Меню Рубрики

Гиперэозинофилия при бронхиальной астме

В разных странах мира бронхиальная астма (БА) занимает лидирующие позиции среди аллергических заболеваний органов дыхания, как среди взрослого населения, так и у детей. При данной патологии наблюдается развитие синдрома гиперчувствительности и гиперреактивности на аллергены и неспецифические агенты, ирританты. Хроническое воспаление обуславливает возникновение повторяющихся приступов обструкции бронхов, обратимых спонтанно либо в результате лечения.

В результате различных исследований становится понятным, что существуют различные фенотипы бронхиальной астмы, имеющие определенные клинические и биологические характеристики. Актуальность выделения определенных фенотипов этого заболевания объясняется тем, что именно эти данные должны являться основой для лечения и разработки индивидуальных схем терапии.

Фенотипирование бронхиальной астмы основывается на выявлении доминирующего подтипа воспаления и биологических маркеров, которые присутствуют либо в моноварианте, либо дополняют друг друга. С атопической формой бронхиальной астмы связывают эозинофильный фенотип, при котором наблюдается эозинофильная клеточная инфильтрация. В основе патогенеза при этом лежит активация эозинофилов в очаге воспаления и выброс агрессивных медиаторов, которые являются биологическими маркерами данного воспалительного процесса.

Известно, что уровень эозинофилов в крови при аллергии увеличивается до 10-20%, что получило название «эозинофилия». В гранулах эозинофилов содержатся белки, основными являются цитотоксин и нейроцитотоксин. Эти белки способны повреждать собственные клетки организма. В результате активации эозинофилов из гранул высвобождаются медиаторы аллергических реакций, а также цитокины: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ГМ-КСФ и ФНОα.

Помимо этого эти клетки несут на своей поверхности рецепторы для С4, С3, С3b компонентов комплемента, а также для Fc-фрагментов IgG, IgE. CD23 является низкоаффинным рецептором для IgE. Большая часть IgE связана с рецепторами, несвязанная — циркулирует в сыворотке крови, где и определяют уровень общего IgE. Экспрессия рецепторов на клетках, как и концентрация иммуноглобулинов в крови при аллергическом процессе меняется. Взаимоотношение «Fc-рецептор-иммуноглобулин» определяет их уровень в крови и на клетках, и от этого зависит развитие патологического процесса.

Несмотря на имеющиеся в литературе данные, четких клинических и иммунологических критериев определенных фенотипов не разработано, что является необходимым для дифференцированного подхода к выбору терапии и профилактики бронхиальной астмы. Цель работы — характеристика эозинофильного фенотипа бронхиальной астмы у детей.

В обследование включено 160 детей в возрасте от 5 до 18 лет. 130 пациентов наблюдались по поводу атопической бронхиальной астмы. Диагноз установлен на основании международных рекомендаций, подтвержден данными анамнеза, клинической картиной заболевания, результатами аллергологических и инструментальных исследований. Контрольную группу составили 30 здоровых детей обоих полов 5-18 лет, не имеющих аллергических заболеваний. В ходе работы определяли следующие показатели: относительный и абсолютный уровень эозинофилов, уровень эозинофилов, несущих FcεRI+ и CD23+IgE+ рецепторы, уровень общего IgE.

Фенотипирование клеток проводили на проточном цитометре Cytomics FC 500 (Beckman Coulter Inc., США) с использованием моноклональных антител производства ОДО «НИКП РЕСАН», Беларусь. Для лизиса эритроцитов использовали лизирующий раствор OptiLyse С.

У детей с бронхиальной астмой, имеющих высокий уровень эозинофилов, изучали анамнез жизни и заболевания, наследственность, особенности клинической картины бронхиальной астмы, оценивали результаты аллергологического исследования. Аллергологическое обследование включало проведение кожных скарификационных проб (КСП), а также определение специфических IgE-антител в сыворотке крови к бытовым (клещ постельный Dermatophagoides pteronyssinus) и эпидермальным (шерсть кошки, шерсть собаки) аллергенам.

Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета прикладных программ «Statistica 6.0». Критерий Шапиро-Уилка применяли для принятия решения о виде распределения количественного признака. Для описания признака распределение, которого отличается от нормального использовали медиану и интерквартильный интервал. Использовались непараметрические методы статистического исследования: критерий Манна-Уитни (для анализа различий в двух независимых группах по количественному признаку). Различия считали достоверными при р

источник

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

В медицинской практике под эозинофилией понимают состояние крови, при котором наблюдается повышение уровня особых клеток крови – эозинофилов. При этом наблюдается также инфильтрация (пропитывание) других тканей эозинофилами. Например, при аллергическом насморке эозинофилы можно обнаружить в отделяемом секрете из носа, при бронхиальной астме с бронхитом – в мокроте, при скоплении крови в легких или опухолях плевры – в легочной жидкости.

У взрослого человека нормальным считается количество эозинофилов в крови от 0,02х10 9 /л до 0,3х10 9 /л.

Выделяют следующие степени эозинофилии:
1. Небольшая – до 10% от общего количества лейкоцитов.
2. Умеренная – 10-20%.
3. Высокая – свыше 20%.

Стойкая эозинофилия – это чаще всего признак глистных поражений, аллергических реакций, некоторых лейкозов.

Эозинофилия является не самостоятельным заболеванием, а признаком (симптомом) многих инфекционных, аутоиммунных, аллергических и других заболеваний. Их список довольно широк.

Итак, рассмотрим основные причины развития эозинофилии.

1.Аутоиммунные и реактивные заболевания.
При этих болезнях чаще всего, наряду с повышением эозинофилов, отмечаются:

  • анемия;
  • гепатоспленомегалии (увеличение селезенки и печени);
  • снижение веса;
  • фиброз легких;
  • повышение температуры;
  • воспалительные поражения артерий и вен;
  • застойная сердечная
  • недостаточность;
  • боль в суставах;
  • полиорганная недостаточность.

2.Глистные и другие паразитарные инвазии.
Помимо повышения содержания эозинофилов, при данных заболеваниях наблюдается:

  • лимфаденопатия – увеличение, болезненность лимфатических узлов;
  • гепатоспленомегалия – увеличение печени и селезенки;
  • симптомы общей интоксикации: тошнота, слабость, снижение аппетита, головные боли и головокружение, повышение температуры тела;
  • миалгии (боль в мышцах), боли в суставах;
  • синдром Леффлера при миграции личинок (кашель с астматическим компонентом, боль в груди, одышка);
  • может быть учащение пульса, гипотония, отеки на лице и веках, сыпь на кожных покровах.

3.Аллергические и кожные болезни.
Появление уртикарной сыпи (волдыри), зуд, сухость кожных покровов или мокнутие, вплоть до образования язв на коже, отслоение эпидермиса.

4. Симптомы желудочно-кишечных заболеваний.
Поскольку многие заболевания пищеварительной системы приводят к нарушению микрофлоры кишечника, замедляется процесс очищения организма от шлаков, что и приводит к повышенному содержанию эозинофилов. При таких дисбактериозах пациента могут беспокоить рвота и тошнота после приема пищи, боль в околопупочной области, диарея, судороги, признаки гепатита (желтуха, увеличение печени и ее болезненность).
5. Заболевания крови.
Для системного гистиоцитоза на фоне эозинофилии характерны частые инфекционные заболевания, увеличение печени и селезенки, поражение лимфоузлов, кашель, цианоз кожных покровов (синюшное окрашивание), диспноэ (затрудненное дыхание).
Наряду с эозинофилией, при лимфогранулематозе отмечаются лихорадка, боли в костях и суставах, слабость, зуд на большей части поверхности кожи, лимфаденопатия, увеличение печени и селезенки, может быть кашель.
Эозинофилия при неходжкинских лимфомах сопровождается также повышением температуры, слабостью, снижением массы тела и двигательной активности, а также симптомами, характерными для поражения определенных областей. Так, при появлении опухоли в брюшной области отмечают такие симптомы, как жажда, увеличение живота, кишечную непроходимость. Со стороны ЦНС – головные боли, параличи и парезы, снижение зрения и слуха. Могут возникать боли за грудиной, кашель, отек лица, нарушение глотания.

Под этим термином понимают инфильтрацию (пропитывание) легочной ткани эозинофилами. Это самая распространенная тканевая локализация эозинофилов.

Заболевание объединяет под собой следующие состояния:
1. Эозинофильные гранулемы.
2. Легочные инфильтраты (летучие).
3. Эозинофильные васкулиты легких, вызванные различными причинами.
4. Эозинофильную пневмонию.

Перечисленные состояния характерны для следующих патологий:

  • аллергический ринит;
  • бронхиальная астма;
  • синдром Чарга-Стросса;
  • паразитарные инвазии;
  • аллергический бронхолегочный аспергиллез;
  • саркоидоз;
  • идиопатический эозинофильный синдром;
  • синдром Леффлера;
  • экзогенный аллергический альвеолит.

Тропическая легочная эозинофилия именуется также по фамилии врача, открывшего ее — синдром Вайнгартена. Вызывается чаще всего вухериями, но причиной могут послужить и аскариды, эхинококки, токсокары и анкилостомы. Больные жалуются на приступообразный сухой кашель, возникающий больше по ночам, снижение аппетита и массы тела. Внешние признаки сопровождаются появлением выраженной эозинофилии в общем анализе крови.

Эозинофилию можно выявить при проведении общего анализа крови у недоношенных младенцев. Но это явление непостоянно, и исчезает, как только масса тела ребенка достигает нормального физиологического значения. Т.е. повышенное содержание эозинофилов у недоношенных детей – вариант нормы.

Наиболее частыми причинами появления эозинофилии крови у детей являются:

  • Аллергические заболевания (бронхиальная астма, атопический дерматит). При атопическом дерматите на коже лица и конечностей могут появляться различного рода высыпания, сопровождающиеся зудом. Такой дерматит часто связан с пищевой аллергией, и по времени часто совпадает с введением первых прикормов. При бронхиальной астме ребенка может беспокоить частый сухой кашель, который не поддается лечению отхаркивающими и противокашлевыми средствами, а также приступы удушья, возникающие чаще в ночное время.
  • Паразитарные инвазии (острицы и аскариды) – проявляются зудом половых органов, особенно ночью. У детей нарушается сон, появляется чрезмерная нервозность и плаксивость. Также родители замечают покраснения и расчесы в области ануса и половых органов у детей.
  • Наиболее выражено повышение уровня эозинофилов при токсокарозе , особенно в период роста и миграции личинок. Этот период сопровождается увеличением печени и селезенки, появлением анемии и инфильтратов в легочной ткани, снижением количества белков в плазме крови.
  • Анкилостомоз. Характерным симптомом этого паразитарного заболевания, сопровождающегося эозинофилией, является феномен ползущей сыпи с зудом, что обусловлено также миграцией личинок под кожей.
  • Что касается эозинофильного гастроэнтерита , то это заболевание регистрируется преимущественно у детей (или у молодых людей в возрасте до 20 лет).
  • Причиной возникновения эозинофилиии у детей могут послужить и некоторые наследственные заболевания , такие как семейный гистиоцитоз.

Для выявления эозинофилии проводят в первую очередь общий анализ крови, в котором наблюдается повышение числа эозинофилов, и их процентного соотношения. Могут быть также признаки анемии (снижение числа эритроцитов, уменьшение количества гемоглобина).

Для выяснения характера заболевания, приведшего к эозинофилии, необходимо провести биохимический анализ крови (уровень белков, ферментов печени и др.), общий анализ мочи, анализ кала на яйца глистов. Одним из методов подтверждения аллергического ринита является мазок на эозинофилию отделяемого клеток в слизистой оболочке носовой полости, окрашенный по Райту.

Необходимо провести рентгенографию легких при наличии показаний, пункцию пораженного сустава при ревматоидном артрите для выявления эозинофильной инфильтрации, бронхоскопию.

Автор: Пашков М.К. Координатор проекта по контенту.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва

НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва

Г иперэозинофилия встречается при большой группе заболеваний, которые имеют разные механизмы возникновения, самые разнообразные клинические проявления и отличия в прогнозе и исходе. В клинической практике врачи многих специальностей имеют дело с больными, у которых повышено содержание эозинофилов в крови. Наиболее часто больные с гиперэозинофилией выявляются в практике пульмонологов и аллергологов. Однако данная диагностическая проблема не является редкостью при заболеваниях сердца и сосудов (системные васкулиты), у больных с неопластическими процессами. Особое место данный синдром занимает у больных с паразитарными, грибковыми, вирусными и другими заболеваниями (табл. 1). Описаны генетические врожденные формы гиперэозинофилии и идиопатический вариант ее возникновения. Ниже приводится рубрификация заболеваний, при которых может наблюдаться синдром гиперэозинофилии (P.Weller, 2002, Up–To–Date, Vol.10, №1). Каждый из разделов, приведенных в табл. 1, нуждается в самостоятельном анализе. Цель настоящего обзора – привлечь внимание врачей к проблеме гиперэозинофилии у больных с патологией дыхательной системы и рассмотреть дифференциально–диагностические алгоритмы при этой гетерогенной группе заболеваний. Общепринятой классификации заболеваний дыхательных путей при синдроме гиперэозинофилии не существует. Ниже приведены заболевания органов дыхания аллергической природы, сопровождающиеся гиперэозинофилией:

    Простая эозинофильная пневмония
  • Хроническая эозинофильная пневмония
  • Синдром Чардж–Стросса
  • Идиопатический гиперэозинофильный синдром
  • Острая эозинофильная пневмония
  • Аллергический ринит
  • Бронхиальная астма
  • Аллергический бронхолегочный аспергиллез
  • Бронхоцентрический гранулематоз
  • Паразитарные заболевания легких
  • Аллергические реакции, вызванные приемом лекарственных средств
  • Экзогенный аллергический альвеолит
  • Другую группу, при которых аллергические реакции не играют патогенетической роли, составляют разнообразные по клиническим проявлениям заболевания с поражением органов дыхания. Так, к этой группе может быть отнесен гистиоцитоз Х, лимфомы и лимфогранулематоз, инфекционные заболевания негельминтной природы (СПИД, цитомегаловирусная инфекция) и др.

    Под гиперэозинофильным синдромом понимают повышение числа эозинофилов в периферической крови свыше 250 клеток в 1 мкл. Физиологическая норма колеблется от 50 до 250 эозинофилов в 1 мкл. Критическим уровнем, который указывает на патологический процесс, связанный с увеличением числа эозинофилов, является уровень клеток, превышающий 450 в 1 мкл. При этом необходимо подчеркнуть, что уровень эозинофилов крови может не коррелировать с тканевой эозинофилией и их содержанием в бронхоальвеолярном лаваже. Классическим примером может служить гистиоцитоз Х (его другое название – эозинофильная гранулема): эозинофильная инфильтрация обнаруживается только при гистологическом исследовании биоптатов легочной ткани, полученной при открытой биопсии, в то время как в крови эозинофилии не отмечается. При идиопатическом легочном фиброзе также повышенное содержание эозинофилов выявляется только при исследовании жидкости бронхоальвеолярного лаважа.

    При диагностике причины гиперэозинофилии должны быть учтены все детали истории жизни и болезни пациента. Важна информация о его увлечениях (например, любитель птиц) и путешествиях (Африка, Латинская Америка и другие регионы, в которых распространены грибковые и паразитарные заболевания).

    Предмет особого внимания – назначение лекарственных средств, при приеме которых наиболее часто встречаются гиперэозинофильные реакции. К ним относят: нитрофураны, фенитоин, альфа–триптофан, ампициллин, ацетаминофен, пентамидин (при ингаляционном способе введения), ранитидин, колониестимулирующий фактор гранулоцитов–моноцитов, силикат алюминия и другие соли металлов. Следут выделить серосодержащие соли, которые используют при возделывании виноградников, наркотики (героин, кокаин), аллергию на латекс у рабочих резиновой промышленности и другие.

    Реакция легочной ткани на прием лекарственных средств в настоящее время вызывает все большую озабоченность медиков. В последние годы были описаны гиперэозинофильные реакции и легочные инфильтраты при назначении кортикостероидных гормональных препаратов, кромогликата натрия и некоторых других перапаратов. Иммунологические механизмы аллергических реакций, возникающих на прием лекарственных средств, охарактеризованы недостаточно. Они чаще всего не зависят от иммуноглобулина класса Е.

    Клинически патологическая реакция органов дыхания может протекать, как остро возникшее заболевание, или развиваться медленно, приобретая черты хронического процесса. В последнем случае всегда возникают диагностические сложности, так как порой бывает трудно установить причинную связь между симптомами болезни и длительным приемом лекарственного средства. В этом плане лучше известны побочные эффекты нитрофуранов. Так, описаны гиперэозинофильные легочные инфильтраты, возникшие после их приема; при длительном назначении возможно развитие волчаночно–подобного синдрома (J. Murray, J. Nadel, 1988).

    Наиболее частыми реакциями со стороны органов дыхания могут быть эозинофильные пневмонии, альвеолит, интерстициальная пневмония, бронхиальная астма. Таким образом, врачу, который лечит больного с гиперэозинофилией, необходимо самым тщательным образом собрать лекарственный анамнез. Он должен провести своеобразную ревизию всех лекарственных средств, назначенных врачами самых разнообразных специальностей, а также точно знать, какие препараты больной принимал сам, без ведома врачей. Данное правило является одним из необходимых условий успешной диагностики и эффективного лечения.

    Физикальное обследование несет очень важную диагностическую информацию о поражении нижнего или верхнего отделов дыхательных путей. Принципиальное значение в постановке диагноза имеет обнаружение симптомов, свидетельствующих о поражении не только легких, но и других органов и систем (сердце, центральная нервная система, почки, опорно–мышечный аппарат и другие). Клиническое обследование должно ориентировать врача на проведение рациональной диагностической программы, включая современные методы лабораторной и имидж–диагностики, иммуногистохимические и гистологические исследования.

    Диагностический поиск при гиперэозинофилии должен быть направлен на обнаружение симптомов, свидетельствующих о мультиорганном патологическом процессе. Если клинический осмотр выявляет поражение не только легких, но и сердца, печени, селезенки, мышц, фасций, и других органов и систем, то речь, как правило, может идти о неаллергических системных заболеваниях или же идиопатическом гиперэозинофильном синдроме. В этом плане важным диагностическим признаком является высокая СОЭ, не характерная для аллергических заболеваний. При обследовании больных с гиперэозинофилией всегда обращают внимание на ее сочетание с повышением концентрации IgE, что в большей степени характерно для аллергических заболеваний, некоторых форм первичного системного васкулита (синдром Чардж – Стросса), а также грибковых заболеваний.

    Простая эозинофильная пневмония

    Простую эозинофильную пневмонию отождествляют с синдромом Леффлера. В 1932 году Леффлер опубликовал работу, посвященную дифференциальной диагностике легочных инфильтратов. Он описал четырех пациентов, у которых клиническая картина характеризовалась минимальными проявлениями со стороны дыхательных путей, гиперэозинофилией и самостоятельно разрешающимися инфильтратами, которые диагностировались только при рентгенографии органов грудной клетки. Ретроспективный анализ больных с простой эозинофильной пневмонией позволяет рассматривать клиническую картину более глубоко. Так, у больных часто появляются сухой непродуктивный кашель, хрипы в грудной клетке, по большей части в ее верхних отделах, ощущение легкой боли в области трахеи, что связывают с раздражением ее слизистой при прохождении личинок аскарид или других паразитов. Мокрота носит вязкий характер и может иметь легкий кровянистый оттенок. При рентгенографии легких выявляются инфильтраты округлой или овальной формы от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в обоих легочных полях. Эти инфильтраты сопровождаются увеличением числа эозинофилов в периферической крови до 10%. Инфильтраты держатся несколько недель, могут мигрировать по легочным полям и самостоятельно разрешиться, не оставив рубцовых изменений в легочной ткани.

    Наиболее часто простая эозинофильная пневмония вызывается такими паразитами, как Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis, Ancylоstoma, Necator, Uncinaria. Личинки этих паразитов током крови могут доставляться в дыхательные пути, а затем, в конечном счете, – в желудочно–кишечный тракт. Рекомендуется проводить исследование мокроты и кала на предмет обнаружения личинок паразитов.

    В мокроте обнаруживается повышенное содержание эозинофилов и продуктов их деградации – кристаллов Шарко–Лейдена. Диагностическое значение приобретает также повышение уровня IgE, как правило, выше 1000 единиц. Обнаружение такого высокого уровня IgE всегда побуждает исключать паразитарное или же грибковое заболевание. Гиперэозинофилия и гипериммуноглобулинемия (IgE) являются реакциями, направленными на элиминацию паразитов из организма. Эозинофилы секретируют такие пептиды, как эозинофильная пероксидаза, катионный протеин, большой основной белок, а также перекись водорода и другие биологически активные субстанции. Возрастает поляризация Th2 клеток, что приводит к повышенной секреции интерлейкина 5 и продукции IgE.

    Патогенетические механизмы объясняют основные клинические проявления простой эозинофильной пневмонии. Так, становится понятным, почему появляется кашель, характер мокроты, хрипы в грудной клетке, гиперэозинофилия крови и мокроты, гипериммуноглобулинемия IgE, летучий характер эозинофильных инфильтратов.

    W. Thurlbleck, A. Churg (1995) приводят случаи эозинофильной пневмонии, протекавшей по типу синдрома Леффлера и инициированные приемом сульфонамидов; в других сериях причиной пневмонии явились соли никеля, которые используются при чеканке монет.

    Другие формы легочной патологии обусловлены инвазией паразитов непосредственно в легочную ткань, чем объясняют продолжительные клинические проявления эозинофильных инфильтратов. К такой форме паразитарной патологии относится парагонимоз (Paragonimus westermani, род нематод). Взрослые особи мигрируют через стенку кишки и диафрагмы в легочную ткань, индуцируя воспалительную реакцию. Исходом воспалительного процесса в легких является образование фиброзных участков, содержащих один–два гельминта. Фиброзные узлы могут сливаться, образуя участки кистозного перерождения легочной ткани. Особенностью клинической картины при парагонимозе является вовлечение в патологический процесс плевральной полости. Экссудат плевральной полости и инфильтрированная легочная ткань содержат преимущественно эозинофилы. Мокрота приобретает шоколадный оттенок, в ней часто присутствуют прожилки крови. Высокое содержание эозинофилов в крови наблюдается в начале заболевания, однако при хронических формах оно может быть в пределах нормальных величин.

    Наконец, третьей формой паразитарного поражения легких и других органов человеческого организма является массивное проникновение личинок и яиц паразитов в ткани. В результате гематогенной диссеминации в легкие личинок и яиц развиваются кашель, хрипы, одышка. Для острых воспалительных реакций характерно увеличение числа эозинофилов в крови. Подобного типа воспалительные реакции наблюдаются при массивном проникновении личинок аскарид, трихин, шистосом, а также при стронгилоидозе. Среди паразитарных эозинофильных форм легочной патологии особое место занимают тропические формы, которые вызываются такими филяриями, как Wuchereria bancrofti, Brugia malayi.

    Читайте также:  Нетрадиционные средства лечения астмы

    Таким образом, простая эозинофильная пневмония чаще всего развивается при паразитарных заболеваниях и приеме некоторых лекарственных средств. Она характеризуется минимальными проявлениями бронхолегочного синдрома, гиперэозинофилией, гипергаммаглобулинемией IgE и «летучими» легочными инфильтратами. Прогноз благоприятен; как правило, не требуется назначения глюкокортикостероидов, поскольку происходит спонтанное разрешение инфильтратов. Бесспорно, у данной категории больных необходимо проводить дегельминтизацию. Другие формы паразитарного поражения легких отличаются клиническими проявлениями и механизмами патологических процессов. Эта группа легочной патологии также протекает с эозинофилией, что необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики.

    Острая эозинофильная пневмония

    Острая эозинофильная пневмония (ОЭП) является своеобразным антиподом простой эозинофильной пневмонии. Она протекает с симптомами острой дыхательной недостаточности, угрожающей жизни больного человека. В клинической картине имеется много общего с десквамативной пневмонией и с респираторным дистресс–синдромом взрослых. Отличительной особенностью ОЭП является обнаружение более 40% эозинофилов в бронхоальвеолярной жидкости и хороший прогноз при назначении глюкокортикостероидов. Болезнь начинается остро, в течение 1-5 дней, драматически нарастают симптомы острой дыхательной недостаточности. По жизненным показаниям начинается искусственная вентиляция легких. Реанимационным мероприятиям предшествует короткий период, когда больные жалуются на боль в грудной клетке без определенной локализации, мышечную боль, повышенную температуру тела.

    При обследовании могут выслушиваться крепитирующие «целлофановые» хрипы. При рентгенологическом обследовании органов грудной клетки выявляются интенсивные смешанной природы инфильтраты, которые распространяются как на альвеолярное, так и интерстициальное пространство. Локализация инфильтратов самая разнообразная, но преимущественно – в верхних отделах легких (при хронической эозинофильной пневмонии инфильтраты локализуются в основном на периферии легких). Количество эозинофилов в периферической крови, как правило, нормальное, что особенно контрастирует с высоким их содержанием в бронхоальвеолярной жидкости – от 12 до 44%, тогда как в норме определяют единичные клетки. Попытки установить инфекционную природу безуспешны, даже если проведена биопсия легочной ткани, так же как не удается увязать происшедшие изменения с приемом лекарственных средств. Компьютерная томография высоких разрешений выявляет диффузные консолидирующиеся инфильтраты, которые распространяются на альвеолярное пространство и захватывают интерлобарные перегородки. Инфильтративный процесс часто распространяется на плевру. Данный признак может быть использован в дифференциальном диагнозе ОЭП с идиопатическим интерстициальным фиброзом легких. Плевральное повреждение более чем в 50% случаев сопровождается образованием экссудата в плевральной полости, чаще всего бывает двухстороннего. Важным подспорьем в постановке окончательного диагноза является быстрое исчезновение инфильтратов: в течение нескольких дней после назначения глюкокортикостероидов.

    Патологические особенности ОЭП были изучены Davis et al. (1986), описавшими идиопатическую форму острой дыхательной недостаточности, для которой характерным оказалось высокое содержание эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже. Другая особенность состояла в том, что был хороший ответ на терапию глюкокортикостероидами без последующего обострения заболевания. Болезнь протекала остро, в дальнейшем рецидива не наблюдалось. В анамнезе не было никаких сведений о наличии бронхиальной астмы. Таким образом, при развитии ОЭП были исключены инфекционные заболевания дыхательных путей, бронхиальная астма и не было установлено связи с приемом известного лекарственного средства, что давало основание рассматривать эту форму патологии, как идиопатическую.

    Tazelaar et al. описали морфологические особенности ОЭП (рис. 1). Они указали на острое и диффузное геморрагическое поражение альвеол с выраженной инфильтрацией эозинофилами, которые депонировались в альвеолах и интерстиции. Отмечались гиалиновые мембраны и гиперплазия пневмоцитов второго типа.

    Рис. 1. Острая эозинофильная пневмония

    Дифференциальный диагноз проводится с диффузным альвеолярным повреждением, острой интерстициальной пневмонией и хронической эозинофильной пневмонией. Отличительной чертой является обнаружение при ОЭП кластеров эозинофилов (5–10 клеток в поле зрения). От хронической эозинофильной пневмонии она отличается продолжительностью клинических проявлений болезни, т.е. в основе дифференциального диагноза лежат особенности клинической картины этих форм пневмонии.

    Хроническая эозинофильная пневмония

    Термин хроническая эозинофильная пневмония (ХЭП) был введен в клиническую практику Carrington et al. в 1969 г. Авторы наблюдали группу больных из девяти человек, все они были женщины в возрасте около пятидесяти лет. Основные клинические проявления – снижение веса, ночные поты, нарастающая в своей интенсивности одышка. Шесть женщин из девяти страдали бронхиальной астмой, но характер одышки у них существенно изменился и присоединились симптомы общей интоксикации. Особое внимание привлекли изменения, выявленные при проведении рентгенографии органов грудной клетки. У всех больных были выявлены легочные инфильтраты, расположенные по периферии, так что создавалось впечатление о наличии жидкости в плевральной полости. В последующие годы к этой клинической проблеме возвращались многие авторы (J. Murray, J. Nadel, 1988; M. Thurlbeck, A. Churg, 1995 и другие). К тому времени сформировалась клиническая концепция хронической эозинофильной пневмонии. Болезнь не протекает так остро и с признаками острой дыхательной недостаточности, как это наблюдается при ОЭП. Другая отличительная особенность, что важно учитывать при дифференциальной диагностике с простой эозинофильной пневмонией – легочные инфильтраты спонтанно не разрешаются, и больные с ХЭП нуждаются в лечении. Наконец, при этой форме пневмонии установлены характерные рентгенологические и морфологические изменения, что и предопределило правомерность выделения этой категории больных.

    Итак, основные клинические проявления ХЭП – кашель, одышка, повышение температуры тела, потливость, снижение массы тела, реже – продукция мокроты, кровохарканье. Около 50% больных в анамнезе имеют указание на бронхиальную астму, у большинства из них выявляется эозинофилия периферической крови. Высокое содержание эозинофилов отмечается при исследовании мокроты. Важное диагностическое значение имеет обнаружение эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже, которые могут доминировать над другими клетками. Проведение бронхоальвеолярного лаважа является необходимой диагностической процедурой у больных с ХЭП.

    Причина возникновения ХЭП остается мало изученной, поэтому ее рассматривают, как идиопатическое заболевание. В последние годы появились сообщения о роли лекарственных средств, индуцирующих ее возникновение. В эту группу лекарственных препаратов внесены блеомицин, нитрофураны, парааминосалициловая кислота, пенициллин, сульфаниламиды, L–триптофан, а также кокаин, соли никеля. Выше уже обсуждалась необходимость самой тщательной ревизии лекарственных препаратов, которые были назначены больному с гиперэозинофилией.

    Большим подспорьем в постановке диагноза служат рентгенологические методы (рис. 2). При рентгенографии органов грудной клетки у большинства больных выявляются периферические, не сегментарные, облаковидные инфильтраты, иногда – феномен «матового стекла». Они преимущественно локализуются в области верхушек легких и чаще аксиллярно. Компьютерная томография легких позволяет получить более точную диагностическую информацию о локализации инфильтратов, их распространенности и связи с плеврой.

    Рис. 2. Хроническая эозинофильная пневмония

    Патоморфологические изменения при ХЭП (рис. 3) характеризуются скоплением в альвеолярном пространстве альвеолярных макрофагов с заметным увеличением числа эозинофилов. Макрофаги содержат фагоцитируемые ими гранулы эозинофилов. На ранних стадиях заболевания наблюдается белковый экссудат в межальвеолярных перегородках, с формированием эозинофильных абсцессов и появлением гистиоцитов. Отмечается гиперплазия пневмоцитов второго типа, которая сопровождается воспалительными реакциями интерстициальной ткани.

    Рис. 3. Хроническая эозинофильная пневмония

    Достаточно сложной областью является дифференциальная морфологическая диагностика ХЭП с синдромом Чардж–Стросса, эозинофильной гранулемой, десквамативной интерстициальной пневмонией и гранулематозом Вегенера. Отличительной морфологической чертой синдрома Чардж–Стросса являются признаки гранулематозного васкулита и развитие некротической гранулемы, что не характерно для больных с хронической эозинофильной пневмонией. При эозинофильной гранулеме преобладают изменения в интерстициальной легочной ткани, в которой заметно возрастает число гистиоцитов, появляются клетки Langerhans, а также эозинофилы. Десквамативная интерстициальная пневмония, описанная А.А. Liebow, характеризуется аккумуляцией альвеолярных макрофагов в альвеолярном пространстве. Эозинофилы при этой форме воспалительной реакции не определяются. Гранулематоз Вегенера характеризуется развитием ангиоцентрической гранулемы, которая осложняется асептическим некрозом. Наконец, следует указать на морфологические отличия при инфекционных легочных процессах, при которых удается идентифицировать патоген, что исключает идиопатическую природу ХЭП.

    Лечебная программа при ХЭП основана на применении глюкокортикостероидов. Однако следует подчеркнуть, что приблизительно у 10% больных выздоровление наступает без применения каких-либо лекарственных средств. Учитывая подострое течение болезни и возможность спонтанного разрешения воспалительного процесса, необходимо проявлять сдержанность при назначении медикаментозной терапии. В практическом смысле это означает, что больные нуждаются в проведении доказательной диагностики, динамического наблюдения за течением болезни, и только после этого решается вопрос о назначении глюкокортикостероидов.

    Адекватная инициальная терапия у больных с хронической эозинофильной пневмонией основана на применении преднизолона в дозе от 40 до 60 мг в сутки. Данная доза сохраняется в течение 2-6 недель до полного разрешения инфильтратов в легочной ткани, после чего суточная доза преднизолона снижается до 20–30 мг в сутки и продолжается еще восемь недель. Подобная жесткая схема назначения системных глюкокортикостероидов продиктована тем, что у этой категории больных достаточно часто происходит обострение болезни (по типу синдрома отмены). Рекомендуется прибегать к альтернирующей схеме назначения глюкокортикостероидов. Если болезнь осложняется развитием симптомов острой дыхательной недостаточности, то рекомендуется прибегать к пульс–терапии. С этой целью используется метилпреднизолон, который назначают в дозе 250 мг в/в каждые 6 часов, сочетая с приемом препаратов per os.

    Обострение заболевания происходит более чем у 80% больных ХЭП и наблюдается в сроки от нескольких месяцев до года. При обострении заболевания необходимо вернуться к исходным дозам глюкокортикостероидов, чтобы добиться хорошего контроля над течением заболевания. Ингаляционные глюкокортикостероиды во время «пика» заболевания не рекомендуется назначать; их применяют в период снижения дозы преднизолона, с тем чтобы предотвратить развитие синдрома отмены.

    Критериями эффективности проводимой терапии являются исчезновение одышки, нормализация температуры, снижение числа эозинофилов в периферической крови. При контрольном рентгенологическом исследовании органов грудной клетки большинство инфильтратов в течение короткого времени подвергаются обратному развитию. Обычно при правильно подобранной дозе преднизолона и чувствительности к нему процесс разрешается в течение двух недель. Более чувствительным методом в оценке эффективности терапии преднизолоном является компьютерная томография, которая позволяет проследить этапы разрешения пневмонии. В оценке эффективности терапии большое значение имеет нормализация числа эозинофилов в периферической крови и их исчезновение в бронхиальном секрете, снижение уровня IgЕ и нормализация СОЭ.

    Клиническая проблема состоит в предупреждении нежелательных побочных эффектов при проведении терапии преднизолоном. Обычно лечение рекомендуется проводить в течение 6-9 месяцев. Прогноз считается неблагоприятным, если при указанной тактике ведения больного с ХЭП наступает обострение заболевания.

    Идиопатический гиперэозинофильный синдром

    Идиопатический гиперэозинофильный синдром (ИГЭС) характеризуется длительным повышением числа эозинофилов в периферической крови и инфильтрацией этими клетками многих органов и тканей, что и обусловливает клиническую картину мультиорганного повреждения. Данный синдром относится к числу гетерогенных по своим клиническим проявлениям и исходам, что, видимо, связано с различными причинами его возникновения и патогенетическими механизмами. Однако современное знание этой проблемы не позволяет разграничить возможно разные болезни, которые сегодня объединены в одну рубрику ИГЭС.

    В постановке диагноза клиницисты ориентируются на следующие признаки: эозинофилия периферической крови более 1500/мкл, сохраняющаяся в течение более чем шести месяцев; исключены такие причины, как паразитарная инфекция и аллергические заболевания; симптомы мультиорганного патологического процесса. Указанные критерии свидетельствуют о том, что клиницисту при постановке диагноза ИГЭС необходимо исключить большую группу заболеваний, при которых происходит повышение числа эозинофилов. Иначе говоря, диагностический процесс построен по принципу исключения как известных, так и идиопатических заболеваний с гиперэозинофилией.

    Клиническая картина синдрома проявляется такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, кашель (как правило, непродуктивный), мышечные боли, ангионевротический отек, крапивница, повышение температуры тела, нарушение зрения. Поражение сердечно–сосудистой системы, нервной системы и селезенки происходит более чем у 80% больных; реже можно наблюдать патологические изменения со стороны печени, желудочно–кишечного тракта, органа зрения.

    Ключевую роль в постановке диагноза играет подсчет числа лейкоцитов и формулы крови. Так, число лейкоцитов у отдельных больных повышается до 90000 и более, что всегда побуждает исключать лейкоз. Высокое содержание среди прочих клеток белой крови приходится на зрелые формы эозинофилов, однако у части больных появляются и клетки–предшественники эозинофилов. Исследование костного мозга демонстрирует его обогащение как зрелыми формами эозинофилов, так и их предшественниками. Хромосомных и цитогенетических изменений при ИГЭС не описано.

    Прогностически неблагоприятным признаком считается поражение сердца, так как это может стать причиной инвалидности, а при особенно тяжелых формах патологического процесса – и непосредственной причиной смерти. В клинической картине можно выделить три фазы поражения миокарда. Начальная стадия описывается, как стадия острого некроза; интермиттирующая стадия, следующая за некротической, характеризуется образованием внутрисердечных тромбов, которые формируются на месте развившегося ранее некроза; наконец, третья стадия – фибротическая. Острая стадия некроза миокарда развивается в первые полтора месяца от развития гиперэозинофильного синдрома. Повреждение эндомиокарда происходит вследствие его инфильтрации лимфоцитами и эозинофилами; из гранул последних выделяется значительное число веществ, приводящих к некрозу кардиомиоцитов и формированию асептических микроабсцессов миокарда. На этой стадии заболевания клинические проявления минимальны, и лишь только происшедшая тромбоэмболия и активный поиск ее источника могут выявить признаки повреждения миокарда, наступившего вследствие эозинофильной инфильтрации эндомиокарда и развившегося некротического процесса. Начальные проявления эозинофильной инфильтрации могут подтверждаться биопсией эндомиокарда, так как другие диагностические методы малоспецифичны и малочувствительны в диагностике поврежденного миокарда. Клиницистам данная категория больных больше известна по стадии массивной тромбоэмболии или же стадии фиброза миокарда, когда формируется рестриктивная кардиомиопатия и выраженная регургитация через митральный и трикуспидальный клапаны.

    Неврологические симптомы у больных с ИГЭС могут возникнуть вследствие тромбоэмболии сосудов головного мозга, а также проявиться симптомами энцефалопатии или периферической нейропатии. Церебральная тромбоэмболия возникает вследствие заноса тромба из полости сердца и проявляется в виде инсульта или же преходящих ишемических эпизодов. Терапия антикоагулянтами, как правило, не приносит желаемого эффекта, так как эмболии могут рецидивировать несмотря на нее. Энцефалопатия проявляется изменениями в сфере сознания, снижением памяти, возможно развитие атаксии. У некоторой части больных появляются признаки поражения моторных нейронов, о чем свидетельствует возрастающий мышечный тонус, положительный рефлекс Бабинского. Периферическая нейропатия возникает приблизительно у каждого второго больного с ИГЭС в виде изменения чувствительности и атрофии мышц. О природе развивающейся нейропатии пока мало что известно.

    Патологические изменения со стороны кожных покровов являются достаточно частой клинической проблемой у больных с ИГЭС. Больные часто обращаются по поводу ангионевротических отеков, уртикарных и эритематозных высыпаний, образования зудящих папул и узелков. В основе возникновения кожных симптомов лежит периваскулярная инфильтрация эозинофилами, в меньшей степени – нейтрофилами. Развитие кожных симптомов, таких как ангионевротический отек, уртикарные высыпания, относится к числу признаков, которые свидетельствуют о благоприятном течении болезни. Они достаточно быстро регрессируют при назначении терапии глюкокортикостероидами.

    Разнообразны по своим клиническим проявлениям изменения, которые наблюдаются со стороны органов дыхания. Больные часто жалуются на появление непродуктивного кашля, одышку, но бронхиальная астма не является характерным признаком для больных с ИГЭС. При рентгенологическом исследовании часто выявляются инфильтраты, возникающие вследствие миграции эозинофилов в паренхиму легких. При далекозашедших стадиях возможно развитие фиброза легочной ткани или инфарктных пневмоний.

    Другие органы и системы в патологический процесс при ИГЭС вовлекаются реже. Автор наблюдал больную, у которой была диагностирована эозинофильная инфильтрация слизистой желудка, кишечника; в клинику она обратилась по поводу обострения бронхиальной астмы и гиперэозинофильного синдрома. Отдаленное наблюдение за больной выявило поражение клапанного аппарата сердца и развитие признаков застойной сердечной недостаточности.

    Дифференциальная диагностика при автора проводится с паразитарными и грибковыми заболеваниями, острой эозинофильной лейкемией, синдромом Чардж–Стросса.

    Лечебная программа включает назначение глюкокортикостероидов только на этапе мультиорганного поражения. На начальных этапах заболевания, когда выявляется высокое содержание эозинофилов в крови и отсутствуют признаки поражения сердца, легких, нервной системы, кожных покровов, рекомендуется ограничиться только наблюдением за больными. Терапия глюкокортикостероидами дополняется назначением циклоспорина, интерферона- a в тех случаях, когда в клинической картине появляются признаки мультиорганной патологии и низкой эффективности преднизолона.

    Бронхиальная астма (БА) относится к числу заболеваний, которые распространены в современном обществе и сохраняют тенденцию к дальнейшему росту. Болезнь определяется, как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое протекает при участии большого количества клеток, но доминирующая роль принадлежит эозинофилам. Ведущие проявления – приступы одышки, кашель, повышенная продукция вязкого бронхиального секрета. Эти клинические признаки обусловлены преходящей обструкцией дыхательных путей, возникающей вследствие спазма гладких мышц бронхов, отека слизистой дыхательных путей и образования вязкого секрета, способного обтурировать их проходимость. У больных БА, умерших на высоте status asthmaticus, при проведении аутопсии обнаруживают выраженную гиперинфляцию, легочная ткань не коллабирует после вскрытия грудной клетки, так как просвет особенно мелких по диаметру бронхов обтурирован слизистыми пробками. Они в виде слепков часто воспроизводят анатомическую структуру бронхов. Эозинофилы – основные клетки, которые входят в состав детрита слизистой пробки. Другими элементами слизистой пробки являются спирали Куршмана, десквамированный эпителий с тельцами Креола.

    При гистологическом исследовании обращает на себя внимание возросшее число бокаловидных клеток, которые находятся в состоянии гипертрофии. Морфологическим маркером БА является утолщение базальной мембраны, которая превышает 17 микрон (при норме не более 7 микрон). Эти изменения в базальной мембране обусловлены отложением коллагена IV типа, но не депозитами, состоящими из иммуноглобулинов. Особое внимание уделяется гипертрофии гладких мышц бронхов, степень которой коррелирует с тяжестью течения БА. Необходимо подчеркнуть, что аккумуляция эозинофилов в толще стенки бронхов при БА не сопровождается появлением легочных эозинофильных инфильтратов, развитием мультиорганной патологии.

    Маркером БА является повышение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе, которое наблюдается только лишь при этой патологии, может служить дифференциально-диагностическим тестом при гиперэозинофильном синдроме. Из большой группы легочных заболеваний повышение концентрации оксида азота происходит только у больных БА.

    Ингаляционные глюкокортикостероиды рассматриваются, как базисная терапия при лечении больных, страдающих БА средней и тяжелой степени тяжести (в отличие от других форм легочной патологии, которые сопровождаются повышенным содержанием эозинофилов в мокроте и крови).

    Аллергический ринит (АР) часто рассматривают, как состояние, которое предшествует развитию бронхиальной астмы. При АР сравнительно часто отмечается повышение числа эозинофилов как в периферической крови, так и в секрете, полученном из носа. Топическая эозинофилия носового секрета не коррелирует с уровнем эозинофилов в периферической крови. В плане дифференциальной диагностики необходимо учитывать, что бронхиальная астма может возникать без симптомов предшествующего аллергического ринита.

    Полипы слизистой носа возникают как у больных с нарушенной толерантностью к аспирину и нестероидным противовоспалительным препаратам (аспириновая бронхиальная астма), так и у больных без признаков бронхиальной астмы.

    Наконец, выделен неаллергический ринит, который протекает с повышенным содержанием эозинофил

    источник

    Бронхиальная астма (БА) — самое частое заболевание легких, в основе которого лежит эозинофильное воспаление, но принимают участие также другие клетки, причем точное значение каждого типа клеток и медиаторов в его патогенезе неизвестно.

    При БА отмечается разнообразие воспалительных изменений в бронхах.

    Принятое в 1993 г. международное соглашение «Global Strategy for Asthma Management» определяет БА как «хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором многие клетки играют определенную роль, включая тучные клетки и эозинофилы».

    Читайте также:  Бронхиальные астма с пищевым продуктам

    Только у больных бронхиальной астмой обнаружено интраэпителиальное присутствие эозинофилов и наличие дегранулированных эозинофилов в повышенном количестве под базальной мембраной, вместе с тем найдена корреляция между содержанием дегранулированных эозинофилов, повреждением эпителия бронхов и тяжестью течения БА.

    Эозинофилы в содержимом бронхоальвеолярного лаважа сохраняются у больных бронхиальной астмой в межприступный период и выявлена прямая зависимость между уровнем эозинофилов в лаважной жидкости и тяжестью течения БА. Сохранение воспалительных изменений в бронхах у больных бронхиальной астмой в межприступный период, которое проявляется повышенным содержанием в лаважной жидкости эозинофилов и нейтрофилов, а также перманентным состоянием повышенной реактивности бронхов, способствует тому, что любые внешние и внутренние агенты, играющие роль триггера, могут мобилизировать эти клетки воспаления и вызвать обострение болезни.

    Повреждение эпителия «большим основным протеином» эозинофилов играет важную роль в развитии неспецифической гиперреактивности бронхов (НГБ) и БА, которую некоторые авторы даже называют «болезнью эпителия», поскольку клетки эпителия бронхов выделяют вещества, способные модулировать деятельность гладкой мускулатуры брохов, секретируют производные арахидоновой кислоты, а также содержат чувствительные нервные окончания, раздражение которых ведет через рефлекторные механизмы к выделению нейропептидов, в частности, нейрокинов, вещества П, играющих важную роль в развитии бронхообструкции. «Большой основной протеин» эозинофилов а также эозинофильный катионный белок и эозинофильный нейротоксин вызывают повреждение эпителия, десквамацию и разрушение ресничных клеток, что является типичным при бронхиальной астме. Концентрация эозинофильного катионного белка в мокроте и в периферической крови коррелирует со степенью бронхообструкции.

    Как правило, имеется прямая зависимость между увеличением количества эозинофилов в содержимом бронхоальвеолярного лаважа и в периферической крови. Количество эозинофилов в периферической крови позволяет судить об общей (системной) аллергизации, и предлагается по степени эозинофилии крови судить о тяжести течения бронхиальной астмы и выраженности обострения болезни.

    Обнаружено, что НГБ коррелирует с повышением количества эозинофилов в периферической крови даже у лиц без клинических признаков БА. Иногда бывают отклонения от обычного соответствия количества эозинофилов периферической крови и лаважной жидкости. Это может быть объяснено существованием независимых хемотаксических факторов, действующих в капиллярах большого круга и в альвеолах.

    Экспериментальные модели бронхообструктивного синдрома у животных а также ингаляционные провокации различными аллергенами больных бронхиальной астмой показали, что возможно развитие одной или двух фаз патологического процесса: ранняя астматическая реакция, характеризуемая быстрой бронхоконстрикцией с максимумом через 10-30 мин после провокации и постепенным ослаблением в течение последующих 2 часов, и поздняя астматическая реакция, возникающая через 6-8 часов после провокации у 60% больных БА, с максимумом бронхоконстрикции еще через 2-4 часа.

    Если основной клеткой, ответственной за развитие ранней астматической реакции, является тучная клетка, то поздняя астматическая реакция связана с привлечением в легкие различных видов клеток, прежде всего эозинофилов, и возникновением хронического воспаления в IgE-опосредованных реакциях.

    Развитие поздней астматической реакции сопровождается транзиторным снижением количества эозинофилов в периферической крови при повышенном их содержании в бронхиальных смывах, что указывает на избирательное привлечение этих клеток из бронхиальных сосудов и сопровождается повышением НГБ. Впрочем, как сейчас считается, у больных с хроническим персистирующим течением БА различия между ранней и поздней астматической реакциями не столь явные и тучные клетки и их медиаторы принимают активное участие в развитии хронического воспаления.

    У больных с поздней астматической реакций не просто изменяется количество эозинофилов, но определяются их качественные изменения: начинают преобладать эозинофилы низкой плотности (плотность меньше 1,095 г/мл), которые более активны, экспрессируют на своей мембране больше рецепторов к IgE и выделяют большее количество биологически активных веществ (БАВ), причем увеличение количества активных эозинофилов коррелирует с тяжестью течения бронхиальной астмы обнаружили в биопсинном материале слизистой бронхов даже у больных с легким теченим БА увеличеннное количество активных эозинофилов, тучных клеток, а также клеток, содержащих фактор некроза опухолей а-цитокина, сходного по своим действиям с интерлейкином-1 и являющимся первичным медиатором воспаления.

    Некоторые авторы подчеркивают, что эозинофил является мощной эффекторной клеткой, главным образом, в позднюю фазу астматической реакции, проявляющейся аллергическим воспалением преимущественно дистальных отделов бронхов. Возможно, что это особенно справедливо в отношении атопической бронхиальной астмой. Привлечение, активация и поддержка длительного существования эозинофилов в слизистом и подслизистом слоях бронхиального дерева вызывается действием многих БАВ, среди которых особенно выделяют интерлейкены 3 и 5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухолей.

    В настоящее время считается, что одним из ключевых моментов в патогенезе БА является взаимодействие эозинофила и фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ). Дело в том, что эозинофилы — клетки, которые продуцируют фактор агрегации тромбоцитов и в то же время являются объектами его действия: фактор агрегации тромбоцитов вызывает активацию и дегрануляцию эозинофилов и обуславливает их хемотаксис. Показано, что фактор агрегации тромбоцитов вызывает усиление экспрессии Fc-рецепторов для IgC на неактивированных эозинофилах у больных бронхиальной астмой, вовлекая эти клетки в иммунные реакции.

    ФАТ рассматривается как общая эффекторная субстанция анафилаксии, он также индуцирует агрегацию тромбоцитов с выделением ими серотонина, гистамина, 3 и 4 факторов тромбоцитов, что приводит не только к бронхоспазму, но и нарушениям микроциркуляции. Фактор агрегации тромбоцитов может непосредственно повышать проницаемость микрососудов дыхательных путей, что приводит к выходу плазмы, нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов.

    Посредством всех этих механизмов фактор агрегации тромбоцитов вызывает состояние гиперреактивности бронхов по отношению к широкому спектру специфических и неспецифических раздражителей и как модулятор воспалительных реакций вместе с другими воспалительными медиаторами вызывает десенситизацию в-адренорецепторов у больных бронхиальной астмой. Показана роль фактора агрегации тромбоцитов как единственного вещества, вызывающего повышение неспецифической бронхиальной гиперчувствительности и гиперреактивности у здоровых лиц. При атопической БА основными продуцентами ФАТ являются эозинофилы и макрофаги, при инфекционнозависимой бронхиальной астмой к этим клеткам присодиняются нейтрофилы.

    Имеются данные о влиянии ФАТ на пролиферацию В-лимфоцитов и стимуляцию продукции IgE: таким образом, ФАТ выступает как медиатор гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ). ФАТ обладает действием эндогенного вазодилататора легочных сосудов и принимает участие в поддержании низкого уровня сосудистого сопротивления в системе легочной артерии, с чем, возможно, связана редкость высокого давления в системе легочной артерии у больных хроническим неспецифическим заболеванием легких (ХНЗЛ) (в отличие от больных первичной легочной гипертензией и рецидивирующей тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии).

    С другой стороны, у некоторых больных БА при возможном развитии легочного эозинофильного микроваскулита этого протективного вазодилатирующего действия оказывается недостаточно, во всяком случае, показано, что у ряда больных БА по мере нарастания эозинофилии крови и уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) повышается давление в легочной артерии. Эозинофилы и выделяемые ими биологические активные вещества ответственны за структурные изменения эпителия бронхов, базальной мембраны, слизистых желез, гладких мышц бронхов и нервных окончаний, а ФАТ, помимо бронхоконстрикторного действия и влияния на НГБ, способен увеличивать количество мелких сосудов слизистой оболочки бронхов и вызывать ее отек.

    В литературе имеются указания на нарушение микроциркуляции у больных БА, причем нарушения реологии крови коррелируют с выраженностью бронхиальной обструкции. Однако уже на ранних этапах развития бронхиальной астмы и даже у некоторых больных с состоянием предастмы выявляются нарушения реологии крови, повышается агрегация тромбоцитов и эритроцитов, и эти изменения нарастают параллельно с нарушением бронхиальной проходимости. Сцинтиграфические исследования, проведенные у больных БА, показали расстройства в капиллярном кровообращении: у многих больных определялась неравномерность распределения радиофармпрепарата в артериально-капиллярном русле легких, иногда — очаговые расстройства кровообращения вплоть до участков с полным выключением капиллярного кровотока.

    Одним из важнейших проявлений микроциркуляторных нарушений является измененная функция тромбоцитов. У больных БА выявлена повышенная агрегация тромбоцитов, в том числе спонтанная. Степень выраженности гиперфункции тромбоцитов коррелирует с тяжестью течения БА, вплоть до развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) во время астматического статуса или тяжелого течения бронхиальной астмы. По мнению О.В. Александрова и соавт. у многих больных БА имеются симптомы латентно протекающего ДВС-синдрома: исходно повышена концентрация продуктов деградации фибриногена (фибрина) (ПДФ), снижена активность антитромбина III в результате его потребления для инактивации имеющегося уровня тромбина.

    Увеличение концентрации ПДФ сопровождается увеличением вязкости крови, увеличением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Вероятно, гиперкоагуляционный синдром в ряде случаев может быть связан с повышением коагуляционного потенциала эритроцитов: под влиянием продуктов ПОЛ, различных БАВ, антител и других биологических агентов снижается деформируемость мембраны эритроцитов и повышаются их агрегационные свойства. По данным В.М. Юрлова и Т.Б. Евдокимовой у больных бронхиальной астмой легкой степени найдено значительное повышение коагуляционной активности эритроцитов, а у больных с более тяжелым течением болезни достоверно повышается адгезия и агрегация тромбоцитов.

    Подтверждением генерализованного характера гиперкоагуляционного синдрома у больных БА является обнаружение повышенной гемокоагулирующей активности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, что приводит к усилению фибринообразования, нарушению местного кровообращения и тромбозу. Усиленная агрегация тромбоцитов у больных БА может сама по себе быть пусковым фактором развития микроциркуляторных нарушений и привести к изменениям легочной гемодинамики, в частности, к повышению давления в системе легочной артерии за счет выделения из тромбоцитов серотонина, вызывающего вазоконстрикцию.

    С другой стороны, серотонин способен стимулировать агрегацию тромбоцитов, усугубляя нарушения микроциркуляции. Повышение агрегационной способности тромбоцитов типично, по мнению некоторых авторов, при инфекционно-зависимой БА и аспириновой БА. У больных бронхиальной астмой выявлен в крови 4-й пластинчатый фактор-маркер происходящей in vitro «реакции освобождения», что свидетельствует о гиперактивности тромбоцитов. Усиление адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов, повышение активности VIII фактора коагуляции и снижение уровня антитромбина III, обнаруженные у больных БА, часто бывают связаны с курением и вирусной инфекцией.

    По мнению А.Р. Татарского и соавт., активированные тромбоциты играют важную патогенетическую роль в развитии БА. Тромбоциты являются одновременно клеткой-мишенью и клеткой-источником ФАТ и других медиаторов воспаления, а ФАТ — наиболее сильный эозинофильный хемотаксический фактор. Получены данные об IgE-зависимой стимуляции тромбоцитов и выделения ими ФАТ у больных бронхиальной астмой.

    Нарушения микроциркуляции у больных БА могут развиваться в широком диапазоне: от повышения микрофильтрации жидкости, выхода белка и развития отека без видимых изменений ультраструктуры легочного эндотелия до возникновения иммунного васкулита. При иммунном (аллергическом) воспалении эндотелий микрососудов — одна из мишений действия цитокинов (ФАТ, интерлейкинов и др.), которые сами по себе ухудшают микроциркуляцию, а также мишень действия антиэндотелиальных антител, иммунных лимфоцитов и ЦИК. Имеются экспериментальные данные об IgE-опосредованных иммунных реакциях, способствующих отложению иммунных комплексов в сосудистой стенке и развитию иммунного васкулита. Как сейчас показано, возможно развитие локального васкулита в органе-мишени.

    Возможность эозинофильного микроваскулита у некоторых больных БА подтверждается и нашими данными, полученными на кафедре госпитальной терапии им. акад. Н.В. Черноруцкого СПб Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

    На основании исследования клеточного состава бронхиальных смывов у 416 больных бронхиальной астмой, хроническим бронхитом (ХБ) и в состоянии предастмы (ПА) нами выделены различные варианты воспаления бронхов в зависимости от типа клеток, процентное содержание которых в бронхиальном смыве превышало верхние границы нормы.

    Полученные в результате обследования больных показатели состояния (две базы данных, всего 687 комплексных исследований, включающих 239-241 показателей, характеризующих клиническую картину болезни, биохимические, иммунологические, инструментальные и другие параметры) были обработаны новым математическим методом: COMOD-технологией, предложенной сотрудниками СПб электротехнического Университета Т.Л. Качановой и Б.Ф. Фоминым (1992) и предназначенной для обработки больших массивов данных, отличающихся трудно выявляемыми и нелинейными связями.

    Возможности этого метода системного моделирования для исследования больных были нами описаны ранее. С помощью COMOD-технологии на основании совокупности статистически достоверно связанных признаков состояния, в состав которых входят иммунологические, биохимические показатели, генетические маркеры, признаки нарушения ФВД и микроциркуляции, построена концептуальная модель васкулита легочных микрососудов у больных БА с эозинофильным воспалением и эозинофилией крови.

    Значимость эозинофильного аллергического воспаления наиболее ярко выявляется на примере группы больных БА, выделенных COMOD-технологией на основе принципа динамического изменения показателя «эозинофилы бронхиального смыва» (ЭС): эозинофилы появляются в смыве в минимальном количестве (1-3%). Это сразу приводит к изменению знака связи между показателем ЭС и рядом достоверно связанных с ним показателей, определяющих тяжесть течения болезни по сравнению с тем знаком связи, который был при ЭС=0; при этом достоверно ухудшается бронхиальная проходимость и нарастает степень тяжести болезни. Феномен изменения знака статистической взаимосвязи после появления эозинофилов в бронхиальном смыве можно описать в рамках теории самоорганизации (синергетики), которая рассматривает поведение нелинейных систем и, в частности, биологических объектов.

    Синергетика свидетельствует, что для сложных систем существует несколько альтернативных путей развития. Почти все жизненные процессы в организме носят хаотический характер (так наз. «динамический хаос»), причем для нормального функционирования физиологических систем необходим умеренный хаос, а слишком «сильный» или слишком «слабый» хаос — свидетельство патологии. Одной из причин возникновения слишком «сильного» хаоса в нелинейной системе может быть реализация принципа «разрастания малого» (или принципа «усиления флуктуации»), когда нелинейность делает малое отличие большим, макроскопическим по своим последствиям.

    Малые случайные флуктуации качественно меняют все детали протекающих процессов, причем иногда процесс лавинообразного роста происходит в так называемом «режиме с обострением» («blow up»), когда рассматриваемые величины хотя бы часть времени изменяются по закону неограниченного возрастания за конечное время. В основе механизма сверхбыстрого развития процессов лежит нелинейная положительная обратная связь, которая может привести к неустойчивости, раскачке и разрушению систем.

    Таким путем происходит, например, быстрое развитие астматического статуса у больных БА, как и ряда других острых состояний. В других случаях, когда значимый для функционирования системы параметр превосходит некоторое критическое значение (в данном случае этот параметр — «ЭС», а критическое ЭС=1-3%), режим движения системы качественно меняется, она попадает в область притяжения нового аттрактора (в данном случае — эозинофилов смыва) и начинает функционировать на ином уровне гомеокинеза. Клинически этот уровень проявляется более тяжелым течением БА. До этого времени, пока показатель ЭС=0, система функционировала в ином режиме, не определявшемся эозинофилами.

    Повышенное содержание эозинофилов в бронхиальном смыве у обследованных нами больных чаще всего сочеталось с увеличением количества нейтрофильных лейкоцитов. Среди вариантов эозинофильного воспаления эозинофильное и эозинофильно-нейтрофильное воспаление обнаружено с частотой 0,50-0,68 (в зависимости от исходной базы данных).

    Нейтрофилы активно включаются в воспалительный процесс у больных БА, и это не свидетельствует об инфекционной природе воспаления: активированные аллергеном тучные клетки выделяют высокомолекулярный фактор хемотаксиса нейтрофилов, также активированные макрофаги выделяют фактор, активирующий нейтрофилы и привлекающий их в очаг воспаления из периферической крови. В экспериментальной модели БА показано, что при развитии только ранней астматической реакции возникает нейтрофильное воспаление, а при развитии как ранней, так и поздней астматической реакции воспаление сразу же носит черты эозинофильно-нейтрофильного.

    Считается, что в дистальных отделах дыхательных путей у здоровых лиц содержатся лишь единичные полиморфноядерные нейтрофилы, а увеличение их количества является признаком воспалительной реакции и следствием воздействия поллютантов. Известно, что профессиональная БА, вызванная толуеном, ассоциируется с повышением чувствительности бронхов, развитием острого нейтрофильного воспаления со вторичным привлечением эозинофилов.

    Активированные макрофаги и нейтрофилы вызывают дисбаланс системы протеолиз-ингибиторы протеолиза, выделяя различные протеазы, что приводит у больных БА к относительному недостатку а1-ингибитора протеаз. Неспецифическая гиперреактивность бронхов, астматический бронхит и БА обнаружены у лиц с генетическим дефицитом оц-ингибитора протеаз, в частности у гетерозиготных носителей гена дефицита a1-ингибитора протеаз. В процессе фагоцитоза клетки, содержащиеся в бронхах, и прежде всего макрофаги и нейтрофилы, выделяют повышенное количество различных активированных метаболитов, высокий уровень которых, либо недостаточная активность антиоксидантных механизмов приводят к «окислительному стрессу», который играет большую роль в усилении процессов воспаления в бронхолегочной системе и повреждении легочной ткани.

    В результате действия свободных радикалов окислению подвержены все молекулы, но наибольшую опасность представляет окисление нуклеиновых кислот, ферментов и ненасыщенных липидов — процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Активация ПОЛ приводит к повышению ригидности мембранных фосфолипидов, снижает их текучесть и может вызвать снижение чувствительности в-адренорецепторов. У больных БА выявлен дефицит антиоксидантных систем, в том числе генетически обусловленный, что снижает компенсаторные возможности при свободно-радикальной патологии и в итоге приводит к усилению бронхиальной обструкции за счет бронхоспазма и отека слизистой в условиях стимуляции кининогенеза и повышения сосудистой проницаемости. По мнению Абдусаламова А.Б. и Шафера A.M. активация ПОЛ выявляется практически у всех больных БА, и этот процесс играет роль в формировании гиперреактивности бронхов. Имеются данные о большем дисбалансе в системе ПОЛ-антиоксиданты у больных инфекционно-зависи-мой БА.

    Нейтрофилы относятся к клеткам, наиболее интенсивно образующим активные формы кислорода (АФК), и у больных БА в зависимости от степени тяжести и фазы заболевания обнаружено снижение присущего здоровым ингибирующего влияния тромбоцитов, углекислоты и гистамина на выделение АФК. Гистамин модулирует генерацию АФК лейкоцитами, а АФК усиливают выделение гистамина, формируя тем самым «порочный круг».

    Снижение ингибирующего действия тромбоцитов на выделение АФК может быть связано с функциональными и морфологическими изменениями тромбоцитов у больных БА: они становятся сферическими, возрастает количество тромбоцитов с псевдоподиями и выявляются нарушения их ультраструктурной организации. В связи со значимой ролью АФК некоторые авторы предлагают выделить самостоятельный свободнорадикальный клинико-патогенетический вариант БА.

    Тесно связанные с выделением АФК процессы ПОЛ вызывают повреждение клеточных мембран, усиливают их проницаемость, потенцируют воспаление бронхов, вызывают гиперкоагуляцию, вплоть до появления маркеров ДВС-синдрома, что определяет прогрессирование микроциркуляционных нарушений у больных ХНЗЛ. АФК могут играть роль в формировании аутоиммунного процесса, поскольку одна из форм АФК — пероксид водорода — относительно устойчив, способен к длительной диффузии и окислительной модификации эндогенных макромолекул, что вызывает появление тканевых структур со свойствами аутоантигенов.

    Усиление продукции АФК, особенно в условиях истощения антиоксидантной защиты, что типично для больных ХНЗЛ, связано также с присоединением вирусной и бактериальной инфекции. У больных БА выявлен так называемый «макрофагальный дефицит»: уменьшение количества макрофагов в бронхиальных смывах, обнаружено снижение количества моноцитов в периферической крови, функциональная неполноценность мононуклеаров,- снижение фагоцитоза, угнетение Fc и С3 рецепторов на мембранах моноцитов и альвеолярных макрофагов.

    Все это позволяет рассматривать «макрофагальный дефицит» в лаважной жидкости как маркер нарушения местной защиты бронхов. У 50% больных БА, обследованных нами, было выявлено снижение количества макрофагов в бронхиальных смывах. В связи с этим понятна частота выявления патогенной (пневмококки, гемофильная палочка), условно-патогенной и непатогенной микрофлоры (различные виды кокковой флоры, протей, нейсерии) в материалах бронхиальных смывов и мокроты в диагностически значимых титрах (частота обнаружения патогенной и непатогенной микрофлоры 0,325 и 0,722 соответственно).

    Обнаружение непатогенной и условно-патогенной микрофлоры означает колонизацию бронхиального дерева микроорганизмами, и нам с помощью COMOD-технологии удалось выявить достоверную связь этого феномена с развитием эозинофильного воспаления, тяжестью приступов удушья и дисбалансом некоторых биологически активных веществ и в частности, компонентов калликреин-кининовой системы (ККС). При этом отсутствовали клинические признаки активного воспалительного процесса и не было связи с фазой заболевания, в отличие от выявления патогенной микрофлоры, связанной с фазой обострения БА, явными клиническими признаками инфекции и чаще обнаруживаемой у курящих мужчин с признаками хронического обструктивного бронхита.

    Читайте также:  Хронический гайморит и астма

    В настоящее время подчеркивается, что именно условно-патогенная микрофлора оказывает наиболее выраженное цитопатогенное действие на клетки мерцательного эпителия, и указывается на роль так называемой «нормальной» назофарингеальной микрофлоры в развитии БА и аллергического ринита.

    Патогенная микрофлора также достоверно связана с развитием эозинофильного воспаления. Вирусы выявлены нами серологически и иммунофлуорецентным методом с общей частотой 0,52, причем обнаружена достоверная связь тяжести течения и частоты приступов удушья с эозинофильный воспалением бронхов, повышением уровня калликреина и ухудшением некоторых показателей ФВД (ОФВ1, ЖЕЛ). Важно отметить, что серологический метод выявления вирусной инфекции не обнаружил достоверной связи с фазой болезни (в отличие от иммунофлуоресцентного метода браш-мазков), что свидетельствует о возможной персистенции вирусных агентов.

    Столь высокая частота нахождения бактерий (прежде всего — непатогенных), вирусов и вирусо-бактериальных ассоциаций, и связь инфекционных агентов с развитием эозинофильного воспаления позволяет по-новому оценить роль инфекции в патогенезе БА, при этом даже хроническая колонизация патогенной флорой респираторного тракта может протекать без клинических и лабораторных признаков воспаления, а доказанная возможность персистенции респираторных вирусов на фоне снижения противовирусной защиты говорит о том, что вирусы могут принимать активное участие в патогенезе БА, а не только способствовать развитию обострения болезни.

    Часто встречающаяся у больных пневмококковая инфекция, предрасполагающая к развитию хронического экссудативно-деструктивного воспаления, ассоцируется с острой вирусной инфекцией, которая является триггером обострения хронического воспалительного процесса.

    Колонизация микрофлорой бронхиального дерева часто сочетается с дисбактериозом кишечника, при этом возможно усиление выведения обладающими антигистаминным свойством лизоцима с фекалиями и снижение продукции гистидазы поврежденной слизистой, что приводит к повышению концентрации гистамина в крови. В бронхиальном дереве продуцентами гистамина могут быть не только тучные клетки, но и различные бактерии.

    Бактериальная инфекция может присоединяться вторично на фоне отека слизистой, гиперсекреции, бронхоспазма и мукоцилиарной дисфункции, но не исключена и первичная ее роль в некоторых случаях. Так показано, что пневмококковая пневмония чаще чем пневмонии другой этиологии ассоциируется с развитием бронхообструктивного синдрома у лиц без предшествующей клинической картины БА.

    Несомненно также существование у некоторых бактерий и вирусов молекулярной (эпитопной) мимикрии, что позволяет им не только противостоять антителзависимым реакциям хозяина за счет перекрестной иммунореактивности и блокирования образования антител, но также нарушать толерантность к собственным антигенам хозяина, провоцируя в ряде случаев аутоиммунные реакции. Кроме того, антигенная мимикрия — один из механизмов бактериальной персистенции.

    Инфекционные агенты и продукты их разрушения, особенно пептидогликаны, вызывают иммунологическим и неиммунологическим путем выделение различных БАВ, и не только гистамина, но также компонентов ККС, системы комплемента, серотонина, что приводит к сосудистым изменениям и нарушению микроциркуляции. Помимо увеличения количества эозинофилов, у больных БА возрастает количество тучных клеток в легких. Их рост регулируется цитокинами, в частности ИЛ-3, который выделяется Т-лимфоцитами под влиянием антигенного стимула.

    Воспалительная клеточная инфильтрация эозинофилами и нейтрофилами с последующим привлечением мононуклеаров часто бывает опосредована дегрануляцией тучных клеток, и возникает через несколько часов после выделения биологически активных веществ тучными клетками. Уже давно доказано, что во время приступа БА происходит дегрануляция тучных клеток, причем она происходит не только в условиях повреждения тканей и изменения местной тканевой среды, но также может быть вызвана нейромедиаторами, при этом особо важную роль играют медиаторы нехолинергической и неаДренергической нервной системы. Выделяющиеся из тучных клеток БАВ играют важную роль в патогенезе БА.

    Эозинофильное и эозинофильно-нейтрофильное воспаление может быть вызвано различными причинами (неинфекционные аллергены, инфекционные агенты, аутоимунные реакции), и эозинофилы играют ведущую роль в патогенезе как атопической, так и неатопической БА. На основании проведенных нами исследований на кафедре госпитальной терапии им. акад. M.B. Черноруцкого СПб Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова в рамках ПИК, о котором говорилось ранее, у больных БА с эозинофильный и эозинофильно-нейтрофильным воспалением были выделены различные клинико-патогенетические варианты болезни.

    С помощью упомянутой ранее математической программы (COMOD-технологии) удалось выделить по совокупности статистически достоверно связанных признаков состояния разные клинико-патогенетические варианты БА при одном и том же варианте воспаления бронхов — эозинофильно-нейтрофильного. В одну группу входили больные атопической БА (аллергия к домашней пыли) различной степени тяжести и больные в состоянии предастмы, у которых первичен эозинофильный бронхит, выявлена колонизация непатогенной микрофлорой бронхиального дерева, и у некоторых больных обнаружена вирусная инфекция, независимо от фазы болезни (персистенция?).

    У больных этой группы не было признаков гнойного воспаления по клинической картине болезни и по данным бронхоскопии, а нейтрофилы, вероятно, были привлечены в зону аллергического воспаления вторично, выполняя сходную с эозинофилами роль, учитывая доказанную возможность активации нейтрофилов в условиях асептического воспаления. Не исключается также роль колонизации бронхиального дерева непатогенной микрофлорой в привлечении нейтрофилов.

    Совершенно иной была вторая группа больных: у всех выявлен хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких, значительно повышен остаточный объем легких, имелись признаки гнойного секрета при бронхоскопии и найдена патогенная микрофлора при посевах мокроты и бронхиального смыва. Можно предположить, что у больных этой группы инфекционный бронхит первичен, и к уже существующему инфекционному нейтрофильному воспалению на определенном этапе присоединилось эозинофильное аллергическое воспаление и клинический симптомокомплекс инфекционно-зависимой БА.

    Своеобразным вариантом эозинофильного воспаления является сочетание эозинофильного или эозинофильно-нейтрофильного воспаления с появлением в бронхиальном смыве измененного эпителия бронхов. Эпителий бронхов — одна из главных мишеней для атаки активных клеток воспаления у больных БА, и изменения эпителия играют важную роль в патогенезе этого заболевания. Нами с помощью COMOD-технологии выделена группа больных с эозинофильно-нейтрофильным воспалением и наличием измененного эпителия бронхов.

    В эту группу входили больные БА средней степени тяжести и тяжелой, у которых выявлялась колонизация бронхов непатогенной и условно-патогенной микрофлорой, вирусная инфекция, иммунные нарушения (определялись в высоком титре циркулирующие иммунные комплексы). Обнаружена достоверная связь между появлением в бронхиальном смыве измененного бронхиального эпителия и показателями, характеризующими преимущественно отечный механизм нарушения бронхиальной проходимости: достоверные изменения ОФВ, после подкожной инъекции 1 мл 0,1% раствора адреналина, но не после ингаляции беротека.

    Важно также отметить, что у выделенных COMOD-технологией в эту группу больных преобладало нарушение бронхиальной проходимости на уровне дистальных бронхов: преимущественное снижение мгновенных скоростей воздушного потока при выдохе 50% и 75% жизненной емкости легких (ЖЕЛ), но не максимальной скорости воздушного потока на выдохе первой четверти форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). В генезе нарушения проходимости на уровне дистальных бронхов существенную роль может играть отечный механизм.

    Такой механизм описан недавно, в частности у больных аспириновой БА. У больных описываемой группы выявлены нарушения обмена ККС, вероятно, связанные с вирусной инфекцией, и также, способствующие отечному механизму бронхообструкции и нарушениям микроциркуляции. У этих же больных найдено повышение уровня свободного серотонина в периферической крови, что может свидетельствовать о нарушении его инактивации эндотелием легочных сосудов и считаться маркером повреждения легочного эндотелия, наряду с таким общеизвестным показателем повреждения сосудистого эндотелия, как повышение активности фактора Виллебранда, нередко выявляемое у больных БА.

    Повреждение эндотелия в этой группе больных может быть связано с фиксацией на нем ЦИК, о повышении которых говорилось ранее, и по крайней мере у некоторых больных нельзя исключить иммунный васкулит легочных микрососудов. Найденные изменения укладываются в предложенные концептуальные модели нарушения микроциркуляции и иммунного васкулита у больных БА и находятся в русле работ последних лет, в которых состоянию сосудов легких уделяется особое внимание, о чем писалось ранее. Таким образом, выделенная нами группа больных с эозинофильно-нейтрофильным воспалением в сочетании с появлением в бронхиальном смыве измененного эпителия бронхов относится к инфекционно-зависимому и аутоиммунному клинико-патогенетическим вариантам БА.

    Не исключается, что выявленная у этих больных колонизация бронхов различной микрофлорой, соответствующая полученным в последнее время данным о высокой чувствительности к бактериальной адгезии вновь растущих покровых клеток, закрывающих повреждения эпителия, является толчком к развитию аутоиммунного процесса, учитывая способность некоторых бактерий и вирусов нарушать толерантность к собственным антигенам хозяина.

    У некоторых больных БА выделено эозинофильно-мононуклеарное воспаление; эозинофильно-макрофагальное и эозинофильно-моноцитарное (частота 0,36-0,32 среди эозинофильных вариантов воспаления в зависимости от исходной базы данных). Ранее было указано, что у многих больных БА выявляется «макрофагальный дефицит»- низкое содержание макрофагов среди клеток бронхиального смыва, что может рассматриваться как проявление снижения местной защитной реакции, исходя их сложных кооперативных функций макрофагов в регуляции иммунного воспаления.

    Вместе с тем, в условиях патологии, в частности при БА, альвеолярные макрофаги, составляющие 90% всех клеток дыхательных путей (около 500 млн. клеток), могут играть первичную роль в патогенезе болезни, поскольку имеют рецепторы к IgE и выделяют различные медиаторы воспаления. Д,Н. Маянский считает, что аллергическое воспалениек при БА проявляется преимущественно как вариант мононуклеарно-инфильтративного воспаления, и ведущую роль в его патогенезе играют фагоциты — эффекторы воспалительной реакции. И.Г. Даниляк указывает на важную патогенетическую роль свободных радикалов, выделяемых фагоцитами, в частности альвеолярными макрофагами, и говорит о существовании «фагоцитарно-свободнорадикального» варианта БА. Другие авторы подчеркивают, что свободные радикалы после антигенного воздействия выделяют преимущественно макрофаги, а не нейтрофилы.

    Увеличение содержания в бронхиальвеолярном лаваже мононуклеаров, прежде всего, лимфоцитов, по данным многих авторов, коррелирует с тяжестью течения БА. Интерлейкины, выделяющиеся в зоне воспаления, и в частности ИЛ-2, связываясь с поверхностными клеточными рецепторами (IL-2R), вызывают клональную экспансию антигенстимулированных Т-лимфоцитов и играют ключевую роль в активации иммунной системы и в трансформации острого иммунного воспаления в хроническое. Л.К. Романова и соавт. выделяет особый лимфоцитарный вариант воспаления бронхов при БА.

    По мнению Г.Б. Федосеева и соавт. лимфоциты характеризуют хронический компонент воспаления при БА. Увеличение количества лимфоцитов в просвете бронхов у больных БА часто сочетается с увеличением количества эозинофилов, при этом лимфоциты продуцируют провоспалительные кинины и нарушено соотношение Т и В-лимфоцитов, причем количество В-лимфоцитов увеличивается, а Т-лимфоцитов снижается. Мононуклеары, в том числе лимфоциты, впервые появляются через 24 часа после начальной дегрануляции тучных клеток под воздействием аллергена и, следовательно, характеризуют позднюю реакцию при БА. При поздней аллергической реакции особенно важно взаимодействие эозинофилов и лимфоцитов.

    В материале бронхоальвеолярного лаважа, полученного через 48 часов после ингаляционной провокации аллергеном у больных БА, определялось повышенное содержание Т-лимфоцитов типа CD4+, а в периферической крови они в это время снижались, тогда как у больных БА с развитием исключительно ранней астматической реакции после провокации аллергеном в периферической крови снижалось количество Т-лимфоцитов типа CD8+, что свидетельствует о селективном привлечении в легкие различных подтипов Т-лимфоцитов в зависимости от особенностей течения аллергической реакции, и приводит к разному спектру подтипов Т-лимфоцитов в лаважной жидкости.

    Сейчас считается, что подтип ТН2 лимфоцитов — это клетки, регулирующие позднюю астматическую реакцию клетки за счет выделения ими интерлейкинов 3, 4 и 5 с последующей активацией тучных клеток и эозинофилов. Активизация этих лимфоцитов особенно значима в условиях снижения функции или количественного дефицита выполняющих супрессорную функцию ТН, лимфоцитов. Общее количество лимфоцитов в лаважной жидкости может не измениться, но появляются активированные лимфоциты с повышенным содержанием мембранных маркеров активности, в частности рецепторов ИЛ-2 (sIL-2R).

    Активированные лимфоциты найдены также в периферической крови, особенно у больных с тяжелым течением БА, и выявлена корреляция между процентным содержанием активированных Т-лимфоцитов в крови, сывороточной концентрацией интерлейкина-2 и степенью бронхообструкции. У больных БА обнаружение в периферической крови растворимых ИЛ-2-рецепторов (sIL-2R), которые секретируются клеточными мембранами Т-лимфоцитов в процессе их активации — главный показатель активности Т-клеток. Сейчас показано, что у больных атопической БА под влиянием экзогенных аллергенов активируется, в основном, подтип CD4+ Т-лимфоцитов, который участвует в регуляции синтеза IgE — ТН2-лимфоциты.

    Активированные Т-лимфоциты региональных лимфоузлов, куда мигрируют из слизистой бронхов дендритные клетки, поглотившие аллерген и презентирующие его лимфоцитам, выделяют ИЛ-4, который не только активирует развитие CD4+ Т-лимфоцитов в подтип ТН,, но также участвует в дифференциации В-лимфоцитов, обеспечивая синтез специфического IgE, и привлекает другие клетки воспаления (тучные клетки, эозинофилы и др.), способствуя хронизации воспаления.

    У больных неатопической БА роль Т-лимфоцитов, в частности CD4+ клеток, не столь отчетлива: у этих больных в лаважной жидкости нет повышения ИЛ-2, дающего необходимый сигнал к активации Т-лимфоцитов, но имеются указания, что в развитии астматического статуса даже у больных с неатопической БА Т-лимфоциты принимают участие, поскольку обнаруживается повышение ИЛ-2, ИЛ-5 и sIL-2R в периферической крови. Несколько иные данные представили V. Ackerman с соавт.: они обнаружили, что у больных как атопической, так и неатопической БА активируются CD4+ Т-лимфоциты, но если у больных атопической БА CD4+ лимфоциты выделяют преимущественно ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и GM-CSF, т.е. относятся к ТН2-подтипу, то у больных неатопической БА выделяется, помимо ИЛ-3 и GM-CSF, ИЛ-2, но не ИЛ-4, т.е. CD4+-лимфоциты относятся к подтипу ТН1.

    Развитие эозинофильного воспаления у больных атопической БА опосредовано, прежде всего, ИЛ-5, а у больных неатопической БА-ИЛ-2 и GM-CSF, а также ИЛ-ip, который выделяется моноцитами. Впрочем, уровень ИЛ-5 может быть повышен и без активации ТН,-подтипа клеток: имеются данные, что CD8+ Т-лимфоциты могут синтезировать ИЛ-5 и другие цитокины замедленной гиперчувствительности. Именно CD8+ Т-лимфоциты распознают вирусные антигены, присутствующие на поверхности инфицированных клеток, и могут играть роль не только в развитии обострения БА, но и в возникновении вирус-индуцированной БА.

    Таким образом, разные подтипы лимфоцитов и, следовательно, различные лимфоцитарные цитокины играют роль в тех или иных патогенетических механизмах развития БА. Активированные и мигрирующие к просвету бронха лимфоциты изменяют свою морфологию: неактивные Т-лимфоциты в процессе активации из сферических становятся поляризованными и формируют уроподии под влиянием хемотаксических и провоспалительных хемокинов. При этом также происходит перераспределение внутриклеточных рецепторов, из которых образуются молекулы адгезии ICAM-1, ICAM-3, CD43, CD44 и других, в основном, при действии таких хемокинов как RANTES, моноцитарный хемотаксический протеин-1 (МСР-1) и в меньшей степени — макрофагальных воспалительных протеинов 1а и 1в и ИЛ-8.

    Для окончательного оформления поляризации лимфоцитов и уропо-дий необходим контакт Т-лимфоцита с клетками эндотелия в условиях стимулирующего действия антител к молекулам адгезии ICAM-3. Процесс формирования молекул адгезии проходит несколько этапов и регулируется провоспалительными цитокинами: внутриклеточно расположенные молекулы адгезии перераспределяются в уроподии, затем они расщепляются протеолитическими ферментами и выходят в виде молекул адгезии на внешнюю поверхность клетки.

    Имеется связь между распределением молекул адгезии в цитоскелете и способностью цАМФ-зависимой киназы стимулировать фосфорилирование белков цитоскелета, деление молекул адгезии. Нарушения обмена цАМФ, обнаруженные у больных БА, может способствовать извращению нормальной воспалительной реакции и стимулировать хронизацию воспаления.

    Нам среди обследованных больных БА не удалось, в отличие от данных Л.К. Романовой, выделить самостоятельный лимфоцитарный вариант воспаления, но у многих больных с эоинофильно-нейтрофильным и эозинофильно-макрофагальным вариантами воспаления было повышено содержание лимфоцитов в бронхиальном смыве, а также обнаружена статистически достоверная связь (знак связи положительный) между содержанием в бронхиальном смыве лимфоцитов — с одной стороны и эозинофилов, нейтрофилов и макрофагов — с другой, что подтверждает важность кооперации этих клеток. Стереоспецифическим активатором функции мононуклеаров, в частности фагоцитов, стимулирующим их хемотаксис, дегрануляцию, адгезию и агрегацию, является лейкотриен В4, важнейшие продуценты которого — нейтрофилы.

    Показано, что у больных БА существует спонтанная продукция «гистамин-освобождающего фактора» мононуклеарами, связанная, в частности, с иммунными нарушениями. Важную роль играют процессы кооперации тучных клеток с макрофагами-протаганистами воспаления при БА: медиаторы тучных клеток усиливают метаболическую активность макрофагов и выделение ими эйкозаноидов.

    При эозинофильно-макрофагальном воспалении нами с помощью COMOD-технологии удалось выделить на основе статистически достоверно связанных признаков состояния группу больных со сравнительно коротким анамнезом БА, отсутствием признаков необратимой обструкции, доказанной вирусной (серологическими методами) и бактериальной инфекциями, а также с выраженными иммунными нарушениями (повышение ЦИК и снижение Т-лимфоцитов).

    У всех больных отмечалась эозинофилия периферической крови и повышение уровня свободного серотонина крови, а у некоторых больных — повышение давления в легочной артерии. Все эти данные укладываются в концептуальную модель иммунного васкулита легочных микрососудов и позволяют предположить аутоиммунный клинико-патогенетический вариант БА, развившийся, возможно, на фоне инфекционно-зависимого.

    Повреждение легочных сосудов привело к нарушению инактивации серотонина эндотелием легочных сосудов, и маркером этого является повышение уровня свободного серотонина в крови. Серотонин является одним из наиболее важных биологических активных веществ, инактивация которого нарушается при легочной патологии, в частности при БА.

    Эозинофильно-моноцитарный вариант воспаления оказался у некоторых больных атопической БА (аллергия к домашней пыли) с иммунными нарушениями (повышение IgM и ЦИК, увеличение индекса торможения миграции мононуклеаров) и косвенными признаками нарушений микроциркуляции (преобладание отечного механизма в генезе бронхообструкции, нарушение вентиляционно-перфузионных соотношений при незначительных изменениях вентиляции). При этом было повышено количество моноцитов в периферической крови (> 8%). Эти данные не противоречат концепции иммунных нарушений, связанных с активностью макрофагально-моноцитарной системы и, в частности, с патологической функцией моноцитов у выделенной группы больных атопической БА, о чем было написано ранее.

    Более подробная оценка различных эпителиальных клеток, обнаруживаемых в бронхиальном смыве, позволила нам выделить еще один вариант эозинофильного воспаления, представленный увеличенным количеством эозинофилов и бокаловидных клеток. Увеличение количества бокаловидных клеток-показатель бокаловидно-клеточный гиперплазии эпителия бронхов, что является доказательством гиперпродукции слизи, как правило, с измененными у больных БА и другими ХНЗЛ свойствами.

    Имеются данные о том, что у некоторых больных БА гиперплазия бокаловидных клеток, гиперсекреция слизи и изменение ее свойств являются ведущими в патогенезе БА. Защитные свойства нормальной бронхиальной слизистой оболочки связаны с глюкоконъюгатами бокаловидных клеток, поскольку слизистые железы не содержат сиаломуцинов, а нарушение содержания и распределение гликопротеинов в эпителиоцитах бронхов, в частности в бокаловидных клетках, может способствовать персистенции микроорганизмов в структурах бронхиальной стенки. Нами выявлена связь увеличения бокаловидных клеток с формированием эозинофильного воспаления и неспецифической гиперчувствительности бронхов. Характеристику эозинофильных вариантов воспаления см. в табл. 7.1.

    Таблица 7.1. Варианты эозинофильного воспаления

    Привлечение нейтрофилов (если оно происходит) вторично и иногда может быть связано с колонизацией бронхов микрофлорой без клинических признаков инфекционного воспаления.

    Первичен хронический бронхит и колонизация бронхов микрофлорой. Эозинофильное воспаление и БА присоединяются вторично.

    Существенная роль микрофлоры и вирусов, преобладают дистальные нарушения бронхиальной проходимости по механизму отека, существенна роль нарушений функции легких по инактивации БАВ. У многих больных нарушения микроциркуляции, возможен аутоиммунный васкулит.

    У многих больных колонизация микрофлорой бронхиального дерева. Имеются признаки иммунных нарушений, значительная эозинофилия периферической крови, признаки нарушения функции инактивации биологических активных веществ легкими. У некоторых больных — повышено давление в легочной артерии, возможен иммунный микроваскулит легочных сосудов.

    Признаки нарушения микроциркуляции и иммунных нарушений связанных с изменением активности моноцитов у больных с наличием причинно-значимых неинфекционных аллергенов.

    Существенную роль в развитии неспецифической гиперчувствительности и гиперреактивности бронхов играет бокаловидно-клеточная гиперплазия и сопутствующая ей гиперсекреция слизи и дискриния мокроты.

    источник