Фенотипы и генотипы бронхиальной астмы

За последние десятилетия терапия бронхиальной астмы претерпела множество изменений. Однако даже значительный прогресс медицины в этой области не слишком повлиял на болезнь: больным присваивают инвалидность, а летальные исходы все равно случаются. Кроме того, большая часть больных, получающих необходимое лечение, не контролируют заболевание, а это чревато немалым риском развития различных обострений.

С 2010 года, специалисты начали возобновлять внимание к фенотипам недуга. Фенотип – это видимые показатели организма индивида, которые обуславливаются взаимодействием его наследственности (генов) и экзогенных факторов среды. Этот термин распространяется на различные признаки организма: начиная от молекул ДНК и заканчивая поведенческими манерами личности и внешним строением. Согласно этому каждый больной может иметь свой индивидуальный фенотип заболевания. Однако его распознание подразумевает акцент на отдельные группы больных, которые имеют одинаковые клинические и/либо биологические характеристики недуга.

Краткое содержание статьи

Изначально классификация бронхиальной астмы как болезни в нашем государстве была разработана в 1968 году П.К. Булатовым и А.Д. Адо. Данная классификация базируется на этиологической теории, которая выделяет два основных варианта болезни: инфекционно-аллергический и атопический, он же неинфекционно-аллергический.

Почти двадцать лет специалисты придерживались этой классификации, но в 1983 году Г.Б. Федосеев предложил новый, приближенный к современному пониманию, вариант группирования фенотипов бронхиальной астмы. Этот вариант уже учитывал значение патогенетических причин развития недуга.

Согласно этой группировке болезнь имеет следующие клинико-патогенетические формы:

атопическая;
инфекционнозависимая;
дисгормональная;
глюкокортикостероидная;
холинергическая;
нервно-психическая;
аутоиммунная;
аспириновая;
астма с яркими проявлениями адренергического дисбаланса;
астма с первично нетипичной реактивностью бронхов.

ВАЖНО! Часть специалистов распознают отдельные формы недуга (бронхиальную астму аспириновую, физической нагрузки, профессиональную и др.), поэтому сегодня классификация по Федосееву в некой мере утратила свою значимость и актуальность.

Современная группировка фенотипов бронхиальной астмы базируется не на первопричинах возникновения болезни, а на показателях тяжести ее протекания и на уровень ее контролируемости.

Бронхиальная астма – это болезнь, включающая в себя совокупность фенотипов, большая часть которых давно стала общеизвестной. Однако две формы болезни все же и по нынешний день вызывают разногласия среди специалистов. Речь идет об аллергической и неаллергической форме недуга. Но распознавание признаков до сих пор находится на стадии формирования, а это значит, что медикам еще предстоит отслеживать и исследовать различные формы заболевания.

Существует два основных метода распознавания признаков болезни: группирование на основе клинико-биологических показаний недуга и кластерный анализ. Клинико-биологический подход является довольно ограниченным в силу фокусировки исключительно на одной грани заболевания. Автор группирования может выбрать только одно проявление бронхиальной астмы: к примеру, тип воспаления или этиологический триггер.

Процедура кластерного анализа подразумевает ведение многогранной статистики, цель которой это разбить комплекс объектов на схожие группы для их дальнейшей классификации. При кластерном анализе учитывается ряд факторов, по которым происходит оценивание значительного количества объектов выборки. Этот подход считается не тенденциозным, но сказать, что он не имеет каких-либо пристрастий автора тоже невозможно, потому что выбор характеристик все же осуществляют именно специалисты.

Отличным образцом распознавания на базе клинико-биологических характеристик является классификация, которую предложил Вензель. Согласно ей выделяют три основных фенотипа недуга:

Клинические/физиологические. Они определяются тяжестью течения болезни, частотой обострений, ответной реакцией на врачевание и прочими факторами.
Фенотипы, которые определяются триггерами (аспирин, физическая активность, аллергены и др.).
Фенотипы, которые определяются типом воспалительного процесса (эозинофильный, нейтрофильный, малогранулоцитарный).

Известнейшим исследованием с использованием кластерного анализа является работа Haldal и соавторов. В этом исследовании приняло участие три категории больных: 185 пациентов с легкой и средней формой заболевания у общепрактикующих врачей, 186 пациентов с рефрактерной и трудно вылечиваемой бронхиальной астмой у опытных пульмонологов и 68 больных, из которых 59 имели рефрактерную бронхиальную астму с тяжелыми последствиями. Кластерный анализ этих пациентов позволил выделить пять клинических фенотипов бронхиальной астмы.

К фенотипам с тяжелым течением заболевания можно отнести такие вариации болезни:

тяжелую форму;
тяжелую хроническую форму;
фатальную;
бронхиальную астму 2-й половины жизни.

Фенотипу тяжелой бронхиальной астмы уделяется особое внимание, ведь это 20% больных, на лечение которых уходит 80% денежных средств. Для тяжелого течения характерны такие угрозы для жизни как обострения, внезапность и длительность приступов удушья, а также нестабильная, тяжелая и фатальная бронхиальная астма.

Тяжелому хроническому типу недуга характерен плохой контроль при использовании глюкокортикострероидных ингаляций, поэтому врачи прибегают к назначению системных стероидных лекарственных средств. Для этого типа характерна непрерывная симптоматика, особо часто проявляющаяся ночью, низкая физическая активности, плохой сон и функциональные характеристики.

Фатальная бронхиальная астма – это тип внезапного летального исхода больного от бронхиальной астмы, причины появления которой плохо изучены, ведь развивается она в условиях нормального дыхательного процесса.

Фенотип бронхиальной астмы 2-й половины жизни стал встречаться все чаще и уже не ассоциируется с ХОБЛ. Кроме того, он зачастую становится причиной летального исхода.

ВАЖНО! Все вышеперечисленные формы заболевания требуют повышенного внимания врачей, в силу большой смертности пациентов. Кроме того, они отпечатываются на государстве дополнительными финансовыми расходами.

На данный момент активно клинически изучается проблема эффективности биологических молекул при бронхиальной астме и целевого фенотип-специфического лечения в целом. Обязательное требование для проведения фенотип-специфического лечения – это определение простейших этиологических признаков заболевания. Фенотип-специфическое лечение включает в себя элиминационные процедуры и аллерген-специфическую иммунотерапию, помогающую модифицировать недуг. Для атопического типа болезни аллерген-специфическая иммунотерапия может стать аналогом длительного поддерживающего лечения с использованием глюкокортикостероидов в виде ингаляций.

Вторым вариантом фенотип-специфического лечения заболевания является анти-IgE-терапия, производящаяся при помощи специфического иммунодепрессанта «Омализумаба». Такое лечение может применяться к пациентам с тяжелым атопическим типом недуга, где степень IgE в крови довольно высокая, что обусловлено генетической предрасположенностью к болезни. Результаты клинических исследований говорят о том, что лечение с применением «Омализумаба» позволяет снизить дозировки применяемого глюкокортикостероидного лекарства.

Однако врачевание болезни у разных возрастных категорий может проходить с разной эффективностью. Это обусловлено возрастными особенностями протекания недуга, ответной реакцией на препараты, а также психоэмоциональным настроем самого индивида.

Бронхиальная астма – это недуг с довольно разнообразной природой возникновения и изначально непредсказуемым вариантом протекания. В силу этого, распознание и классификация как клинических, так и биологических фенотипов позволяет найти врачу индивидуальный подход к лечению каждого пациента, а также достигнуть самой важной цели лечения – ликвидировать симптоматику и взять заболевание под контроль.

источник

Бронхиальная астма (БА) входит в перечень наиболее распространенных хронических болезней, с которыми приходится сталкиваться человеку. При этом она характеризуется различной частотой обострений и степенью проявления симптомов, разной реакцией на применяемые препараты.

В современных условиях проводится глубинное исследование факторов, влияющих на прогрессирование БА и периодичность обострений, разрабатываются целевые терапевтические приемы, учитывающие фенотипы клинического характера, равно как и биологического. Лечение БА предусматривает использование достаточно ограниченного круга препаратов, которые на практике доказали свою эффективность.

Одной из важнейших задач лечащего доктора является определение, какой в каждом конкретном случае у бронхиальной астмы фенотип. Это позволяет существенно повысить эффективность терапевтического воздействия.

Пионерами составления классификации БА в советской медицине были Адо и Булатов, изложившие свое видение вопроса в 1968 году. Основной их классификации служила этиологическая теория, в соответствии с которой выделяется два базовых типа болезни: инфекционно-аллергический и неинфекционно-аллергический, называемый также атопическим.

В 1982 году Федосеевым была представлена кардинально отличающаяся классификационная система, в значительно степени схожая с современной, которая предусматривала группировку по фенотипам с учетом патогенетических причин развития болезни, ее этиологических признаков. В соответствии с данной классификацией выделяют следующие формы заболевания:

аутоиммунную;
аллергическую и неаллергическую;
с четко выраженным нарушением адренергического баланса;
дисгормональную;
аспириновую;
глюкокортикостероидную;
с первично нетипичной реактивностью бронхов;
нервно-психическую;
холинергическую.

В современных реалиях практикуется два основных подхода к классификации БА: группирование с учетом клинико-биологических показаний заболевания и кластерный анализ.

Клинико-биологический подход несколько ограничен, так как предполагает фокусировку только на одном аспекте недуга. Наиболее удачным образцом подобной классификации является система, предложенная американским профессором Венцелем. Он выделил три основные группы фенотипов БА:

Клинические/физиологические, при определении которых отталкиваются от того, как протекает астма, какова периодичность возникновения обострений, как отвечает организм на лечение.
Фенотипы, определяемые триггерами (аллергены, аспирин, физактивность и т.д.).
Фенотипы, при определении которых отталкиваются от типа протекающего воспалительного процесса (нейтро- или эозинофильный, малогранулоцитарный).
При кластерном анализе обязательным является ведение многогранной статистики, которая позволяет разделить комплекс объектов на схожие группы.

Под фенотипом БА подразумевают устойчивую клиническую вариацию астмы, предусматривающую применение индивидуального подхода к лечению.

Фенотип болезни определяется при наличии стабильного биологического маркера, позволяющего выделить конкретную клиническую форму, обладающую специфическими для конкретного варианта астмы характеристиками. Современные ученые выделяют фенотипы с учетом характера воспаления, функционального состояния дыхательной системы, нюансов клинических проявлений.

При определении фенотипов бронхиальной астмы ориентируются на ряд характеристик, включая:

клинические особенности (имеющая ранее или позднее начало, вызванная курением, менструацией, ожирением, сверхчувствительностью к аспирину и т.д.);
демографические (принадлежность к определенной возрастной категории, полу, расе);
функциональные параметры (обструкция дыхательной системы, чувствительность к определенному типу лекарственных препаратов, низкий ОФВ1);
исход (развитие ОБЛ хронического типа, периодичность обострений, ухудшение или улучшение течения астмы);
патогенетические пути (с ремоделированием дыхательных путей, с преобладанием воспаления и др.);
наличие риска для жизни.

При традиционном подходе к определению фенотипа БА с применением классификации на базе клинических, функциональных, этиологических и воспалительных показателей удается учесть только один определенный параметр, в результате чего характеристика получается однобокой и формируется целое множество фенотипов, связь между которыми сложно установить.

Со второй половины 90-х годов прошлого столетия европейскими учеными проводились масштабные исследования, связанные с проблематикой классификации БА. В итоге был предложен совершенно новый подход к определению фенотипов данного заболевания. Ученые пришли к выводу, что опираться следует в первую очередь на ответ организма пациента на терапию, тип протекающего в дыхательных путях воспалительного процесса, а также особенности клинического и физиологического характера.

Современная группировка фенотипов бронхиальной астмы подразумевает выделение таких четырех групп:

Аллергическая леченая активного типа у детей.
Леченая активного типа, выявляемая у взрослых и имеющая ярко выраженный характер.
Аллергическая нелеченая, не имеющая высокой активности.
Неаллергическая нелеченая неактивного типа.

При тяжелом течении бронхиальной астмы фенотипы данного заболевания могут быть следующими:

с тяжелой формой;
с тяжелой формой хронического течения;
БА второй половины жизни;
фатальная.

Тяжелой БА уделяется значительное внимание в связи с тем, что на больных бронхиальной астмой данного фенотипа, численность которых составляет примерно 1/5 от общего числа страдающих недугом, затрачивается 4/5 всех средств, идущих на борьбу с БА. Тяжелая форма заболевания характеризуется наличием угрозы для жизни пациентов, резкими обострениями, внезапными и продолжительными приступами удушья, нестабильностью течения даже при правильно подобранном лечении.

К числу наиболее типичных фенотипов БА с тяжелой формой относится аспириновая, развивающаяся на фоне приема нестероидных препаратов с противовоспалительным эффектом.

Тяжелая форма БА хронического типа отличается плохим контролем при помощи ингаляций с глюкокортикостероидами. При возникновении подобной проблемы доктор обычно переходит к лечению системными стероидными препаратами. Группу больных хронической тяжело протекающей БА обычно объединяет наличие:

перманентной симптоматики;
частых приступов ночью;
плохих функциональных показателей;
сниженной и ограниченной физической активности и нарушений сна.

БА второй половины жизни, характерная для людей в возрасте, является достаточно распространенным явлением и раньше ассоциировалась с хронической обструктивной болезнью легких. Именно заболевание данного фенотипа часто заканчивается летальным исходом.

Фатальная БА – тип болезни, при котором происходит внезапная смерть пациента без видимых на то причин и изменения симптоматики. Развитие данного фенотипа заболевания крайне сложно предсказать, поскольку состояние резко ухудшается при нормальном дыхании.

В прошлом врачи использовали примерно одинаковые подходы к лечению пациентов всех возрастных групп. Особенностям развития заболевания, его течения, реакции организма на те или иные препараты в разном возрасте не придавали особого значения, и стремились найти универсальные варианты терапии. Разработка методик лечения велась исходя из того, что причины развития заболевания являются у всех одинаковыми, и проводить разделения пациентов на основе их возраста не имеет смысла.

Однако более глубокое изучение БА позволило установить, что у каждой возрастной группы есть свои особенности протекания недуга, его диагностики, течения, реакции на лекарства. Кроме того, в разном возрасте у пациентов наблюдается различная реакция на сам факт наличия заболевания, у них разный психоэмоциональный настрой, что также оказывает существенное влияние на протекание болезни.

Поэтому в современных условиях диагностику и терапию бронхиальной астмы производят обязательно с учетом возраста пациентов. Также осуществляется скрупулезное изучение проблемы эффективности метода анти-IgE-терапии при БА и направленного лечения, ориентированного на фенотип заболевания.

В течение длительного времени на практике успешно применяется терапия атопической БА с использованием элиминационных мероприятий, направленных на исключение воздействия аллергенов, и аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). Как показывает практика, такой подход выступает в качестве отличной альтернативы длительному поддерживающему лечению с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) для пациентов, у которых диагностирована легкая атопическая БА.

Еще одним примером эффективного лечения в соответствии с фенотипом является, терапия, направленная на уменьшение активности иммуноглобулина E. Она особенно эффективна для больных с атопической БА, число которых составляет до половины всех пациентов с тяжелой астмой.

У людей с данным фенотипом БА фиксируется повышенная восприимчивость к аллергенам, высокий уровень иммуноглобулина Е в крови, а также наличие предрасположенности к болезни, то есть отягощенный семейный анализ. Именно фенотип тяжелой БА является на сегодняшний день целевым для анти-IgE-терапии.

Согласно рекомендациям Американского пульмонологического и Европейского респираторного обществ, каждому пациенту следует проходить детальное анкетирование и вести дневник с записями симптомов. Благодаря этому упрощается оценка тяжести болезни, определение ее фенотипа, а также подбор наиболее эффективной методики лечения.

Назначение препаратов для терапии должно проводиться индивидуально для каждого пациента. Нередко случается, что человеку назначается кажущееся эффективным лечение, определяются оптимальные дозировки лекарств, однако при этом не удается должным образом контролировать заболевание, и вероятность развития его обострений остается на высоком уровне.

В таких случаях особенно важно провести правильное фенотипирование БА с учетом характера воспаления и атопического статуса, что даст дополнительную информацию, от которой можно отталкиваться для коррекции проводимого лечения.

Из большого спектра применяемых для лечения БА медикаментов наибольшую популярность получили ингаляционные глюкокортикостероиды. С их помощью удается добиваться эффективного снижения выраженности и частоты проявления симптомов БА, нормализовать функцию легких благодаря уменьшению гиперреактивности бронхов и интенсивности протекающих в них воспалительных процессов, снизить частоту обострений и в целом улучшить качество жизни пациентов.

Бронхиальная астма представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся наличием большого количества причин, приводящих к ее возникновению, а также изначально сложно прогнозируемым вариантом течения.

В этой связи первостепенную важность приобретает распознавание и классификация различных фенотипов болезни, благодаря чему врачи получают возможность проводить индивидуальное лечение бронхиальной астмы в каждом конкретном случае.

Именно при таком подходе терапия оказывается наиболее эффективной, позволяет ликвидировать симптоматику и контролировать протекание болезни.

источник

1 Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии Н.М. Ненашева Бронхиальная астма (БА), являясь одним из самых распространенных хронических заболеваний человека, характеризуется большой гетерогенностью клинических форм и вариабельностью течения. Гетерогенность БА проявляется в разной степени выраженности бронхиальной обструкции, разной частоте обострений, разном ответе на бронходилататоры и препараты для длительного контроля, в частности ингаляционные глюкокортикостероиды. Современное ведение БА требует глубокого анализа факторов, ответственных за прогрессирование заболевания и развитие обострений, а также разработки целевой терапии БА с учетом клинических и биологических фенотипов болезни. Вместе с тем фармакотерапия БА включает ограниченное число групп лекарственных препаратов для длительного контроля заболевания, а возможности биологической терапии ограничиваются пока только моноклональными антителами к IgE. Однако уже в настоящее время у большинства пациентов с БА можно проводить терапию с учетом фенотипа заболевания, определение которого является важной задачей врача-специалиста. Данная статья посвящена выделяемым фенотипам и эндотипам БА и возможностям проведения терапии с учетом этих фенотипов. Ключевые слова: бронхиальная астма, фенотипы бронхиальной астмы, эндотипы бронхиальной астмы, ингаляционные глюкокортикостероиды. Введение, или зачем нужны фенотипы БА Несмотря на очевидный прогресс, достигнутый в терапии бронхиальной астмы (БА) за последние годы, она по-прежнему остается причиной инвалидизации пациентов и смертельных исходов [1]. Кроме того, более чем у половины больных БА, получающих лечение, отсутствует контроль над заболеванием, а стало быть, имеется высокий риск развития обострений [2]. Современное ведение БА требует глубокого анализа факторов, ответственных за прогрессирование заболевания и развитие обострений, а также разработки целевой терапии БА с учетом клинических и биологических фенотипов болезни. Фенотип видимые характеристики организма, обусловленные взаимодействием его генетической составляющей и факторов внешней среды. Термин фенотип, а также такие термины, как ген, генотип, были предложены одним из основателей современной генетики, датским биологом В. Иогансеном в 1909 г. Понятие фенотип распространяется на любые признаки организма, начиная от первичных продуктов действия генов молекул РНК и полипептидов Наталья Михайловна Ненашева профессор кафедры клинической аллергологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва. и кончая особенностями внешнего строения, фи зио логических и патологических процессов (в том числе заболеваний), поведения и т.д. По сути, у каждого пациента может быть свой собственный специфический фенотип БА, но выделение фенотипа БА подразумевает наличие группы или подгруппы больных, объединенных общими клиническими и/или биологическими признаками заболевания. Определение фенотипических особенностей заболевания является требованием времени, ибо персонализированная медицина, в эпоху которой мы вступили, не предполагает создания отдельного лекарственного препарата, или метода диагностики, или способа профилактики для каждого отдельного пациента, но требует отбора пациентов (выделение субпопуляций/кластеров/фенотипов/эндотипов БА), в наибольшей степени отвечающих на данный препарат, или метод диагностики, или способ профилактики заболевания. Иначе говоря, суть фенотипизации в медицине это оптимизация диагностики, лечения и профилактики. Фенотипы и эндотипы БА Довольно давно стало понятно, что БА гетерогенное заболевание, и это не могло не найти отражения в ее классификациях. В начале ХХ века F.M. Rackemann предложил выделять экзогенную и эндогенную БА, основываясь на этиологи- 2 Практическая пульмонология

2 Таблица 1. Классификация фенотипов БА [7] Фенотипы, определяемые клиническими/физиологическими признаками Тяжесть заболевания Частота обострений Наличие персистенции обструкции дыхательных путей Возраст начала БА Ответ на терапию Фенотипы, определяемые триггерами АСК и другие НПВП Аллергены Профессиональные аллергены и ирританты Половые гормоны Физические нагрузки Обозначения: АСК ацетилсалициловая кислота, НПВП нестеро идные противовоспалительные препараты. Фенотипы, определяемые типом воспаления Эозинофильное Нейтрофильное Малогранулоцитарное ческой концепции, которая и в настоящее время используется для идентификации клинических фенотипов аллергической и неаллергической БА [3]. В нашей стране достаточно долго популярной была классификация БА, предложенная А.Д. Адо и П.К. Булатовым, также основанная на этиологической концепции и выделяющая инфекционно-аллергическую и неинфекционноаллергическую (атопическую) БА [4]. В конце 1970-х годов M. Turner-Warwick выделил подгруппы пациентов с БА, основываясь на концепции функциональных нарушений: хрупкая астма ( brittle asthma ), необратимая астма ( irreversible asthma ) и астма с выраженным утренним снижением легочной функции ( the morning dipper ) [5]. Однако наиболее близко к современному пониманию фенотипов БА подошел Г.Б. Федосеев, который еще в 1982 г. представил клинико-патогенетические варианты БА и стратегию терапии заболевания с учетом этих вариантов [6]: атопический; инфекционно-зависимый; аутоиммунный; дисгормональный; дизовариальный; с выраженным адренергическим дисбалансом; холинергический; нервно-психический; аспириновая БА; БА физического усилия. Если мы рассмотрим одну из современных авторских классификаций фенотипов БА, предложенную американским профессором S. Wenzel, то увидим, во-первых, что многие клинико-патогенетические варианты БА, предложенные Г.Б. Федосеевым, находят свое место и сейчас, а во-вторых, что большинство фенотипов БА в настоящее время определяют в рутинной клинической практике (табл. 1). Так, например, фенотипы интермиттирующей, легкой, средней и тяжелой персистирующей БА выделяют на основании выраженности и частоты симптомов, нарушений функции легких, объема требуемой терапии и ограничения активности пациента. Не менее важным и, самое главное, доступным является определение этиологических фенотипов БА. В соответствии с номенклатурой аллергических болезней, предложенной EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology Европейская академия аллергии и клинической иммунологии), БА, опосре дованную иммунологическими механизмами, следует называть аллергической [8]. Если доказано участие IgE-антител в формировании БА, то следует обозначать ее как IgE-опосредованную аллергическую БА или, с определенным допущением, как атопическую БА ( атопия более строгое понятие, подразумевающее прежде всего генетическую предрасположенность к синтезу IgE-антител). Бронхиальная астма, основу патогенеза которой не составляют IgE-антитела, является не-ige-обусловленной или неатопической. Объективными различиями указанных фенотипов БА (атопической и неатопической) являются положительные кожные пробы с аллергенами и связь клинических симптомов атопической БА с контактами с этими аллергенами. Примером неаллергической БА служит аспириновая БА, основу патогенеза которой составляет неаллергическая неиммунная непереносимость ацетилсалициловой кислоты (АСК) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), приводящая к нарушению нормального обмена арахидоновой кислоты и избыточному образованию цистеиниловых лейкотриенов. Еще один этиологический фенотип профессиональная БА, которая в большинстве случаев относится к IgE-опосредованной аллергической БА, ибо большинство профессиональных сенсибилизаторов являются аллергенами, способными вызывать специфический IgE-ответ. Профессиональные агенты, простые химические вещества с низкой молекулярной массой, являются ирритантами (соли никеля, платины, изоцианаты, формальдегид и др.) и могут вызывать развитие бронхиальной гиперреактивности и формирование БА, индуцированной ирритантами. В табл. 2 приведена характеристика основных этиологических фенотипов БА. Практическая пульмонология

3 Таблица 2. Сравнительная характеристика этиологических фенотипов атопической, неатопической и аспириновой БА Основные характеристики Возраст начала Семейный анамнез атопии Другие проявления атопии Атопическая БА Неатопическая БА Чаще после 40 лет Аспириновая БА лет (женщины) + + лию мокроты, что может существенно искажать результаты исследований. Эозинофильное воспаление определяется у больных атопической, неатопической, аспириновой и профессиональной БА, т.е. этиологический триггер, по-видимому, по крайней мере у взрослых, не определяет тип воспаления при БА [10, 11]. Персистирующее эозинофильное воспаление выявляют у больных тяжелой БА, и его наличие тесно связано с риском тяжелых обострений БА [12, 13]. Еще более значимым является определение типа воспаления при БА в качестве ориентира для выбора терапии. Другой биологический фенотип БА характеризуется преимущественно нейтрофильным воспалением. Этот тип воспаления нередко находят при аутопсии у пациентов, умерших в результате тяжелого обострения БА [7]. Механизм нейтрофильного воспаления до конца не ясен, предполагают, что оно может развиваться в слизистой дыхательных путей в ответ на воздействие сигаретного дыма, аэрополлютантов, профессиональных сенсибилизаторов (особенно мелких корпускулярных частиц или изоцианатов), вирусов и бактерий. Нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей при БА ассоциирован с повышением уровня интерлейкина-8 (ИЛ-8), нейтрофильной эластазы и высокомолекулярной формы матриксной металлопротеи назы-9, последнее свидетельствует о снижении активности тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ [14, 15]. Активация этих энзимов может модифицировать структуру дыхательных путей и обусловливать прогрессирующее снижение функции легких. В любом случае, нейтрофильное воспаление при БА связано со значительным уменьшением ответа на терапию ИГКС и пероральными глюкокортикостероидами (ГКС) [16, 17]. Кроме того, сама терапия высокими дозами ГКС, прежде всего системных, может приводить к девиации воспаления в сторону преобладания нейтрофильного типа, так как ГКС способны тормозить апоптоз нейтрофилов, что было показано в исследовании in vitro [18, 19]. В настоящее время не определен маркер нейтрофильного воспаления при БА, который мог бы служить критерием эффективности терапии, в отличие от эозинофильного биофенотипа БА, при котором уровень эозинофилов в индуцированной мокроте и концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе могут служить неинвазивными биомаркерами интенсивности воспаления в нижних дыхательных путях и эффективности проводимой терапии [20]. Малогранулоцитарный биофенотип БА наименее изучен. Он характеризуется отсутствием значимого количества воспалительных клеток, таких как эозинофилы, нейтрофилы и лимфо- Детство/юношество Ринит + +/ Полипозный + риносинусит Непереносимость + АСК/НПВП Кожные тесты + с аллергенами Общий IgE Повышен Норма Норма Антигенспецифический + IgE Эффективность элиминации триггера + + Эффективность ИГКС Эффективность анти лейкотриеновых препаратов Эффективность АСИТ Эффективность анти-igе-антител / + + +? Обозначения: АСИТ аллергенспецифическая иммунотерапия, ИГКС ингаляционные глюкокортикостероиды. Фенотипы, определяемые типом воспаления, отражают преимущественный тип клеток, вовлеченных в это воспаление. При исследованиях методом индуцированной мокроты у взрослых больных БА с наибольшим постоянством выявляются два типа воспаления эозинофильное и неэозинофильное. По данным некоторых исследований, предлагается выделять 4 типа воспаления при БА: эозинофильное (эозинофилы >3% в индуцированной мокроте), нейтрофильное (нейт рофилы >61%), смешанное гранулоцитарное (эозинофилы >3% + нейтрофилы >61%) и малогранулоцитарное (эозинофилы и нейтрофилы в пределах нормы) [9]. Эозинофильная БА наиболее известный фенотип. Существует множество исследований, в которых обнаруживался преимущественно эозинофильный тип воспаления в дыхательных путях по крайней мере у половины больных БА. Вместе с тем ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) эффективно подавляют эозинофи- 4 Практическая пульмонология

4 Рис. 1. Фенотипы БА, выделенные с помощью кластерного анализа P. Haldar et al. [22]. циты, в дыхательных путях у больных БА. Существует несколько предположений относительно этого биофенотипа БА. Возможно, это просто результат отсутствия воспалительных клеток в биопсийном материале, в таком случае это псевдомалогранулоцитарный биофенотип, а может быть, это нетрадиционное воспаление, которое формируется путем активации резидентных клеток: тучных, эпителиальных и гладкомышечных [7]. Не исключено, что малогранулоцитарный тип воспаления может быть транзиторным [21]. Не существует биомаркера этого фенотипа, его выявляют методом исключения эозинофильного и нейтрофильного типов воспаления БА. Однако традиционный подход к определению фенотипа БА с помощью классификации на основании клинических, функциональных, воспалительных, этиологических параметров позволяет учесть лишь один параметр, что приводит к односторонней характеристике и, соответственно, к формированию множества фенотипов (см. табл. 1), которые непонятно как соотносятся друг с другом. В последнее время появился другой подход к выделению фенотипов БА, с применением кластерного анализа. В двух первых и наиболее известных исследованиях фенотипов БА с помощью кластерного анализа были выявлены 5 сходных кластеров заболевания среди взрослых пациентов (рис. 1, табл. 3) [22, 23]. В обоих исследованиях (одно выполнено в Великобритании, другое в США) были выделены три кластера аллергической БА с дебютом в детском возрасте, два из которых характеризовались легким или среднетяжелым течением и благоприятными исходами (кластеры 1 и 2 в табл. 3) и один тяжелым течением (кластер 4 в табл. 3). Сходным оказался и фенотип БА, сочетающейся с ожирением (кластер 3 в табл. 3), представленный преимущественно женщинами с поздним дебютом БА. Больше общих характеристик, чем различий, оказалось и в фенотипе тяжелой БА с поздним дебютом и выраженным нарушением функции легких (клас тер 5 в табл. 3). Недавно было выполнено аналогичное исследование в Корее, включавшее две большие когорты пациентов с БА [24]. В этом исследовании было идентифицировано 4 кластера БА (рис. 2). Кластер А курящие пациенты с БА; кластер В пациенты, у которых отмечался наиболее низкий объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ 1 ), у многих из них имелась атопия; кластер С больные с ранней атопической БА; кластер D больные с наиболее высоким ОФВ 1 и средним возрастом дебюта БА 50 лет. Кластеры БА, выделенные корейскими исследователями, несколько отличаются от кластеров, идентифицированных в описанных выше английском и американском исследованиях. Указанные различия вполне закономерны: корейское исследование было выполнено на азиатской популяции больных БА, кроме того, учитывались иные характеристики, наиболее значимые в данной Практическая пульмонология

5 Таблица 3. Кластеры БА, выделенные в исследовательской программе по изучению тяжелой БА ( Severe Asthma Research Program) [23] Кластер Характеристика 1. Легкая аллергическая БА Раннее начало; 80% женщины; ФВД нормальная; 3 препаратов для контроля; периодически курсы системных ГКС; эозинофилы Молодой возраст, раннее начало; 53% женщины; выраженное снижение ОФВ 1 с высокой обратимостью; вариабельное течение с обострениями, требующими системных ГКС; эозинофилы Пожилой возраст, позднее начало и длительное течение; 63% женщины; редко атопия; выраженное снижение ОФВ 1, малообратимое; системные ГКС; часто повышен ИМТ, ГЭРБ; высокая потребность в ресурсах ЗО; нейтрофилы и эозинофилы Обозначения: ГЭРБ гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ЗО здравоохранение, ИМТ индекс массы тела, КДБА коротко действующие β 2 -агонисты, ОФВ 1 объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, ФВД функция внешнего дыхания. стране и, что особенно важно, которые возможно определить в реальной клинической практике. За основу кластерного анализа были взяты ОФВ 1, индекс массы тела (ИМТ), возраст дебюта БА, атопический статус, статус курения, использование ресурсов здравоохранения при обострении БА. К примеру, в кластерном анализе P. Haldar et al. учитывались атопия, тип воспаления в нижних дыхательных путях, вариабельность пиковой скорости выдоха (ПСВ), контроль БА, пол, возраст дебюта БА и ИМТ, а анализ W.C. Moore et al. включал 34 характеристики заболевания [22, 23]. В оба этих исследования не включали курящих пациентов с БА, а лишь бывших курильщиков со стажем курения менее 10 пачек-лет. Вместе с тем курящие пациенты с БА далеко не редкость, и в нашей стране их доля составляет до 32%, причем среди лиц молодого возраста [25]. Рис. 2. Кластеры БА, выделенные в корейском исследовании (размер сферы отражает размер популяции больных, оказавшихся в данном кластере) [24]. Результаты более ранних исследований, проведенных в США и Европе, свидетельствуют о том, что распространенность курения среди лиц, страдающих БА, не отличается от таковой в общей популяции и составляет от 25 до 35% [26, 27]. За последние годы частота курения среди больных БА снизилась, особенно в США, но эта тенденция пока слабо выражена в нашей стране, поэтому фенотип БА курильщика по-прежнему актуален для отечественной клинической практики [28]. Вместе с тем фенотипы, выделенные на основании кластерного анализа или клинических/биологических характеристик, не отражают патобиологического механизма, приводящего к формированию фенотипа БА, тогда как именно знание этого механизма позволит разработать и проводить патогенетическую целевую терапию. Выявление патобиологических механизмов, лежащих в основе формирования фенотипов БА, или так называемых эндотипов БА, является самой насущной задачей в оптимизации терапии БА, особенно тяжелой [29]. Согласно определению G.P. Anderson, эндотип заболевания это субтип болезни, определяемый уникальным или отличительным функциональным или патофизиологическим механизмом [30]. Один эндотип БА может включать несколько фенотипов, и специфический фенотип может присутствовать в нескольких эндотипах. Попытка выделения и характеристики эндотипов БА была сделана в консенсусе PRACTALL (PRACTical ALLergy), созданном европейскими и американскими экспертами [31]. Авторы для определения эндотипов выбрали 7 параметров (клинические характеристики, биомаркеры, функция легких, генетические параметры, гистопатология, эпидемио- 6 Практическая пульмонология

6 Рис. 3. Теоретическая группировка развивающихся фенотипов БА на основании различий между Th2-высокой БА и не-th2-ба [34]. логия и ответ на терапию). Каждый эндотип БА должен был удовлетворять по крайней мере 5 из 7 параметров. На основании этих условий было предложено выделять 6 эндотипов БА: аспириновая БА; БА, ассоциированная с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (микозом); аллергическая БА у взрослых; свистящие хрипы у детей с высоким риском БА; поздняя БА с выраженной персистирующей эозинофилией; БА лыжников. И хотя в большинстве случаев истинный патобиологический механизм этих эндотипов малопонятен, а некоторые характеристики, предложенные для описания патобиологического механизма, совпадают с характеристиками, присущими фенотипу БА, тем не менее этот подход может в последующем способствовать определению молекулярных основ эндотипов БА и совершенствованию патогенетической терапии. Для изучения молекулярных эндотипов БА исследовали экспрессию генов основных суррогатных маркеров ИЛ-13/ИЛ-4 цитокинов Т-хелперов 2-го типа (Тh2) воспаления (СLCA1, периостин и серпин В2) эпителиальными клетками слизистой бронхов, которые получали с помощью бронхоскопии и биопсии слизистой бронхов у наивных, т.е. не получающих противовоспалительной антиастматической терапии, больных легкой и среднетяжелой БА и у здоровых лиц (контрольная группа) [32, 33]. Было установлено, что примерно у половины больных БА имел место высокий уровень экспрессии этих генов, тогда как у остальных такой же, как у здоровых субъектов. При дальнейшем исследовании ИЛ-13 и ИЛ-5 с помощью количественной полимеразной цепной реакции подтвердилась гипотеза, что популяция больных БА гетерогенна: у части пациентов отмечалась высокая степень Тh2-воспаления в слизистой, тогда как у других низкая выраженность Тh2-воспаления. В соответствии с этой концепцией S. Wenzel была предложена теоретическая группировка фенотипов БА (рис. 3) [34]. В основе аллергической БА, аспириновой БА, БА с доминированием бронхоспазма в ответ на Практическая пульмонология

источник

Широкая распространенность астмы, изменение тяжести ее течения, неудовлетворенность результатами терапии тяжелой астмы побуждают к углублению исследований по фенотипированию астмы. Индивидуальный подход к диагностике и лечению астмы у подростков всегда до

The prevalence of asthma, severity change, dissatisfaction with the treatment of severe asthma to encourage in-depth study on the phenotyping of asthma. An individual approach to the diagnosis and treatment of asthma in adolescents should always take into account the physical, social, psychological characteristics of this age period.

Преобладающим вариантом болезни (96% подростков) была атопическая бронхиальная астма (БА), у 4% больных отмечался низкий уровень общего IgE, не было выявлено специфической сенсибилизации при кожном тестировании и анализе in vitro, не было отчетливых клинических проявлений, характерных для аллергической патологии. Тяжесть неатопической БА у этих пациентов была различной, они не отличались от других больных ни возрастом дебюта болезни, ни другими характеристиками. У 3 больных БА протекала с крайне тяжелыми, жизнеугрожающими обострениями.

Автор делает вывод о том, что степень тяжести БА от дебюта до постпубертатного периода меняется незначительно вне зависимости от проведения адекватной базисной терапии. Ремиссия болезни в подростковом возрасте отмечена у 8% больных атопической бронхиальной астмой легкой степени, симптомы бронхиальной астмы сохраняются в возрасте 20 лет у 83% заболевших в детстве, у половины из них болезнь имеет персистирующее течение. Ежедневные симптомы болезни отмечаются в молодом возрасте у 88% больных тяжелой БА в детстве.

Таким образом, клинико-эпидемиологические исследования подчеркивают вариабельность астмы. Это многомерное явление, которое включает изменчивость в возрастной эволюции, клинических, физиологических и патологических параметрах. На сегодняшний день рассмотрение этих разрозненных доменов в единой модели весьма затруднительно. Новые возможности многостороннего подхода для выявления эволюции астмы и ее отдельных фенотипов предоставляют современные методы биостатистики, в том числе факторный, кластерный анализ и др.

Концепция неоднородности астмы, обсуждаемая активно в последние годы, обретает все более четкие характеристики благодаря использованию новых статистических и математических методов для фено/эндотипирования (факторный, кластерный анализ). Фенотип преимущественно определяется по интеграции клинически изучаемых характеристик (в том числе таких клинических параметров, как возраст, пол, раса, начало заболевания, воздействия факторов курения, профессии, менструального периода у женщин, коморбидности) и связанных с взаимодействием генов пациента со средой. Эндотипы могут быть потенциально определены как кластеры клинических признаков в их взаимосвязи с физиологией, иммунологией, патологией, фармакогенетикой, ответом на лечение, прогнозом и другими компонентами заболевания. В современных клинических руководствах представлен ряд хорошо очерченных фенотипов астмы:

Аллергическая БА — чаще возникает в детском возрасте, ассоциирована в прошлом с и/или семейным анамнезом аллергических заболеваний, таких как экзема, аллергический ринит, пищевая и лекарственная сенсибилизация. В мокроте, как правило, большое количество эозинофилов — хороший ответ на иГКС.
Неаллергическая БА — часть взрослых, страдающих БА, не имеют связи с аллергическими заболеваниями. Клеточный профиль мокроты содержит нейтрофилы, эозинофилы или несколько типов воспалительных клеток (пангранулоцитарный). Эта часть пациентов хуже отвечает на терапию иГКС.
Астма с поздним началом — часть взрослых, преимущественно женщины, заболевают в более зрелом возрасте. Эти пациенты, как правило, не имеют связи с аллергией, часто требуются более высокие дозы иГКС, поскольку пациенты более рефрактерны к терапии иГКС.
Аспиринчувствительная астма — приблизительно 5–10% всех взрослых астматиков, чаще встречается при неатопической астме, редко встречается у детей.
Астма с фиксированным ограничением воздушного потока — некоторые длительно болеющие пациенты развивают этот фенотип, который, как полагают, связан с ремоделированием дыхательных путей.
Поздняя астма с ожирением — некоторые пациенты с избыточной массой, страдающие БА, имеют более выраженные симптомы и незначительное эозинофильное воспаление в дыхательных путях.

Важной характеристикой клинических фенотипов являются и патобиологические механизмы, при этом внимание обращают на тип воспаления (эозинофильный, нейтрофильный, смешанный или малогранулоцитарный), степень ремоделирования дыхательных путей; низкий объем фиксированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), фиксированную обструкцию дыхательных путей, высокую готовность дыхательных путей к коллапсу, скорость падения функции внешнего дыхания (ФВД) [10].

Признание гетерогенности астмы, плохого ответа на лечение и отсутствие контроля у больных побудило к поиску дальнейшего детального фено/эндотипирования астмы, особенно при тяжелой астме, сначала у взрослых пациентов, а затем и в детской популяции [26].

Кластерный анализ у взрослых пациентов с тяжелой астмой выделяет 4–5 фенотипов [11, 12], а в самом упрощенном виде фенотипическую классификацию тяжелой астмы у взрослых с использованием кластерного анализа можно представить в виде двух основных категорий — клинических фенотипов и фенотипов, определяемых характером воспаления.

Клинические фенотипы тяжелой астмы у взрослых:

астма с часто повторяющимися тяжелыми обострениями;
астма с фиксированной обструкцией дыхательных путей;
кортикостероид-зависимая астма (случаи астмы, требующие системных кортикостероидов для текущего контроля).

персистирующая тяжелая эозинофильная астма (> 3% эозинофилов в мокроте);
неэозинофильная тяжелая астма с увеличением нейтрофилов (> 61% нейтрофилов в мокроте;
тяжелая малогранулоцитарная астма (с низким содержанием эозинофилов и нейтрофилов: Э A.

Становится очевидным, что разнородные данные, полученные в отдельных исследовательских программах и клинических наблюдениях, требуют создания единой платформы для обмена, обсуждения и интерпретации результатов проектов на основе консенсуса и использования глобальных стандартных операционных процедур. Для того чтобы лучше понять ситуацию с тяжелой астмой, определить фенотипы, связанные с обострениями или стабильным течением астмы, прогрессированием заболевания, определить, как отличается течение болезни от человека к человеку, в том числе от ребенка к подростку и взрослому, необходим анализ и сравнение симптомов и биомаркеров в образцах от людей с тяжелой астмой и людей без астмы. С целью ответа на эти вопросы, а также получения новой информации для развития идей, способных привести к созданию новых эффективных методов лечения, был инициирован большой исследовательский проект, в который вовлечены ученые из университетов, научно-исследовательских институтов, фармацевтической промышленности, отдельных компаний. Для реализации целей европейского проекта U-BIOPRED (Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcome, Объективные биомаркеры для прогнозирования заболеваний органов дыхания) в рамках инновационной медицинской программы Innovative Medicines Initiative (IMI) планируется проанализировать более 3 млн образцов, полученных от 300 детей и 700 взрослых с тяжелой и нетяжелой БА, а также без БА. Инновационный диагностический алгоритм, основанный на данных, полученных с использованием инвазивных (бронхиальная биопсия) и неинвазивных тестов (периферическая кровь, биомаркеры выдыхаемого воздуха, мокроты), во взаимосвязи с клиническими симптомами позволит правильно идентифицировать пациентов с тяжелой астмой и будет способствовать более подробному фенотипированию БА во взрослой и педиатрической практике [30].

Другой европейский проект MeDALL (Mechanisms of the Development of Allergy, Механизмы развития аллергии), одобренный Всемирной организацией здравоохранения, направлен на формирование инновационного подхода к изучению IgE-ассоциированных фенотипов в клинической практике, начиная от инициирования аллергии с раннего детства до молодого и зрелого возраста [31, 32]. В основе этого подхода адекватный диагноз, наличие и доступность лечения, восприимчивость к лечению, выявление сопутствующих заболеваний и факторов риска.

Ведущие специалисты в клинической аллергологии, занимающиеся проблемами аллергических заболеваний, астмы, атопического дерматита, пищевой аллергии у детей и взрослых, на основе достижений эпидемиологии, генетики, иммунологии, молекулярной биологии, биохимии аллергенов, биоинформатики готовы к разработке нового ступенчатого многомерного подхода, объединяющего предыдущие и текущие проекты для определения фенотипов тяжелых аллергических (и связанных с ними) заболеваний, что крайне важно для клинической практики, научных исследований (в том числе эпидемиологических), общественного здравоохранения, образования и открытия новых видов лечения.

Широкое поле исследований будет направлено на открытие профилей биомаркеров (fingerprints — «отпечатки пальцев») в уже известных классических и новых вновь выявляемых аллергических фенотипах и будет осуществляться в многоступенчатом процессе с использованием эпигенетики, таргетной протеомики и объективной транскриптомики. (Примечание: fingerprinting — метод фингерпринтов, или «отпечатков пальцев», связан с анализом первичной структуры ДНК, РНК и рибонуклеопротеидов путем последовательного хроматографического и электрофоретического разделения олигонуклеотидов, образующихся под действием ДНКаз или РНКаз; первоначально был разработан для сравнительного анализа первичной структуры гомологичных белков и заключался в разделении пептидов, образующихся после расщепления белков протеазами, с помощью двумерного электрофореза; наиболее распространенный вариант — метод генетических «отпечатков пальцев» — DNA fingerprint technique).

Профили биомаркеров («отпечатки пальцев») будут широко оцениваться в разных подгруппах: в тех, которые связаны с валидизированными аллергическими фенотипами, и в других неаллергических популяциях. Релевантные профили биомаркеров (соответствующие «отпечатки пальцев») будут объединены в фенотипическую сеть биомаркеров («handprints» — «ладошек») с использованием системного биологического подхода и валидации в достаточном количестве образцов.

Результаты могут быть представлены в новых интеграционных сложных математических моделях, чтобы оценить наилучшие биомаркеры для ранней диагностики и профилактики аллергии, ассоциированных заболеваний, таких как астма и атопический дерматит.

На основе изучения IgE-ассоциированных фенотипов у детей и подростков, их возрастной эволюции были выявлены ранние жизненные риски, истоки которых были связаны не столько с первыми днями и месяцами жизни, сколько с процессами внутриутробного развития и течением беременности у матери.

На основании патобиологических критериев отдельных фенотипов/эндотипов, выделены Th2- и не-Th2-связанные фенотипы астмы. Th2-молекулярные фенотипы более детально охарактеризованы, они доминируют у подростков, для них описаны соответствующие клинические характеристики, биомаркеры и даже конкретные молекулярные пути, цитокиновые профили. Не-Th2-связанные фенотипы астмы остаются менее определенными, включают больных с нейтрофильным или малогранулоцитарным типом воспаления, астму курильщиков, плохо отвечающих на терапию глюкокортикостероидами, а также астму, ассоциированную с ожирением, по крайней мере у взрослых пациентов. Вполне вероятно, что для таких больных более значимыми являются такие механизмы развития, как нейрогенное воспаление, оксидативный стресс, и альтернативные пути вовлечения в процесс реакций врожденного и адаптивного иммунитета [33, 34].

Как показали последние исследования, и при тяжелой астме у детей и подростков также выявляются различные молекулярные фенотипы, не только Th2-обусловленные, но и фенотип, который не имеет четкого Th1- или Th2-паттерна [27, 35]. К такому молекулярному фенотипу относится детская и подростковая астма, ассоциированная с ожирением [36, 37]. Тучные девочки имеют повышенный риск и более серьезные симптомы астмы, чем мальчики. Было обнаружено, что астма у детей, ассоциированная с ожирением, отличается от атопической астмы и характеризуется Th1-поляризацией [38, 39].

Исследование экспрессии рецепторов врожденного иммунитета у детей-астматиков с ожирением и нормальным весом показало, что у тучных пациентов, страдающих астмой, выявляются более высокие уровни TLR2 и TLR9 по сравнению с другими астматиками. В этом пуле тучных астматиков с высокой экспрессией Toll-рецепторов отмечено снижение продукции Th1-цитокинов и выявлена только тенденция к увеличению профиля Th2-ответа. То есть эти пациенты не соответствовали ни одному из фено/эндотипов, описанных выше. Авторы этого первого исследования, показывающего высокую экспрессию TLR2 и TLR9 у тучных детей с астмой, считают, что необходимо изучение других цитокинов в этой группе, чтобы понять, насколько полученные дополнительные характеристики соответствуют уже известным описанным фенотипам или эти пациенты могут быть выделены в отдельный эндотип [40].

Отсутствие четких критериев для выбора эффективных терапевтических вмешательств, неопределенность патобиологических процессов, вовлеченность в процесс реакций врожденного и адаптивного иммунитета позволили авторам описанный фенотип отнести к детской астме, трудной для лечения.

За последние годы стремительно растет число исследований фено/эндотипов астмы. Основной акцент падает на пациентов с тяжелой астмой, из-за ее серьезного клинического и социально-экономического бремени. Многие из фенотипов астмы выявляются в разных возрастных группах, в том числе и у подростков.

На рис. 2 представлен возможный спектр сочетаний клинических кластеров бронхиальной астмы в разные возрастные периоды (дети, подростки, взрослые)

Несмотря на большое число публикаций по развитию аллергии и астмы, пока не удается связать в единую концепцию и стройную систему представлений полученные результаты, в связи с чем в этом поле исследований активно развиваются мегапроекты, которые направлены на снижение такой фрагментации.

Для успешной клинической практики при ведении подростков с гетерогенными фенотипами астмы требуется систематизированная оценка функции внешнего дыхания.

Продолжение статьи читайте в следующем номере.

Н. Г. Астафьева 1 , доктор медицинских наук, профессор
И. В. Гамова, кандидат медицинских наук
Е. Н. Удовиченко, кандидат медицинских наук
И. А. Перфилова, кандидат медицинских наук
И. Э. Михайлова
О. С. Наумова

ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов

источник

Такое заболевание как бронхиальная астма известно человечеству еще с древних времен. В переводе с греческого языка «астма» означает дыхание с открытым ртом или одышку. Живший в 17 веке основатель пневмохимии Ван Гельмонт разделил астму на три вида, в зависимости от степени затруднения дыхания: сухую, мокрую и астму с отхаркиванием флегмы.

Первая классификация болезни бронхиальная астма была предложена в 1969 году П.К. Булатовым и А.Д. Адо. В 1982 году Г.Б. Федосеевым была разработана еще одна классификация бронхиальной астмы, в которой, на этот раз, учитывалась роль патогенетических причин возникновения заболевания. Теперь бронхиальная астма имела такие разновидности: инфекционнозависимая, атопическая, глюкокортикоидная, аутоиммунная, дизовариальная, холинергическая, нервно-психическая, аспириновая, с выраженным адренергическим дисбалансом и с первично измененной реактивностью бронхов. Но на сегодняшний день эта классификация в некоторой степени потеряла свою актуальность.

Часть авторов дополняют и выделяют особые формы астмы, такие как: астму физического усилия, аспириновую астму, скрытую, профессиональную и кашлевую.

Настоящая же классификация опирается не на этиологию (причину), а на степень тяжести бронхиальной астмы и на терапевтический уровень контроля над ней.

Но недавно возобновилась волна внимания к фенотипам бронхиальной астмы. Фенотипом называется комплекс характеристик, которые присущи человеку на каждой стадии его развития. Фенотип, как человека, так и заболевания, формируется на базе генотипа (комплекса генов), которые развиваются в ту или иную сторону в соответствии с внешними факторами окружающей его среды.

Бронхиальная астма – это заболевание, которое включает комплекс фенотипов, имеющих различное происхождение, клинику и терапевтическую реакцию.

Про большинство фенотипов БА уже давно известно, но только два из них до сих пор являются причиной споров и разногласий. Это аллергический и неаллергический фенотипы болезни бронхиальная астма. Формирование классификации еще не закончено, так что в дальнейшем врачам предстоит много наблюдать и исследовать.

Этому фенотипу уделяется большое внимание, так как финансовые затраты на 20% пациентов, находящихся в данной категории, достаточно велики – 80% от общей суммы средств.
Тяжелая астма подразумевает ряд угрожающих жизни состояний:

Тяжелое обострение;
Внезапная тяжелая астматическая атака;
Медленно развивающаяся астматическая атака;
Нестабильная астма;
Тяжелая хроническая астма;
Фатальная астма.

Медленно развивающаяся и внезапная астматическая атака указывают на характер обострения БА. Нестабильная астма и хроническая астма с тяжелым течением говорят о хроническом течении болезни.

Нестабильная БА довольно новое понятие в медицинской практике. Оно означает, что на фоне вроде бы правильного лечения возникают обострения в тяжелой форме. Одним из таких нестабильных фенотипов БА и относится аспириновая БА, причиной которой является прием нестероидных противовоспалительных препаратов. Существует две формы нестабильной бронхиальной астмы. При этом обе формы развиваются на фоне лечения.

Эта форма БА, которая плохо контролируется ингаляциями с глюкокортикостероидами. Если возникает подобная проблема, то врач назначает системные стероидные препараты.
Хроническая тяжело протекающая болезнь бронхиальная астма характеризуется:

наличием постоянной симптоматики;
частым проявлением симптомов в ночное время;
снижением и ограничением физической активности и отдыха в форме сна;
плохими функциональными показателями.

Это форма внезапной смерти больного, причиной которой является бронхиальная астма. Форма фатальной астмы развивается на фоне нормального дыхания. Причины ее появления пока не достаточно изучены.

Таким образом, тяжелую форму бронхиальной астмы нельзя назвать однородной. Так как она включает в себя множество понятий, синдромов и реакций.

Ранее медики считали, что астма второй половины жизни касается только больных с ХОЗЛ (хроническим обструктивным заболеванием легких). Теперь на этот фенотип пришлось взглянуть по-другому. Это связано с увеличением возрастного критерия пациентов с БА, то есть теперь астма значительно чаще стала встречаться в зрелом возрасте. И этот фенотип БА довольно часто становится причиной смерти.

Ранее подход к лечению разных возрастных групп был одинаков. Врачи пытались создать такую методику лечения, которая была бы эффективна для всех пациентов, не зависимо от возраста. При разработке методов они опирались на то, что причины развития болезни одинаковы для всех. Но оказалось все не так просто, так как у всех групп есть свои особенности течения, диагностики, реакции на лечение, оценки тяжести течения, ответа на лекарственные препараты, работы с семьёй и психоэмоциональный настрой.

Например, у пожилых людей БА частот является причиной респираторных симптомов, которые уходят после проведения терапии. Также такие симптомы как усиление симптоматики после физической нагрузки и в ночное время могут указывать и на болезнь бронхиальная астма, и на сердечную левожелудочковую недостаточность. БА в пожилом возрасте еще и усложняет диагностику тем, что она очень схожа по симптомокомплексу с ХОЗЛ. Часто заболевание обнаруживается эмпирическим (экспериментальным) путем, а точнее приемом бронхолитиков или глюкокортикостероидов.

Терапевтическая проблема связана с нечетким контролем над бронхиальной астмой со стороны самих же пациентов. Очень часто они неадекватно оценивают свое состояние, например, никак не реагируя на одышку или ведут гиподинамичный образ жизни, что сглаживает многие симптомы.

Выделение фенотипа БА, затрагивающего людей зрелого возраста, связано с тем, что средний жизненный возраст людей увеличивается, и пациентов с данной проблемой становится больше, так же как и смертей после 65 лет от БА.

По типу воспаления в дыхательных путях фенотип тяжелой астмы делится на:

Эозинофильный (классический). В мокроте выделяется эозинофилов 1-2,75%;
Нейтрофильный. Чаще всего этот фенотип характерен для людей старших возрастов, и, как правило, с ХОЗЛ. При нем нейтрофилов в мокроте насчитывается более 50%;
Pauci-гранулоцитарный. В мокроте мало эозинофилов и нейтрофилов.

С 1997 по 2007 годы в Европе были проведены масштабные исследования, касающиеся бронхиальной астмы. В результате учеными медиками был предложен новый подход к определению фенотипов БА. Фенотипы БА в этот раз определялись, опираясь на терапевтический ответ, клинические и физиологические особенности, а так же тип воспалительного процесса в дыхательных путях.

Так миру были представлены четыре фенотипа бронхиальной астмы:

Аллергическая активная леченная детская БА;
Активная леченная взрослая БА;
Аллергическая нелеченая и неактивная БА средней тяжести;
Неаллергическая нелеченая неактивная БА средней тяжести.

Люди группы D имели менее выраженную степень аллергии, чем пациенты остальных групп.

Подведем итог. Первое, астмой называется болезнь. имеющая комплекс фенотипов. Второе, классификация астмы должна основываться не только на тяжести течения. И третье, пациенты с тяжелой степенью течения БА должны проходить индивидуально подобранный курс лечения, при учете клинического фенотипа и качества самостоятельного контроля.

источник