Меню Рубрики

Глюкокортикоиды для ингаляционного применения при бронхиальной астме

Дополнительные сведения: Лекарственные средства влияющие на бронхиальную проходимость

Для лечения бронхиальной астмы используются препараты базисной терапии, воздействующие на механизм заболевания, посредством которых пациенты контролируют астму, и симптоматические препараты, влияющие только на гладкую мускулатурубронхиального дереваи снимающие приступ.

К препаратам симптоматической терапииотносятбронходилятаторы:

К препаратам базисной терапииотносят

антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Если не принимать базисную терапию, со временем будет расти потребность в ингаляции бронходилататоров (симптоматических средств). В этом случае и в случае недостаточности дозы базисных препаратов рост потребности в бронходилататорах является признаком неконтролируемого течения заболевания [23] .

К кромонам относят кромогликат натрия(Интал) инедокромил натрия(Тайлед). Эти средства показаны в качестве базисной терапии бронхиальной астмы интермиттирующего и лёгкого течения. Кромоны уступают по своей эффективности ИГКС [24] . Так как существуют показания для назначения ИГКС уже при лёгкой степени бронхиальной астмы [19] , кромоны постепенно вытесняются более удобными в использовании ИГКС. Не оправдан также переход на кромоны с ИГКС при условии полного контроля над симптомами минимальными дозами ИГКС [25] .

При астме применяются ингаляционные глюкокортикостероиды, которым не свойственно большинство побочных действий системных стероидов. При неэффективности ингаляционных кортикостероидов добавляют глюкокортикостероиды для системного применения.

ИГКС — основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы. Ниже представлена классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:

будесонид(Пульмикорт, Бенакорт, Буденит Стери-Неб)

беклометазона дипропионат(Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Лёгкое Дыхание)

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с подавлением деятельности клеток воспаления, уменьшением продукциицитокинов, вмешательством в метаболизмарахидоновой кислотыи синтезпростагландиновилейкотриенов, снижением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, предотвращением прямой миграции и активации клеток воспаления, повышением чувствительности b-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС также увеличивают синтез противовоспалительного белка липокортина-1, путём ингибированияинтерлейкина-5увеличиваютапоптозэозинофилов, тем самым снижая их количество, приводят к стабилизации клеточных мембран. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКСлипофильны, имеют короткийпериод полувыведения, быстро инактивируются, обладают местным (топическим) действием, благодаря чему имеют минимальные системные проявления. Наиболее важное свойство — липофильность, благодаря которому ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Лёгочная биодоступность ИГКС зависит от процента попадания препарата в лёгкие (что определяется типом используемого ингалятора и правильностью техники ингаляции), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

До недавнего времени главенствующией концепцией назначения ИГКС была концепция ступенчатого подхода, что означает что при более тяжёлых формах заболевания назначаются более высокие дозы ИГКС.

Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые применяются при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и по сей день остаются средствами первой линии терапии бронхиальной астмы. Согласно концепции ступенчатого подхода: «Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять». В ряде исследований показано, что у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более [19] .

Существуют фиксированные комбинации ИГКС и пролонгированных β2-адреномиметиков, сочетающие в себе средство базисной терапии и симптоматическое средство. Согласно глобальной стратегии GINA, фиксированные комбинации являются наиболее эффективными средствами базисной терапии бронхиальной астмы, так как позволяют снимать приступ и одновременно являются лечебным средством [3] . ВРоссиинаибольшей популярностью пользуются две такие фиксированные комбинации:

сальметерол+флутиказон(Серетид 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза, Серетид Мультидиск 50/100, 50/250 и 50/500 мкг/доза, Тевакомб 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза)

формотерол+будесонид(Симбикорт Турбухалер 4,5/80 и 4,5/160 мкг/доза, В состав препарата Серетид входит салметерол в дозе 25 мкг/доза в дозированном аэрозольном ингаляторе и 50 мкг/доза в аппарате «Мультидиск». Максимально-допустимая суточная доза салметерола — 100 мкг, то есть максимальная кратность применения Серетида составляет 2 вдоха 2 раза для дозированного ингалятора и 1 вдох 2 раза для приспособления «Мультидиск». Это даёт Симбикорту преимущество в том случае, если необходимо увеличить дозу ИГКС. Симбикорт содержит формотерол,максимально-допустимая суточная дозакоторого составляет 24 мкг, делает возможным ингалироваться Симбикортом до 8 раз в сутки. В исследовании SMART выявлен риск, связанный с применением салметерола по сравнению с плацебо. Кроме того, бесспорным преимуществом формотерола является и то, что он начинает действовать сразу после ингаляции, а не через 2 часа, как салметерол [26] .

источник

Использование ингаляционных форм глюкокортикоидов для лечения бронхиальной астмы (местная глюкокортикоидная терапия)

В настоящее время бронхиальная астма рассматривается как хрониче­ский воспалительный процесс в бронхах, приводящий к гиперреактивности и обструкции бронхов. В связи с этим, основным направлением в лечении бронхиальной астмы является противовоспалительная (базисная) терапия. К противовоспалительным средствам, используемым при лечении бронхи­альной астмы, относятся глюкокортикоиды (ингаляционные формы) и ста­билизаторы тучных клеток (интал, ломудал, недокромил, тайлед, дитек).

Противовоспалительная терапия с использованием ингалируемых глюкокортикоидов рекомендуется как первичная ступень терапии бронхи­альной астмы средней и тяжелой степени с добавлением при необходимо­сти Рз-адреномиметиков.

При лечении больных с легким персистирующим течением бронхи­альной астмы, в случае отсутствия эффекта от эпизодического использова­ния р-адреномиметиков, рекомендуется регулярно использовать ингаляции глюкокортикоидов.

При тяжелой кортикозависимой бронхиальной астме после достиже­ния ремиссии с помощью глюкокортикоидов, принимаемых внутрь, реко­мендуется переходить на ингаляции глюкокортикоидов с использованием больших доз (Salmeron, 1989).

Прием глюкокортикоидов в ингаляциях является важнейшей ступе­нью лечения бронхиальной астмы, так как ингалируемые глюкокортикои­ды оказывают активное местное противовоспалительное действие, при этом системные побочные эффекты практически не развиваются (Utigev, 1993).

Механизм противовоспалительного действия ингаляционных глюко­кортикоидов:

• препараты имеют высокое сродство к глюкокортикоидным рецепто­рам клеток, участвующих в воспалении, и взаимодействуют с этими рецепторами;

• образовавшийся комплекс влияет непосредственно на транскрипцию генов через взаимодействие с молекулой ДНК. При этом угнетается функция мРНК, ответственной за синтез протеинов воспаления, и образуется новая молекула мРНК, отвечающая за синтез противовос­палительных протеинов (липокортин или липомодулин, нейтральная
пептидаза и т.д.). Вновь синтезированные пептиды непосредственно угнетают фосфолипазу Аг, ответственную за продукцию противоспалительных простагландинов, лейкотриенов, фактора агрегации тромбо­цитов.

Выделяют два поколения глюкокортикоидов в ингаляциях:

• препараты I поколения: бекотид, бекломет, бекодиск;

• препараты II поколения: будезонид, флюнизолид, флютиказона дипропионат.

Ингаляционные глюкокортикоиды 1-го поколения

Беклометазона дипропионат (бекломет, бекотид) — это 9

• суспензия для использования в небулайзере (в 1 мл 50 мкг);

• дисковые формы (бекодиски по 100 и 200 мкг), ингалируемые с по­
мощью дискового ингалятора «Дискхайлер».

Беклометазона дипропионат является «пропрепаратом». Он метаболизируется в более активный метаболит беклометазона монопропионат во многих тканях, в т.ч. в легких и печени.

При вдыхании беклометазона дипропионата 30% его количества по­падает в легкие и в них метаболизируется, около 70% осаждается в полости рта, глотки, проглатывается и активируется в печени до беклометазона мо-нопропионата. При применении больших доз беклометазона возможны системные побочные эффекты.

Бекотид (бекломет) в виде аэрозолей для ингаляций предназначается для длительного регулярного применения. Препарат не применяется для купирования приступов бронхиальной астмы, терапевтическое действие его проявляется только через несколько дней после начала лечения. Больные, которым ранее назначалась системная кортикостероидная терапия, должны продолжать ее еще в течение 1 недели после начала применения бекотида, затем можно попытаться постепенно понижать его дозу.

Обычная терапевтическая доза бекотида составляет 400 мкг в день, ее следует разделить на 2-4 разовые дозы (2-4 вдоха). При тяжелом течении бронхиальной астмы можно повысить суточную дозу до 1000-1500 мкг и даже 2000 мкг. Эта доза эффективна и не вызывает системных побочных действий, не угнетает коры надпочечников. При необходимости применять большие дозы бекотида целесообразно воспользоваться препаратом беко-тид-250 (1-2 вдоха 2-3 раза в день).

Поддерживающая доза препарата составляет 200-400 мкг в сутки при двукратном применении (утром и вечером). Снижение дозы до поддержи­вающей производится постепенно (на 1 ингаляцию каждые 3-7 дней).

При лечении бекотидом (беклометом) возможно осаждение препарата на слизистой полости рта, что способствует развитию кандидомикоза и фа­рингита. Для профилактики кандидомикоза полости рта ингаляции бекоти­да производятся с использованием специального дозатора-спейсера, кото­рый надевается на ингалятор, в результате чего частицы препарата, осе­давшие в полости рта, задерживаются в камере-спейсере. После ингаляции бекотида целесообразно полоскать рот. При применении дозатора-спейсера количество препарата, достигающего легких, увеличивается.

Ингаляции бекотида могут частично заменить дозу глюкокортикоидов, принимаемых внутрь, и снизить кортикозависимость (400 мкг бекоти­да эквивалентны 6 мг преднизолона).

Бекодиск — в одной дозе содержит 100 и 200 мкг бекотида, в виде су­хого вещества ингалируется в суточной дозе 800-1200 мкг (т.е. 1-2 вдоха 4 раза в день) с помощью специального ингалятора.

Беклометазона дипропионат выпускается в виде препарата беклокорт в 2 формах: мите и форте. Беклокортмите применяется в тех же дозах, что и бекотид. Беклокорт-форте, 1 доза которого содержит 250 мкг бекломета­зона дипропионата, обладает более длительным действием, чем беклокортмите, его следует применять по 1-2 ингаляции 2-3 раза в день.

Беклометазона дипропионат выпускается также в виде препарата альдецин. Он показан для лечения больных, у которых бронхиальная астма со­четается с вазомоторным аллергическим ринитом, полипозом носа. В упа­ковке препарата имеется сменная насадка для назальных ингаляций белометазона, а также насадка для ингаляций через рот Альдецин приме­няют по 1 ингаляции (50 мкг) в каждый носовой ход 4 раза в день или че­рез оральную насадку ингалируют через рот (1-2 вдоха 4 раза в день)

Вентид — комбинированный дозированный аэрозоль, содержащий глюкокортикоид и р2-адреномиметик (вентолин) Ингалируется по 1-2 вдо­ха 3-4 раза в день

Ингаляционные глюкокортикоиды 2-го поколения

Ингаляционные глюкокортикоиды 2-го поколения обладают более значительным сродством к глюкокортикоидным рецепторам в бронхопульмональной системе Считается, что препараты этого поколения более эф­фективны, чем бекотид, и действуют более длительно

Будесонид (горакорт) — аэрозоль (200 доз по 160 мкг) — препарат продленного действия в капсулах, действует около 12 ч, ингалируется 2 раза по 200 мкг, при тяжелом течении бронхиальной астмы суточная доза повышается до 1600 мкг

Флунисолид (ингакорт) выпускается в виде аэрозоля для ингаляций Одна доза аэрозоля содержит 250 мкг флунисолида Начальная доза препа­рата составляет 2 вдоха утром и вечером, что соответствует 1000 мкг флу­нисолида При необходимости дозу можно увеличить до 4 ингаляций 2 раза в день (2000 мкг в сутки)

После ингаляции флунисолида только 39% введенной дозы поступает в общий кровоток При этом более 90% препарата, подвергшегося резорб­ции в легких, превращается в печени в почти неактивный метаболит — 6р-гидроксифлунисолид Его активность в 100 раз ниже активности исходного препарата

В отличие от беклометазона дипропионата, флунисолид является ис­ходно биологически активным, не подвергается метаболизму в легких, в дозе 2000 мкг в сутки не оказывает угнетающего влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочениковую ось и не имеет системных побочных эффек­тов Баллончик с флунисолидом оснащен специально разработанным спейсером, который способствует более эффективному и глубокому поступле­нию препарата в бронхи, уменьшает осаждение его в полости рта и, следо­вательно, частоту осложнений со стороны рта, глотки (кандидомикоз, ох­риплость голоса, горечь во рту, кашель)

Флютжазона пропионат (фликсомид) — выпускается в виде дозиро­ванного аэрозоля с содержанием в 1 дозе 25, 50, 125 или 250 мкг препара­та Применяются ингаляции в дозе от 100 до 1000 мкг 2 раза в день в зави­симости от тяжести состояния больного Поддерживающая доза — 100-500 мкг 2 раза в день Препарат практически не дает системных побочных яв­лений, является наиболее эффективным и безопасным ингаляционным глюкокортикоидом

Флютиказон обладает высокой местной активностью, его аффинность к глюкокортикоидным рецепторам в 18 раз превышает таковую дексаметазона и в 3 раза — будесонида

При ингалировании флютиказона 70-80% препарата проглатывается, но при этом абсорбируется не более 1% При первом прохождении через печень происходит почти полная биотрансформация препарата с образова­нием неактивного метаболита — деривата 17-карбоксиловой кислоты

Все три препарата (беклометазона дипропионат, флунисолид, флюти­казона пропионат) снижают число приступов бронхиальной астмы в днев­ное и ночное время, потребность в симпатомиметиках и частоту рециди­вов Однако названные положительные эффекты более выражены и быст­рее наступают при использовании флютиказона, при этом практически отсутствует опасность развития системных побочных действий глюкокортикоидов

При легких и среднетяжелых формах бронхиальной астмы можно ис­пользовать любые ингаляционные глюкокортикоиды в дозах 400-800 мкг/сутки При более тяжелом течении заболевания, требующем примене­ния высоких доз ингаляционных глюкокортикоидов (1500-2000 мкг/сутки и (юлее), следует предпочесть флютиказона пропионат

Побочные действия ингаляционной глюкокортикоидной терапии

1 Развитие фарингита, дисфонии вследствие атрофии мышц гортани, кандидомикоза слизистой полости рта Для профилактики этого по­бочного действия, обусловленного оседанием частиц глюкокортикоида на слизистой оболочке полости рта во время ингаляции, следует полоскать рот после ингаляции, а также пользоваться спейсером (см выше)

2 Системные побочные эффекты Развитие системных побочных явле­ний обусловлено частичным всасыванием ингалируемых глюкокор­тикоидов слизистой оболочкой бронхопульмональной системы, желудочно-кишечного тракта (часть препарата проглатывается больным) и поступлением его в кровоток

Всасывание ингалируемого глюкокортикоида через бронхопульмональную систему зависит от степени воспаления бронхов, интенсивности метаболизма глюкокортикоидов в дыхательных путях и количества препа­рата, поступающего в дыхательные пути во время ингаляции

Системные побочные явления возникают при использовании боль­ших доз ингалируемых глюкокортикоидов (более 2000 мкг бекотида в су­тки) и могут проявиться развитием кушингоидного синдрома, угнетением гипофизарно-надпочечниковой системы, снижением интенсивности про­цессов костеобразования, развитием остеопороза Обычные терапевтиче­ские дозы ингалируемых глюкокортикоидов системных побочных явлений не вызывают

Флунисолид (ингокорт) и флюказона дипропионат очень редко про­являют системные побочные действия по сравнению с бекотидом

Таким образом, применение ингаляционных форм глюкокортикоидов является современным и активным методом лечения бронхиальной астмы, позволяющим уменьшить потребность в пероральных глюкокортикоидах, а также р-адреномиметиках (Woolcock)

Целесообразно сочетать ингаляции глюкокортикоидов и бронхолитиков по схеме вначале ингаляция симпатомиметика (беротека, сальбутамола), а через 15-20 мин — ингаляция глюкокортикоида Сочетанное приме­нение ингаляционного глюкокортикоида с другим ингаляционным проти­вовоспалительным средством (интал, тайлед) позволяют у многих больных уменьшить лечебную дозу глюкокортикоидного препарата

Читайте также:  Азитромицин при астме у детей

Применение глюкокортикоидов внутрь или парентерально (системная глюкокортикоидная терапия)

Системная глюкокортикоидная терапия проводится только по стро­гим показаниям

· очень тяжелое течение бронхиальной астмы при отсутствии эффекта от всех остальных методов лечения,

• кортикозависимая бронхиальная астма (т.е. когда больной уже дли­тельно лечится глюкокортикоидами и в данный момент отменить их невозможно);

• астматический статус (глюкокортикоиды применяются парентераль­но);

• кома при бронхиальной астме (глюкокортикоиды применяются па­рентерально);

Системная глюкокортикоидная терапия обладает следующими меха­низмами действия:

• стабилизирует тучные клетки, предупреждает их дегрануляцию и вы­ход медиаторов аллергии и воспаления;

• блокируют образование IgE (реагинов);

• подавляют позднюю астматическую реакцию, что обусловлено подав­лением клеточной воспалительной реакции вследствие перераспреде­ления лимфоцитов и моноцитов, угнетением способности нейтрофилов к миграции из сосудистого русла, перераспределением эозинофилов. Поздняя астматическая реакция начинается через 3-4 ч после воз­действия аллергена, максимум ее наблюдается через 12 ч, продолжа­ется более 12 ч; она отражает механизмы прогрессирования бронхи­альной астмы. Гиперреактивность бронхов, сохраняющаяся длительно
(в течение недель и месяцев), связана с поздней астматической реак­цией;

• стабилизируют лизосомальные мембраны и уменьшают выход лизосомальных ферментов, повреждающих бронхопульмональную систему;

• подавляют сосудорасширяющее действие гистамина;

• увеличивают количество и чувствительность р-адренорецепторов бронхов к бронхорасширяющим воздействиям адреномиметиков;

• уменьшают отек слизистой оболочки бронхов; повышают активность эндогенных катехоламинов;

После проникновения в клетку глюкокортикоиды связываются со специфическими цитоплазматическими рецепторами, образуя комплекс гормон-рецептор, взаимодействующий в ядре клетки с хроматином. В ре­зультате активируется синтез белков, опосредующих эффекты глюкокортикоидов. Весь процесс занимает около 6 ч, поэтому глюкокортикоиды не купируют приступы удушья при обострении бронхиальной астмы, они дей­ствуют не ранее 6 ч после их введения

Используются 3 группы глюкокортикоидов:

• группа преднизолона: преднизолон (таблетки по 0.005 г; ампулы по 1 мл с содержанием 30 мг препарата); метилпреднизолон (метипред, урбазон — таблетки по 0.004 г);

• группа триамцинолона: триамцинолон, кенакорт, полькортолон, берликорт (таблетки по 0 004 г);

• группа дексаметазона: дексаметазон, дексон, дексазон (таблетки по

0 0005 г; ампулы для внутривенного и внутримышечного введения по

1 и 2 мл 0.4%-раствора с содержанием препарата 4 и 8 мг соответст­венно).

Для лечения больных бронхиальной астмой наиболее приемлемы препараты группы преднизолона и триамцинолона.

При очень тяжелом течении бронхиальной астмы и при отсутствии эф­фекта от остальных методов лечения рекомендуется применять препараты короткого действия (преднизолон, преднизолон, метилпреднизолон).

Методика лечения по М. Э. Гершвину (1984):

• при обострении начинать с высоких доз (например, 40-80 мг предни­золона ежедневно);

• после уменьшения симптомов — медленно снижать дозу (в течение 5-7 дней) до поддерживающей, например, на 50% каждый день;

• для хронического (длительного) лечения применять ежедневную дозу
преднизолона ниже 10 мг;

• принимать препарат в первой половине дня;

• в начале лечения дневную дозу разделить на 2-3 приема;

• если требуется прием более 7.5 мг преднизолона в день, предпринять попытку прерывистой терапии (например, 15 мг преднизолона через день вместо ежедневного приема 7.5 мг);

• для снижения суточной пероральной дозы преднизолона можно за­менить часть принимаемого внутрь препарата ингаляцией бекотида, исходя из того, что 6 мг преднизолона равны по активности 400 мг бекотида.

В. И. Трофимов (1996) рекомендует начинать терапию таблетированными глюкокортикоидами с суточной дозы 20-40 мг преднизолона или 16-32 мг метипреда, триамцинолона. 2 /з- 3 /4 суточной дозы больной должен принимать утром после завтрака, остальную часть — после обеда (до 15.00) в соответствии с циркадными ритмами продукции глюкокортикоидов и чувствительности к ним тканей и клеток организма. После значительного улучшения состояния больного (отсутствие приступов удушья в течение 7-10 дней) можно снижать дозу глюкокортикоидов на ‘/2 таблетки в 3 дня, а при достижении дозы 10 мг/сут преднизолона или эквивалентной дозы другого препарата — на ‘/4 таблетки за 3 дня до полной отмены или сохра­нения поддерживающей дозы (обычно ‘/г»2 таблетки). Если больной полу­чал глюкокортикоиды длительно (более 6 месяцев), снижение дозы нужно производить более медленно: на ‘/V’A таблетки за 7-14 и более дней.

Рекомендуется сочетать прием глюкокортикоидов внутрь с использо­ванием их ингаляционных форм, что позволяет значительно уменьшить лечебную и поддерживающую дозы пероральных препаратов.

При необходимости длительного применения глюкокортикоидов для контроля за астмой тяжелого течения целесообразно использование аль­тернирующей схемы приема (удвоенной суточной дозы через день 1 раз в сутки утром), что позволяет уменьшить риск угнетения надпочечников и развития системных побочных эффектов. Короткий период полураспада пероральных глюкокортикоидов группы преднизолона и триамцинолона позволяет применять альтернирующую схему. Следует подчеркнуть что альтернирующая схема приема глюкокортикоидов обычно приемлема то­гда, когда с помощью ежедневного их приема уже удалось добиться улуч­шения течения астмы и снизить суточную дозу преднизолона до 5-7.5 мг/день; однако, если наступило ухудшение состояния, необходимо вер­нуться к ежедневному приему препарата. При очень тяжелом течении астмы альтернирующая схема неэффективна, приходится применять глюкокортикоиды ежедневно и даже 2 раза в день.

Согласно совместному докладу Национального института сердца, лег­ких и крови (США) и ВОЗ «Бронхиальная астма Глобальная стратегия» — короткий курс лечения пероральными глюкокортикоидами (5-7 дней) мо­жет быть использован как «максимальная терапия» для достижения кон­троля течения астмы у больного. Этот курс может применяться или в нача­ле лечения больного с неконтролируемой астмой или в течение периода, когда больной отмечает постепенное ухудшение своего состояния Побоч­ные эффекты при коротких курсах (менее 10 дней), как правило, не на­блюдаются, отменять глюкокортикоиды можно сразу после коротких кур­сов

При наличии противопоказаний к приему глюкокортикоидных пре­паратов внутрь (эрозивный гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадца­типерстной кишки) можно применить кеналог-40 (препарат триамцинолона продленного действия) внутримышечно в дозе 1-2 мл (40-80 мг) 1 раз в 4 недели.

Количество инъекций на курс лечения и интервалы между инъекция­ми определяются индивидуально, однако, к сожалению, при продолжи­тельном лечении длительность эффекта уменьшается и возникает необхо­димость более частых введений .Некоторые больные, страдающие кортикозависимым вариантом бронхиальной астмы, вместо систематического перорального приема глюкокортикоидов применяют внутримышечное введе­ние кеналога 1 раз в 3-4 недели

При выраженных обострениях, тяжелых приступах бронхиальной ас­тмы, угрожающих развитием астматического состояния, нередко приходит­ся применять большие дозы глюкокортикоидов внутривенно через корот­кие интервалы времени Считается, что оптимальная концентрация глюко­кортикоидов в плазме достигается при введении гидрокортизона гемисукцината в дозе 4-8 мг/кг или преднизолона в дозе 1-2 мг/кг с интервалами 4-6 ч. Более эффективно внутривенное капельное введение глюкокорти­коидов, которое может производиться 1-4 раза в сутки в зависимости от состояния больного. Обычно курс лечения внутривенными капельными вливаниями глюкокортикоидов до достижения оптимального эффекта со­ставляет 3-7 дней, после чего глюкокортикоиды отменяют, постепенно снижая дозу на ‘Д начальной суточной дозы, добавляя ингаляционные глюкокортикоиды.

При глюкокортикозависимой бронхиальной астме отменить полно­стью глюкокортикоиды невозможно, достаточно активной оказывается су­точная доза преднизолона 5-10 мг.

Побочные эффекты системного лечения глюкокортикоидами:

• ожирение, преимущественно в области груди, живота, шейного отде­ла позвоночника, появление лунообразного гиперемированного лица;

• психозы, эмоциональная лабильность;

• истончение, сухость кожи, багрово-фиолетовые стрии;

• остеопороз, в т.ч. позвоночника (возможны переломы позвоночника);

• гиперсекреция и повышение кислотности желудочного сока, развитие
язв желудка и двенадцатиперстной кишки;

• гипергликемия (стероидный сахарный диабет);

• задняя субкапсулярная катаракта;

• активизация туберкулезного процесса;

• угнетение функции надпочечников.

Внезапная отмена глюкокортикоидов после длительного их примене­ния, особенно в больших дозах, приводит к быстрому появлению синдрома отмены, который проявляется:

• ухудшением течения бронхиальной астмы, возобновлением приступов
удушья, возможным развитием астматического статуса;

• значительным падением артериального давления;

Для уменьшения развития побочных явлений глюкокортикоиднои те­рапии и для уменьшения кортикозависимости рекомендуется:

• стараться обходиться меньшими дозами препарата;

• сочетать лечение с ингаляциями интала;

• назначать короткодействующие препараты (преднизолон, урбазон, полькортолон) и не применять длительно действующие глюкокортикоиды (кеналог, дексазон и др.);

• назначать глюкокортикоид в первой половине дня, наибольшую часть суточной дозы давать утром, чтобы концентрация препарата в крови совпадала с наибольшим выбросом эндогенного кортизола;

• поддерживающую дозу препарата (1.5-2 таблетки) целесообразно да­вать прерывистым способом (т.е. удвоенную поддерживающую дозу принимать однократно утром, но через день). При таком приеме уменьшается возможность угнетения надпочечников и развития по­бочных явлений;

· для уменьшения кортикозависимости в момент снижения дозы преднизолона и перехода на поддерживающие дозы принимать этимизол по 0.1 г 3 раза в день (под контролем артериального давления), глициррам по 0.05 г 2-3 раза в день внутрь. Эти средства стимулируют надпочечники. Для уменьшения кортикозависимости можно применять также настойку диоскореи кавказской по 30 капель 3 раза в день;

• применять РДТ с сочетании с иглорефлексотерапией;

· для предупреждения или уменьшения побочных явлений пероральной глюкокортикоиднои терапии целесообразно часть дозы заменить ин­галяциями глюкокортикоидов;

· применять плазмаферез, гемосорбцию.

Одним из наиболее тяжелых осложнений системной глюкокортикоидной терапии является остеопороз. Для его профилактики и лечения при­меняются препараты, содержащие гормон С-клеток щитовидной железы кальцитонин — калъцитрин, миакалъцик. Калъцитрин назначается по 1 ЕД подкожно или внутримышечно ежедневно в течение месяца с перерывами каждый 7-й день (курс 25 инъекций) или по 3 ЕД через день (курс 15 инъ­екций). Миакальцик (кальцитонин лосося) вводится подкожно или внут­римышечно по 50 ЕД (курс 4 недели). Можно применять также миакаль­цик в виде спрея интраназально по 50 ЕД через день в течение 2 месяцев с последующим двухмесячным перерывом. Лечение препаратами кальцитонина нужно проводить в сочетании с приемом кальция глюконата внутрь по 3-4 г/сут. Препараты кальцитонина способствуют поступлению кальция в костную ткань, уменьшают явления остеопороза, обладают противовос­палительным действием, уменьшают дегрануляцию тучных клеток и кортикозависимость.

Лечение глюкокортикоидами беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой

Большинство пульмонологов считает противопоказанной системную пероральную глюкокортикоидную терапию в первом триместре беременно­сти из-за высокого риска развития уродств у плода. Ингаляционные глюкокортикоиды могут применяться для лечения бронхиальной астмы (в дозе не более 1000 мкг в сутки) в течение всего периода беременности, т.к. их системные побочные эффекты незначительны, а риск гибели плода вслед­ствие гипоксии при приступах астмы велик.

Небольшие дозы глюкокортикоидов при необходимости можно на­значать внутрь во П-Ш триместрах в комбинации с ингаляционными глю­кокортикоидами. При тяжелом приступе астмы и астматическом статусе показано внутривенное введение глюкокортикоидов.

Лечение цитостатиками (иммунодепрессантами)

Лечение цитостатиками в настоящее время применяется редко.

Механизм действия цитостатиков заключается в угнетении продукции реагинов и противовоспалительном эффекте. В отличие от глюкокортикои­дов они не угнетают надпочечников.

• тяжелая форма атопической бронхиальной астмы, не поддающаяся
лечению обычными средствами, в т.ч. глюкокортикоидами;

• кортикозависимая кортикорезистентная бронхиальная астма — с це­лью уменьшения кортикозависимости;

• аутоиммунная бронхиальная астма.

Методика лечения цитостатиками изложена в разделе «Лечение ауто­иммунной бронхиальной астмы».

Иммуномодулирующая терапия нормализует работу иммунной систе­мы. Назначается при затяжном течении бронхиальной астмы, резистентной к терапии обычными средствами, особенно при сочетании атопической формы с инфекцией в бронхопульмональной системе.

Дата добавления: 2015-04-23 ; Просмотров: 2053 ; Нарушение авторских прав? ;

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Кафедра пульмонологии ФУВ РГМУ

В последние годы отмечен значительный прогресс в лечении бронхиальной астмы (БА). По–видимому, это связано с определением БА, как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, и вследствие этого – с широким применением ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве базисных противовоспалительных препаратов. Однако несмотря на достигнутые успехи, уровень контроля над течением заболевания нельзя считать удовлетворительным. Так, например, почти каждый третий больной БА, как минимум, 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами болезни. Более половины больных имеют ограничения физической активности, более трети вынуждены пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе. Более 40% больных вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания. Причины подобной ситуации многообразны, и не последнюю роль в этом играет недостаточная осведомленность врача в патогенезе БА и, соответственно, выбор неправильной тактики лечения.

Определение и классификация БА

Бронхиальная астма – хроническое заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные клетки, эозинофилы и Т–лимфоциты. У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторным эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром. Эти симптомы сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере, частично обратима, спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает увеличение ответа дыхательных путей на различные стимулы (гиперреактивность).

Ключевыми положениями определения следует считать следующие:

1. БА – хроническое персистирующее воспалительное заболевание дыхательных путей вне зависимости от тяжести течения.

2. Воспалительный процесс приводит к гиперреактивности бронхов, обструкции и появлению респираторных симптомов.

3. Обструкция дыхательных путей обратима, по крайней мере, частично.

4. Атопия – генетическая предрасположенность к продукции иммуноглобулинов класса Е (может присутствовать не всегда).

Бронхиальную астму можно классифицировать на основе этиологии, тяжести течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции.

Однако в настоящее время бронхиальную астму в первую очередь следует классифицировать по степени тяжести, т. к. именно это отражает степень выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях и определяет тактику противовоспалительной терапии.

Степень тяжести определяется по следующим показателям:

  • Количество ночных симптомов в неделю.
  • Количество дневных симптомов в день и в неделю.
  • Кратность применения b 2–агонистов короткого действия.
  • Выраженность нарушений физической активности и сна.
  • Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением.
  • Суточные колебания ПСВ.
  • Объем проводимой терапии.

Существует 5 степеней тяжести течения БА: легкая интермиттирующая; легкая персистирующая; средней тяжести персистирующая; тяжелая персистирующая; тяжелая персистирующая стероидозависимая (табл. 1).

БА интермиттирующего течения: симптомы астмы реже 1 раза в неделю; короткие обострения (от нескольких часов до нескольких дней). Ночные симптомы 2 раза в месяц или реже; отсутствие симптомов и нормальная функция легких между обострениями: пиковая скорость выдоха (ПСВ) > 80% от должного и колебания ПСВ менее 20%.

Читайте также:  Приступ бронхиальной астмы последствия

БА легкого персистирующего течения. Симптомы 1 раз в неделю или чаще, но реже 1 раза в день. Обострения заболевания могут нарушать активность и сон. Ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц. ПСВ более 80% от должного; колебания ПСВ 20–30%.

БА средней тяжести. Ежедневные симптомы. Обострения нарушают активность и сон. Ночные симптомы возникают более 1 раза в неделю. Ежедневный прием b 2–агонистов короткого действия. ПСВ 60–80% от должного. Колебания ПСВ более 30%.

БА тяжелого течения: постоянные симптомы, частые обострения, частые ночные симптомы, физическая активность ограничена проявлениями астмы. ПСВ менее 60% от должного; колебания более 30%.

Необходимо отметить, что определение степени тяжести астмы по этим показателям возможно только перед началом лечения. Если больной уже получает необходимую терапию, то ее объем также должен учитываться. Таким образом, если у пациента по клинической картине определяется легкая персистирующая астма, но при этом он получает медикаментозное лечение, соответствующее тяжелой персистирующей астме, то у данного пациента диагностируется БА тяжелого течения.

БА тяжелого течения стероидозависимая: независимо от клинической картины пациент, получающий длительное лечение системными кортикостероидами, должен быть расценен, как страдающий БА тяжелого течения.

Рекомендован ступенчатый подход к терапии БА в зависимости от тяжести ее течения (табл. 1). Все препараты для лечения БА разделены на две основные группы: для длительного контроля воспалительного процесса и средства для купирования острых симптомов астмы. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые следует применять, начиная со второй ступени (легкое персистирующее течение) до пятой (тяжелое стероидозависимое течение). Поэтому в настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии для терапии БА. Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ИГКС следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.

Механизмы действия и фармакокинетика

ИГКС способны связываться со специфическими рецепторами в цитоплазме, активируют их и образуют с ними комплекс, который затем димеризуется и перемещается в ядро клетки, где связывается с ДНК и взаимодействует с механизмами транскрипции ключевых ферментов, рецепторов и других сложных белков. Это приводит к проявлению фармакологического и терапевтического действия.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, предотвращение миграции и активации клеток воспаления. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина–1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина–5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию b –рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. До 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей.

Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность. Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. ИГКС отличает от системных препаратов их топическое (местное) действие. Поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона): эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием.

В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо.

Системная биодоступность складывается из пероральной и ингаляционной. От 20 до 40% от ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные пути (это величина значительно варьирует в зависимости от средства доставки и от ингаляционной техники пациента). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие, наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. 60–80% ингаляционной дозы оседает в ротоглотке и проглатывается, подвергаясь затем полному или частичному метаболизму в желудочно–кишечном тракте и печени. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно–кишечном тракте и от выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17–монопропионата – активного метаболита беклометазона дипропионата). Дозы ИГКС до 1000 мкг/сутки (для флютиказона до 500 мкг/сут) обладают незначительным системным действием.

Все ИГКС имеют быстрый системный клиренс, сравнимый с величиной печеночного кровотока. Это один из факторов, снижающих системное действие ИГКС.

Характеристика наиболее часто используемых препаратов

К ИГКС относятся беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказона пропионат, флунизолид, триамсинолона ацетонид, мометазона фуроат. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, порошковых ингаляторов, а также в виде растворов для ингаляции через небулайзер (будесонид).

Беклометазона дипропионат. Применяется в клинической практике более 20 лет и остается одним из самых эффективных и часто используемых препаратов. Разрешено применение препарата у беременных. Выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Бекотид 50 мкг, Беклофорте 250 мкг, Альдецин 50 мкг, Беклокорт 50 и 250 мкг, Бекломет 50 и 250 мкг/доза), дозированного ингалятора, активируемого вдохом (Беклазон Легкое Дыхание 100 и 250 мкг/доза), порошкового ингалятора (Бекодиск 100 и 250 мкг/доза ингалятор Дискхалер; мультидозовый ингалятор Изихейлер, Бекломет 200 мкг/доза). Для ингаляторов Бекотид и Беклофорте производятся специальные спейсеры – «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2–клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста).

Будесонид. Современный высокоактивный препарат. Используется в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Будесонид-мите 50 мкг/доза; Будесонид–форте 200 мкг/доза), порошкового ингалятора (Пульмикорт Турбухалер 200 мкг/доза; Бенакорт Циклохалер 200 мкг/доза) и суспензии для небулайзера (Пульмикорт 0,5 и 0,25 мг/доза). Пульмикорт Турбухалер – единственная лекарственная форма ИГКС, не содержащая носителя. Для дозированных ингаляторов Будесонид мите и Будесонид форте производится спейсер. Будесонид является составной частью комбинированного препарата Симбикорт.

Будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам, и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Будесонид является единственным ИГКС, для которого доказана возможность однократного применения. Фактор, обеспечивающий эффективность применения будесонида один раз в день, – ретенция будесонида в дыхательных путях в виде внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с рецептором. Подобный механизм не свойственен другим ГКС и позволяет пролонгировать противовоспалительный эффект. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору.

Исследования последних лет по препарату Пульмикорт Турбухалер доказали, что он не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, не вызывает ангиопатию и катаракту. Пульмикорт также рекомендован к применению у беременных: установлено, что его применение не вызывает увеличения числа аномалий плода. Пульмикорт Турбухалер является первым и единственным ИГКС, которому FDA (организация по контролю за лекарственными средствами в США) присвоила категорию «В» в рейтинге лекарств, назначаемых при беременности. В эту категорию включаются лекарства, прием которых в период беременности является безопасным. Остальные ИГКС относятся к категории «С» (прием их во время беременности не рекомендуется).

Флютиказона пропионат. Самый высокоактивный препарат на сегодняшний день. Обладает минимальной пероральной биодоступностью ( b 2–агонистов короткого действия по потребности или регулярно. Таким образом появилась острая потребность в новом классе препаратов, свободных от недостатков, которые присущи b 2–агонистам короткого действия, и обладающих доказанным длительным протективным и противовоспалительным действием на дыхательные пути.

Были созданы и в настоящее время широко применяются b 2–агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: формотерола фумаратом и сальметерола ксинафоатом. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление b 2–агонистов длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ингаляционными ГКС (начиная со второй ступени). В ряде исследований было показано, что комбинация ингаляционного ГКС с b 2–агонистом длительного действия более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных ГКС, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было показано также снижение количества обострений и значимое улучшение качества жизни у пациентов, получающих комбинированную терапию. Таким образом, появление комбинированных препаратов, содержащих ингаляционный ГКС и b 2–агонист длительного действия, – отражение эволюции взглядов на терапию БА.

Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. Кроме того, соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение назначений врача и потенциально улучшает комплайнс.

Серетид Мультидиск. Составными компонентами являются сальметерола ксинафоат и флютиказона пропионат. Обеспечивает высокий уровень контроля над симптомами БА. Используется только в качестве базисной терапии, может назначаться, начиная со второй ступени. Препарат представлен в различных дозировках: 50/100, 50/250, 50/500 мкг сальметерола/флютиказона в 1 дозе. Мультидиск относится к ингаляционным устройствам малого сопротивления, что позволяет использовать его и у пациентов со сниженной скоростью вдоха.

Симбикорт Турбухалер. Составными компонентами являются будесонид и формотерола фумарат. На российском рынке представлен в дозировке 160/4,5 мкг в 1 дозе (дозы препаратов указаны как доза на выходе). Важная особенность Симбикорта – возможность использовать его как для базисной терапии (для контроля воспалительного процесса), так и для немедленного облегчения симптомов астмы. Это обусловлено прежде всего свойствами формотерола (быстрое начало действия) и способностью будесонида активно действовать в течение 24 часов на слизистую бронхиального дерева.

Симбикорт дает возможность индивидуального гибкого дозирования (1–4 ингаляционные дозы в сутки). Симбикорт можно использовать, начиная со 2 ступени, но особенно он показан пациентам с нестабильной астмой, для которой характерны внезапные тяжелые приступы затрудненного дыхания.

Системные ГКС применяются в основном для купирования обострения БА. Наиболее эффективны пероральные ГКС. Внутривенно кортикостероиды назначают при обострении БА, если более желателен внутривенный доступ, или при нарушении всасывания из желудочно–кишечного тракта, используя высокие дозы (до 1 г преднизолона, метилпреднизолона и гидрокортизона). Кортикостероиды приводят к клинически значимому улучшению спустя 4 часа после их введения.

При обострении БА показан короткий курс пероральных ГКС (7–14 дней), причем начинают с высоких доз (30–60 мг преднизолона). В последних публикациях рекомендуют следующий короткий курс системных ГКС при не угрожающих жизни обострениях: 6 таблеток преднизолона утром (30 мг) в течение 10 дней с последующим прекращением приема. Хотя схемы лечения системными ГКС могут быть различными, основополагающими принципами являются назначение их в высоких дозах для быстрого достижения эффекта и последующая быстрая отмена. Следует помнить, что как только пациент оказывается готовым к приему ингаляционных ГКС, они должны быть ему назначены с соблюдением ступенчатого подхода.

Системные глюкокортикоиды следует назначить, если:

  • Обострение средней тяжести или тяжелое.
  • Назначение ингаляционных b 2–агонистов короткого действия в начале лечения к улучшению не привело.
  • Обострение развилось, несмотря на то, что больной находился на длительном лечении пероральными кортикостероидами.
  • Для купирования предыдущих обострений требовались пероральные кортикостероиды.
  • 3 и более раз в год проводились курсы глюкокортикоидов.
  • Больной находится на ИВЛ.
  • Ранее были угрожающие жизни обострения.

Нежелательно использование пролонгированных форм системных стероидов для купирования обострений и проведения поддерживающей терапии БА.

Для длительной терапии при тяжелом течении БА системные ГКС (метилпреднизолон, преднизолон, триамсинолон, бетаметазон) следует назначать в наименьшей эффективной дозе. При длительном лечении альтернирующая схема назначения и прием в первой половине дня (для уменьшения влияния на циркадные ритмы секреции кортизола) вызывают наименьшее количество побочных эффектов. Следует подчеркнуть, что во всех случаях назначения системных стероидов больному должны быть назначены высокие дозы ингаляционных ГКС. Из пероральных ГКС предпочтение отдается тем, у которых отмечается минимальная минералокортикоидная активность, относительно короткий период полураспада и ограниченное действие на поперечно–полосатую мускулатуру (преднизолон, метилпреднизолон).

Пациентам, которые вынуждены постоянно принимать системные ГКС, следует уделять особое внимание. Существует несколько вариантов формирования стероидозависимости у пациентов с БА и другими заболеваниями, сопровождающимися бронхообструкцией:

  • Отсутствие комплайенса (взаимодействия) врача и пациента.
  • Неназначение ингаляционных ГКС пациентам. Многие врачи считают, что нет необходимости назначать ингаляционные ГКС больным, получающим системные стероиды. Если пациент с БА получает системные стероиды, его следует расценивать, как больного с тяжелой формой БА, имеющего прямые показания к назначению высоких доз ингаляционных ГКС.
  • У больных системными заболеваниями (включая легочные васкулиты, например, синдром Чардж–Стросса) бронхиальная обструкция может быть расценена, как БА. Отмена системных стероидов у этих больных может сопровождаться тяжелыми проявлениями системного заболевания.
  • В 5% случаев встречается стероидорезистентность, для которой характерна резистентность стероидных рецепторов к стероидным препаратам. В настоящее время различают две подгруппы: больные с истинной стероидной резистентностью (тип II), не имеющие побочных эффектов при длительном приеме высоких доз системных ГКС, и пациенты с приобретенной резистентностью (тип I) – имеющие побочные эффекты системных ГКС. В последней подгруппе резистентность можно преодолеть, скорее всего, повышением дозы ГКС и назначением препаратов, имеющих аддитивный эффект.
Читайте также:  Показания для направления на мсэ при бронхиальной астме

Необходима разработка диагностических программ для пациентов, которые получают адекватную терапию, чувствительны к кортикостероидам, имеют высокий комплайнс, но несмотря на все это, испытывают симптомы астмы. Эти пациенты являются самыми «непонятными» с точки зрения терапии и с точки зрения патофизиологии. У них следует проводить тщательную дифференциальную диагностику для исключения других заболеваний, имитирующих клиническую картину БА.

1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия: совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирной организации здравоохранения. Пульмонология, 1996.

2. Бронхиальная астма. Руководство для врачей России (формулярная система). «Пульмонология», приложение–99.

3. Ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы. Основные положения отчета группы экспертов EPR–2. National Institute of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. NIH publication–97. Перевод под ред. Проф. Цой А.Н., М, Грантъ,1998.

4. Ильина Н.И. Ингаляционные глюкокортикоиды. Астма.ru. Аллергические и респираторные заболевания. 0*2001 (пилотный выпуск).

5. Огородова Л.М. Системы ингаляционной доставки препаратов в дыхательные пути. Пульмонология, 1999; №1, 84–87

6. Формулярная система: лечение бронхиальной астмы. Астма. ru ,0. 2001, 6–9

7. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Москва, 1997.

8. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182–185

9. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25–33

10. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long–term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1064–9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. A high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler was well tolerated by asthmatic patients. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster

12. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868–75

13. Beclomethasone Dipropionate and Budesonide. The clinical evidence Reviewed. Respir Med 1998; 92 (Suppl B)

14. The British Guidelines on Asthma Management. Thorax, 1997; 52 (Suppl. 1) 1–20.

15. Burney PGJ. Current questions in the epidemiology of asthma, in Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Immunology, and Treatment. London, Academic Press, 1993, pp 3–25.

16. Crisholm S et al. Once–daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421–5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. A long–termed study of the antiinflammatory effect of low–dosed budesonide plus formoterol versus high–dosed budesonide in asthma. Am Respir Crit Care Med 2000; 161: 996–1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB et al. Administration of budesonide once daily by means of Turbuhaler to subjects with stable asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 46–52

19. Miller–Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism foe prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623–30

20. Miller–Larsson A. et al. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: 1455–1461

21. Pauwels RA et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405–11

22. Pedersen S, O/Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1–34.

источник

Согласно рекомендациям современных руководств по бронхиальной астме (БА), основной группой препаратов, использующихся для превентивного лечения больных БА (за исключением легкой/интермиттирующей формы заболевания), являются ингаляционные глюкокортикоиды

Согласно рекомендациям современных руководств по бронхиальной астме (БА), основной группой препаратов, использующихся для превентивного лечения больных БА (за исключением легкой/интермиттирующей формы заболевания), являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) [1–3]. Первый из них — беклометазона дипропионат был внедрен в клиническую практику в 1972 г. и до сих пор находит широкое применение благодаря низкой стоимости и безопасности.

В настоящее время в лечении БА используют еще четыре препарата из группы ИГК: флютиказона пропионат, будесонид, триамцинолона ацетонид, флунизолид.

Несмотря на довольно длительную историю клинического применения глюкокортикоидов (ГК), терапия БА по-прежнему вызывает немало вопросов, в том числе:

  • когда и в какой дозе следует назначать ИГК больным БА;
  • как долго их принимать;
  • как снизить риск развития побочных эффектов ГК-терапии;
  • что такое стероидная резистентность (стероидная нечувствительность) и каковы механизмы ее развития?

В настоящем обзоре мы попытаемся провести анализ литературных данных и основных рекомендаций по назначению ГК больным БА.

В начале коротко о том, каковы современные представления о механизмах действия ГК при БА. Доказано, что ГК влияют на иммунные и воспалительные процессы дыхательных путей посредством индукции экспрессии различных генов. ГК также снижают количество и/или активность клеток воспаления (лимфоцитов, макрофагов, тучных клеток, эозинофилов), влияют на сосудистую проницаемость, отек слизистой оболочки, субэпителиальный фиброз, уменьшают продукцию слизи в бронхах, способствуют восстановлению поврежденного эпителия и т. д.

Маловероятно, чтобы при остром приступе БА эффект ГК был связан с супрессией образовавшихся цитокинов и клеток воспаления, инфильтрирующих дыхательные пути, поскольку для проявления таких механизмов действия требуется как минимум 6–72 ч [4, 5]. Скорее всего, высокая терапевтическая эффективность стероидов связана с восстановлением чувствительности β-адренорецепторов дыхательных путей, количество которых снижается в результате приема β2-агонистов и развития самого процесса воспаления [4, 5]. Показано, что однократное введение преднизолона в/в и даже ингалирование беклометазона предотвращает десенситизацию β2-адренорецепторов [5], хотя следует учесть также протективный эффект самих β-агонистов на тучные клетки и плазменную экссудацию сосудов [4, 5].

Комплементарность действия при комбинации ГК и b2-агонистов доказана на экспериментальном («эффект Эйкелберга»: β2-агонисты активируют глюкокортикоидные рецепторы, а стероиды повышают экспрессию гена β2-адренорецептора) [6], а также клиническом уровнях (при приеме комбинированного препарата симбикорта отмечено более быстрое наступление бронходилатации и улучшение шкалы симптомов БА, по сравнению с терапией будесонидом и формотеролом через отдельные ингаляторы) [7].

Назначение ГК показано в тех случаях, когда пациент испытывает потребность в ингаляционном β2-агонисте короткого действия один раз в день (Британское руководство по БА) [2] или 3 раза в нед (GINA) [1]. Терапию целесообразнее начинать с высоких доз ИГК, чтобы достичь адекватного контроля над астмой (минимум приступов, снижение тяжести заболевания, достижение нормальных/почти нормальных показателей функции легких с минимумом побочных эффектов лекарственных средств), с последующим снижением их дозы (принцип «step down») [1, 8].

Доказано, что раннее начало лечения ГК более эффективно предотвращает развитие воспалительного процесса и структурных изменений дыхательных путей, особенно у детей [9]. При приеме даже малых доз будесонида (100 мкг 2 раза в сут) у детей заметно улучшались показатели пикфлоуметрии, клиническая симптоматика, снижалась потребность в β-агонистах короткого действия, хотя для предотвращения постнагрузочного бронхоспазма им требовалась более высокая доза ИГК (400 мкг в сут) [9]. По последним данным, флютиказон способен приостанавливать воспалительный процесс, но при этом не влияет на структурные изменения дыхательных путей, т. е. на ремоделирование [10].

Важную роль при тяжелой форме БА играют не только подбор адекватной дозы необходимых антиастматических средств, но и правильное назначение системных ГК.

Назначение ГК per os показано:

  • пациентам с частыми неконтролируемыми симптомами и обострениями БА;
  • больным с интермиттирующей БА, не контролируемой приемом высоких доз ИГК;
  • больным, ранее принимавшим таблетированный ГК, которым для поддержания контроля над астмой или терапии;
  • обострения заболевания требуется более высокая доза стероида [2].

Больным БА преднизолон следует назначать из расчета 1–2 мг/кг веса в сут сроком не более 10 дней, с постепенным снижением суточной дозы на фоне приема ИГК [11, 12].

По мнению американских экспертов (EPR-2), пероральный преднизолон в дозе 50 мг целесообразно назначать взрослым больным БА однократно в течение 15 ч: тем самым количество эозинофилов в бронхолегочной лаважной жидкости супрессируется более эффективно, чем при приеме препарата в другие часы (в 8 или 20 ч) [3].

При купировании тяжелого приступа БА доказана эквивалентность терапевтического действия ГК, назначаемых больным в/в и перорально [12–15]. Установлено, кроме того, что различий в изменении ОФВ1 у больных с острым тяжелым приступом БА, которым вводили метилпреднизолон в/в в дозах 60, 160 и 500 мг в сут, не существует; не удалось выявить также влияния на уровень ОФВ1 низких и высоких доз преднизолона (1 и 6 мг/кг веса), вводимых в/в каждые 6 ч больным БА, поступившим в отделение неотложной медицины [13–15].

По данным Nana и соавт. [16], через 1 нед после лечения тяжелых астматиков ингаляционным будесонидом в дозе 1600 мкг 2 раза в день (I группа) и таблетированным преднизолоном 40 мг (II группа) уровень ОФВ1 повысился в обеих группах в одинаковой степени — в среднем на 17%. Однако в группе пациентов, которым ГК назначали перорально, обострения болезни наблюдались в два раза чаще. В то же время лечение больного БА таблетированным преднизолоном обходится в 70 раз дешевле терапии таким современным ИГК, как флютиказон.

Показана эквивалентность терапевтической эффективности 1600 мкг будесонида и 5 мг таблетированного преднизолона у пациентов с БА [17].

Хотя при БА может быть достигнут доза-ответ на лечение ИГК, наращивание дозы стероида, как правило, не приводит к дальнейшему улучшению функции легких [18]. Более того, парадоксальным кажется полученное доказательство равной эффективности высоких и низких доз флютиказона (1000 и 100 мкг в сут) при 8-недельном лечении больных со впервые диагностированной легкой и средней степенью БА [19]. Тяжелая форма БА, как правило, требует применения высоких доз ИГК с самого начала терапии [20, 21].

Недопустимо использование в лечении больных БА депонированных ГК (дексаметазон, кеналог, полькортолон) из-за вызываемой ими выраженной супрессии надпочечниковой функции и невозможности назначения этих препаратов по альтернирующей схеме.

В англоязычной литературе последних лет появился термин «brittle asthma», при которой более выраженный, по сравнению с применением ГК, терапевтический эффект отмечается после подкожного введения таким больным тербуталина [20].

У больных БА такие проявления, как кашель, свистящее и затрудненное дыхание, уменьшаются через несколько дней после приема ИГК [21, 22]; значительное облегчение течения заболевания наблюдается спустя недели [14, 23], но для максимального улучшения бронхиальной гиперреактивности ИГК требуется принимать регулярно на протяжении нескольких месяцев и лет [24, 25].

У большинства пациентов с БА снижение дозы ИГК через несколько месяцев терапии, как правило, не приводит к ухудшению течения заболевания [24–26]. Однако уже спустя несколько недель после полной отмены ИГК могут появиться симптомы неконтролируемой БА [25, 26]. Поскольку улучшение бронхиальной гиперреактивности может быть достигнуто примерно через 6–8 нед после начала приема беклометазона (в суточной дозе 400–2000 мкг), чтобы избежать возникновения побочных эффектов, дозу ИГК в дальнейшем следует снижать [26, 27].

Стероид-резистентная астма (СРА) — это астма, при которой после 1–2-недельного приема преднизолона в дозе

40 мг в сут объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) не повышается более чем на 15% в ответ на вдыхание β2-агониста [28].

Как правило, СРА страдают пациенты с тяжелой формой заболевания. Этиопатогенез СРА обусловлен различными факторами: снижение количества глюкокортикоидных рецепторов дыхательных путей и/или повышение концентрации альтернативной им формы типа β, изменение супрессии транскрипционных факторов, преобладание относительно резистентных к ГК нейтрофилов в бронхиальном пространстве, резко выраженные структурные изменения дыхательных путей и т. д. [29, 30]. Возможно, играет также роль инфицирование таких больных Chlamidia pneumoniae или вирусами [31].

Прежде чем БА считать стероид-резистентной, следует:

  • выяснить, действительно ли больной страдает БА (исследовать функцию легких, определить индекс Тиффно);
  • определить коэффициент бронходилатации после вдыхания 200 мкг сальбутамола;
  • оценить результаты бронхопровокационного теста метахолином или гистамином;
  • оценить правильность вдыхания ингаляционных препаратов, комплаентность (другие факторы);
  • оценить данные бронхоскопии (характер пролабирования голосовых связок, уровень эозинофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, данные цитологии, биопсии для уточнения толщины базальной мембраны и исключения эндобронхиальной опухоли);
  • оценить эффективность терапии преднизолоном в дозе 0,5 мг/кг веса больного в течение 2 нед с повторным исследованием функции внешнего дыхания, бронхиальной гиперчувствительности и комплаентности;
  • исключить другие заболевания (исследование сна по выявлению индекса частоты апноэ и гипопноэ, 24-часовой рН-мониторинг, гипервентиляционный тест, психологическое тестирование и т. д.) [20, 32, 33].

На фоне приема ряда препаратов возможно снижение дозы системных и ингаляционных форм ГК. Не доказан стероидсберегающий эффект кромонов и кетотифена.

Назначение ингаляционных глюкокортикоидов довольно часто (

78%) позволяет уменьшить дозу системных стероидов и даже полностью отменить их прием. Исследование Meijer et al. показало, что высокая доза флютиказона более эффективна в отношении улучшения бронхиальной гиперчувствительности, чем преднизолон, принимаемый перорально [34]. Стероидсберегающий эффект пульмикорта-турбухалера был подтвержден в ходе проведенного нами исследования [35]: у детей, находящихся в отделение интенсивной терапии, более ранний клинический и бронходилатирующий эффект (в течение первых 4 ч) был выявлен в случае использования будесонида в дозе 1600 мкг и тербуталина, по сравнению с группой больных, получавших лечение таблетированным преднизолоном в дозе 2 мг/кг веса и β2-агонистом.

У больных СРА уменьшение дозы или полное прекращение приема пероральных ГК становится возможным также благодаря назначению суспензии пульмикорта, вдыхаемого через небулайзер. Небулизированный пульмикорт — уникальный стероид, влияющий на функциональные показатели легких значительно быстрее других ГК, вводимых парентерально или перорально [35, 36]. В многоцентровом исследовании T. Higgenbottam и соавт. у 23 больных из 43 после 12 нед терапии небулизированным пульмикортом в дозе 2 мг в сут удалось снизить дозу таблетированного преднизолона на 59% от исходной дозы (p

Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук
Детская городская поликлиника № 102, Москва

источник