Интерферон при бронхиальной астме

PC-вирус является главным этиологическим фактором в возникновении и обострении бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста (от 0 до 4 лет). Реже подобную роль выполняют вирусы парагриппа 1-3 серотииов, грипп; рино- и коронавирус (Weiss et al., 1993). Несмотря на кажущуюся «несерьезность» профузных насморков, обусловленных риновирусами, именно они довольно часто являются причиной резкого обострения уже существующей БА и приводят к летальному исходу.

В школьном возрасте (от 5 до 16 лет) частота заболевания РС-инфекцией резко сокращается и в соответствии с этим на первое место в ряду этиологически значимых для БА вирусов выходит риновирус, вирусы гриппа, парагриппа и реже всего РС-вирус.
У взрослых в соответствии с частотой инфицирования этот последовательный ряд представлен вирусом гриппа, риновирусами и РС-вирусом.

Наиболее сложной представляется проблема взаимосвязи неатопической и атопической бронхиальной астмы, включая механизмы влияния респираторных вирусов на течение атопических аллергических процессов. Согласно имеющимся данным респираторные вирусы являются не только этиологическим фактором формирования БА, но и фактором, обуславливающим резкое обострение хронического воспаления при уже сформировавшейся астме любого генеза. При этом чаще всего возрастает уровень общего IgE, специфического противовирусного IgE, послужившего провокатором обострения, а также IgE к ряду пищевых, пыльцевых либо пылевых аллергенов. Очевидно, это свидетельствует об общности механизмов БА, наличии общих «заинтересованных» рецепторов на поверхности тучных и эпителиальных клеток, возможно, общих либо сходных антител, дающих перекрестные реакции. В то же время возникает естественный вопрос о целесообразности выделения понятий «атопической» и «неатопической» астмы и необходимости введения более вероятного, более емкого понятия просто астмы как нозологической формы заболевания.

Возможно, решение этих спорных вопросов будет найдено на пути расшифровки механизмов взаимодействия IgE различного генеза с цитокинами — биомолекулами, регулирующими активность клеток иммунной системы и процессов иммуногенеза. «Иммунологические качели», на которых находится иммуноглобулин Е, к настоящему времени еще не полностью изучены. Однако появился ряд новых сведений о стимуляции либо ингибиции IgE определенными видами интерлейкинов, составляющих основу цитокинового комплекса.

Установлено, что продукция IgE стимулируется интерлейкином-4 (ИЛ-4) и связана с активацией Т-хелперов 2 типа. Высокие уровни IgE и ИЛ-4 регистрируются наряду с вирусными антигенами в ЖБАЛ, что коррелирует с наиболее выраженными процессами обструкции при облитерирующем бронхиолите у детей.

Выявлена стимуляция продукции IgE некоторыми моноклональными антителами к СД21 (ВИ-33). При этом доказано, что сами по себе антитела не индуцируют транскрипцию мессенджер РНК (тРНК) для эпсилон-цепей IgE, но усиливают их траскрипцию в случае ее индукции интерлейкином-4. Доказано, что для направленной дифференциации В-лимфоцитов к продукции IgE необходимо несколько одновременных сигналов и взаимодействие молекул СД 21 и СД 23. Подобный косигнал примерно втрое повышает биосинтез IgE, индуцируемый ИЛ-4, но не оказывает влияния на продукцию IgA и IgG, синтез IgM возрастает незначительно].
Установлено также, что активированные Т-хелперы 2 типа индуцируют секрецию не только ИЛ-4, но и независимый синтез ИЛ-5, ответственного за уровень эозинофилии.

В совсем недавних, опубликованных в 1997 году, работах С. Tang et al. показаны основные закономерности продукции ИФ-у и ИЛ-5 в бронхоальвеолярном лаваже и мононуклеарных клетках периферической крови при астме и атопии без астмы. Доказана высокая степень корреляции между уровнем ИЛ-5 и уровнем эозинофилии в ЖБАЛ при астме, в то время как при атопии без астмы в контрольной группе здоровых лиц указанные показатели были значительно ниже. Обратная зависимость выявлена в отношении содержания ИФ-у. Наибольшая продукция ИЛ-5 при обеих формах астмы (атонической и неатопической) отмечалась в ЖБАЛ, а не клетках периферической крови, что свидетельствует о необходимости изучения местных клеточных взаимосвязей, наиболее полно отражающих особенности воспалительного процесса в бронхолегочной системе. Сделан также вывод о том, что повышение уровня эозинофилов является общим патогномоничным признаком для атопической и неатопической астмы.

Помимо данных о воздействии на выработку эозинофилов ИЛ-5 имеются работы, свидетельствующие о том, что для пролонгированного жизненного цикла эозинофилов, их активации и адгезии к эндотелию сосудов организм вырабатывает дополнительные стимуляторы: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и интерлейкин-3 Эти цитокины в союзе с ИЛ-5, по-видимому, играют ведущую роль в миграции и активации эозинофилов в дыхательных путях человека.

Изучение механизмов межклеточных взаимодействий и различных типов интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5) позволило исследователям приступить к выявнению вопроса о наличии возможных кардинальных признаков, присущих врожденной астме, однако существование принципиальных различий между врожденной и неврожденной астмой не доказано по причине использования различных моделей и различных методик исследования.

Активно продолжается поиск не только стимуляторов IgE, но и его ингибиторов. Наиболее изученный на современном уровне посредник межклеточной кооперации — интерлейкин-1, продукция которого осуществляется главным образом моноцитами и макрофагами, необходим для осуществления комплекса защитных реакций, именуемых острофазовым ответом. По отношению к IgE он, по сути дела, осуществляет двоякую роль, так как, с одной стороны, воздействуя на Т-лимфоциты, способствует выработке стимуляторов IgE — ИЛ-4, а с другой стороны, активизируя фибробласты, приводит к продукции ингибитора IgE — ИФ-гамма.

источник

Аллергические болезни являются весьма распространенной патологией в детском возрасте. По данным эпидемиологических исследований, ими страдает до 25% детского населения. Аллергические заболевания у детей в большинстве своем являются атопическими по своей

Аллергические болезни являются весьма распространенной патологией в детском возрасте. По данным эпидемиологических исследований, ими страдает до 25% детского населения. Аллергические заболевания у детей в большинстве своем являются атопическими по своей природе. Их развитие определяется воздействием генетических и средовых факторов, приводящим к сенсибилизации организма. Патогенетическую основу аллергических болезней составляют IgЕ-опосредуемые аллергические реакции, связанные с изменением соотношения Th2/Th1-лимфоцитов за счет преобладания Th2-цитокинового профиля и снижения активности Th1-лимфоцитов.

Возникающая при контакте с причинно-значимым аллергеном активация макрофагов, дендритных клеток Т-лимфоцитов, тучных клеток, базофилов, эозинофилов индуцирует синтез преформированных и липидных медиаторов, противовоспалительных цитокинов, адгезивных молекул, способствующих возникновению в шоковом органе аллергического (иммунного) воспаления.

Проводимая при аллергических заболеваниях у детей терапия является патогенетической и направлена на устранение контакта с причинно-значимыми аллергенами, обратное развитие острой фазы аллергического ответа; при этом предусматривается проведение превентивной противовоспалительной терапии и аллергенспецифической иммунотерапии.

У ряда детей течение аллергических болезней сопровождается частыми острыми респираторными вирусными инфекциями, рецидивирующей герпетической инфекцией, у отдельных больных выявляются микоплазменная и хламидийная инфекции. У некоторых пациентов с атопическим дерматитом имеет место рецидивирующая вторичная инфекция на пораженных аллергическим воспалительным процессом участках кожи. В ряде случаев у детей с аллергической патологией формируются хронические очаги инфекции (хронический тонзиллит, хронический пиелонефрит, синуситы), возникают дисбиотические изменения в составе микрофлоры кишечника. При иммунологическом обследовании детей с аллергическими заболеваниями нередко выявляются признаки вторичной иммунной недостаточности: снижение продукции секреторных иммуноглобулинов, γ-интерферона, снижение фагоцитарных функций. Указанные клинические данные и результаты иммунологических исследований являются основанием для использования в лечении детей, страдающих аллергическими заболеваниями, иммунотропных фармакологических средств. В детской аллергологической практике находят применение следующие фармакологические иммунотропные препараты.

Препараты микробного происхождения:

– бактериальные лизаты (ИРС 19, бронхо-мунал, имудон);

– комбинированные и иммунокорригирующие препараты, содержащие антигены бактерий и неспецифические иммуномодуляторы в виде липополисахаридов и протеогликанов (рибомунил, поликомпонентная вакцина ВП-4);

– дрожжевые гидролизаты (натрия нуклеинат);

– синтетические аналоги бактериальных антигенов (ликопид).

Препараты тимического происхождения:

– препараты тимуса (тималин, тактивин, тимоптин);

– синтетические аналоги тимических факторов (тимоген).

Препараты костно-мозгового происхождения (миелопид).

Цитокины и их синтетические производные:

– препараты интерферона (лейкинферон, альфаферон, интерферон человеческий, виферон);

– синтетические индукторы интерферонов (циклоферон, амиксин).

Синтетические иммуностимуляторы (левамизол, диуцифон, полиоксидоний, галавит, гепон).

Иммуностимуляторы растительного происхождения (эхинацея).

Иммунотропная активность иммуномодуляторов позволяет использовать их для восстановления функций иммунной системы и обеспечения должной иммунной защиты организма. Проведение терапии иммуномодуляторами способствует устранению острых и хронических очагов инфекции и вторично уменьшению проявлений аллергического процесса [1]. В то же время иммуномодулирующая терапия не является этиотропной по своей направленности. Известно, что в развитии атопических болезней ведущую роль играет повышенная активность Th2-лимфоцитов. В связи с этим наиболее оптимальными иммуномодулирующими препаратами считаются средства, которые способны снижать активность Th2-клеток и повышать активность Th1-лимфоцитов. Разработка подобного рода иммунофармакотерапевтических средств является перспективным направлением исследований в аллергологии и клинической иммунологии, что позволяет надеяться на повышение эффективности лечения и мер профилактики аллергических болезней в будущем. Существующие сегодня иммуномодулирующие препараты могут применяться в аллергологической практике для ускорения наступления клинической ремиссии аллергических болезней.

Иммуномодуляторы бактериального происхождения относятся к одним из наиболее часто применяющихся в лечении бронхиальной астмы. Препараты этого ряда способны активировать гуморальный иммунный ответ на бактериальные антигены и оказывают косвенное влияние на системный иммунный ответ. Действие иммунотропных препаратов бактериального происхождения направлено на активацию моноцитарно-макрофагальной системы по элиминации чуждых в антигенном отношении субстанций. Указанные препараты, являясь бактериальными вакцинами, стимулируют фагоцитоз и микробицидность, активируют гуморальный и клеточный иммунитет. При создании иммуномодуляторов бактериального происхождения используют бактериальные лизаты, фракции клеточных оболочек микробов, бактериальные рибосомы. Значительное распространение получили поливалентные препараты, активирующие неспецифическую резистентность и обладающие иммуномодулирующим действием (рибомунил, бронхо-мунал, ИРС 19, ВП-4, имудон).

Рибомунил содержит рибосомы K. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, S. pneumoniae и мембранные протеогликаны. Препарат рекомендуется для профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов. Механизм терапевтического действия рибомунила связан с активацией естественных киллеров, В-лимфоцитов, продукции γ-интерферона, sIgA и образования специфических антител к антигенам вакцины. Применение рибомунила у часто болеющих детей способствует уменьшению частоты острых респираторных инфекций [2]. Препарат может использоваться в педиатрической практике. При пероральном лечении рибомунилом детей, страдающих бронхиальной астмой и частыми острыми респираторными заболеваниями, у 93,3% больных было выявлено снижение частоты острых респираторных заболеваний и связанных с ними обострений бронхиальной астмы, сопровождавшееся повышением ИЛ-2, γ-интерферона, увеличением количества CD8+-клеток и CD3+-лимфоцитов, сокращением количества CD4+-клеток, ФНО-альфа, редукцией показателей клеточной активации (уменьшение количества CD 25+- и CD23+-лимфоцитов, повышение уровней IgA, IgG3, IgG4 и снижение уровней IgM, IgG, IgG1, IgG2).

Иммуномодулирующим действием обладает бронхомунал. В состав препарата входят лизаты Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenea, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Branhamella catarrhalis. После курсового лечения бронхо-муналом, назначающимся перорально, у 68% детей с бронхиальной астмой отмечается снижение частоты острых респираторных заболеваний и связанных с ними обострений бронхиальной астмы [3].

Препарат ИРС 19 представляет собой очищенные бактериальные лизаты основных возбудителей инфекций дыхательных путей и некоторых других микроорганизмов: Streptococcus pneumoniae типов I, II, III, V, VIII, XII, Haemophilus influenzae типа В, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Acinetobacter calcoaceticus baumannii variety, Moraxella catarrhalis, Neisseria subflava flava variety, Streptococcus pyogenes группы А, Streptococcus disgalactiae группы С, Streptococcus группы G, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Yafkia tetragena. ИРС выпускается в форме аэрозоля, после эндоназального впрыскивания этого препарата образуется тонкий слой, покрывающий слизистую оболочку носовых ходов. Препарат способствует уменьшению отека слизистой полости носа, разжижению назального секрета и его эвакуации. Указанные терапевтические эффекты предупреждают возникновение отита, синусита. Препарат ИРС 19 применяют для лечения и профилактики отита, синусита и других воспалительных заболеваний дыхательного тракта.

Под влиянием терапии ИРС 19, проводимой эндоназально, у больных детей с бронхиальной астмой и сочетанными проявлениями бронхиальной астмы и атопического дерматита, наблюдается уменьшение частоты и длительности острых респираторных вирусных инфекций в 1,5 раза, числа обострений хронических воспалительных заболеваний носоглотки — в 1,6 раза, сокращение числа обострений бронхиальной астмы — в 1,4 раза и более легкое ее течение [4]. На фоне терапии ИРС 19 было отмечено снижение уровня ИЛ-2 и повышение содержания ИЛ-6 в сыворотке крови.

Отечественный иммуномодулирующий препарат ВП-4 является бесклеточной бактериальной вакциной, разработанной НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова. Вакцина содержит антигены S. aureus, P. vulgaris, K. Pneumoniae, E. coli. Антигенные комплексы, входящие в состав этой вакцины, выделены с помощью воздействия гидроксиламином или водной экстракцией, стерилизованы и лиофилизированы без стабилизирующих веществ; в препарате тестированы пептидогликаны, поверхностные и полисахаридные антигены указанных микроорганизмов, липополисахариды грамотрицательных бактерий, тейхоевая кислота стафилококка. Штаммы характеризуются высокой иммуногенностью и слабыми сенсибилизирующими свойствами. Первые дозы препарата вводятся эндоназально, последующие — перорально; курс лечения ВП-4 состоит из девяти введений препарата.

Положительные результаты лечения после первого курса терапии ВП-4 отмечаются у 71,1 % больных бронхиальной астмой детей, после второго курса — у 66,7%; при среднетяжелом течении положительные результаты лечения ВП-4 регистрируются реже — у 62,5% детей.

У прошедших курс лечения детей положительный результат проявлялся достижением ремиссии болезни или сокращением числа ее обострений. При анализе частоты приступов бронхиальной астмы, проводившемся в течение года, отмечено уменьшение числа больных, имеющих частые обострения, в 2 раза. При наблюдении за детьми в течение года после окончания курса терапии ВП-4 выявлено уменьшение частоты приступов бронхиальной астмы в 3,1 раза [3].

Терапия ВП-4 способствовала сокращению числа эпизодов острых респираторных вирусных инфекций, уменьшению в 2,9 раза частоты обострений хронических очагов инфекции и острой респираторной инфекции на протяжении года после ее завершения.

В процессе терапии было отмечено влияние лечения ВП-4 на иммунный ответ у детей с бронхиальной астмой, проявившееся повышением показателей СD3+, CD4+, CD8+, CD72+, CD25+ в периферической крови при исходно низких значениях и снижением их — при исходно высоких, повышением уровня IgA в сыворотке крови. У детей с бронхиальной астмой было выявлено иммуномодулирующее действие ВП-4 на продукцию специфических антител к бактериальным антигенам, входящим в состав вакцины. Не было обнаружено влияния ВП-4 на уровни IgM, IgG и IgE в сыворотке крови.

Проведенное в 80–90 гг. ХХ в. в нашей стране исследование по изучению иммуномодулирующих препаратов тимического происхождения показало возможность использования их в терапии бронхиальной астмы у детей. При лечении детей с бронхиальной астмой данными препаратами развиваются позитивные изменения в иммунном ответе: нормализация соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров в периферической крови, улучшение состояния больных, проявлявшееся уменьшением частоты острых респираторных инфекций и обострений хронических воспалительных заболеваний, снижение частоты приступов и более легкое их течение [5]. Применение тактивина позволяет повысить эффективность лечения бронхиальной астмы, обусловленной сенсибилизацией к плесневым грибам. При лечении Т-активином отмечается тенденция к снижению уровня общего IgE в сыворотке крови.

При применении тималина отмечено улучшение в состоянии больных в основном при легком и среднетяжелом течении бронхиальной астмы, тогда как при тяжелом течении болезни позитивные изменения в клинической картине болезни отмечаются сравнительно редко.

Одним из возможных подходов к иммунотерапии аллергических болезней является использование с лечебной целью цитокинов. g-интерферон и α-интерферон ингибируют синтез IgE, повышают функциональную активность естественных киллеров, стимулируют пролиферацию CD8+-лимфоцитов, тормозят дегрануляцию тучных клеток. При лечении больных с бронхиальной астмой аэрозолями рекомбинантного интерферона выявлено значительное уменьшение количества эозинофилов в лаважной жидкости бронхов, но при этом не отмечено существенного влияния на клинические проявления бронхиальной астмы и ее течение [6] .

При бронхиальной астме у детей установлено благоприятное влияние индукторов синтеза интерферона на течение бронхиальной астмы. Лечение индуктором синтеза интерферона препаратом циклофероном усиливает синтез лейкоцитами γ-интерферона и α-интерферона, повышает уровень IgA, тормозит синтез общего IgE. У прошедших курс лечения циклофероном больных отмечается сокращение числа эпизодов острых респираторных заболеваний и связанных с ними обострений бронхиальной астмы [7].

Индуктор синтеза интерферона препарат амиксин у детей, больных бронхиальной астмой, способствует более легкому течению интеркуррентных острых респираторных вирусных инфекций, уменьшает количество обострений основного заболевания, стимулирует выработку эндогенного интерферона.

В последние годы повысился интерес к возможности применения при бронхиальной астме синтетических иммуностимуляторов. Одним из таких препаратов является полиоксидоний. Полиоксидоний — это производное полиэтиленпиперазина. Он обладает способностью стимулировать активность макрофагов, кооперацию Т- и В-лимфоцитов, повышает специфический антителогенез, стимулирует неспецифические свойства организма. Применение полиоксидония в комплексном лечении больных бронхиальной астмой детей способствует достижению устойчивой ремиссии болезни в 82,0% случаев, уменьшению частоты интеркуррентных острых респираторных заболеваний — в 72% и нормализации иммунного статуса больных [8].

К синтетическим иммуномодуляторам относится препарат гепон. Гепон активирует синтез α-, β-, γ-интерферона, стимулирует активность макрофагов, усиливает продукцию антител против антигенов инфекционной природы, повышает резистентность организма в отношении вирусных инфекций. Лечение гепоном детей с бронхиальной астмой сопровождается снижением частоты интеркуррентных острых респираторных вирусных инфекций и связанных с ними обострений данного заболевания [9].

Течение атопического дерматита у детей нередко сопровождается присоединением вторичной инфекции, в связи с чем встает вопрос о возможности использования при данном заболевании иммуномодулирующих препаратов.

Включение Т-активина и тималина в комплексную терапию детей с атопическим дерматитом, связанным с пищевой аллергией, способствует повышению эффективности лечения данного заболевания. У больных под влиянием указанной терапии отмечается снижение гиперпродукции общего и специфических IgE-антител [10]. Отмечено благоприятное влияние препарата тимуса вилозена на течение атопического дерматита у детей [11]. Применение тималина позволяет повысить эффективность лечения у детей с аллергодерматозами и дермореспираторным синдромом, а также снизить частоту интеркуррентных вирусных инфекций. Достигаемое под влиянием тималина обратное развитие аллергического воспаления кожи сопровождается нормализацией активности кислой фосфатазы и повышением активности сукцинатдегидрогеназы и a-глицерофосфатдегидрогеназы, снижением активности персистирующей энтеровирусной инфекции [10].

Клинические наблюдения свидетельствуют об эффективности препаратов интерферона (лейкинферона, виферона) в патогенетической терапии аллергических болезней кожи у детей [12].

Таким образом, назначение иммуномодулирующих препаратов по строгим показаниям (наличие частых, вялотекущих обострений заболеваний ЛОР-органов, кожи со склонностью к инфицированию, частых респираторно-вирусных инфекций, требующих приема антибиотиков, снижение парциальных иммунных функций) может способствовать повышению эффективности лечения аллергических болезней у детей.

1. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Современные иммуномодуляторы: Основные принципы их применения//Иммунология. 2000. № 5. С. 4–7.
2. Намазова Л. С. Патогенетические основы дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2000. 40 с.
3. Степушина М. А. Эффективность поликомпонентной бактериальной вакцины ВП-4 при бронхиальной астме у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1999. 24 с.
4. Балаболкин И. И., Булгакова В. А., Сенцова Т. Б. Эффективность применения препарата ИРС 19 в комплексной терапии детей с аллергическими заболеваниями: Материалы научно-практической конференции «Фармакотерапия и фармакокинетика в педиатрии». М., 2000. С. 5.
5. Тюрин Н. А. Тактивин в комплексном лечении бронхиальной астмы у детей // Педиатрия. 1996. № 4. С. 46–48.
6. Bogunewik K., Martin R., Martin D. The effects of nebulized recombinant interferon gamma in asthmatik airways//J.Allergy Clin. Immunol. 1995; 95: 133–135.
7. Ляпунов А. В. Иммунотропная терапия при бронхиальной астме у детей: Материалы научно-практической конференции педиатров России по болезням органов дыхания. М., 1999. С. 48.
8. Кузнецова Н. И. Особенности бронхиальной астмы при бактериальной сенсибилизации детей: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2004. 34 с.
9. Рылеева И. В. Патогенетические основы эффективности аллергенспецифической иммунотерапии и иммунофармакотерапии атопической бронхиальной астмы у детей: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2004. 46 с.
10. Балаболкин И. И., Гребенюк В. Н. Атопический дерматит у детей. М.: Медицина, 1999. 238 с.
11. Ревякина В. А. Атопический дерматит у детей: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1993. 32 с.
12. Смирнова Г. И. Аллергодерматозы у детей. М., 1998. 300 с.

И. И. Балаболкин, профессор, член-корреспондент РАМН
М. В. Сюракшина
Е. С. Тюменцева, кандидат медицинских наук
НЦЗД РАМН, Москва

источник

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.

Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

ЛИЗОГУБ НАТАЛЬЯ ВАСИЛЬЕВНА

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА:

НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ИНТЕРФЕРОНОВ

И ПУТИ ИХ КОРРЕКЦИИ.

14.00.36 – аллергология и иммунология

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2008

Работа выполнена в ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА,

ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Г.Л. Осипова

кандидат медицинских наук Т.П. Оспельникова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.С. Белевский

доктор медицинских наук, профессор М.П. Костинов

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится «. » 2008 года в ____ часов на заседании Диссертационного совета Д. 208.053.01 в ФГУ научно-исследовательском институте пульмонологии ФМБА по адресу: 105077 г. Москва, ул. 11-ая Парковая, д. 32/61.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ научно-исследовательского института пульмонологии ФМБА.

Автореферат разослан «___»_____________2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук О.С. Васильева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

По данным Всемирной организации здравоохранения более 300 миллионов человек во всём мире страдают бронхиальной астмой (БА), и число их растёт. Ежегодно болезнь уносит жизни 100 тысяч человек. Показатель смертности по БА в России составляет 28,6 человек на 100000 населения, средний показатель по данным, полученным из 48 стран мира, соответствует 7,9 на 100000 населения.

Показана связь между респираторными инфекциями и обострениями БА. Большинство обострений астмы, скорее всего, обусловлены вирусной инфекцией. Прямые доказательства вовлечения вирусной инфекции в обострения БА были получены при исследованиях, показывающих увеличение процента обнаружения вирусов при обострениях заболевания. (Message S.D., Johnston S.L., 2002.). Респираторные вирусы могут вызывать обострение и увеличение тяжести течения БА за счет непосредственного усиления бронхиальной реактивности и повышения сенсибилизации к ряду аллергенов (Busse W.W., 1997; Juntti H., 2005; Martin Mateos M.A.,2001). В ряде работ показано, что не только острые респираторные, но и длительно персистирующие вирусные инфекции могут влиять на развитие атопии (Бикбулатова А.Н.; Гервазиева В.Б., 2003 ). Возможно, определённую роль в обострениях БА играют атипичные бактериальные возбудители – Mycoplasma pn., Chlamydophila pn.

Изменение иммунологической реактивности у больных БА, проявляющееся в снижении местного иммунитета на фоне дисбаланса клеточного и гуморального звеньев, недостаточности системы интерферона (ИФН), создаёт предпосылки для частых острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и развития на их фоне обострений заболевания.

Система ИФН является одним из первых рубежей защиты организма человека при внедрении вирусов, способствуя их элиминации на ранних этапах болезни. Кроме того, система ИФН играет роль связующего звена между механизмами врождённого и приобретённого иммунитета, обеспечивая пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток, а также регулируя их активность.

В нашем исследовании с целью иммунокоррекции и достижения долговременной ремиссии у больных с атопической формой БА лёгкой и средней степени тяжести были применены два отечественных препарата, разрешённые к использованию в практике здравоохранения Российской Федерации: бактериальная поликомпонентная вакцина Иммуновак ВП-4 и синтетический низкомолекулярный индуктор интерферона циклоферон.

Цель исследования. Исследовать нарушения ИФН статуса у больных БА и оценить эффективность коррекции этих нарушений с помощью поликомпонентной вакцины Иммуновак ВП-4 и индуктора интерферона циклоферона.

Задачи исследования

1. Исследовать нарушения ИФН статуса у больных БА в стадии ремиссии и обострения заболевания.

2. Оценить роль острых респираторных инфекций в генезе обострения БА.

3. Изучить эффективность коррекции нарушений ИФН статуса с помощью поликомпонентной вакцины Иммуновак ВП-4 у больных БА в стадии ремиссии заболевания.

4. Изучить эффективность коррекции нарушений ИФН статуса с помощью индуктора интерферона циклоферона у больных БА в стадии ремиссии заболевания.

5. Оценить эффективность третичной профилактики БА с помощью поликомпонентной вакцины Иммуновак ВП-4 и индуктора интерферона циклоферона по результатам наблюдения в течение 12 месяцев.

Научная новизна

1. Установлено, что у больных при обострениях атопической формы БА наблюдается смешанный спектр инфекционных респираторных возбудителей, преимущественно, вирусной и вирусно-микоплазменной этиологии.

2. Отмечена взаимосвязь между инфицированием Chlamydophila pn. и наличием тяжелого обострения БА (r = 0,34 при р

Моновалентная сенсибилизация не была выявлена ни у одного из наших пациентов. В большинстве случаев (65,11%) преобладала сенсибилизация аллергенами из пяти групп (аэроаллергенами жилищ, эпидермальными, пыльцевыми, грибковыми и бактериальными аллергенами). У 27,9% пациентов отмечалась сенсибилизация аллергенами 3-4 групп и лишь у 6,96% — аллергенами двух групп.

Период наблюдения амбулаторных пациентов составил 1 год, в ходе которого осуществлялся мониторинг клинических, аллергологических и иммунологических показателей.

Группа пациентов с обострением БА была выделена для подтверждения роли инфекционного фактора в генезе обострения БА, период обследования и наблюдения соответствовал периоду госпитализации.

Методы исследования

1) Клинико-лабораторные исследования: клинический анализ крови; общий анализ мокроты при её наличии, посев мокроты на микрофлору и определение антибиотикограммы (в условиях стационара), исследование функции внешнего дыхания (спирография, индивидуальная пикфлоуметрия), флюорография или рентгенография органов грудной клетки по показаниям.

2) Аллергологическое обследование: сбор аллергологического анамнеза, постановка кожных проб с неинфекционными аллергенами (при отсутствии данных в амбулаторной карте), определение уровней общего и специфических IgE. При проведении кожного тестирования использовались неинфекционные аллергены НИИВС г. Ставрополя. Оценку результатов кожных проб осуществляли в соответствии с методическими рекомендациями Минздрава СССР №10-11/20 от 10.03.85 г. Определение уровня общего IgE и IgE-специфических антител к бытовым, пыльцевым аллергенам и аллергенам некоторых грибковых и условно-патогенных микроорганизмов проводили с помощью непрямого твёрдофазного метода иммуноферментного анализа (ИФА), разработанного в лаборатории аллергодиагностики ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН.

3) Вирусологическое обследование, обследование на предмет инфицирования Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae (n=19). Принцип обследования больных был единым, как можно более быстрое тестирование в первые 2 суток с момента поступления в стационар, проведение исследований в динамике с интервалом 2-3 недели.

Проводились исследования по выявлению РНК и ДНК вирусов; противовирусных антител; антигенов микоплазм и антител к Mycoplasma pn.; антител классов IgG, IgA и IgM к Chlamydophila pn.

Основными субстратами для выявления РНК и ДНК вирусов служили эпителиальные клетки, полученные путём мазков со слизистой носа и глотки. Полученный материал доставляли в лабораторию генной терапии вирусных инфекций ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН для дальнейшего исследования методом ПЦР на наличие вирусов гриппа А (H3N2), респираторно-синцитиальных вирусов (РС-вирусов), риновирусов, вирусов парагриппа 2 и 3 типа, аденовирусов.

В НИИ гриппа РАМН ( г. С-Петербург ) исследовали уровни IgG к вирусам гриппа А ( Н1N1, H3N2 ) и В, аденовирусу, РС-вирусу, вирусам парагриппа 1 и 3 типа и IgM к РС-вирусу в парных сыворотках методом ИФА с помощью тест-систем ООО «Предприятия по производству диагностических препаратов» (г. С-Петербург).

В ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН определяли специфические к Chlamydophila pneumoniae антитела IgG, IgA и IgM классов. С этой целью использовали тест непрямой микроиммунофлюоресценции (MИФ).

Там же определяли антигены микоплазм в сыворотке крови с использованием реакции агрегатгемагглютинации (РАГА) и уровень антител к Mycoplasma pneumoniae в парных сыворотках с помощью реакции пассивной гемагглютинации (РПГА).

4) Иммунологическое обследование.

В лаборатории индукторов интерферонов ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН определяли показатели ИФН статуса. Для исследования использовали цельную гепаринизированную кровь больных. Определение проводили микрометодом по методике С.С. Григорян и соавт.

Определяли следующие параметры ИФН статуса:

• циркулирующий (сывороточный) ИФН в крови;
• уровень продукции ИФН- лейкоцитами при стимуляции их вирусом болезни Ньюкасла (ВБН), штамм Канзас, с известным режимом и последующей инактивацией вируса-индуктора in vitro;
• уровень продукции ИФН- лейкоцитами при индукции их митогеном – фитогемагглютинином ( ФГА Р, «Difco» ) в дозе 10 мкг/мл in vitro.
• уровень продукции спонтанного ИФН in vitro.

За показатели ИФН- в норме принимались значения 640-1280 Ед/мл, ИФН- – 128-256 Ед/мл, сывороточного ИФН

* — достоверность различий между группами 1-3, р

Результаты лечения поликомпонентной вакциной Иммуновак ВП-4.

Вакцинацию Иммуновак ВП-4 проводили у 23 пациентов с БА лёгкого и среднетяжелого течения в фазе ремиссии. В группе было 9 мужчин и 14 женщин в возрасте 16-61 год (средний возраст 34,65±3,36 лет), 10 больных со среднетяжелым течением астмы и 13 – с лёгким. В группе сравнения было 15 больных с атопической БА: 8 мужчин и 7 женщин в возрасте от 17 до 68 лет (средний возраст 39,1±5,12 лет). Из них 7 больных со среднетяжелым течением заболевания и 8 – с лёгким.

Результаты обследования на респираторные инфекции.

+ — сероконверсия; ± — прирост IgG, близкий к сероконверсии; IA – вирус гриппа А; IB – вирус гриппа В; RSV – респираторно-синцитиальный вирус; ADV – аденовирус; PIV1 – вирус парагриппа 1 типа; PIV3 – вирус парагриппа 3 типа; Mycoplasma pn. — микоплазма пневмонии; Сhlamyd. pn. – хламидофила пневмонии.

У 2 пациентов вакцинация была прекращена из-за обострения БА, у 1 – из-за появления острой крапивницы, у 3 – в связи с присоединением ОРВИ.

Клиническая эффективность лечения вакциной Иммуновак ВП-4 оценивалась по частоте ОРВИ, частоте обострений БА и объёму базисной лекарственной терапии через год после вакцинации. В течение 6 месяцев проводился мониторинг аллергологических показателей, показателей ИФН статуса, уровня сывороточных ИФН- и IL-4, показателей ФВД.

Вакцинация была закончена у 17 пациентов, 9 пациентов с лёгким и 8 пациентов со среднетяжелым течением БА.

В группе вакцинированных пациентов и в группе сравнения клинические показатели, данные общего анализа крови, иммунологические показатели исходно были сопоставимы, за исключением уровня IL-4. IL-4 изначально был достоверно выше в группе вакцинированных пациентов.

Мы провели исследование интерфероногенеза у вакцинированных пациентов в динамике. Через 2 месяца у большей части пациентов по сравнению с исходными данными отмечено достоверное повышение продукции ИФН- лейкоцитами со 131,8±25,7 до 285,8±74,6 Ед/мл (р

В течение года после вакцинации у 9(52,9%) пациентов отсутствовали обострения БА.

источник

Решение проблемы лечения аллергических заболеваний в иммуномодуляции — «правильной настройке» иммунного ответа организма.
Иммунный ответ направлен против генетически чужеродных веществ – антигенов. Именно антигеном задается направление иммуного ответа. Результатом сбалансированного иммунного ответа является иммунитет — «устойчивость к антигену». Причем, против каждого антигена вырабатываются свои специфические механизмы защиты (прививка от гриппа не защищает от кори, и наоборот). В случае аллергии в качестве антигена выступает аллерген.

Существует распространенное мнение, что именно аллергены являются причиной аллергии. ЭТО НЕ ТАК. На самом делее причиной аллергии является НЕАДЕКВАТНЫЙ ОТВЕТ иммунной системы на аллергены.
Многие считают, что причина аллергии в «ослабленном иммунитете» и «недостаточности иммунного ответа», но эти понятия отражают состояние иммунодефицита, а не аллергии. В случае аллергии правильнее говорить о НЕСБАЛАНСИРОВАННОМ иммунном ответе.

Иммунный ответ на антиген (аллерген) может реализоваться по-разному. Например, иммунный ответ, зависимый от Т-лимфоцитов 2-го типа (Th-2), сопровождается выработкой специфических иммуноглобулинов класса E (IgE). IgE-ответ можно назвать «неэффективным», т.к. антиген при этом удаляется (элиминируется) из организма плохо, а реакция на него «избыточна», «неадекватна». Результат IgE-ответа — аллергия и ее нозологические проявления в виде аллергического ринита, бронхиальной астмы и т.д.

Напротив, ответ, зависимый от T-лимфоцитов 1-го типа (Th-1), сопровождается выработкой специфических иммуноглобулинов класса G (IgG). С таким ответом, как правило, связывают уменьшение симптомов аллергии. IgG антитела хорошо связывают аллерген, а далее он эффективно удаляется из организма; никаких симптомов аллергии при этом не наблюдается.

И в том и в другом случае имеет место иммунный ответ на антиген (аллерген), а последствия у него разные – в одном случае болезнь (аллергическое заболевание), в другом – ее отсутствие. Увеличение «блокирующих» IgG после курса АСИТ — одно из объяснений эффективности АСИТ при аллергии и бронхиальной астме.
При аллергии и бронхиальной астме нужно НЕ СТИМУЛИРОВАТЬ иммунный ответ, что может привести к увеличению выработки IgE и ухудшению течения болезни, но прежде всего СКОРРЕКТИРОВАТЬ его, СБАЛАНСИРОВАТЬ…
Иммуностимуляторы. Об иммуностимуляции говорят, когда хотят УСИЛИТЬ иммунный ответ (количественно). С одной стороны любая вакцина, в т.ч. аллерговакцина, или любой препарат содержащий антигены – является иммуностимулятором. Определенными иммунотропными препаратами можно усилить иммунный ответ на антиген. Т.е. на количественные характеристики иммунного ответа (например, на уровень специфических иммуноглобулинов сыворотки крови) можно воздействовать двумя способами: 1.

Иммуномодуляторы. Об иммуномодуляции говорят, когда хотят СБАЛАНСИРОВАТЬ иммунный ответ — повлиять на его качественные характеристики. Т.е., например, сбалансировать активность ключевых клеток иммунного ответа — Th2 и Th1-лимфоцитов.

Лекарства для «повышения» иммунитета. Маркетинг железно усвоил формулу: «Я не знаю как это действует, но мне помогло. » На рынке присутствует огромное количество препаратов для «повышения» иммунитета. Производители, фармацевты, врачи, пациенты, обыватели, сознательно или не ведая того, используют термины «иммуностимулятор / иммуномодулятор» не вкладывая в них никакого конкретного смысла. Многие из этих препаратов, в т.ч. многочисленные БАДы, вообще не являются иммунотропными средствами (не воздействуют непосредственно на клетки иммунной системы). Возможно, что механизм этого воздействия и не подразумевался.

Изменить характер иммунного ответа при аллергии ОЧЕНЬ СЛОЖНО. Совершенно очевидно, что большинство иммунотропных препаратов, не говоря уже о БАДах, — совершенно НЕСПОСОБНЫ этого сделать. Кроме того, любой биологический феномен, даже такой фундаментальный как иммунный ответ, можно ИСТОЩИТЬ неумелым, безграмотным использованием иммунотропных лекарств.

Вопрос не в том, использовать иммуностимуляторы / иммуномодуляторы или нет. Вопрос — с какой целью они назначаются, на какие механизмы иммунного ответа преимущественно воздействуют, оправдано ли такое назначение вообще и в данном конкретном случае в частности?

Важно понимать, что иммуностимуляторы / иммуномодуляторы без антигена НЕ РАБОТАЮТ. Без антигена нет иммунного ответа. Лечебным аллергеном в случае проведения аллерген-специфической иммунотерапии задается направление иммунного ответа. АСИТ, само по себе, иммуностимулирующее лечение. И, в тоже время, АСИТ – иммуномодулирующее лечение – Th-1-ответ начинает преобладать над Th2-ответом, IgG-ответ над IgE. Поэтому, применение иммунотропных препаратов в лечении аллергических заболеваний никак не является альтернативой АСИТ. Однако, они могут с успехом использоваться вместе с АСИТ, когда их применение клинически обосновано.
Сочетание традиционной АСИТ с «правильными» иммунотропными препаратами — наиболее перспективное направление в лечении аллергических заболеваний и бронхиальной астмы. Такое сочетание позволяет добиться успеха, когда традиционная АСИТ оказалась неэффективной. Например, в тех случаях, когда аллергическое заболевание осложняется вторичным иммунодефицитом

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему: Клинико-патогенетическое значение некоторых цитокинов (интерлейкин-4, ‘гамма’-интерферон) при бронхиальной астме у детей

ЦИТОКИНЫ И ИХ РОЛЬ В РАЗВИТИИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАВШИХСЯ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, И

Глава 3. СОДЕРЖАНИЕ ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 В ПЛАЗМЕ КРОВИ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, В РАЗЛИЧНЫЕ

Глава 4. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ИНТЕРФЕРОНА У ДЕТЕЙ, СТРАДАЮЩИХ АТОПИЧЕСКОЙ

Глава 5. СОПОСТАВЛЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

ИНТЕРЛЕЙКИНА 4 И у-ИНТЕРФЕРНА У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, И ИХ ИЗМЕНЕНИЯ ПОД ВОЗДЕЙСТВИЕМ НЕКОТОРЫХ

Введение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Белова, Ольга Игоревна, автореферат

Проблема бронхиальной астмы является одной из важных проблем педиатрии. Раннее начало заболевания у детей, рост числа тяжелых его форм, нередкие случаи летальных исходов вследствие асфиктического синдрома делают эту проблему черезвычайно актуальной. (И.И. Балаболкин, 1985; М.Я. Студеникин, Т.С. Соколова, 1986; С.Ю. Каганов,1999). В 1997 году в России была разработана Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (Москва, 1997).

Бронхиальная астма относится к заболеваниям, в развитии которых ведущая роль принадлежит аллергическим реакциям. В основе аллергического воспаления при бронхиальной астме лежат иммунологические механизмы, среди которых доминирует немедленный, реагинзависимый, тип аллергических реакций (Gell, Coombs, 1964; Ю.Е. Вельтищев, 1980; И.С. Гущин, 1998; С.Ю. Каганов, 1999).

В последнее десятилетие в литературе большое внимание уделяется системе Т-хелперных лимфоцитов, играющих важную роль в развитии аллергических заболеваний (Mosmann T.R. и соавторы, 1992; М.Я. Студеникин, И.И. Балаболкин, 1998; И.С. Гущин, 1998; О.Б. Святкина, 1999).

Известно, что при бронхиальной астме имеет место дисбаланс в системе Т-хелперных лимфоцитов (Th), с превалированием субпопуляции Th 2-го типа и относительным снижением активности Th 1-го типа (D. Robinson и соавторы, 1993; P.G. Holt, 1993; A. Host,

1997). В настоящее время именно Т-хелперным лимфоцитам 2-го типа отводится ключевая роль в возникновении и поддержании хронического аллергического воспаления, развитию бронхиальной гиперреактивности и приступов бронхиальной астмы (D. Robinson и соавторы, 1993; M.L. Tang и соавторы, 1995; И.С. Гущин, 1998).

О функциональной активности и превалировании одного из подклассов Th судят по продуктам секреции этих клеток. Для Т хелперных лимфоцитов 1 типа таким маркером считают у-интерферон (у-ИФ), а для Т-хелперных лимфоцитов 2 типа — интерлейкин-4 (ИЛ-4) (M.L. Tang и соавторы, 1995; A. Host, 1997; И.С. Гущин, 1998; Т. Jung и соавторы, 1999).

Основным функциональным эффектом интерлейкина 4 является индукция синтеза В-клетками IgE. Интерлейкин 4 также способствует высвобождению из Т-хелперных лимфоцитов 2 типа мощного активатора эозинофиллов — интерлейкина-5. Jинтерферон активирует клеточное звено иммунитета (О.Б. Святкина, 1999).

Имеются сведения, о том, что цитокины (интерлейкин 4, у-интерферон), продуцируемые разными подклассами лимфоцитов, способны по принципу обратной связи оказывать взаимоподавляющее влияние и тем самым поддерживать существование определенной генерации Т-хелперных лимфоцитов. Таким образом, смещение функциональной активности в сторону Т-хелперных лимфоцитов 2-типа при бронхиальной астме сопровождается гиперпродукцией интерлейкина 4 и снижением уровня у-интерферона (M.L. Tang и соавторы, 1995; С.A. Jones и соавторы, 1998; А.Р. Kaplan, 1998; Т. Jung и соавторы, 1999).

Однако, до настоящего времени остаются нерешенными вопросы, касающиеся клинико — патогенетической роли цитокинов, в частности интерлейкина 4 и у-интерферона, при бронхиальной астме у детей. Отсутствуют сведения о содержании этих цитокинов при различных клинических вариантах течения бронхиальной астмы (средне-тяжелая, тяжелая ее формы), в периоды (обострение и ремиссия заболевания), нет четких данных и о влиянии лекарственной терапии на уровень содержания в плазме крови интерлейкина 4 и у-интерферона у детей, больных бронхиальной астмой.

Цель настоящего исследования — установить клинико-патогенетическое значение некоторых цитокинов (интерлейкин 4 и у-интерферон) при бронхиальной астме у детей; оценить влияние использованных лекарственных средств (ингаляционные глюкокортикостероидные препараты, интал, виферон) на уровень этих цитокинов (в плазме крови, и при митогенной стимуляции лейкоцитов периферической крови). Задачи работы.

1. Определить содержание интерлейкина 4 и у-интерферона в плазме крови и продукцию у-интерферона лейкоцитами периферической крови при стимуляции митогеном (фитогемагглютинин Р — ФГА) in vitro при различных клинических вариантах течения бронхиальной астмы, оценить их значение в развитии заболевания.

2. Сопоставить характер клинического течения бронхиальной астмы у детей с содержанием у них интерлейкина 4 и у-интерферона в плазме крови, а также с уровнем продукции у-интерферона, полученным при стимуляции фитогемагглютинином Р in vitro лейкоцитов периферической крови. 3. Оценить влияние некоторых терапевтических воздействий (глюкокортикостероидные гормоны, интал, виферон) на содержание в крови интерлейкина 4 и у-интерферона у детей, больных бронхиальной астмой.

Клиническая часть работы выполнена в отделении хронических воспалительных и аллергических болезней легких (руководитель — заслуженный деятель науки РФ, профессор С.Ю. Каганов) Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии (директор — профессор А.Д. Царегородцев).

Специальные лабораторные исследования были выполнены в Московском научно-исследовательском институте эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского (директор — профессор В.А. Алешкин).

Исследование интерферонового статуса проводили в лаборатории по изучению клеточных и молекулярных основ иммунитета (заведующая — доктор медицинских наук М.С. Бляхер).

Определение уровня у-интерферона и интерлейкина 4 в плазме крови осуществляли в лаборатории молекулярной иммунологии (заведующий — профессор Л.В. Козлов ). Научная новизна.

Получены новые данные о клинико-патогенетической роли некоторых цитокинов (интерлейкин-4, у-интерферон) при бронхиальной астме у детей.

В период приступов бронхиальной астмы, особенно при тяжелой форме заболевания, увеличено содержание интерлейкина 4 в плазме крови. Гиперпродукция интерлейкина-4 у детей, больных бронхиальной астмой, сопровождалась повышением уровня общего IgE в плазме крови. Отмечена прямая корреляционная связь между этими показателями.

Показано, что приступный период бронхиальной астмы у детей сопровождается снижением уровня у-интерферона в плазме крови, а также уменьшением продукции у-интерферона при стимуляции лейкоцитов периферической крови митогеном (фитогемагглютинин Р) in vitro. Наиболее низкие значения этих показателей отмечены у детей с тяжелой бронхиальной астмой.

Увеличение содержания интерлейкина-4 и снижение уровня у-интерферона в плазме крови у детей, больных бронхиальной астмой, отражает участие этих цитокинов в развитии аллергического воспаления при этом заболевании.

Отмечено, что улучшение состояния больных сопровождается снижением содержания интерлейкина-4 в плазме крови и повышением уровня у-интерферона in vitro, как в плазме крови, так и при стимуляции лейкоцитов периферической крови митогеном (ФГА). Эти данные могут служить дополнительным критерием эффективности проводимого лечения.

Установлено, что кортикостероидная терапия снижает уровень интерлейкина 4 в плазме крови и способствует повышению концентрации у-интерферона, как в плазме крови, так и при стимуляции лейкоцитов периферической крови. В то же время лечение инталом не оказывает влияния на уровень этих цитокинов.

Показано, что использование препарата рекомбинантного интерферона (виферон) в комплексной терапии детей, больных бронхиальной астмой, способствует снижению содержания интерлейкина-4 в плазме крови, при этом виферон не оказывает влияния на уровень у-интерферона в плазме крови и на продукцию у-интерферона лейкоцитами периферической крови. Практическая значимость.

Определение содержания некоторых цитокинов (интерлейкина-4, у- интерферона) может быть использовано для характеристики особенностей клинического течения бронхиальной астмы у детей, а также для оценки эффективности проьодимой терапии.

Клинико-патогенетическая роль цитокинов при бронхиальной астме, их участие в развитии аллергического воспаления диктует необходимость разработки новых терапевтических подходов для лечения бронхиальной астмы у детей.

Повышение уровня интерлейкина-4 в плазме крови может косвенно свидетельствовать о возрастании уровня общего IgE. Использование в комплексной терапии препаратов рекомбинантного интерферона (виферона) способствует снижению уровня интерлейкина-4 в плазме крови у детей, больных бронхиальной астмой.

Внедрение полученных результатов в практику здравоохранения.

Практические рекомендации, изложенные в диссертации, используются в клинике пульмонологии Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ, в деятельности Московского городского пульмонологического центра и Научно-практического центра Минздрава РФ, функционирующих на базе института.

Результаты работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии» (Москва, 2000), на I Всероссийском конгрессе по детской аллергологии (Москва 2001), на 11 национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва 2001), на методическом совещании клиники пульмонологиии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (Москва, 2001), на методическом совещании лаборатории по изучению клеточных и молекулярных основ иммунитета Московского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского (Москва, 2001).

Заключение диссертационного исследования на тему «Клинико-патогенетическое значение некоторых цитокинов (интерлейкин-4, ‘гамма’-интерферон) при бронхиальной астме у детей»

1. При бронхиальной астме у детей важное клинико-патогенетическое значение имеют некоторые цитокины (интерлейкин-4, у-интерферон). Их содержание в плазме крови отражает состояние больных, тяжесть и период заболевания. В то же время не удалось выявить взаимосвязь с тяжестью и периодом заболевания продукции а-интерферона in vitro под воздействием антигенов.

2. В период приступов бронхиальной астмы в плазме крови у детей увеличена концентрация интерлейкина-4. снижен уровень у-интерферона в плазме крови и уменьшена продукция у-интерферона лейкоцитами периферической крови при их стимуляции in vitro фитогемагглютинином Р. Эти изменения наиболее выражены у детей при тяжелой бронхиальной астме.

3. Гиперпродукция интерлейкина-4 у детей, больных бронхиальной астмой, сопровождается повышением уровня общего IgE в плазме крови. Отмечена прямая корреляционная связь между этими показателями.

4. В периоды, свободные от приступов бронхиальной астмы, у детей в плазме крови, отмечается снижение уровня интерлейкина-4, повышение содержания у-интерферона и увеличение его продукции лейкоцитами периферической крови при стимуляции in vitro фитогемагглютинином Р.

5. Увеличение содержания интерлейкина-4 и снижение уровня у-интерферона в плазме крови у детей, больных бронхиальной астмой, отражает участие этих цитокинов в развитии аллергического воспаления при бронхиальной астме у дегей.

6.Глюкокортикостероидные препараты, оказывающие противовоспалительное действие, снижают содержание интерлейкина-4 в плазме крови, способствуют повышению концентрации у-интерферона в плазме крови и увеличению продукции у-интерферона лейкоцитами периферической крови при стимуляции фитогемагглютинином ? in vitro. Лечение инталом не оказывает влияния на уровень этих цитокинов.

7. Использование препаратов рекомбинантного интерферона (виферон) в комплексной терапии бронхиальной астмы способствует снижению уровня интерлейкина-4 в плазме крови. Виферон не оказывает влияния на уровень у-интерферона в плазме крови и на продукцию у-интерферона лейкоцитами периферической крови при стимуляции фитогемагглютинином Р in vitro.

8. Определение содержания интерлейкина-4 и у-интерферона у детей, больных бронхиальной астмой, может служить дополнительным критерием оценки их состояния и эффективности проводимого лечения.

1. Клинико-патогенетическая роль цитокинов (интерлейкина-4 и у-интерферона) при бронхиальной астме у детей, участие их в развитии аллергического воспаления диктует необходимость определения их содержания для оценки состояния больных.

2. Повышение уровня интерлейкина-4 в плазме крови косвенно свидетельствует о возрастании уровня общего IgE.

3. Использование препаратов рекомбикантного интерферона (виферон) в комплексной терапии способствует снижению уровня интерлейкина-4 в плазме крови у детей, больных бронхиальной астмой.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Обоснование использования препаратов интерферона при атопической бронхиальной астме у детей // Тез. докл. науч. практич. конф. педиатров России « Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии». — Москва, 2000.-С.20-21.

2. « Аспириновая астма» у детей // Тез. докл. Науч. практич. конф. педиатров России « Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии». — Москва, 2000.-С.87-88

3. Патогенетическое и клиническое значение различных вариантов иммунного ответа при бронхиальной астме у детей (обзор литературы) // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001.Т.46., №1.,- С.39-42.

4. Семейная форма аспириновой астмы /У Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001.Т.46., №1., -С.33-38

5. Тяжелая форма бронхиальной астмы у детей // Тез. докл. 1 Всероссийского конгресса по детской аллергологии. — Москва, 2001.-С. 16.

6. Иммунологические маркеры аллергического воспаления пои бронхиальной астме у детей. // Тез. докл. 1 Всероссийского конгресса по детской аллергологии. — Москва, 2001.-С. 16.

7. Распространенность бронхиальной астмы у детей по результатам стандартизированного эпидемиологического исследования // Тез. докл. 1 Всероссийского конгресса по детской аллергологии. -Москва, 2001.-С.42.

8. Жизнеугрожающая форма бронхиальной астмы у детей.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001,Т.46, №2,-С.27-31.

9. Содержание интерлейкина 4 и у-интерферона у детей, больных бронхиальной астмой. 11 национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва 2001, с. 67.

10.Тяжелая бронхиальная астма у детей. И национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва 2001, с. 70.

11.Иммунологические маркеры аллергического вуоспаления при бронхиальной астме у детей.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002,Т.47, №2,- С.39-42.

12.Клинико-патогенетическое значелие интерлейкина 4 и у-интерферона при бронхиальной астме у детей. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю.Л. Мизерницкого и А.Д. ^арегородцева. -Выпуск 2., М,2002.- с. 129.

источник

Опубликовано в журнале:
В мире лекарств »» №1 1999 Н.А. ГЕППЕ, ПРОФЕССОР КАФЕДРЫ ДЕТСКИХ БОЛЕЗНЕЙ МОСКОВСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИЯ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВА

Главным фактором риска развития астмы в детстве рассматривается генетическая предрасположенность к аллергии, совместно с ранним воздействием аэроаллергенов и сенсибилизацией к ним дыхательных путей. В то время как экспозиция аллергенов может действительно вызывать обострение, большинство острых атак астмы у детей, особенно раннего возраста, сочетается с респираторной вирусной инфекцией. Взаимоотношения между респираторной вирусной инфекцией и обострениями астмы являются крайне интересными и важными, так как нередко возникают сложности в диагностике астмы у детей раннего возраста и трактовке роли ОРВИ в развитии астмы и ее обострений

Иммунологические исследования показали, что в дыхательных путях существует две субпопуляции лимфоцитов-хелперов Th1 и Th2. Th1 подтип секретирует определенные цитокины, включая интерферон-гамма и интерлейкин-10, которые важны в защите от бактериальной и вирусной инфекций. Th2 подтип рассматривается как «проатопический», так как секретирует такие цитокины, как ИЛ-4 и ИЛ-5, которые способствуют пролиферации тучных клеток, продукции IgE, дифференциации, привлечению и выживанию эозинофилов. Продукция цитокинов этими двумя субтипами лимфоцитов взаимно контролируется: интерферон-гамма и ИЛ-10 ингибируют дифференцировку Th2, а ИЛ-4 — дифференцировку Th1. Снижение частоты ОРВИ в детстве таким образом гипотетически может способствовать Th2-ответу к аэроаллергенам.

Вирусы, провоцирующие обструкцию, у детей зависят от возраста. Так у детей до двух лет провоцируют обструкцию (при этом астмы может не быть) главным образом респираторно-синцитиальный вирус и вирус парагриппа.

У детей первого года жизни, не страдающих астмой, обструкцию в раннем возрасте в результате вирусной инфекции связывают с действием воспаления на мелкие дыхательные пути, имеющие анатомические особенности. У них выявляется более низкая максимальная скорость выдоха, даже когда они здоровы, по сравнению с детьми, у которых никогда не было обструкции, и это различие сохраняется в дальнейшей жизни, хотя бронхиальной гиперреактивности не наблюдается.

Когда дети становятся старше и у них есть астма, профиль вирусов существенно изменяется, доминируя риновирусная инфекция. С внедрением высокочувствительных и высокоспецифичных методов полимеразной цепной реакции для определения вирусов, показано, что более 80% обострений астмы у детей сочетается с ОРВИ, и риновирус находят более чем в 60% среди определяемых вирусов. Обструкцию у детей с астмой может также вызывать грипп и парагрипп, но в меньшей степени. Кроме того, наблюдается сезонность ОРВИ, вызывающих обструкцию. У детей с астмой нередки обострения в сентябре, после летних каникул, и ранней весной, а также в ноябре и в начале зимы, когда развивается эпидемия гриппа.

Эпидемиологические исследования детей, страдающих инфекцией нижних дыхательных путей с обструктивным синдромом, в первые 2 года жизни показали, что обструктивный синдром у детей раннего возраста не увеличивает риск развития астмы в последующие годы. Даже у большинства детей из семей с атопическим анамнезом не отмечается обструкции после 3 лет. Однако у детей и взрослых, у которых уже есть астма, наиболее частой причиной обострении являются вирусные респираторные инфекции. Многочисленные изменения в дыхательных путях во время ОРВИ могут усиливать существующее воспаление в дыхательных путях и гиперреактивность. Обследование пациентов, попадающих в отделения неотложной терапии с обострением астмы на фоне ОРВИ, показывает, что мокрота у них содержит высокую пропорцию полиморфонуклеарных лейкоцитов и высокую концентрацию нейтрофильной эластазы, альбумина, муцина, триптазы тучных клеток и ИЛ-8 и ИЛ-6. Увеличение полиморфонуклеарных лейкоцитов особенно выражено у тех больных, у которых симптомы респираторной вирусной инфекции предшествуют обострению астмы. Все это позволило установить, что механизм обострения вовлекает нормальный воспалительный ответ к вирусной инфекции.

На практике не всегда возможно определить, какой именно вирус вызвал обострение астмы и соответственно изучить его влияние на течение болезни. В экспериментальных исследованиях показано, что вирусы (особенно интенсивно риновирус) усиливают бронхиальную реактивность, ключевой признак астмы. Бронхиальная гиперреактивность после риновирусной инфекции может быть длительностью до 15 дней; риновирусная инфекция увеличивает риск развития поздних аллергических реакций и выраженность таких компонентов, как увеличение секреции тучных клеток, увеличение притока эозинофилов в бронхиальную слизистую, снижается чувствительность бета-адренергических рецепторов. Вирусы могут усиливать холинергическую активность, увеличивая ответ дыхательных путей на вагальную стимуляцию, неспецифические триггеры.

На сегодняшний день существует точка зрения, что дети, у которых риновирус вызывает обструкцию, имеют астму, и вирус вызывает проявление болезни, ухудшает ее течение. В диагностике астмы в этой группе детей помогают следующие критерии: повторение обструкции в течение года более трех раз, затяжной характер обструкции, хороший ответ на бронхолитическую терапию, нередко отягощенная по аллергическим заболеваниям наследственность, ранние аллергические проявления у ребенка.

Биопсия назальной слизистой во время ОРВИ показывает небольшие признаки повреждения эпителия или воспаления, даже когда воспалительные клетки в изобилии присутствуют в назальном секрете, однако в эксперименте показано нарушение функции циллиарных клеток. Так как эпителий существенно не нарушен, внимание переносится на роль воспалительных медиаторов, вызывающих клинические и физиологические последствия вирусной респираторной инфекции в нижних дыхательных путях. Возможную роль играют межклеточные адгезивные молекулы (IСАМ 1), которые находятся на поверхности назальных эпителиальных клеток и являются рецептором для основной группы риновирусов и цитокина ИЛ-11, который активирует В-клетки через Т-клеточнозависимый механизм.

Несмотря на выраженное сочетание риновирусной инфекции с обострениями астмы в эпидемиологических исследованиях, экспериментальные вирусологические исследования предполагают, что риновирусная инфекция сама не достаточна, чтобы спровоцировать обострение. Только некоторые вирусы или серотипы способны вызвать астматическую атаку у чувствительного хозяина. Возможно, что провоцируют усиленный воспалительный ответ к вирусной инфекции цитокины, присутствующие в дыхательных путях. Те же цитокины, которые вызывают воспаление, провоцируемое контактом со специфическими аллергенами у индивидуумов с аллергией, могут даже направить иммунный ответ слизистой оболочки к респираторным вирусам от обычного защитного ответа Th1 к Th2, и вместо ответа к вирусной пептидной стимуляции в обычном плане с продукцией интерферон-гамма и цитолитическим эффектом инфицированных эпителиальных клеток, продуцируются Th2 цитокины и наиболее важный из них ИЛ-4, привлекающий клетки, участвующие в аллергическом воспалении, а также ИЛ-8, туморнекротизирующий фактор и др. Цитокины взаимодействуют также с другими клетками, такими как макрофаги, и эти клетки секретируют свой профиль цитокинов. Таким образом, нарушается регуляция существующего воспаления и возникает каскад взаимно усиливающих эффектов.

Другой медиатор, который продуцируется эпителием, вовлекается в развитие астмы — оксид азота (NO). Оксид азота может оказывать антивирусный эффект и является частью ответа на вирусные инфекции верхних дыхательных путей. Он также является медиатором, усиливающим бронхиальный кровоток, эозинофильную инфильтрацию, повреждение дыхательного эпителия, и может ингибировать пролиферацию Th1 Т-клеток, сдвигая профиль Т-клеточных цитокинов в сторону Тh2 фенотипа. Кинины, представляющие пептидные гормоны, образующиеся в тканях и жидкостях, вовлекаются в патогенез астмы в связи с бронхоконстрикторным и провоспалительным действием. При экспериментальной риновирусной инфекции существенно повышается уровень кининов, а также общий уровень IgE в сыворотке. Повышение уровня вирус- и аллергенспецифических IgE может отражать нарушение регуляции продукции IgE.

Понимание механизмов, по которым респираторная вирусная инфекция ведет к воспалению, предполагает возможные направления терапевтических воздействий. Так как аллергическое воспаление изменяет иммунный ответ к вирусной инфекции, превентивная антивоспалительная терапия может способствовать восстановлению обычного механизма защиты против инфекций. Уменьшение интенсивности аллергического воспаления в дыхательных путях будет уменьшать также вероятность тяжелых атак астмы, связанных с инфекцией вирусами. Кроме того, интенсивность реакций на вирусы связана с интенсивностью существующей обструкции дыхательных путей у детей с астмой, т.е. при более тяжелой астме, когда наиболее выражена секреция провоспалительных цитокинов, ответ на вирусную инфекцию будет более выраженным. Важным фактором является количество эозинофилов в дыхательных путях.

Таким образом, основной путь — это уменьшение процессов воспаления в дыхательных путях. В соответствии с российской Национальной программой «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» у детей с легкой и среднетяжелой астмой базисными противовоспалительными препаратами являются кромогликат натрия (интал) и недокромил натрия (тайлед). Длительное, не менее двух месяцев, применение этих препаратов приводит к уменьшению числа эозинофилов как в слизистой дыхательных путей, так и в сыворотке крови, уменьшению секреции цитокинов, снижению бронхиальной гиперреактивности. Соответственно уменьшаются клинические проявления бронхиальной астмы, потребность в бронхолитиках, уменьшается частота возникновения обструктивного синдрома в период присоединения респираторных вирусных инфекций.

Ингибиция продукции цитокинов может быть достигнута такими препаратами, как кортикостероиды. Ингаляционные кортикостероиды (беклометазон, флюнизолид, будесонца, флютиказон пропионат) являются препаратами первого выбора для базисной терапии астмы тяжелого течения, а также используются у детей при неэффективности нестероидных противовоспалительных препаратов. Использование ингаляционных кортикостероидов у детей с астмой при первом появлении симптомов простуды уменьшает на 90% частоту госпитализаций по поводу астмы. Использование назальных спреев нестероидных препаратов (ломузол, кромоглин) и кортикостероидных (фликсоназе, беконазе) у детей с сочетанием бронхиальной астмы и аллергического ринита уменьшает аллергическое воспаление со стороны верхних дыхательных путей, снижает ответную реакцию на вирусные инфекции.

Другой путь — это повышение неспецифической резистентности организма детей, который может быть достигнут, как использованием иммуностимулирующей терапии, так и не медикаментозными методами. В многочисленных исследованиях была доказана эффективность иммуностимулятора микробного происхождения рибомунила, объединяющего в себе свойства специфических и неспецифических иммуностимуляторов, что связано с наличием в его составе рибосом наиболее частых возбудителей инфекций дыхательных путей (диплококки пневмонии, стрептококки, клебсиелла пневмонии). Рибомунил стимулирует полинуклеары и макрофаги, способствуют выработке ИЛ-1 и ИЛ-6, увеличивает выработку специфических антител, активность естественных киллеров. Хороший эффект оказывает на заболеваемость ОРВИ у детей с бронхиальной астмой метод интервальной гипоксической тренировки с использованием ингаляций газовой смеси с пониженным содержанием кислорода. Проведение таких повторных курсов с интервалом 3-4 месяца в 2,5-3 раза снижает частоту ОРВИ и соответственно обострения бронхиальной астмы, нормализует вегетативный тонус, стимулирует функцию надпочечников. Как правило, медикаментозные и немедикаментозные методы используются в комплексе, дополняя друг друга. Врач должен провести оценку факторов внешней среды, устранить или уменьшить воздействие домашней пыли, табака, возможных провоцирующих аллергических факторов, провести санацию носоглотки при наличии хронических очагов инфекции, использовать закаливание, дозированные физические нагрузки. Дальнейшее изучение вирусиндуцированных обострений астмы, понимание механизмов, лежащих в их основе, позволит разрабатывать новые пути терапевтических вмешательств.

источник