ позволяет повысить безопасность лечения и эффективность коррекции побочного действия высоких доз бета2-агонистов. 1 з.п. ф-лы, 10 табл.
Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может использоваться для лечения больных бронхиальной астмой среднетяжелой или тяжелой формой заболевания в период обострения.
Бронхиальная астма (БА) — одна из наиболее частых форм патологии органов дыхания. Распространенность БА в России составляет от 5,6 до 7,3% от общей численности населения (GINA 2006 г.). Смертность от БА составляет 200 тыс. человек в год. Высока инвалидизация лиц, болеющих БА. В настоящее время разработаны подходы к базисной терапии бронхиальной астмы, однако, до конца остаются нерешенными проблемы, связанные с лечением сердечно-сосудистой патологии, которая, как правило, выявляется у данной категории больных и требует дополнительной коррекции. Одними из наиболее распространенных форм нарушения сердечной деятельности у больных БА являются аритмии, ишемические изменения (Чичерина Е.Н., 2004 г.), патология правых отделов сердца, развитие легочной гипертензии (Шойхет Я.Н., 2004 г.).
Известно, что наиболее часто у больных БА выявляются нарушения сердечного ритма. Частота номотопных нарушений сердечного ритма — (синусовой тахикардии) — по данным Симоненко В.Б., 2003 г. составляет 84%, также высока распространенность и гетеротопных нарушений ритма (40-89%, Гросу А.А., 1988 г.). В литературе основное внимание уделяется вопросам лечения патологических нарушений ритма сердца у больных БА (Конюхова И.В., 2004 г.). Комплексная терапия больных БА, имеющих номотопные нарушения ритма, не разработана несмотря на то, что в последние годы представлены убедительные данные о неблагоприятном прогностическом увеличении частоты сердечных сокращений (ЧСС). Данные одного из наиболее широкомасштабных, репрезентативных и продолжительных эпидемиологических исследований — Фремингемского — в котором наблюдали за 5070 лицами обоего пола без ИБС в течение 30 лет, показало, что увеличение ЧСС в состоянии покоя ассоциируется с повышением смертности от всех причин, в том числе сердечно-сосудистой, коронарной и внезапной. Результат не зависел от других сердечно-сосудистых факторов риска (Kannel W.B. 1993 г.). Обоснованием включения в терапию БА препаратов, направленных на урежение синусового ритма, являются то, что увеличение ЧСС является фактором риска развития аритмий и внезапной смерти (Jouven X., 2005 г.), независимым предиктором сердечно-сосудистой и общей смертности (Seccareccia F, 2001 г.), связано с преждевременной смертностью (Azbel M. Y., 1994 г.). Таким образом, уменьшение частоты синусового ритма является одной из важных задач в лечение пациентов с БА. Кроме этого увеличение ЧСС более 84 уд. в мин (особенно в покое) у больных БА сопровождается субъективным ощущением сердцебиений и ухудшает качество жизни больных, что также определят необходимость назначения ритмурежающих препаратов. Одновременно, назначение препаратов, направленных на уменьшение частоты сердечного ритма, является способом коррекции побочного действия терапии бета2-агонистами (как короткого, так и продленного действия), поскольку синусовая тахикардия является наиболее распространенным побочным эффектом данной группы препаратов (Salpeter S.R., 2004 г.). Таким образом, обоснованием комплексного подхода к лечению БА является: 1. высокая частота сочетаемости заболевания с сердечно-сосудистой патологией (в том числе легочной гипертензией) и связано с неблагоприятным прогнозом. 2. наличие побочных эффектов получаемой базисной терапии, требующих дополнительной коррекции.
В настоящее время одно из основных мест в терапии в нарушений (номотопных и гетеротопных) сердечного ритма занимают бета-адреноблокаторы, которые преимущественно назначаются больным с сердечно-сосудистой патологий. При сочетании сердечно-сосудистой патологии с бронхообструктивным синдромом всегда встает вопрос о безопасности применения данной группы лекарственных средств. Наиболее часто применяемым препаратом данной группы у больных является небивалол (небилет), являющийся высокоселективным бета-адреноблокатором. Механизм действия связан с блокадой синаптических и пресинаптических бета1рецепторов, делая их недоступными для катехоламинов. Препарат урежает ЧСС, снижает потребность миокарда в кислороде, подавляет патологический автоматизм сердца и замедляет атриовентрикулярную проводимость. Считается, что благодаря высокой селективности данного лекарственного средства исключается его действие на бронхолегочную систему (провоцирование бронхоспазма). Данные литературы противоречивы: в работах зарубежных авторов оценивалось влияние небивалола на показатели ФВД у больных бронхиальной астмой легкого течения — назначение препарата вызывало небольшое снижение ОФВ1 (Cazzola M, Noschese P., 2002 г.). В исследованиях ряда отечественных авторов (Овчаренко С.И., Литвинова И.В., 2006 г.) небивалол принимали пациенты с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, постинфарктным кардиосклерозом, нарушениями сердечного ритма в сочетании с ХОБЛ или БА, причем препарат назначался в стадии ремиссии легочного заболевания. На фоне терапии проводился регулярный контроль ФВД (до 5 раз за период лечения). Снижение показателей ФВД не наблюдалось, отмечался рост ФЖЕЛ, ОФВ1, индекса Тиффно. В работе Конюховой И.В. 2004 г.также проводилось лечение небивалом больных с нарушениями сердечного ритма на фоне хронического легочного сердца (осложнившего ХОБЛ) в сочетании с ИБС; ухудшения функции внешнего дыхания отмечено не было, однако, больным бронхиальной астмой данный препарат не назначался. В ряде случаев на фоне лечения отмечалась гипотония, что требовало отмены препарата.
Таким образом, можно выделить следующие недостатки: 1. данный препарат нуждается в тщательном контроле за ФВД; 2. препарат показал наибольшую эффективность при сочетанной патологии (ХОБЛ с ИБС, артериальной гипертензией); 3. недостаточно работ, подтверждающих эффективность и безопасность небивалола у больных бронхиальной астмой тяжелого течения в период обострения заболевания; 4. риск гипотонии у больных с нормальным или пониженным артериальным давлением; 5. несмотря на представленные в литературе данные по безопасности препарата, в официальных рекомендациях по приему небивалола, противопоказанием к назначению препарата является бронхиальная астма. Таким образом, вопрос о безопасности применения небивалола у больных бронхиальной астмой до конца остается не решенным.
Следующими известными аналогами изобретения являются антогонисты кальция (веропамил, дилтиазем). Препараты данной группы обладают выраженным ритмоурежающим и противоаритмическим действием, снижают давление в легочной артерии. Однако больным требуется назначение высоких доз препаратов данной группы: дилтиазем от 180 до 320 мг сутки (Симоненко В.Б., 2001 г.), веропамил (от 240 до 480 мг в сутки); при назначении веропамила короткого действия требуется трехкратный прием препарата. Кроме этого, препараты данной группы повышают концентрацию препаратов эуфиллина (используется у большинства больных БА в период обострения) в крови, что может способствовать усилению токсического влияния эуфиллина на миокард, увеличению ЧСС, нарушений сердечного ритма.
В отличие от небилета антогонисты кальция применяют не только при ремиссии и легкой форме бронхиальной астмы, но и при тяжелой и среднетяжелой форме БА. Поэтому эти аналоги более близки предлагаемому способу. В качестве прототипа выбран способ лечения бронхиальной астмы путем комплексной терапии, включающей бронхолитические препараты и препарат, замедляющий сердечно-сосудистую деятельность — дилтиазем, в дозе 180 мг в сутки (Симоненко В.Б., 2001 г.). Недостатки этого способа такие же, как для всех способов с использованием антогонистов кальция: высокая медикаментозная нагрузка на пациента (в связи с высокими суточным дозами препарата), риск снижения артериального давления у лиц без артериальной гипертензии, а также недостаточная коррекция побочного действия обычно получаемых пациентами бета2агонистов, риск повышения концентрации эуфиллина на фоне приема антогонистов кальция и, следовательно, увеличение его токсического действия на миокард.
В задачу предлагаемого изобретения положено снижение медикаментозной нагрузки, повышение безопасности и эффективности коррекции побочного действия применения бета2-агонистов.
Поставленная задача достигается предлагаемым способом лечения больных астмой путем комплексной медикаментозной терапии, включающем бронхолитические препараты и препарат, регулирующий сердечно-сосудистую деятельность, согласно изобретению при тяжелой или среднетяжелой форме бронхиальной астмы в период обострения проводят обследование пациента на наличие высокого риска развития синусовой тахикардии и при выявлении его в комплекс лечения в качестве препарата, регулирующего сердечно-сосудистую деятельность, включают ивабрадин на весь период обострения в суточной дозе 10-14 мг.
Предпочтительно, что высокий риск развития тахикардии диагностируют при наличии у пациента, по меньшей мере, трех факторов риска из следующих: возраст от 35 до 60 лет; назначение максимальных или субмаксимальных доз бета2-агонистов продленного действия, например, сальметерола, форматерола; частота сердечных сокращений при первичном обследовании более 84 уд. в мин; жалобы на сердцебиения; при отсутствии эффекта от приема веропамила, дилтиазема, небилета на сердечный ритм по анамнезу. Согласно ТКФС (типичной клинико-фармацевтической статье) на сайте www.regmed.ru, ивабрадин представляет собой 3-(3-пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-2Н-3-бензазепин-2-онагидрохлорид.
Фармакологическое действие ивабрадина в ТКФС охарактеризовано следующим образом: «Селективно и специфически подавляет If — каналы синусового узла, контролирующие спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующие ЧСС. Не оказывает влияние на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда, процессы реполяризации желудочков. Дозозависимо снижает ЧСС, что снижает риск развития тяжелой брадикардии (ЧСС менее 40/ мин). В рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет около 10/мин в покое и при физической нагрузке, в результате чего снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде. Также может взаимодействовать с Ih — каналами сетчатки глаза, сходными с If — каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. Частичное ингибирование Ih — каналов ивабрадином вызывает фотопсию (преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля), например, при быстрой смене освещенности. Развитие толерантности и синдрома «отмены» не отмечено. Антиангинальный и антиишемический эффекты связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД) как в покое, так и при физической нагрузке. Практически не влияет на АД и ОПСС. Не оказывает влияния на углеводный и липидный обмен.
Показания к применению, согласно ТКФС, следующие: «Стабильная стенокардия у пациентов с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или притивопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов».
Работ, посвященных возможности использования ивабрадина у больных бронхиальной астмой, с наличием высокого риска синусовой тахикардии в доступной нам литературе обнаружено не было. Никогда не исследовалось, как будет действовать ивабрадин в комплексе с бронхолитическими препаратами; как ивабрадин будет влиять на функцию внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой; на легочную гемодинимику у больных бронхиальной астмой; какой эффект будет при различных формах (среднетяжелой, тяжелой) бронхиальной астмы; какие дозы ивабрадина будут эффективными у больных бронхиальной астмой; как ивабрадин будет влиять на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой. Ответ на все эти вопросы впервые получен авторами изобретения, что позволяет делать заключение о соответствии предлагаемого изобретения критерию «изобретательский уровень».
Использованный в комплексной терапии препарат «ивабрадин» впервые применен авторами предлагаемого изобретения в лечении у больных бронхиальной астмой, причем без сочетания с ИБС (официальным показанием к назначению данного препарата является только стабильная ишемическая болезнь сердца, при непереносимости бета-адреноблокаторов).
Авторы предлагаемого изобретения впервые показали, что ивабрадин можно использовать при тяжелой и среднетяжелой форме бронхиальной астмы, причем в стадии обострения. Следует отметить, что авторы предлагаемого изобретения совершенно неожиданно для себя установили следующие результаты применения ивабрадина у больных бронхиальной астмой: влияние на вариабельность сердечного ритма; влияние на легочную гипертензию. Все результаты по применению ивабрадина у больных бронхиальной астмой подробно отражены далее в таблицах (таблице 1-10). В установлении неизвестных ранее эффектов ивабрадина, в частности, заключается новый неожиданный технический результат.
В ходе разработки предлагаемого изобретения в течение 7-10 недель ивабрадин в дозе от 10 мг до 14 мг в сутки в составе комплексной бронхолитической терапии получали 11 больных с установленным диагнозом бронхиальная астма с высоким риском синусовой тахикардии (8 женщины и 3 мужчин в возрасте 44±9,4 года, со средней продолжительностью заболевания 3,3±2,4 года, ОФВ1 составил — 77,5±13,3%, ЖЕЛ — 81,6±16,7% от должных величин). У 6 обследованных установлена БА тяжелого течения, у 5 — среднетяжелая форма заболевания (степень тяжести установлена в соответствии с критериями GINA 2006 года). 9 больных находились на базисной терапии препаратом «Серетид», 2 получали «Симбикорт», дозы препарата назначались в соответствии со степенью тяжести заболевания, прием максимальных и субмаксимальных доз данных препаратов пациента начинали с момента госпитализации в стационар. Прием ивабрадина больные начинали в фазе обострения, на 3-5 день стационарного лечения. Пациенты предъявляли жалобы (наряду с приступами удушья, одышкой) на сердцебиение как приступообразного (более половины обследованных), так и постоянного (каждый третий пациент) характера, в 4 случаях больные отмечали ночное учащение пульса. Контрольную группу составили 5 пациентов бронхиальной астмой в фазе обострения (4 женщины, 1 мужчина): 2-е тяжелой формой болезни, 3 пациента бронхиальной астмой среднетяжелого течения, сопоставимые по возрасту и продолжительности болезни показателям ФВД. В группе контроля 2 пациента получали базисную терапию «Серетидом» в максимальной дозе, 3 обследованных лечились «Симбикортом» в средних терапевтических дозах. Пациенты контрольной группы получали стандартную бронхолитическую терапию без включения ивабрадина. В группу лечения и контроля не включались лица с достоверно установленной сердечно-сосудистой патологией (ИБС, перенесенным инфарктом миокарда, тяжелой артериальной гипертензией), патологией щитовидной железы, сахарным диабетом, обострением патологии пищеварительной системы, а также пациенты, имеющие клинически значимые гетеротопные нарушения сердечного ритма на фоне основного заболевания. Пациентам с высоким риском синусовой тахикардией в сочетании с клинически значимыми гетеротопными нарушениями сердечного ритма назначались: изоптин SR в дозе от 120 до 240 мг в сутки (при преобладании наджелудочковых нарушений ритма) — 7 больных (3 пациента с тяжелой формой заболевания, 4 среднетяжелой), небилет 5 мг в сутки (при сочетании значимых наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма) — 10 пациентов (2 пациента с тяжелой бронхиальной астмой, 8 — бронхиальной астмой среднетяжелого течения). Возраст, продолжительность болезни, получаемая базисная терапия значимо не отличалась от группы контроля и лечения ивабрадином. Обследование пациентов включало анализ кардиологических жалоб (анкетирование), проведение до (3-4 день) и на фоне лечения (на 7-10 день терапии) суточного ЭКГ-мониторирования («Миокард-холтер», г.Саров, 2006 г.), исследование функции внешнего дыхания с регистрацией петли поток-объем (аппарат «Flow screen»), ЭХО кардиоскопии (исследование среднего, систолического давления в легочной артерии, измерение легочного сосудистого сопротивления). Критерием безопасности считалась отсутствие нежелательных явлений на фоне приема препарата, а также признаков ухудшения показателей ФВД на фоне лечения.
Статистический анализ данных проводился при помощи программы «Statistica 6.0». Полученные данные представлены в виде М±σ в случае нормального распределения признака, в виде Me [25p,75p] при распределении, отличном от нормального. Сравнение данных до и после лечения проводилась при помощи критериев Стьюдента, Вилкоксона. Достоверными считались различия при p Изобретение относится к области органической химии, а именно 2-метиланилиду морфолиноэтановой кислоты салицилату формулы: Технический результат — получение нового соединения, которое проявляет выраженную антиаритмическую активность и может найти применение в медицине.
источник
«КАРДИОЛОГИЯ»; № 2; 2012; стр. 56-61.
Э.Х. Ахметзянова, В.В. Гайнитдинова, А.Б. Бакиров О.А. Богородицкая, И.Р. Тимершина
ФГУ Башкирский государственный медицинский университет, 45000, Уфа, ул. Ленина, д. 3; Республиканская клиническая больница им. Г.Г. куватова, Уфа
E.H. Akhmetzyanova, V.V. Gaynitdinova, A.B. Bakirov, O.A. Bogoroditskaya, I.R. Timershina
Bashkiria state Medical University, ul. Lenina, 3, 450000 Ufa, Russia
Целью исследования была оценка влияния блокатора If-каналов ивабрадина (кораксана, Servier) на степень легочной гипертензии у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В исследование включены 60 пациентов с ХОБЛ III—IV стадии, которые разделены на 2 группы (А — группа сравнения, Б — группа исследования). Обе группы не различались по клиническим характеристикам, проводимой стандартной терапии. Больным группы Б в течение 2 нед назначали ивабрадин в дозе 10 мг/сут. При приеме ивабрадина не регистрировалось отрицательного воздействия на сократительную функцию миокарда, электрофизиологические параметры и данные спирометрии; выявлено статистически значимое снижение легочной гипертензии, частоты сердечных сокращений, увеличение толерантности к физической нагрузке.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, легочная гипертензия, частота сердечных сокращений, ивабрадин.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — одна из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире. ХОБЛ характеризуется ограничением воздушного потока, которое не полностью обратимо; обычно оно прогрессирует и связано с патологическим воспалительным ответом на повреждающие частицы или газы. Больные, страдающие тяжелыми формами ХОБЛ, относятся к группе высокого риска внезапной смерти. Одной из причин, которая может лежать в основе внезапной смерти, служит нарушение ритма сердечных сокращений [1]. Среди факторов, провоцирующих развитие аритмии, выделяют ухудшение проходимости бронхов, лекарственные средства, которые назначаются больным ХОБЛ, дисфункцию автономной проводниковой системы сердца, ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертонию, дисфункцию левого (ЛЖ) и правого (ПЖ) желудочков, повышение уровня катехоламинов в крови при развитии гипоксемии [2, 3]. При тяжелом течении ХОБЛ развившаяся миокардиодистрофия даже в отсутствие коронарной болезни усугубляет сократительную несостоятельность миокарда, что может сопровождаться кардиалгиями, нарушениями ритма [4].
В последние годы в качестве бронходилататоров при ХОБЛ используют антихолинергические препараты (ипратропиума бромид, тиотропиума бромид), β2-агонисты (короткодействующие — изопреналин, сальбутамол, фенотерол, длительно действующие — сальметерол, формотерол) и ксантины. Считается, что М-холинолитики не изменяют частоту сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД), но среди официально зарегистрированных побочных эффектов у ипратропиума бромида отмечают кратковременное увеличение ЧСС. При применении тиотропия бромида тахикардия возникает более чем в 0,01% и менее чем в 1% случаев. В единичных случаях зарегистрированы наджелудочковая тахикардия и мерцательная аритмия. По мнению большинства исследователей, селективность β2-агонистов носит дозозависимый характер [1, 3]. Назначение Р2-адренергических агонистов ассоциируется с нежелательными эффектами в работе сердца, что в основном связано с развитием синусовой тахикардии [3]. Потенциально эту группу препаратов необходимо рассматривать как лекарственные средства, которые оказывают следующие нежелательные эффекты: увеличивают синусовую тахикардию, ишемию миокарда, сердечную недостаточность, аритмии сердца и могут явиться причиной внезапной смерти.
Еще одним механизмом, способствующим возникновению нарушений ритма сердца при использовании β2-агонистов, может быть гипокалиемия. β2-агонисты при правильном режиме дозирования не вызывают аритмогенного эффекта и не усугубляют имеющиеся нарушения ритма сердца. Вместе с тем бесконтрольное применение β2-агонистов, особенно при тяжелых формах ХОБЛ, осложненных гипоксемией, на фоне которой их кардиотоксическое действие усиливается, увеличивая риск смерти [1, 5].
При назначении теофиллинов возникает трудность контроля терапевтических доз, что также приводит к кардио-токсическому эффекту в случае их превышения, возможно развитие синусовой тахикардии, преждевременных предсердных сокращений, наджелудочковой тахикардии, фибрилляции предсердий и желудочковых аритмий.
Легочная гипертензия (ЛГ) — прогностически неблагоприятное осложнение ХОБЛ [6]. До настоящего времени не определены процессы, играющие пусковую роль в развитии патологических изменений в легочных сосудах при ЛГ. В Венской классификации (2003 г.) ЛГ в разделе ЛГ, ассоциированной с патологией дыхательной системы и/ или гипоксемией, ХОБЛ как причина возникновения ЛГ стоит на первом месте. Точная распространенность ЛГ у больных ХОБЛ неизвестна, так как исследования с использованием надежных методов оценки давления в легочной артерии (ЛА) в большой выборке никогда не проводились. Согласно данным аутопсийных исследований, признаки гипертрофии правого желудочка (толщина стенки > 0,5 см) встречается у 40% больных, умерших от ХОБЛ [6]. Уровень давления в ЛА является прогностическим фактором не только неблагоприятного клинического течения, но и госпитализации больных ХОБЛ. Активная коррекция ЛГ при ХОБЛ может значительно улучшить функциональный статус и снизить частоту госпитализаций в стационар.
Лечение больных с сочетанной патологией представляет трудности, связанные с возрастающим риском ятрогенного воздействия. Повышенная ЧСС >70 уд/мин служит фактором риска неблагоприятного клинического течения и прогноза. Используемые для замедления ЧСС β-адреноблокаторы могут вызвать утяжеление ХОБЛ; блокаторы кальциевых каналов способствуют проявлению застойной сердечной недостаточности, системной гипотензии, что препятствует увеличению дозы для достижения должной ЧСС у больных ХОБЛ, приводит к появлению отеков вследствие длительной периферической вазодилатации [7, 8].
Представляет интерес новый терапевтический подход, в основе которого лежит эффективный контроль ЧСС [7, 8]. Блокатор If-каналов ивабрадин с 2006 г. включен в Европейские рекомендации по диагностике и лечению пациентов со стабильной стенокардией в качестве терапевтической альтернативы для пациентов со стабильной стенокардией при непереносимости или наличии противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов [9, 10].
Ивабрадин—антиангинальный препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом подавлении If-каналов синусного узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусном узле и регулирующих ЧСС [9]. Показано, что противоишемическая и антиангинальная эффективность ивабрадина эквивалентна эффективности β-адреноблокаторов [2, 4, 11] и антагонистов кальция [11]. Отсутствие бронхоконстрикции на фоне терапии ивабрадином обусловлено новым механизмом действия и отсутствием влияния на β-адренорецепторы [5, 10], что позволяет обсуждать использование этого препарата для коррекции тахикардии у пациентов с заболеваниями не только сердечно-сосудистой системы, но и других систем и органов, например ХОБЛ [1, 5, 12].
Все более широкое использование ивабрадина в клинической практике для лечения ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), ИБС при сочетании с ХОБЛ, позволяет рассматривать применение блокаторов If-каналов на течение и осложнения ХОБЛ.
Цель исследования — оценить влияние блокатора If-каналов ивабрадина на степень ЛГ у больных ХОБЛ.
Материал и методы
В исследование включили 60 больных ХОБЛ III—IV (тяжелой и крайне тяжелой) стадии в фазе обострения.
Критерии включения в исследование:
1) ХОБЛ III—IV стадии;
2) рентгенографические признаки эмфиземы;
3) синусовая тахикардия (ЧСС более 80 уд/мин);
4) ЛГ (выше 25 мм рт.ст. в покое);
5) хроническое легочное сердце;
6) информированное согласие больного на участие в исследовании.
Критерии исключения из исследования:
1) хроническая форма фибрилляции предсердий;
2) пароксизмальные нарушения ритма;
3) лихорадка.
Пациенты были разделены на 2 группы: группа сравнения (n=25; группа А) и группа исследования (n=35; группа Б). Пациенты обеих групп получали стандартную терапию, направленную на подавление воспалительного процесса и улучшение проходимости бронхов: антибиотики (цефалоспорины третьего поколения), бронхолитики (тиотропия бромид или его комбинацию с β2-агонистами длительного действия), муколитики. Пациентам группы Б в лечение включали ивабрадин (кораксан, Servier) в дозе 10 мг/сут (по 5 мг 2 раза в сутки) в течение 14 дней. Динамическое наблюдение осуществляли в течение 14 дней. Всем больным в 1-й и 14-й дни проводили электрокардиографию в покое, определяли ЧСС. Эхокардиографию выполняли (в те же временные интервалы) на аппарате Fillips NNV VISER CHD. Изучали стандартные параметры гемодинамики, конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ, конечный систолический размер (КСР) ЛЖ, конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ, конечный систолический объем (КСО) ЛЖ, ударный объем (УО), фракция выброса (ФВ) ЛЖ, левое предсердие (ЛП), правое предсердие (ПП), толщина стенки правого желудочка (ТС ПЖ), КДР ПЖ, среднее давление над легочной артерией (Ppa), отношение скоростей Е/А (НЕЯСНО!) ПЖ.
Функцию внешнего дыхания исследовали методом бодиплетизмографии с помощью аппарата Master Screen Body (Jaeger), при этом в динамике изучали объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), отношение ОФВ1/ ФЖЕЛ. Пациенты проводили ежедневный самостоятельный контроль артериального давления с помощью аппарата Digital Automatic Blood Pressure Monitor M4 (Omron) с регистрацией ЧСС. Толерантность к физической нагрузке оценивали по тесту с 6-минутной ходьбой на 1-й, 7-й и 14-й дни, определяли насыщение артериальной крови кислородом (Sa02) с помощью напалечного пульсоксиметра MD 300C в эти же временные промежутки.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica. V.6.0. Использован ранговый дисперсионный анализ по Фридмену, непараметрический тест Вилкоксона, непараметрический метод корреляционного анализа Спирмена (r). Нулевую гипотезу об отсутствии различий групп отвергали при p 0,05
Исходно у пациентов обеих групп наблюдались увеличение толщины стенки ПЖ, которая в среднем составила 6,03±0,34 мм, снижение соотношения Е/А ПЖ до 0,71±0,09, а также был повышен уровень среднего давления над легочной артерией — 38,0±2,8 и 39,15±2,46 мм рт.ст. соответственно (табл. 2).
Исходные эхокардиографические показатели у больных ХОБЛ
| Параметр | Группа сравнения (А) n=25 | Группа исследования (Б) n=35 | Р А—Б |
| ПП, мм | 39,88±1,17 | 40,0±1,35 | > 0,05 |
| ТС ПЖ, мм | 6,0±0,35 | 6,03±0,35 | > 0,05 |
| КДР ПЖ, мм | 34,71±2,15 | 35,32±1,66 | > 0,05 |
| Ppa, мм. рт.ст. | 38,0±2,8 | 39,15±2,46 | > 0,05 |
| E/А ПЖ | 0,71±0,09 | 0,72±0,07 | > 0,05 |
У пациентов в группе исследования (группа Б) отмечалась хорошая переносимость ивабрадина. За весь период приема препарата ни в одном случае не зарегистрировано побочных эффектов, никто из пациентов не отмечал усиления кашля, одышки, появления дыхательного дискомфорта.
Согласно записям в дневниках 18 пациентов в группе Б с исходной тахикардией отмечали субъективное улучшение состояния, переносимости физической нагрузки. Через 2 нед терапии у пациентов обеих групп повысилась толерантность к физической нагрузке. На фоне стандартной терапии (группа А) расстояние, проходимое в тесте с 6-минутной ходьбой увеличилось с 226,11±16,68 до 261,42±39,58 м (p Примечание. *— р
Лучшие результаты в группе Б были получены, вероятно, за счет снижения ЧСС. У пациентов обеих групп (рис. 1.) регистрировалось статистически значимое снижение ЧСС (р Heart rate — ЧСС уд/мин; здесь и на рис. 2 Std. Dev. — стандартное отклонение, StcLErr. — стандартная ошибка среднего арифметического, Mean — среднее арифметическое; 1 — до лечения; 2 — после лечения.
ЛГ — важнейший из факторов прогноза у больных ХОБЛ. В практике терапевта использование блокаторов кальциевых каналов, празозина, нитратов ограничено у этих больных из-за побочных эффектов [6], а терапия бозентаном рекомендована в настоящее время только для лечения идиопатической ЛГ и ЛГ при склеродермии. В нашем исследовании стандартное лечение не повлияло на степень ЛГ (р>0,05), среднее давление над легочной артерией статистически значимо снизилось в группе пациентов, получавших ивабрадин, с 39,15±2,46 до 36,66±3,73 мм рт.ст. (р Рра — среднее давление в легочной артерии мм рт.ст.
При определении корреляции между изменением ЧСС и средним давлением над легочной артерией, обнаружена прямая отрицательная связь: снижение ЧСС и среднего давления над легочной артерией на фоне лечения ивабрадином. Наглядно связь между параметрами иллюстрирует график рассеяния объектов исследования в координатах, соответствующих двум исследуемым признакам (рис. 3).
Рис.З. Корреляция между средним давлением над легочной артерией (Рра) и частотой сердечных сокращений (heart rate) у больных хронической обструктивной болезнью легких на фоне терапии ивабрадином.
В нашем исследовании, снижая ЧСС, ивабрадин повлиял на степень ЛГ, т.е. улучшил гемодинамику.
Изменение гемодинамики в малом круге кровообращения, вероятно, способствовало клиническому улучшению состояния больных ХОБЛ по данным теста с 6-минутной ходьбой. Снижение ЧСС влияет на риск госпитализации и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, следовательно, применение ивабрадина позволяет оптимизировать терапию у больных ХОБЛ тяжелой степени и ЛГ.
Заключение
Включение ивабрадина (кораксана) в схему лечения больных с тяжелой и крайне тяжелой хронической обструктивной болезни легких статистически значимо снижает степень легочной гипертензии. В отсутствие отрицательного воздействия на гемодинамические показатели, электрофизиологические параметры и данные спирометрии через 2 нед приема ивабрадина выявлены изменение частоты сердечных сокращений до должных величин и значимое увеличение толерантности к физической нагрузке. Уменьшение частоты сердечных сокращений коррелирует со снижением легочной гипертензии у больных хронической обструктивной болезни легких III—IV стадии. С учетом полученных данных ивабрадин может быть рекомендован для лечения больных хронической обструктивной болезнью легких и легочной гипертензией.
Сведения об авторах:
ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Ромздрава, Уфа
Кафедра терапии и клинической фармакологии
Ахметзянова Э.Х. — д.м.н., проф. кафедры.
Бакиров А.Б. — д.м.н., проф., зав. кафедрой.
Гайнитдинова В.В. — к.м.н., доцент.
ГУЗ Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова, Уфа
Богородицкая О.А. — зав. пульмонологическим отделением.
Тимершина И.Р. — зав. клинической лабораторией.
источник
ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет, больница №33, Москва
В Российской Федерации из-за болезней сердечно-сосудистой системы ежегодно умирают около 1 млн 300 тыс. человек. На долю ишемической болезни сердца (ИБС) приходится 46,9% из их числа, а в общей структуре ИБС заметен рост случаев стабильной стенокардии напряжения, инфаркта миокарда (ИМ) и, как результат, сердечно-сосудистой смертности. Эти факты являются отражением неблагоприятной ситуации, сложившейся в нашей стране за последние годы [1].
По меньшей мере 20 крупных эпидемиологических исследований, опубликованных за последние 20 лет, свидетельствуют о том, что повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС) является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности как в общей популяции, так и у пожилых больных артериальной гипертензией (АГ), ИБС, в том числе с ИМ, хронической сердечной недостаточностью (ХСН), а также у пациентов, подвергшихся процедуре реваскуляризации миокарда. Более того, при метаанализе многоцентровых клинических исследований с участием пациентов после острого ИМ и ХСН установлено, что благоприятное влияние активного лечения на выживаемость больных было прямо пропорционально степени снижения ЧСС [2–4].
Критериями успешного лечения стенокардии является полное или почти полное устранение приступов стенокардии и возвращение к нормальной активности (стенокардия I функционального класса – ФК – болевые приступы только при значительных нагрузках). Антиангинальная терапия стабильной стенокардии в значительной части случаев сопряжена с недостаточной эффективностью, высокой частотой нежелательных эффектов и побочных явлений, непереносимостью медикаментов. Так, в исследовании TIBBS у пациентов с ИБС при наличии более 5 приступов стенокардии в неделю выявлено достоверное (p b -блокаторы, антагонисты кальция), у 63% пациентов сохранялось более пяти приступов в неделю [6]. В российском многоцентровом исследовании ПАРАЛЛЕЛЬ было установлено, что, несмотря на титрование доз b -блокаторов, частота приступов стенокардии остается на неприемлемом уровне (в среднем 9,6 в неделю) [7]. Эти исследования свидетельствуют не только о низкой клинической эффективности классических антиангинальных препаратов, но и об отсутствии у них значимого позитивного влияния на прогноз.
В многоцентровом исследовании «EURO HEART SURVEY of stable angina» изучали частоту и причины неназначения b -блокаторов [8]. Показано, что до визита к кардиологу b -блокаторы были назначены только 37% больных стабильной стенокардией напряжения, а после консультации кардиолога – 67%. Абсолютные противопоказания к их применению выявлены у 24%, а относительные – у 46% пациентов. Основными причинами неназначения этого класса препаратов были сопутствующие диффузные заболевания органов дыхания, артериальная гипотония, облитерирующий эндартериит нижних конечностей, сексуальная дисфункция, сахарный диабет, непереносимость препаратов, нежелательные эффекты и побочные явления. Но даже те пациенты, которые принимали b -блокаторы, получали их в неадекватных дозах. Так, метопролол применяли в средней суточной дозе, составлявшей 37%, а атенолол и бисопролол – 50% от рекомендуемой дозы. Причем несоответствие общепринятым стандартам было обусловлено главным образом наличием сопутствующих заболеваний и боязнью побочных явлений. Именно поэтому большой проблемой является проведение антиангинальной терапии у отдельных групп пациентов (при сопутствующей бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, периферической вазоконстрикции, нарушении контрактильной функции миокарда, нарушениях атриовентрикулярной проводимости, нарушении толерантности к глюкозе, эректильной дисфункции, сопутствующей артериальной гипотонии др.).
В связи с этим представляется интересным клинический разбор довольно характерного случая из практики, имевшего место в клинической больнице Москвы.
Мужчина 57 лет поступил в стационар с жалобами на сжимающие, давящие боли за грудиной, возникающие при незначительной физической нагрузке, длительностью 5–7 мин, купирующиеся сублингвальным приемом нитроглицерина, одышку в покое с затрудненным выдохом, сердцебиение, слабость.
При сборе анамнеза заболевания отмечено, что первым проявлением болезни у него стал острый ИМ, который он перенес в 2000 г. без предшествующей стенокардии. С этого времени его беспокоят сжимающие, давящие боли за грудиной, возникающие при ходьбе, подъеме по лестнице (5–6 приступов в неделю). Длительность ангинозных приступов обычно составляет несколько минут, а купируются они покоем и/или сублингвальным приемом нитроглицерина.
По назначению врача пациент регулярно принимал b -блокаторы (метопролол по 25 мг 2 раза в день), нитраты длительного действия (кардикет по 20 мг 2 раза в день – утром и в обед), аспирин (125 мг вечером после еды). Прием нитратов короткого действия обычно сопровождается выраженной головной болью, а прием антагонистов кальция – артериальной гипотонией.
Пациент курит на протяжении 32 лет (10–15 сигарет в день). В 2002 г. у него был диагностирован хронический обструктивный бронхит с регулярными обострениями в осенне-весенний период. В 2006 г. во время очередного сезонного обострения впервые отметил появление приступов удушья, возникших на фоне выраженной одышки с затрудненным выдохом. После обращения в поликлинику по месту жительства больному был установлен диагноз: «инфекционно-аллергическая бронхиальная астма».
При госпитализации обращала на себя внимание бочкообразная грудная клетка с расширенными межреберными промежутками. Во время физикального обследования над легким выявлен коробочный звук, а в межлопаточном пространстве на выдохе на фоне жесткого дыхания – дискантовые и басовые хрипы. Тоны сердца приглушены, шумов нет, артериальное давление (АД) 120/60 мм рт. ст., ЧСС 90 уд/мин. Живот мягкий, безболезненный, печень у края реберной дуги.
На электрокардиограмме (ЭКГ) в момент госпитализации отмечен синусовый ритм, 92 уд/мин с выраженным отклонением электрической оси вправо. Во II и III стандартных отведениях выявлен зубец «P-pulmonale», в правых грудных отведениях – патологический зубец QS, а в левых грудных – глубокий зубец S. На рентгенограмме грудной клетки в прямой проекции отмечены раширение и тяжистость корней, признаки диффузного пневмосклероза и эмфиземы легких. При оценке границ сердца отмечено выбухание первой дуги по правому контуру (правое предсердие), а также второй дуги по левому контуру (конус легочной артерии), свидетельствующее о гемодинамической перегрузке правых отделов сердца.
При эхокардиографии (ЭхоКГ) была выявлена дилатация правых отделов сердца, а при допплер-ЭхоКГ – диастолическая дисфункция левого желудочка II типа (псевдонормализация трансмитрального кровотока).
При пневмотахометрии, проведенной при поступлении в стационар, отмечено выраженное нарушение функции внешнего дыхания, что проявлялось снижением жизненной емкости легких (ЖЕЛ) – 31% от должной величины (норма более 80%) и объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) – 23% (норма более 80%), свидетельствующих о выраженной бронхиальной обструкции. Индекс Тиффно, представляющий собой соотношение ОФВ1 и общей ЖЕЛ, отражающий степень бронхиальной обструкции, был также существенно снижен – 58,8% (норма более 75%).
С целью оценки коронарного резерва и толерантности к дозированной физической нагрузке пациенту был проведен тредмил-тест. Однако он был прекращен уже на первой ступени нагрузки (продолжительность нагрузки – 124 с) из-за выраженной одышки с затрудненным выдохом и удушья, развившихся на фоне бронхиальной обструкции.
Пациенту был проведен комплекс лабораторных исследований, при этом была выявлена умеренно выраженная дислипидемия.
По результатам клинико-лабораторного обследования больному был поставлен диагноз: «ИБС, стабильная стенокардия напряжения III ФК, постинфарктный кардиосклероз, нарушение кровообращения I стадии, ХСН II ФК по NYHA, бронхиальная астма, инфекционно-аллергическая форма, хроническое легочное сердце в стадии компенсации, дыхательная недостаточность 2-й степени по обструктивному типу» и проведена коррекция терапии:
1. Отменен метопролол и нитросорбид.
2. Назначен ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) периндоприл в дозе 2 мг/сут (с последующим увеличением дозы через 2 нед до 4 мг/сут).
3. Назначен препарат с брадикардитическим эффектом – ивабрадин (5 мг 2 раза в день).
4. Назначен аторвастатин в дозе 20 мг/сут.
5. Продолжена терапия аспирином 100 мг 1 раз в день, вечером после еды.
6. Ингаляционные бронхолитики лишь по необходимости.
Через 21 день пациент был выписан из стационара с выраженным улучшением самочувствия и общего состояния. Количество приступов стенокардии снизилось до 2–3 в неделю. Уменьшилась выраженность экспираторной одышки при физической нагрузке. Число дыхательных движений в покое снизилось до 16 в 1 мин. При аускультации легких в межлопаточном пространстве отмечены лишь единичные дискантовые хрипы на выдохе; АД 120/75 мм рт. ст., ЧСС 68 уд/мин. Пациенту было рекомендовано продолжить проводимую терапию, увеличить дозу ивабрадина до 7,5 мг 2 раза в сутки.
Через 3 мес после госпитализации состоялся плановый визит пациента в консультативно-поликлиническое отделение больницы, во время которого отмечено значительное улучшение самочувствия. Приступов стенокардии в течение последнего месяца лечения не зафиксировано, экспираторная одышка при физической нагрузке не беспокоит; число дыхательных движений 16 в 1 мин. При аускультации – дыхание везикулярное, с жестким оттенком. Хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичны. ЧСС 55 уд/мин, АД 120/70 мм рт. ст. При повторном ЭхоКГ-исследовании отмечена тенденция к уменьшению конечно-систолического объема и возрастанию фракции выброса левого желудочка, а также регрессирование его диастолической дисфункции.
При оценке параметров функции внешнего дыхания через 3 мес терапии отмечено возрастание ЖЕЛ с 31 до 72% (норма более 80%), а односекундной форсированной ЖЕЛ с 23 до 69% (норма более 75%) от должной величины. При проведении повторного тредмил-теста отмечено увеличение продолжительности нагрузки почти в 2 раза (239 с), при этом причиной прекращения теста была не коронарная недостаточность, а усталость. Было рекомендовано проводимую терапию продолжить.
Через 6 мес после госпитализации пациент был приглашен для очередного клинико-функционального обследования, в процессе которого отмечена дальнейшая положительная динамика клинического состояния – за последних 3 мес отмечено лишь 2 приступа стенокардии, возникших при интенсивной физической нагрузке. При оценке функции внешнего дыхания отмечена стабилизация основных ее параметров (рис. 1, 2). Во время проведения повторного тредмил-теста зафиксировано существенное возрастание толерантности к физической нагрузке (увеличение продолжительности физической нагрузки со 124 до 250 с (рис. 3). При ЭхоКГ отмечены дальнейший регресс диастолической дисфункции и тенденция к уменьшению объемных показателей левого желудочка.
Обсуждение
Пациенту с ИБС, стабильной стенокардией напряжения и сопутствующей бронхиальной астмой до поступления в стационар была назначена неадекватная терапия:
1. В соответствии с современными рекомендациями b -блокаторы при ИБС в сочетании с бронхиальной астмой противопоказаны.
2. Антиангинальная терапия была неэффективной (6 приступов стенокардии в неделю) из-за развившейся толерантности к нитратам в связи с многолетним постоянным их приемом, а также из-за синусовой тахикардии (90–92 уд/мин), сопровождающейся повышенной потребностью миокарда в кислороде.
3. Не проводилось лечение ИАПФ, снижающими смертность и частоту сердечно-сосудистых осложнений при стабильной стенокардии.
4. Не проводилась терапия гиполипидемическими средствами, включенными в стандарты лечения ИБС.
5. Не назначен инновационный препарат с брадикардитическим эффектом – ивабрадин, рекомендованный Европейской ассоциацией кардиологов для лечения ИБС при противопоказаниях к b -блокаторам, их непереносимости или побочных эффектах.
Ивабрадин (препарат Кораксан) имеет принципиально новый механизм действия. Проникая в поры f-каналов синусового узла, он специфически связывается с этими каналами и подавляет ионные f-токи, направленные внутрь синусового узла [9]. В отличие от b -блокаторов действие этого препарата направлено исключительно на снижение ЧСС и не сопровождается угнетением сократимости, проводимости и автоматизма миокарда. Урежая ЧСС, ивабрадин, с одной стороны, снижает потребность миокарда в кислороде, а с другой – удлиняя продолжительность диастолы, повышает сниженный при ИБС коронарный кровоток и устраняет диастолическую дисфункцию миокарда. Как следствие, оптимизируя соотношение между поступлением кислорода к миокарду и потребностью в нем, этот инновационный препарат предупреждает развитие ишемии миокарда (рис. 4).
К преимуществам применения ивабрадина у больных стабильной стенокардией относятся доказанный в многочисленных исследованиях антиангинальный и антиишемический эффект, отсутствие отрицательного инотропного действия и влияния на АД, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, отсутствие артериальной вазоконстрикции и синдрома рикошета, хорошая переносимость. Именно поэтому ивабрадин может использоваться в качестве альтернативы у пациентов с противопоказаниями к b -блокаторам или при их непереносимости.
Результаты исследования Borer, включавшего 360 пациентов со стабильной стенокардией, стали первым клиническим подтверждением высокой антиишемической и антиангинальной эффективности ивабрадина в сравнении с плацебо [10]. Это исследование также продемонстрировало хорошую клиническую переносимость ивабрадина у пациентов со стабильной стенокардией.
В исследовании INITIATIVE участвовали 939 пациентов с документально подтвержденной стабильной стенокардией, получены убедительные доказательства антиишемической и антиангинальной эффективности ивабрадина по сравнению с b -блокатором (рис. 5, 6), а результаты исследования Ruzyllo, в котором сравнивали эффективность ивабрадина и амлодипина при лечении 1135 пациентов со стабильной стенокардией, убедительно подтвердили более высокую антиишемическую и антиангинальную эффективность ивабрадина в сравнении с антагонистами кальция (рис. 7, 8) [11, 12].
Достоверные результаты этих сравнительных исследований были подкреплены 12-месячным исследованием, продемонстрировавшим, что эффективность, переносимость и клинические преимущества ивабрадина у пациентов со стабильной стенокардией сохраняются при долговременной терапии [13]. Эффективность и переносимость ивабрадина оценивали и с участием других крупных и репрезентативных популяций пациентов со стабильной стенокардией. Результаты свидетельствуют, что выраженного клинического эффекта при лечении стенокардии можно достичь без тех ограничений и недостатков, которые сопряжены с терапией общепринятыми антиангинальными препаратами.
Литература
1. Россия в цифрах. Федеральная служба государственной статистики. 2006.
2. Sigh BN. Morbidity and mortality in cardiovascular disorders: impact of reduced heart rate. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2001; 6: 313–31.
3. Wilhelmsen L, Berlund G, Elmfeldt D et al. The multifactor primary prevention trial in Geteborg, Sweden. Eur Heart J 1986; 7: 279–88.
4. Шальнова С.В., Деев А.Д., Оганов Р.Г. и др. Частота пульса и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования. Кардиология. 2005; 10: 45–50.
5. Von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden: total ischemic burden bisoprolol study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. The TIBBS Investigators. J Am Coll Cardiol 1995; 25 (1): 231–8.
6. Eastaugh JL, Calvert MJ, Freemantle N. Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074 patients. Fam Pract 2005; 22 (1): 43–50.
7. Оганов Р.Г., Глезер М.Г., Деев А.Д. Результаты Российского исследования ПАРАЛЛЕЛЬ: Программа по выявлению пациентов с неэффективной терапией beta-адреноблокаторами и сравнительной оценке эффективности добавления к терапии триметазидина МВ или изосорбида динитрата при стабильной стенокардии. Кардиология. 2007; 3.
8. Daly CA, De Stavola B, Sendon JL et al. Euro Heart Survey Investigators. Predicting prognosis in stable angina—results from the Euro heart survey of stable angina: prospective observational study. BMJ 2006; 332 (7536): 262–7.
9. Zagotta WN, Olivier NB, black KD et al. Structural basis for modulation and agonist specificity of HCN pacemaker channels. Nature 2003; 425: 200–5.
10. Borer JD, Fox K, Jaillon P et al. Antianginal and anti-ischemic effects of ivabradine, an lf inhibitor in stable angina. Circulation 2003; 107: 817–23.
11. Tardif J Ford I, Tendera M et al. On behalf of the INITIATIVE study investigators group. Antianginal and anti-ischemic effects of the lf current inhibitor ivabradine compared to athenolol as monotherapies in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2003; 24: Abstract 186.23.
12. Ruzyllo W, Ford I, Tendera M et al. Antianginal and anti-ischemic effects of the lf current inhibitor ivabradine compared to amlodipine as monotherapy in patients with chronic stable angina: A 3-month randomized, controlled, double-blind, multi-center trial. Eur Heart J 2004; 25: Abstract 878.
13. Lopez-Bescos L. Long-term safety and antianginal efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina. Eur Heart 2004; 25: Abstract 876.
источник