Фенотипы бронхиальной астмы это

За последние десятилетия терапия бронхиальной астмы претерпела множество изменений. Однако даже значительный прогресс медицины в этой области не слишком повлиял на болезнь: больным присваивают инвалидность, а летальные исходы все равно случаются. Кроме того, большая часть больных, получающих необходимое лечение, не контролируют заболевание, а это чревато немалым риском развития различных обострений.

С 2010 года, специалисты начали возобновлять внимание к фенотипам недуга. Фенотип – это видимые показатели организма индивида, которые обуславливаются взаимодействием его наследственности (генов) и экзогенных факторов среды. Этот термин распространяется на различные признаки организма: начиная от молекул ДНК и заканчивая поведенческими манерами личности и внешним строением. Согласно этому каждый больной может иметь свой индивидуальный фенотип заболевания. Однако его распознание подразумевает акцент на отдельные группы больных, которые имеют одинаковые клинические и/либо биологические характеристики недуга.

Краткое содержание статьи

Изначально классификация бронхиальной астмы как болезни в нашем государстве была разработана в 1968 году П.К. Булатовым и А.Д. Адо. Данная классификация базируется на этиологической теории, которая выделяет два основных варианта болезни: инфекционно-аллергический и атопический, он же неинфекционно-аллергический.

Почти двадцать лет специалисты придерживались этой классификации, но в 1983 году Г.Б. Федосеев предложил новый, приближенный к современному пониманию, вариант группирования фенотипов бронхиальной астмы. Этот вариант уже учитывал значение патогенетических причин развития недуга.

Согласно этой группировке болезнь имеет следующие клинико-патогенетические формы:

атопическая;
инфекционнозависимая;
дисгормональная;
глюкокортикостероидная;
холинергическая;
нервно-психическая;
аутоиммунная;
аспириновая;
астма с яркими проявлениями адренергического дисбаланса;
астма с первично нетипичной реактивностью бронхов.

ВАЖНО! Часть специалистов распознают отдельные формы недуга (бронхиальную астму аспириновую, физической нагрузки, профессиональную и др.), поэтому сегодня классификация по Федосееву в некой мере утратила свою значимость и актуальность.

Современная группировка фенотипов бронхиальной астмы базируется не на первопричинах возникновения болезни, а на показателях тяжести ее протекания и на уровень ее контролируемости.

Бронхиальная астма – это болезнь, включающая в себя совокупность фенотипов, большая часть которых давно стала общеизвестной. Однако две формы болезни все же и по нынешний день вызывают разногласия среди специалистов. Речь идет об аллергической и неаллергической форме недуга. Но распознавание признаков до сих пор находится на стадии формирования, а это значит, что медикам еще предстоит отслеживать и исследовать различные формы заболевания.

Существует два основных метода распознавания признаков болезни: группирование на основе клинико-биологических показаний недуга и кластерный анализ. Клинико-биологический подход является довольно ограниченным в силу фокусировки исключительно на одной грани заболевания. Автор группирования может выбрать только одно проявление бронхиальной астмы: к примеру, тип воспаления или этиологический триггер.

Процедура кластерного анализа подразумевает ведение многогранной статистики, цель которой это разбить комплекс объектов на схожие группы для их дальнейшей классификации. При кластерном анализе учитывается ряд факторов, по которым происходит оценивание значительного количества объектов выборки. Этот подход считается не тенденциозным, но сказать, что он не имеет каких-либо пристрастий автора тоже невозможно, потому что выбор характеристик все же осуществляют именно специалисты.

Отличным образцом распознавания на базе клинико-биологических характеристик является классификация, которую предложил Вензель. Согласно ей выделяют три основных фенотипа недуга:

Клинические/физиологические. Они определяются тяжестью течения болезни, частотой обострений, ответной реакцией на врачевание и прочими факторами.
Фенотипы, которые определяются триггерами (аспирин, физическая активность, аллергены и др.).
Фенотипы, которые определяются типом воспалительного процесса (эозинофильный, нейтрофильный, малогранулоцитарный).

Известнейшим исследованием с использованием кластерного анализа является работа Haldal и соавторов. В этом исследовании приняло участие три категории больных: 185 пациентов с легкой и средней формой заболевания у общепрактикующих врачей, 186 пациентов с рефрактерной и трудно вылечиваемой бронхиальной астмой у опытных пульмонологов и 68 больных, из которых 59 имели рефрактерную бронхиальную астму с тяжелыми последствиями. Кластерный анализ этих пациентов позволил выделить пять клинических фенотипов бронхиальной астмы.

К фенотипам с тяжелым течением заболевания можно отнести такие вариации болезни:

тяжелую форму;
тяжелую хроническую форму;
фатальную;
бронхиальную астму 2-й половины жизни.

Фенотипу тяжелой бронхиальной астмы уделяется особое внимание, ведь это 20% больных, на лечение которых уходит 80% денежных средств. Для тяжелого течения характерны такие угрозы для жизни как обострения, внезапность и длительность приступов удушья, а также нестабильная, тяжелая и фатальная бронхиальная астма.

Тяжелому хроническому типу недуга характерен плохой контроль при использовании глюкокортикострероидных ингаляций, поэтому врачи прибегают к назначению системных стероидных лекарственных средств. Для этого типа характерна непрерывная симптоматика, особо часто проявляющаяся ночью, низкая физическая активности, плохой сон и функциональные характеристики.

Фатальная бронхиальная астма – это тип внезапного летального исхода больного от бронхиальной астмы, причины появления которой плохо изучены, ведь развивается она в условиях нормального дыхательного процесса.

Фенотип бронхиальной астмы 2-й половины жизни стал встречаться все чаще и уже не ассоциируется с ХОБЛ. Кроме того, он зачастую становится причиной летального исхода.

ВАЖНО! Все вышеперечисленные формы заболевания требуют повышенного внимания врачей, в силу большой смертности пациентов. Кроме того, они отпечатываются на государстве дополнительными финансовыми расходами.

На данный момент активно клинически изучается проблема эффективности биологических молекул при бронхиальной астме и целевого фенотип-специфического лечения в целом. Обязательное требование для проведения фенотип-специфического лечения – это определение простейших этиологических признаков заболевания. Фенотип-специфическое лечение включает в себя элиминационные процедуры и аллерген-специфическую иммунотерапию, помогающую модифицировать недуг. Для атопического типа болезни аллерген-специфическая иммунотерапия может стать аналогом длительного поддерживающего лечения с использованием глюкокортикостероидов в виде ингаляций.

Вторым вариантом фенотип-специфического лечения заболевания является анти-IgE-терапия, производящаяся при помощи специфического иммунодепрессанта «Омализумаба». Такое лечение может применяться к пациентам с тяжелым атопическим типом недуга, где степень IgE в крови довольно высокая, что обусловлено генетической предрасположенностью к болезни. Результаты клинических исследований говорят о том, что лечение с применением «Омализумаба» позволяет снизить дозировки применяемого глюкокортикостероидного лекарства.

Однако врачевание болезни у разных возрастных категорий может проходить с разной эффективностью. Это обусловлено возрастными особенностями протекания недуга, ответной реакцией на препараты, а также психоэмоциональным настроем самого индивида.

Бронхиальная астма – это недуг с довольно разнообразной природой возникновения и изначально непредсказуемым вариантом протекания. В силу этого, распознание и классификация как клинических, так и биологических фенотипов позволяет найти врачу индивидуальный подход к лечению каждого пациента, а также достигнуть самой важной цели лечения – ликвидировать симптоматику и взять заболевание под контроль.

источник

Бронхиальная астма (БА) входит в перечень наиболее распространенных хронических болезней, с которыми приходится сталкиваться человеку. При этом она характеризуется различной частотой обострений и степенью проявления симптомов, разной реакцией на применяемые препараты.

В современных условиях проводится глубинное исследование факторов, влияющих на прогрессирование БА и периодичность обострений, разрабатываются целевые терапевтические приемы, учитывающие фенотипы клинического характера, равно как и биологического. Лечение БА предусматривает использование достаточно ограниченного круга препаратов, которые на практике доказали свою эффективность.

Одной из важнейших задач лечащего доктора является определение, какой в каждом конкретном случае у бронхиальной астмы фенотип. Это позволяет существенно повысить эффективность терапевтического воздействия.

Пионерами составления классификации БА в советской медицине были Адо и Булатов, изложившие свое видение вопроса в 1968 году. Основной их классификации служила этиологическая теория, в соответствии с которой выделяется два базовых типа болезни: инфекционно-аллергический и неинфекционно-аллергический, называемый также атопическим.

В 1982 году Федосеевым была представлена кардинально отличающаяся классификационная система, в значительно степени схожая с современной, которая предусматривала группировку по фенотипам с учетом патогенетических причин развития болезни, ее этиологических признаков. В соответствии с данной классификацией выделяют следующие формы заболевания:

аутоиммунную;
аллергическую и неаллергическую;
с четко выраженным нарушением адренергического баланса;
дисгормональную;
аспириновую;
глюкокортикостероидную;
с первично нетипичной реактивностью бронхов;
нервно-психическую;
холинергическую.

В современных реалиях практикуется два основных подхода к классификации БА: группирование с учетом клинико-биологических показаний заболевания и кластерный анализ.

Клинико-биологический подход несколько ограничен, так как предполагает фокусировку только на одном аспекте недуга. Наиболее удачным образцом подобной классификации является система, предложенная американским профессором Венцелем. Он выделил три основные группы фенотипов БА:

Клинические/физиологические, при определении которых отталкиваются от того, как протекает астма, какова периодичность возникновения обострений, как отвечает организм на лечение.
Фенотипы, определяемые триггерами (аллергены, аспирин, физактивность и т.д.).
Фенотипы, при определении которых отталкиваются от типа протекающего воспалительного процесса (нейтро- или эозинофильный, малогранулоцитарный).
При кластерном анализе обязательным является ведение многогранной статистики, которая позволяет разделить комплекс объектов на схожие группы.

Под фенотипом БА подразумевают устойчивую клиническую вариацию астмы, предусматривающую применение индивидуального подхода к лечению.

Фенотип болезни определяется при наличии стабильного биологического маркера, позволяющего выделить конкретную клиническую форму, обладающую специфическими для конкретного варианта астмы характеристиками. Современные ученые выделяют фенотипы с учетом характера воспаления, функционального состояния дыхательной системы, нюансов клинических проявлений.

При определении фенотипов бронхиальной астмы ориентируются на ряд характеристик, включая:

клинические особенности (имеющая ранее или позднее начало, вызванная курением, менструацией, ожирением, сверхчувствительностью к аспирину и т.д.);
демографические (принадлежность к определенной возрастной категории, полу, расе);
функциональные параметры (обструкция дыхательной системы, чувствительность к определенному типу лекарственных препаратов, низкий ОФВ1);
исход (развитие ОБЛ хронического типа, периодичность обострений, ухудшение или улучшение течения астмы);
патогенетические пути (с ремоделированием дыхательных путей, с преобладанием воспаления и др.);
наличие риска для жизни.

При традиционном подходе к определению фенотипа БА с применением классификации на базе клинических, функциональных, этиологических и воспалительных показателей удается учесть только один определенный параметр, в результате чего характеристика получается однобокой и формируется целое множество фенотипов, связь между которыми сложно установить.

Со второй половины 90-х годов прошлого столетия европейскими учеными проводились масштабные исследования, связанные с проблематикой классификации БА. В итоге был предложен совершенно новый подход к определению фенотипов данного заболевания. Ученые пришли к выводу, что опираться следует в первую очередь на ответ организма пациента на терапию, тип протекающего в дыхательных путях воспалительного процесса, а также особенности клинического и физиологического характера.

Современная группировка фенотипов бронхиальной астмы подразумевает выделение таких четырех групп:

Аллергическая леченая активного типа у детей.
Леченая активного типа, выявляемая у взрослых и имеющая ярко выраженный характер.
Аллергическая нелеченая, не имеющая высокой активности.
Неаллергическая нелеченая неактивного типа.

При тяжелом течении бронхиальной астмы фенотипы данного заболевания могут быть следующими:

с тяжелой формой;
с тяжелой формой хронического течения;
БА второй половины жизни;
фатальная.

Тяжелой БА уделяется значительное внимание в связи с тем, что на больных бронхиальной астмой данного фенотипа, численность которых составляет примерно 1/5 от общего числа страдающих недугом, затрачивается 4/5 всех средств, идущих на борьбу с БА. Тяжелая форма заболевания характеризуется наличием угрозы для жизни пациентов, резкими обострениями, внезапными и продолжительными приступами удушья, нестабильностью течения даже при правильно подобранном лечении.

К числу наиболее типичных фенотипов БА с тяжелой формой относится аспириновая, развивающаяся на фоне приема нестероидных препаратов с противовоспалительным эффектом.

Тяжелая форма БА хронического типа отличается плохим контролем при помощи ингаляций с глюкокортикостероидами. При возникновении подобной проблемы доктор обычно переходит к лечению системными стероидными препаратами. Группу больных хронической тяжело протекающей БА обычно объединяет наличие:

перманентной симптоматики;
частых приступов ночью;
плохих функциональных показателей;
сниженной и ограниченной физической активности и нарушений сна.

БА второй половины жизни, характерная для людей в возрасте, является достаточно распространенным явлением и раньше ассоциировалась с хронической обструктивной болезнью легких. Именно заболевание данного фенотипа часто заканчивается летальным исходом.

Фатальная БА – тип болезни, при котором происходит внезапная смерть пациента без видимых на то причин и изменения симптоматики. Развитие данного фенотипа заболевания крайне сложно предсказать, поскольку состояние резко ухудшается при нормальном дыхании.

В прошлом врачи использовали примерно одинаковые подходы к лечению пациентов всех возрастных групп. Особенностям развития заболевания, его течения, реакции организма на те или иные препараты в разном возрасте не придавали особого значения, и стремились найти универсальные варианты терапии. Разработка методик лечения велась исходя из того, что причины развития заболевания являются у всех одинаковыми, и проводить разделения пациентов на основе их возраста не имеет смысла.

Однако более глубокое изучение БА позволило установить, что у каждой возрастной группы есть свои особенности протекания недуга, его диагностики, течения, реакции на лекарства. Кроме того, в разном возрасте у пациентов наблюдается различная реакция на сам факт наличия заболевания, у них разный психоэмоциональный настрой, что также оказывает существенное влияние на протекание болезни.

Поэтому в современных условиях диагностику и терапию бронхиальной астмы производят обязательно с учетом возраста пациентов. Также осуществляется скрупулезное изучение проблемы эффективности метода анти-IgE-терапии при БА и направленного лечения, ориентированного на фенотип заболевания.

В течение длительного времени на практике успешно применяется терапия атопической БА с использованием элиминационных мероприятий, направленных на исключение воздействия аллергенов, и аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). Как показывает практика, такой подход выступает в качестве отличной альтернативы длительному поддерживающему лечению с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) для пациентов, у которых диагностирована легкая атопическая БА.

Еще одним примером эффективного лечения в соответствии с фенотипом является, терапия, направленная на уменьшение активности иммуноглобулина E. Она особенно эффективна для больных с атопической БА, число которых составляет до половины всех пациентов с тяжелой астмой.

У людей с данным фенотипом БА фиксируется повышенная восприимчивость к аллергенам, высокий уровень иммуноглобулина Е в крови, а также наличие предрасположенности к болезни, то есть отягощенный семейный анализ. Именно фенотип тяжелой БА является на сегодняшний день целевым для анти-IgE-терапии.

Согласно рекомендациям Американского пульмонологического и Европейского респираторного обществ, каждому пациенту следует проходить детальное анкетирование и вести дневник с записями симптомов. Благодаря этому упрощается оценка тяжести болезни, определение ее фенотипа, а также подбор наиболее эффективной методики лечения.

Назначение препаратов для терапии должно проводиться индивидуально для каждого пациента. Нередко случается, что человеку назначается кажущееся эффективным лечение, определяются оптимальные дозировки лекарств, однако при этом не удается должным образом контролировать заболевание, и вероятность развития его обострений остается на высоком уровне.

В таких случаях особенно важно провести правильное фенотипирование БА с учетом характера воспаления и атопического статуса, что даст дополнительную информацию, от которой можно отталкиваться для коррекции проводимого лечения.

Из большого спектра применяемых для лечения БА медикаментов наибольшую популярность получили ингаляционные глюкокортикостероиды. С их помощью удается добиваться эффективного снижения выраженности и частоты проявления симптомов БА, нормализовать функцию легких благодаря уменьшению гиперреактивности бронхов и интенсивности протекающих в них воспалительных процессов, снизить частоту обострений и в целом улучшить качество жизни пациентов.

Бронхиальная астма представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся наличием большого количества причин, приводящих к ее возникновению, а также изначально сложно прогнозируемым вариантом течения.

В этой связи первостепенную важность приобретает распознавание и классификация различных фенотипов болезни, благодаря чему врачи получают возможность проводить индивидуальное лечение бронхиальной астмы в каждом конкретном случае.

Именно при таком подходе терапия оказывается наиболее эффективной, позволяет ликвидировать симптоматику и контролировать протекание болезни.

источник

Широкая распространенность астмы, изменение тяжести ее течения, неудовлетворенность результатами терапии тяжелой астмы побуждают к углублению исследований по фенотипированию астмы. Индивидуальный подход к диагностике и лечению астмы у подростков всегда до

The prevalence of asthma, severity change, dissatisfaction with the treatment of severe asthma to encourage in-depth study on the phenotyping of asthma. An individual approach to the diagnosis and treatment of asthma in adolescents should always take into account the physical, social, psychological characteristics of this age period.

Несмотря на то, что термин «фенотип» был предложен еще в начале ХХ века, процесс идентификации фенотипов астмы и создания на этой основе классификационных критериев болезни оказался не совсем простым.

Проблемы патофизиологической неоднородности и клинической многоликости различных форм бронхиальной астмы (БА) активно разрабатывались отечественными учеными [1, 2], в той или иной степени находили отражение в различных классификациях [3], а современный этап изучения БА ознаменован включением понятия о гетерогенности непосредственно в определение болезни: «Астма является гетерогенным заболеванием, характеризуется, как правило, хроническим воспалением дыхательных путей» [4].

Фенотипирование заболевания и связанного с ним эндотипирования становится ключевым для выбора оптимальной терапии при астме, позволяет обеспечить дифференцированный подход к лечению, разработке индивидуальных схем терапии данного заболевания и эффективных алгоритмов применения лекарственных препаратов [5].

Фенотип (от греческого слова phainotip — являю, обнаруживаю) рассматривается как совокупность характеристик, присущих индивиду на определенной стадии развития, своеобразный «вынос» генетической информации навстречу факторам среды; это клинически наблюдаемые паттерны, клинические и морфологические находки, ответ на лечение. Фенотип формируется на основе генотипа, опосредованного рядом внешнесредовых факторов, это то, что мы видим и, возможно, можем изменить. Эндотип описывает ключевые патогенетические механизмы для определенного фенотипа астмы.

Возраст является одним из главных факторов, формирующих фенотип астмы, и включает в себя патофизиологические события, экспозицию аллергенов и триггеров, а также изменения естественного течения болезни. Важные аспекты гетерогенности детской бронхиальной астмы и ее течения в различных возрастных группах нашли свое отражение в современных клинических руководствах [6, 7].

Возрастная периодизация в клинических руководствах по детской астме опирается на особенности течения заболевания и основана на практическом удобстве, при этом выделяются следующие возрастные группы: младенцы (0–2 лет); дети дошкольного возраста (3–5 лет); школьники (6–12 лет); подростки. Следует отметить, что в международном масштабе официального определения точного возраста для подростков нет. Термин «подростки» не упоминается в международных конвенциях, но Организация объединенных наций признает подростками людей в возрасте 10–19 лет, т. е. людей, чей возраст ограничен рамками второго десятилетия жизни. Современная наука определяет подростковый возраст в зависимости от страны, региона проживания, культурно-национальных особенностей, а также пола (от 10–12 до 17–18 лет). В большинстве работ по возрастной периодизации указывается, что подростковый возраст у мальчиков длится с 13 до 16, а у девочек — с 12 до 15 лет; выделяют младший подростковый — 11–13 лет; старший подростковый — 14–15 лет, а также юношеский возраст — от 17 до 21 года у юношей и от 16 до 20 лет у девушек, то есть временные границы юношеского возраста (17–21 год) также дифференцируются в зависимости от пола. Девочки и девушки на год раньше вступают в эти периоды развития и раньше их завершают. Это обусловливается влиянием пола на интенсивность роста и развития. Каждый из этих периодов развития характеризуется своими особенностями. Предложенная возрастная периодизация построена на биологическом принципе: этот период охватывает время от начала полового созревания до момента, когда молодой организм обретает способность к эффективной репродуктивной функции (переходный, или пубертатный, период) [8].

Развитие представлений о меняющихся характеристиках астмы в различные возрастные периоды отражено в согласованном отчете ассоциации практикующих аллергологов (PRACTALL). В документе отмечается, что различные фенотипы БА могут быть определены с учетом возраста ребенка и пусковых факторов болезни. Распознавание этих различных фенотипов и тяжести заболевания может помочь в более точной оценке прогноза и стратегий терапии [6]. На рис. приведен подход к определению фенотипов БА у детей в возрасте старше 2 лет, изложенный в согласованном отчете. Преобладание того или иного фенотипа полезно для решения проблем диагностики и лечения, однако фенотипы могут сочетаться и давать феномен перекрытия.

Принципы дифференцирования фенотипов бронхиальной астмы согласно данным рекомендациям распространяются на детей дошкольного и школьного возраста и включают вирусиндуцированный фенотип; астму, индуцированную физической нагрузкой; фенотип аллергической (аллергениндуцированной) астмы и бронхиальной астмы неизвестной этиологии. Наиболее частый и заметный фенотип среди детей более старшего возраста — аллергическая (атопическая) бронхиальная астма. Отсутствие специфичного аллергического триггера может указывать на фенотип неаллергической бронхиальной астмы. Однако клиницисты должны рассматривать вероятность данного фенотипа с осторожностью, поскольку невозможность идентифицировать аллергический триггерный феномен может являться лишь свидетельством того, что он просто не был обнаружен [6, 7].

Проблемы фенотипирования астмы у подростков уже длительное время остаются в фокусе внимания, но до настоящего времени нет полного представления о формировании, а также стабильности фенотипов, особенно в связи с отсутствием продольных исследований. Не заявлены отличительные особенности фенотипов в отношении тяжести или длительности заболевания. Фенотип охватывает клинически значимые свойства болезни, но не обязательно связывает эти характеристики с этиологией и патофизиологией заболевания [9, 10].

Фенотипы БА различаются по тяжести, эффективности лечения, риску неблагоприятных исходов, риску прогрессирующего снижения функции легких и формирования необратимой бронхиальной обструкции. Представление об астме как единой болезни уходит в историческое прошлое, и все больше исследователей рассматривают астму как клинический синдром, требующий не только фенотипической детализации [11, 12], но и анализа возрастной динамики, оценки эволюции и прогноза течения болезни.

Одной из обсуждаемых тем в клинической аллергологии и пульмонологии является сравнительный анализ распространенности астмы в различных возрастных группах. Если показатели распространенности астмы у детей дошкольного и школьного возраста выше, чем у подростков, то означает ли это, что астма «исчезает» в пубертате, с тем чтобы вновь появились ее симптомы в зрелом возрасте? Связано ли это с естественным течением болезни или на этот процесс откладывает отпечаток «структура личности подростка, в которой, как писал Л. С. Выготский, нет ничего устойчивого, окончательного и неподвижного. В ней переход, все течет».

Оценка возрастной эволюции болезни от детства к зрелости предоставляет возможность получить ответы на вопросы об основных тенденциях в изменении распространенности болезни. В связи с тем, что большинство эпидемиологических исследований последних лет, касающихся распространенности БА, не всегда основывалось на методах стандартизированного сбора и анализа данных и, следовательно, не позволяло осуществлять корректные сравнения многочисленных данных, полученных в разных странах, было организовано уникальное эпидемиологическое исследование, которое внесено в Книгу рекордов Гиннеса в 2004 г. как самое большое эпидемиологическое исследование у детей. В нем участвовали 1 018 846 детей из 105 стран мира, 306 научно-исследовательских центров из многих стран Европы, Северной и Латинской Америки, Африки, Австралии. Это Международное исследование астмы и аллергии у детей (International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), в основе которого лежит стандартизированная методология, рекомендованная и одобренная Всемирной организацией здравоохранения (World Health Organization, WHO) [13–15].

В первой (1993–1997) и третьей (2000–2003) фазах ISAAC участвовали две возрастные группы детей: 13–14 лет и 6–7 лет. В России исследования, выполненные по программе ISAAC в Москве в 1993 г., предусматривали анкетирование только старшей возрастной группы. Обследование двух возрастных контингентов 13–14 и 6–7 лет впервые было проведено в Новосибирске под руководством проф. С. М. Гавалова по инициативе академика РАМН, проф. А. Г. Чучалина и под патронажем проф. Д. Шарпена (Франция). Издание валидизированного вопросника ISAAC на русском языке позволило провести исследования во многих других регионах России и улучшить диагностику БА у детей. Основные результаты российских исследований показывают, что в обеих возрастных группах распространенность симптомов БА была сопоставима со среднемировыми и северовосточноевропейскими показателями [16].

Программа ISAAC позволила выявить значительную вариабельность симптомов в различных регионах и даже внутри одной страны. Анализ результатов выполнения программы ISAAC в России показывает, что даже в опубликованных работах отмечаются неточности в методологии исследований и трактовке полученных данных. Причинами этого можно считать отсутствие единого координационного центра проведения подобных исследований в России.

Распространенность БА очень вариабельна и составляет от 0,5% до 15–20% в детской популяции. В разных странах мира частота бронхиальной астмы увеличивается: во многих англоязычных странах сообщается об увеличении распространенности заболевания. Однако эти тенденции также вариабельны. В настоящее время опубликованы результаты III фазы программы ISAAC, представляющей собой повторение I фазы исследования через 5–10 лет в 106 центрах из 56 стран. В большинстве стран распространенность признаков астмы существенно не изменилась между I и III фазами (1993–2003) и в некоторых странах даже уменьшилась.

Встречаемость текущих симптомов (за предшествовавшие 12 месяцев) изменялась медленно от 13,2% до 13,7% у детей 13–14 лет (среднее увеличение 0,06% в год) и от 11,1% до 11,6% у детей 6–7 лет (среднее увеличение 0,13% в год). Частота тяжелой астмы и распространенность астмы, измеренной с помощью видеоопросников, колебалась незначительно [17].

Корректное сравнение динамики эпидемиологических данных, полученных по стандартизированной методологии ISAAC в России, возможно только в двух регионах. В Москве за период с 1993 по 2002 г. зафиксирован рост распространенности текущих показателей почти в 2,5 раза, особенно ночных симптомов. В Новосибирске сравнение результатов 1996 и 2002 гг. свидетельствует о стабильной частоте признаков БА у старших и младших школьников (это единственные данные по России, которые вошли в представленные выше результаты программы ISAAC, фаза III). Сохраняется преобладание легких, редко рецидивировавших форм патологии в обеих возрастных группах (81,2% и 81,5% соответственно), отмечен прогредиентный рост тяжелых приступов удушья у восьмиклассников, зарегистрировано увеличение сочетанного поражения верхних и нижних отделов респираторного тракта (с 3,7% до 4,8%).

С 2003 г. исследований в мире по стандартизированным координированным эпидемиологическим программам не проводилось, поэтому с этого времени не представляется возможным оценить распространенность и тяжесть астмы в мировом масштабе и нельзя экстраполировать полученные данные на регионы, где подобные исследования не были проведены, хотя в последующем выполнялись инициативные исследования с использованием вопросников и методологии ISAAC в других регионах России и мира.

Эти исследования не позволяют дать однозначного ответа на вопрос об изменении фенотипов астмы от раннего детства к подростковому периоду, поскольку применение вопросника ISAAC ограничено по возрастному параметру — школьники младших (6–7 лет) и старших (13–14 лет) классов, без привлечения других возрастных категорий детей [14].

В связи с этим большой интерес представляет анализ специальной исследовательской программы, ориентированной на подростков в возрасте от 15 до 18 лет. Для этой группы Комитетом экспертов Европы по астме и аллергии был разработан новый инструмент исследования — вопросник GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network — Глобальная сеть по аллергии и астме в Европе) [18].

Вопросник GA2LEN состоит из четырех разделов: паспортные данные; вопросы о наличии у респондента бронхиальной астмы и астма-подобных симптомов, аллергического ринита (АР), атопического дерматита (АД). Кроме информации об аллергических болезнях в вопроснике GA2LEN учтены факторы риска формирования и обострения БА, АР и АД. В феврале 2005 г. состоялось совещание рабочей группы GA2LEN, которая обобщила 18 когортных исследований с рождения, оценивающих астму и атопию. Первое исследование началось в Дании, большинство последующих — в Северной и Западной Европе (Великобритания, Германия, Норвегия, Швеция, Нидерланды). С 1996 г. когортные исследования с рождения были начаты в Испании и Италии. Ежегодно стартовало по крайней мере одно новое исследование когорт с рождения, 7 — только в 1996–1997 гг. 5 больших исследований в Норвегии, Швеции, Нидерландах и Германии набирали более 3000 участников каждое.

Эти исследования оценивали распространенность, естественное течение, факторы риска астмы и атопических заболеваний. В большинстве случаев исследования проводились в больших городах (или городах с метрополитеном), что позволяет оценивать эти результаты только для городов, переносить их на население страны в целом нельзя [19].

В России в рамках международного исследования GA2LEN было проведено изучение распространенности БА в популяции подростков двумя исследовательскими центрами России в Москве и Томске [20]. В указанных центрах на основании собственных баз данных создана сплошная выборка детей в возрасте от 15 до 18 лет.

В исследование были включены 2014 подростков (1004 в Москве и 1010 — в Томске). При условном распределении 1:1 выборки обоих исследовательских центров по количеству включенных пациентов были сопоставимы (р = 0,818). Распределение подростков, включенных в исследование по полу, было следующим: 44,6% мальчики и 55,4% девочки. При этом значимых различий как между регионами проживания респондентов, так и внутри групп по географическому признаку (Москва и Томск) установлено не было. Средний возраст подростков исследуемой группы составил 15,48 ± 0,02 года. Однако при разделении по половому признаку установлено, что девочки были старше мальчиков во всей популяции и в городе Томске (р 0,05). Все эти пациенты имели в детском возрасте легкую атопическую БА (8% от всех больных легкой БА в когорте).

Продолжение читайте в следующем номере.

Н. Г. Астафьева 1 , доктор медицинских наук, профессор
И. В. Гамова, кандидат медицинских наук
Е. Н. Удовиченко, кандидат медицинских наук
И. А. Перфилова, кандидат медицинских наук
И. Э. Михайлова
О. С. Наумова

ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов

источник

1 Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии Н.М. Ненашева Бронхиальная астма (БА), являясь одним из самых распространенных хронических заболеваний человека, характеризуется большой гетерогенностью клинических форм и вариабельностью течения. Гетерогенность БА проявляется в разной степени выраженности бронхиальной обструкции, разной частоте обострений, разном ответе на бронходилататоры и препараты для длительного контроля, в частности ингаляционные глюкокортикостероиды. Современное ведение БА требует глубокого анализа факторов, ответственных за прогрессирование заболевания и развитие обострений, а также разработки целевой терапии БА с учетом клинических и биологических фенотипов болезни. Вместе с тем фармакотерапия БА включает ограниченное число групп лекарственных препаратов для длительного контроля заболевания, а возможности биологической терапии ограничиваются пока только моноклональными антителами к IgE. Однако уже в настоящее время у большинства пациентов с БА можно проводить терапию с учетом фенотипа заболевания, определение которого является важной задачей врача-специалиста. Данная статья посвящена выделяемым фенотипам и эндотипам БА и возможностям проведения терапии с учетом этих фенотипов. Ключевые слова: бронхиальная астма, фенотипы бронхиальной астмы, эндотипы бронхиальной астмы, ингаляционные глюкокортикостероиды. Введение, или зачем нужны фенотипы БА Несмотря на очевидный прогресс, достигнутый в терапии бронхиальной астмы (БА) за последние годы, она по-прежнему остается причиной инвалидизации пациентов и смертельных исходов [1]. Кроме того, более чем у половины больных БА, получающих лечение, отсутствует контроль над заболеванием, а стало быть, имеется высокий риск развития обострений [2]. Современное ведение БА требует глубокого анализа факторов, ответственных за прогрессирование заболевания и развитие обострений, а также разработки целевой терапии БА с учетом клинических и биологических фенотипов болезни. Фенотип видимые характеристики организма, обусловленные взаимодействием его генетической составляющей и факторов внешней среды. Термин фенотип, а также такие термины, как ген, генотип, были предложены одним из основателей современной генетики, датским биологом В. Иогансеном в 1909 г. Понятие фенотип распространяется на любые признаки организма, начиная от первичных продуктов действия генов молекул РНК и полипептидов Наталья Михайловна Ненашева профессор кафедры клинической аллергологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва. и кончая особенностями внешнего строения, фи зио логических и патологических процессов (в том числе заболеваний), поведения и т.д. По сути, у каждого пациента может быть свой собственный специфический фенотип БА, но выделение фенотипа БА подразумевает наличие группы или подгруппы больных, объединенных общими клиническими и/или биологическими признаками заболевания. Определение фенотипических особенностей заболевания является требованием времени, ибо персонализированная медицина, в эпоху которой мы вступили, не предполагает создания отдельного лекарственного препарата, или метода диагностики, или способа профилактики для каждого отдельного пациента, но требует отбора пациентов (выделение субпопуляций/кластеров/фенотипов/эндотипов БА), в наибольшей степени отвечающих на данный препарат, или метод диагностики, или способ профилактики заболевания. Иначе говоря, суть фенотипизации в медицине это оптимизация диагностики, лечения и профилактики. Фенотипы и эндотипы БА Довольно давно стало понятно, что БА гетерогенное заболевание, и это не могло не найти отражения в ее классификациях. В начале ХХ века F.M. Rackemann предложил выделять экзогенную и эндогенную БА, основываясь на этиологи- 2 Практическая пульмонология

2 Таблица 1. Классификация фенотипов БА [7] Фенотипы, определяемые клиническими/физиологическими признаками Тяжесть заболевания Частота обострений Наличие персистенции обструкции дыхательных путей Возраст начала БА Ответ на терапию Фенотипы, определяемые триггерами АСК и другие НПВП Аллергены Профессиональные аллергены и ирританты Половые гормоны Физические нагрузки Обозначения: АСК ацетилсалициловая кислота, НПВП нестеро идные противовоспалительные препараты. Фенотипы, определяемые типом воспаления Эозинофильное Нейтрофильное Малогранулоцитарное ческой концепции, которая и в настоящее время используется для идентификации клинических фенотипов аллергической и неаллергической БА [3]. В нашей стране достаточно долго популярной была классификация БА, предложенная А.Д. Адо и П.К. Булатовым, также основанная на этиологической концепции и выделяющая инфекционно-аллергическую и неинфекционноаллергическую (атопическую) БА [4]. В конце 1970-х годов M. Turner-Warwick выделил подгруппы пациентов с БА, основываясь на концепции функциональных нарушений: хрупкая астма ( brittle asthma ), необратимая астма ( irreversible asthma ) и астма с выраженным утренним снижением легочной функции ( the morning dipper ) [5]. Однако наиболее близко к современному пониманию фенотипов БА подошел Г.Б. Федосеев, который еще в 1982 г. представил клинико-патогенетические варианты БА и стратегию терапии заболевания с учетом этих вариантов [6]: атопический; инфекционно-зависимый; аутоиммунный; дисгормональный; дизовариальный; с выраженным адренергическим дисбалансом; холинергический; нервно-психический; аспириновая БА; БА физического усилия. Если мы рассмотрим одну из современных авторских классификаций фенотипов БА, предложенную американским профессором S. Wenzel, то увидим, во-первых, что многие клинико-патогенетические варианты БА, предложенные Г.Б. Федосеевым, находят свое место и сейчас, а во-вторых, что большинство фенотипов БА в настоящее время определяют в рутинной клинической практике (табл. 1). Так, например, фенотипы интермиттирующей, легкой, средней и тяжелой персистирующей БА выделяют на основании выраженности и частоты симптомов, нарушений функции легких, объема требуемой терапии и ограничения активности пациента. Не менее важным и, самое главное, доступным является определение этиологических фенотипов БА. В соответствии с номенклатурой аллергических болезней, предложенной EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology Европейская академия аллергии и клинической иммунологии), БА, опосре дованную иммунологическими механизмами, следует называть аллергической [8]. Если доказано участие IgE-антител в формировании БА, то следует обозначать ее как IgE-опосредованную аллергическую БА или, с определенным допущением, как атопическую БА ( атопия более строгое понятие, подразумевающее прежде всего генетическую предрасположенность к синтезу IgE-антител). Бронхиальная астма, основу патогенеза которой не составляют IgE-антитела, является не-ige-обусловленной или неатопической. Объективными различиями указанных фенотипов БА (атопической и неатопической) являются положительные кожные пробы с аллергенами и связь клинических симптомов атопической БА с контактами с этими аллергенами. Примером неаллергической БА служит аспириновая БА, основу патогенеза которой составляет неаллергическая неиммунная непереносимость ацетилсалициловой кислоты (АСК) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), приводящая к нарушению нормального обмена арахидоновой кислоты и избыточному образованию цистеиниловых лейкотриенов. Еще один этиологический фенотип профессиональная БА, которая в большинстве случаев относится к IgE-опосредованной аллергической БА, ибо большинство профессиональных сенсибилизаторов являются аллергенами, способными вызывать специфический IgE-ответ. Профессиональные агенты, простые химические вещества с низкой молекулярной массой, являются ирритантами (соли никеля, платины, изоцианаты, формальдегид и др.) и могут вызывать развитие бронхиальной гиперреактивности и формирование БА, индуцированной ирритантами. В табл. 2 приведена характеристика основных этиологических фенотипов БА. Практическая пульмонология

3 Таблица 2. Сравнительная характеристика этиологических фенотипов атопической, неатопической и аспириновой БА Основные характеристики Возраст начала Семейный анамнез атопии Другие проявления атопии Атопическая БА Неатопическая БА Чаще после 40 лет Аспириновая БА лет (женщины) + + лию мокроты, что может существенно искажать результаты исследований. Эозинофильное воспаление определяется у больных атопической, неатопической, аспириновой и профессиональной БА, т.е. этиологический триггер, по-видимому, по крайней мере у взрослых, не определяет тип воспаления при БА [10, 11]. Персистирующее эозинофильное воспаление выявляют у больных тяжелой БА, и его наличие тесно связано с риском тяжелых обострений БА [12, 13]. Еще более значимым является определение типа воспаления при БА в качестве ориентира для выбора терапии. Другой биологический фенотип БА характеризуется преимущественно нейтрофильным воспалением. Этот тип воспаления нередко находят при аутопсии у пациентов, умерших в результате тяжелого обострения БА [7]. Механизм нейтрофильного воспаления до конца не ясен, предполагают, что оно может развиваться в слизистой дыхательных путей в ответ на воздействие сигаретного дыма, аэрополлютантов, профессиональных сенсибилизаторов (особенно мелких корпускулярных частиц или изоцианатов), вирусов и бактерий. Нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей при БА ассоциирован с повышением уровня интерлейкина-8 (ИЛ-8), нейтрофильной эластазы и высокомолекулярной формы матриксной металлопротеи назы-9, последнее свидетельствует о снижении активности тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ [14, 15]. Активация этих энзимов может модифицировать структуру дыхательных путей и обусловливать прогрессирующее снижение функции легких. В любом случае, нейтрофильное воспаление при БА связано со значительным уменьшением ответа на терапию ИГКС и пероральными глюкокортикостероидами (ГКС) [16, 17]. Кроме того, сама терапия высокими дозами ГКС, прежде всего системных, может приводить к девиации воспаления в сторону преобладания нейтрофильного типа, так как ГКС способны тормозить апоптоз нейтрофилов, что было показано в исследовании in vitro [18, 19]. В настоящее время не определен маркер нейтрофильного воспаления при БА, который мог бы служить критерием эффективности терапии, в отличие от эозинофильного биофенотипа БА, при котором уровень эозинофилов в индуцированной мокроте и концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе могут служить неинвазивными биомаркерами интенсивности воспаления в нижних дыхательных путях и эффективности проводимой терапии [20]. Малогранулоцитарный биофенотип БА наименее изучен. Он характеризуется отсутствием значимого количества воспалительных клеток, таких как эозинофилы, нейтрофилы и лимфо- Детство/юношество Ринит + +/ Полипозный + риносинусит Непереносимость + АСК/НПВП Кожные тесты + с аллергенами Общий IgE Повышен Норма Норма Антигенспецифический + IgE Эффективность элиминации триггера + + Эффективность ИГКС Эффективность анти лейкотриеновых препаратов Эффективность АСИТ Эффективность анти-igе-антител / + + +? Обозначения: АСИТ аллергенспецифическая иммунотерапия, ИГКС ингаляционные глюкокортикостероиды. Фенотипы, определяемые типом воспаления, отражают преимущественный тип клеток, вовлеченных в это воспаление. При исследованиях методом индуцированной мокроты у взрослых больных БА с наибольшим постоянством выявляются два типа воспаления эозинофильное и неэозинофильное. По данным некоторых исследований, предлагается выделять 4 типа воспаления при БА: эозинофильное (эозинофилы >3% в индуцированной мокроте), нейтрофильное (нейт рофилы >61%), смешанное гранулоцитарное (эозинофилы >3% + нейтрофилы >61%) и малогранулоцитарное (эозинофилы и нейтрофилы в пределах нормы) [9]. Эозинофильная БА наиболее известный фенотип. Существует множество исследований, в которых обнаруживался преимущественно эозинофильный тип воспаления в дыхательных путях по крайней мере у половины больных БА. Вместе с тем ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) эффективно подавляют эозинофи- 4 Практическая пульмонология

4 Рис. 1. Фенотипы БА, выделенные с помощью кластерного анализа P. Haldar et al. [22]. циты, в дыхательных путях у больных БА. Существует несколько предположений относительно этого биофенотипа БА. Возможно, это просто результат отсутствия воспалительных клеток в биопсийном материале, в таком случае это псевдомалогранулоцитарный биофенотип, а может быть, это нетрадиционное воспаление, которое формируется путем активации резидентных клеток: тучных, эпителиальных и гладкомышечных [7]. Не исключено, что малогранулоцитарный тип воспаления может быть транзиторным [21]. Не существует биомаркера этого фенотипа, его выявляют методом исключения эозинофильного и нейтрофильного типов воспаления БА. Однако традиционный подход к определению фенотипа БА с помощью классификации на основании клинических, функциональных, воспалительных, этиологических параметров позволяет учесть лишь один параметр, что приводит к односторонней характеристике и, соответственно, к формированию множества фенотипов (см. табл. 1), которые непонятно как соотносятся друг с другом. В последнее время появился другой подход к выделению фенотипов БА, с применением кластерного анализа. В двух первых и наиболее известных исследованиях фенотипов БА с помощью кластерного анализа были выявлены 5 сходных кластеров заболевания среди взрослых пациентов (рис. 1, табл. 3) [22, 23]. В обоих исследованиях (одно выполнено в Великобритании, другое в США) были выделены три кластера аллергической БА с дебютом в детском возрасте, два из которых характеризовались легким или среднетяжелым течением и благоприятными исходами (кластеры 1 и 2 в табл. 3) и один тяжелым течением (кластер 4 в табл. 3). Сходным оказался и фенотип БА, сочетающейся с ожирением (кластер 3 в табл. 3), представленный преимущественно женщинами с поздним дебютом БА. Больше общих характеристик, чем различий, оказалось и в фенотипе тяжелой БА с поздним дебютом и выраженным нарушением функции легких (клас тер 5 в табл. 3). Недавно было выполнено аналогичное исследование в Корее, включавшее две большие когорты пациентов с БА [24]. В этом исследовании было идентифицировано 4 кластера БА (рис. 2). Кластер А курящие пациенты с БА; кластер В пациенты, у которых отмечался наиболее низкий объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ 1 ), у многих из них имелась атопия; кластер С больные с ранней атопической БА; кластер D больные с наиболее высоким ОФВ 1 и средним возрастом дебюта БА 50 лет. Кластеры БА, выделенные корейскими исследователями, несколько отличаются от кластеров, идентифицированных в описанных выше английском и американском исследованиях. Указанные различия вполне закономерны: корейское исследование было выполнено на азиатской популяции больных БА, кроме того, учитывались иные характеристики, наиболее значимые в данной Практическая пульмонология

5 Таблица 3. Кластеры БА, выделенные в исследовательской программе по изучению тяжелой БА ( Severe Asthma Research Program) [23] Кластер Характеристика 1. Легкая аллергическая БА Раннее начало; 80% женщины; ФВД нормальная; 3 препаратов для контроля; периодически курсы системных ГКС; эозинофилы Молодой возраст, раннее начало; 53% женщины; выраженное снижение ОФВ 1 с высокой обратимостью; вариабельное течение с обострениями, требующими системных ГКС; эозинофилы Пожилой возраст, позднее начало и длительное течение; 63% женщины; редко атопия; выраженное снижение ОФВ 1, малообратимое; системные ГКС; часто повышен ИМТ, ГЭРБ; высокая потребность в ресурсах ЗО; нейтрофилы и эозинофилы Обозначения: ГЭРБ гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ЗО здравоохранение, ИМТ индекс массы тела, КДБА коротко действующие β 2 -агонисты, ОФВ 1 объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, ФВД функция внешнего дыхания. стране и, что особенно важно, которые возможно определить в реальной клинической практике. За основу кластерного анализа были взяты ОФВ 1, индекс массы тела (ИМТ), возраст дебюта БА, атопический статус, статус курения, использование ресурсов здравоохранения при обострении БА. К примеру, в кластерном анализе P. Haldar et al. учитывались атопия, тип воспаления в нижних дыхательных путях, вариабельность пиковой скорости выдоха (ПСВ), контроль БА, пол, возраст дебюта БА и ИМТ, а анализ W.C. Moore et al. включал 34 характеристики заболевания [22, 23]. В оба этих исследования не включали курящих пациентов с БА, а лишь бывших курильщиков со стажем курения менее 10 пачек-лет. Вместе с тем курящие пациенты с БА далеко не редкость, и в нашей стране их доля составляет до 32%, причем среди лиц молодого возраста [25]. Рис. 2. Кластеры БА, выделенные в корейском исследовании (размер сферы отражает размер популяции больных, оказавшихся в данном кластере) [24]. Результаты более ранних исследований, проведенных в США и Европе, свидетельствуют о том, что распространенность курения среди лиц, страдающих БА, не отличается от таковой в общей популяции и составляет от 25 до 35% [26, 27]. За последние годы частота курения среди больных БА снизилась, особенно в США, но эта тенденция пока слабо выражена в нашей стране, поэтому фенотип БА курильщика по-прежнему актуален для отечественной клинической практики [28]. Вместе с тем фенотипы, выделенные на основании кластерного анализа или клинических/биологических характеристик, не отражают патобиологического механизма, приводящего к формированию фенотипа БА, тогда как именно знание этого механизма позволит разработать и проводить патогенетическую целевую терапию. Выявление патобиологических механизмов, лежащих в основе формирования фенотипов БА, или так называемых эндотипов БА, является самой насущной задачей в оптимизации терапии БА, особенно тяжелой [29]. Согласно определению G.P. Anderson, эндотип заболевания это субтип болезни, определяемый уникальным или отличительным функциональным или патофизиологическим механизмом [30]. Один эндотип БА может включать несколько фенотипов, и специфический фенотип может присутствовать в нескольких эндотипах. Попытка выделения и характеристики эндотипов БА была сделана в консенсусе PRACTALL (PRACTical ALLergy), созданном европейскими и американскими экспертами [31]. Авторы для определения эндотипов выбрали 7 параметров (клинические характеристики, биомаркеры, функция легких, генетические параметры, гистопатология, эпидемио- 6 Практическая пульмонология

6 Рис. 3. Теоретическая группировка развивающихся фенотипов БА на основании различий между Th2-высокой БА и не-th2-ба [34]. логия и ответ на терапию). Каждый эндотип БА должен был удовлетворять по крайней мере 5 из 7 параметров. На основании этих условий было предложено выделять 6 эндотипов БА: аспириновая БА; БА, ассоциированная с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (микозом); аллергическая БА у взрослых; свистящие хрипы у детей с высоким риском БА; поздняя БА с выраженной персистирующей эозинофилией; БА лыжников. И хотя в большинстве случаев истинный патобиологический механизм этих эндотипов малопонятен, а некоторые характеристики, предложенные для описания патобиологического механизма, совпадают с характеристиками, присущими фенотипу БА, тем не менее этот подход может в последующем способствовать определению молекулярных основ эндотипов БА и совершенствованию патогенетической терапии. Для изучения молекулярных эндотипов БА исследовали экспрессию генов основных суррогатных маркеров ИЛ-13/ИЛ-4 цитокинов Т-хелперов 2-го типа (Тh2) воспаления (СLCA1, периостин и серпин В2) эпителиальными клетками слизистой бронхов, которые получали с помощью бронхоскопии и биопсии слизистой бронхов у наивных, т.е. не получающих противовоспалительной антиастматической терапии, больных легкой и среднетяжелой БА и у здоровых лиц (контрольная группа) [32, 33]. Было установлено, что примерно у половины больных БА имел место высокий уровень экспрессии этих генов, тогда как у остальных такой же, как у здоровых субъектов. При дальнейшем исследовании ИЛ-13 и ИЛ-5 с помощью количественной полимеразной цепной реакции подтвердилась гипотеза, что популяция больных БА гетерогенна: у части пациентов отмечалась высокая степень Тh2-воспаления в слизистой, тогда как у других низкая выраженность Тh2-воспаления. В соответствии с этой концепцией S. Wenzel была предложена теоретическая группировка фенотипов БА (рис. 3) [34]. В основе аллергической БА, аспириновой БА, БА с доминированием бронхоспазма в ответ на Практическая пульмонология

источник

Бронхиальная астма (БА) – одно из наиболее распространенных хронических заболеваний современного общества. Сегодня во всем мире БА страдает около 334 млн человек, к 2025 г. этот показатель может составить 400 млн [1, 2]. В России распространенность БА колеблется от 5,6 до 7,3% что превосходит частоту встречаемости инсульта, ишемической болезни сердца, рака молочной железы, ВИЧ-инфекции [3].

Согласно современным представлениям под фенотипом БА понимают совокупность клинических признаков («портрет») заболевания, которые сформировались в результате взаимодействия генетических факторов под влиянием окружающей среды [4].

Клиническая целесообразность выделения фенотипов БА обусловлена широким спектром этиологических факторов заболевания и факторов риска, различным сценарием патологического процесса и темпами его прогрессирования, подходами к лечению и ответом на терапию и в конечном итоге – различным прогнозом [4, 5].

Цель исследования: изучить клинические и лабораторные особенности аллергического и неаллергического фенотипов бронхиальной астмы у взрослых пациентов Ставропольского края.

Материал и методы исследования

Представленные в настоящей работе данные получены при проспективном обследовании и диспансерном наблюдении 100 больных бронхиальной астмой, находившихся под наблюдением в ГБУЗ «Городская поликлиника № 1» г. Ставрополь за период 2016–2017 гг. В контрольную группу вошли 50 практически здоровых людей в возрасте от 18 до 60 лет.

Диагноз J.45.0 Астма с преобладанием аллергического компонента и J45.1 Неаллергическая астма устанавливали на основании Федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению бронхиальной астмы, 2016 г., и «Global Strategy for Asthma Management and Prevention», 2016 г.

Клинико-инструментальные и лабораторные методы исследования включали сбор аллергоанамнеза, клинический осмотр пациентов, оценку тяжести течения БА, исследование функции внешнего дыхания с применением компьютерной спирографии, пикфлюориметрии (ОФВ1, ПСВ, суточный разброс ПСВ), Rh-графию легких и придаточных пазух носа, определение антител к внутриклеточным патогенам методом ИФА – IgM, IgG к Chl. ttachomatis, M. pneumonia, цитологическое и бактериологическое исследование индуцированной мокроты (ИМ) [1].

В зависимости от характера клеточного состава ИМ пациентов с БА делили на 4 фенотипа воспаления: эозинофильный (эозинофилы> 3%), нейтрофильный (нейтрофилы > 61%), смешанный гранулоцитарный (эозинофилы > 3% + нейтрофилы >61%) и малогранулоцитарный, если в мокроте не выявлялось повышенного содержания эозинофилов и нейтрофилов [6]. При бактериологическом исследовании ИМ диагностически значимым считалось выделение бактериальных патогенов в концентрации 10 6 , а грибковой флоры – 10 3 КОЕ/мл мокроты.

Аллергологические методы исследования включали постановку кожных проб с использованием 3–5%-ных водных экстрактов аллергенов – бытовых, эпидермальных, пыльцевых, пищевых (Ставропольский НИИ вакцин и сывороток). Содержание общего и специфических IgE в сыворотке крове определяли методом твердофазного хемилюминесцентного анализа на автоматическом анализаторе «SIEMENS IMMULITE 2000 XPi» (Siemens Healthcare Diagnostics Inc, США) с помощью наборов реагентов Total IgE (Siemens, США) и панелей аллергенов: пыльцевых, бытовых, эпителиальных и плесневых аллергенов (Siemens Healthcare Diagnostics Inc, США).

Для статистического анализа данных применяли пакет программ «Statistica SPSS», «Attestat 10.5.1.». Оценку нормальности распределения осуществляли с применением статистических критериев Шапиро–Уилка, Колмогорова–Смирнова. Значения с распределением, отличным от нормального, представляли в виде медианы и интерквантильного (25 и 75 процентили) размаха (Me (Q1-Q)). Для оценки межгрупповых различий количественных признаков применяли однофакторный дисперсионный анализ, критерий Манна–Уитни, качественных признаков – критерий χ 2 Пирсона, достоверными считали различия при p 30 кг/м 2 )

источник

С появлением на отечественном фармацевтическом рынке препарата Алмонт существенно расширились возможности применения антагонистов лейкотриеновых рецепторов в клинической практике педиатров, аллергологов, пульмонологов и оториноларингологов. Как показали результаты исследований, применение препарата Алмонт у пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом способствует улучшению контроля симптомов заболеваний.

Бронхиальная астма (БА) известна с давних времен, но только в середине 1970-х гг. приобрела статус одной из основных медико-социальных проблем. БА характеризуется высокой распространенностью, нередко становится причиной инвалидизации. Лечение заболевания требует значительных расходов.

Спектр проведенных биомедицинских исследований БА весьма широк – от распространенности симптомов в различных группах населения до влияния замещения одиночных пар оснований в генах у животных моделей аллергической сенсибилизации дыхательных путей. Результаты подобных исследований позволяют совершенствовать научное понимание астмы, искать актуальные подходы к ее диагностике и лечению [1–3].

По мере расширения знаний актуализированы новые признаки астмы. Измерение максимальной скорости выдоха способствовало признанию обратимой обструкции дыхательных путей характерной особенностью астмы. В результате измерения изменений в потоке воздуха при вдыхании химических или физических раздражителей сформулировано определение гиперреактивности бронхов.

Бронхиальная реактивность может быть нормальной в течение большей части года у пациентов с сезонными проявлениями астмы. В то же время гиперреактивность бронхов нередко наблюдается у лиц с аллергическим ринитом (АР), но без БА. Даже связь между эозинофильным бронхиальным воспалением бронхов непостоянна. У одних пациентов с повторяющимися эпизодами свистящих хрипов и одышки, связанными с реверсивной обструкцией и гиперреактивностью бронхов, отсутствуют какие-либо доказательства эозинофильного воспаления в биоптатах бронхов. У других отмечаются эозинофильное воспаление слизистой оболочки бронхов и хронический кашель, поддающиеся терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), однако отсутствуют обструкция воздушного потока и гиперреактивность бронхов. Наконец, у третьих больных с тяжелой формой БА в слизистой оболочке бронхов преобладают нейтрофилы, а не эозинофилы.

Согласно Глобальной инициативе по борьбе с БА (Global Initiative for Asthma, GINA) 2014 г., бронхиальная астма – гетерогенное заболевание, обычно характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей. БА диагностируется по наличию в анамнезе симптомов со стороны органов дыхания, таких как свистящие хрипы, одышка, чувство заложенности в груди, кашель, которые варьируются по времени суток и интенсивности, а также изменяющейся по своей выраженности обструкции дыхательных
путей [2].

Гетерогенность БА проявляется различными фенотипами, многие из которых выявляют в обычной клинической практике [2]:

аллергическая БА. Чаще возникает в детском возрасте, ассоциирована в прошлом с семейным анамнезом аллергических заболеваний, таких как экзема, АР, пищевая и лекарственная сенсибилизация. В мокроте, как правило, большое количество эозинофилов – хороший ответ на ИГКС;
неаллергическая БА. У некоторых взрослых пациентов с БА не установлено взаимосвязи с аллергическими заболеваниями. В клеточном профиле мокроты содержатся нейтрофилы, эозинофилы или несколько типов воспалительных клеток (пангранулоцитарный). Часть больных хуже отвечает на терапию ИГКС;
астма с поздним началом. Ряд взрослых, преимущественно женщины, заболевают в более зрелом возрасте. Обычно отсутствует связь с аллергией. Нередко требуются более высокие дозы ИГКС, поскольку пациенты рефрактерны к терапии ИГКС;
аспиринчувствительная астма. Наблюдается приблизительно у 5–10% взрослых астматиков, редко – у детей. Чаще имеет место при неатопической астме;
астма с фиксированным ограничением воздушного потока. Этот фенотип, развивающийся у ряда длительно болеющих пациентов, скорее всего связан с ремоделированием дыхательных путей;
поздняя астма с ожирением. В ряде случаев у пациентов с избыточной массой, страдающих БА, имеют место более выраженные симптомы и незначительное эозинофильное воспаление в дыхательных путях.

Источник лейкотриенов (ЛТ) – метаболизм арахидоновой кислоты клеточных мембран. ЛТ-рецепторы гладкой мускулатуры дыхательных путей и макрофагов являются промежуточным звеном в развитии бронхоспазмов, гиперсекреции слизи, отека слизистой оболочки [4]. В результате ЛТ-путь является основной мишенью новых лекарственных контроллеров астмы. Модификаторы лейкотриенов (МЛТ) представлены двумя классами препаратов – ингибиторами 5-липоксигеназы и антагонистами лейкотриеновых рецепторов (АЛТР). Зилеутон ингибирует активность 5-липоксигеназы – фермента, преобразующего арахидоновую кислоту в лейкотриен А4, что является первым шагом в синтезе ЛТ. Монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст относятся к АЛТР. Они применяются перорально один или два раза в день. МЛТ оказывают незначительный бронходилататорный эффект, способны снижать симптомы астмы и частоту обострений [5]. Кроме того, известны их физиологические преимущества (улучшение спирометрических показателей и параметров воспаления дыхательных путей) [4, 5]. У пациентов с чувствительной аспириновой астмой МЛТ могут демонстрировать очень хороший эффект [6], несмотря на то что применяются в терапии БА любой степени тяжести, в качестве монотерапии, при БА, вызываемой физическими нагрузками, а также при легкой астме, не требующей приема ИГКС [7]. При этом пациентам, нуждающимся в терапии ИГКС для контроля астмы, часто показан прием МЛТ. Таким образом, основная роль МЛТ – дополнение к ИГКС. Причем добавление МЛТ обычно приводит к снижению дозы ГКС и улучшению контроля астмы [8–11].

В конце 1990-х гг. в нашей стране были зарегистрированы и получили широкое распространение в клинической практике два препарата данного класса – зафирлукаст (Аколат®) и монтелукаст (Сингуляр®). Блокируя действие ЛТ, эти препараты эффективны при тех формах болезни, при которых ЛТ играют основную роль в патогенезе, например при аспириновой астме, астме физического усилия. Следует отметить, что монтелукаст характеризуется высоким профилем безопасности.

В ходе исследований изучали эффективность различных доз монтелукаста: 5, 10, 50, 100 и 200 мг. У детей до 12 лет эффективной оказалась доза 5 мг, у детей старше 12 лет и взрослых – 10 мг. Безопасность дозировки оставалась одинаковой во всем исследуемом диапазоне доз. Результаты исследований монтелукаста убедительно показали его эффективность при аспириновой астме и постнагрузочной бронхоконстрикции, а также при сочетании БА и АР. Последние исследования подтверждают эффективность монтелукаста и при других фенотипах БА.

Бронхиальная астма и АР часто сопутствуют друг другу. Тесная связь между этими заболеваниями позволяет утверждать, что и БА, и АР – системная патология. У пациентов с АР повышен риск развития астмы, плохо контролируемый АР ассоциируется с ухудшением контроля БА. Аллергический ринит является важнейшей клинической характеристикой эндотипа «аллергическая астма».

В настоящее время появляются новые доказательства роли ЛТ в патогенезе АР. Систематический обзор и метаанализ 11 рандомизированных клинических исследований показал, что АЛТР значительно эффективнее плацебо и не уступают антигистаминным препаратам в уменьшении симптомов и улучшении качества жизни пациентов с АР [12].

В одном из исследований пациенты с сезонным и круглогодичным АР, в том числе сопутствующей БА, применяли монтелукаст. У больных астмой препарат значительно улучшил течение обоих заболеваний, что позволило снизить потребность в противоастматических препаратах [13].

В исследовании COMPACT сравнивали ответ на комбинированную терапию монтелукастом и будесонидом у пациентов с БА и коморбидным АР или без АР. В подгруппе больных с АР комбинация монтелукаста и будесонида уменьшала бронхообструкцию эффективнее, чем двойная доза будесонида [14].

В 12-недельном открытом исследовании участвовал 1681 пациент с легкой и среднетяжелой астмой, неадекватно контролируемой ИГКС или ИГКС и бета-2-агонистом длительного действия. В качестве дополнительной терапии больные получали монтелукаст 10 мг один раз в сутки и проходили обследования через три, шесть, девять и 12 месяцев. Добавление к схеме лечения монтелукаста значительно улучшило оценку теста контроля астмы (АСТ; первичная конечная точка) на протяжении 12 месяцев наблюдения у всех больных. У пациентов с АР улучшение было значительным [15].

Показано, что в отличие от детей с БА и АР, получающих ИГКС, у детей, принимающих АЛТР, риск неотложной госпитализации снижается более чем в два раза [16].

Таким образом, назначение монтелукаста пациентам с БА и АР – рациональная терапевтическая стратегия, направленная на купирование симптомов обоих заболеваний. Подтверждение тому – результаты исследований.

Для аспириновой астмы (АА) характерна триада симптомов: полипозный риносинусит, приступы удушья и непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Нередко АА сочетается с атопической астмой, но встречается и как изолированная форма.

В постановке диагноза АА значение имеют данные анамнеза о реакции больного на прием обезболивающих или жаропонижающих препаратов. Отсутствие у ряда больных указаний на непереносимость НПВП, как правило, обусловлено относительно низкой степенью гиперчувствительности к этим препаратам, одновременным приемом медикаментов, нейтрализующих бронхоконстрикторное действие НПВП, замедленной реакцией на НПВП, редким приемом НПВП. Тем не менее у части больных АА, не принимающих НПВП, приступы удушья могут быть обусловлены употреблением в пищу природных салицилатов, а также консервированных с помощью ацетилсалициловой кислоты продуктов. Значительная часть больных не осведомлена о том, что НПВП входят в состав комбинированных препаратов, таких как цитрамон, пенталгин, седалгин.

Клинически АА может характеризоваться тяжелым упорным течением. Больные АА нередко попадают в реанимационные отделения. Часто АА дебютирует с длительного ринита, который у 20–25% больных постепенно переходит в полипозную риносинусопатию. Иногда первому приступу удушья предшествуют годы непрерывно рецидивирующего хронического ринита, при котором не удается обнаружить экзоаллергены. В большинстве случаев назальные симптомы протекают тяжело и плохо поддаются терапии. Непереносимость аспирина и других НПВП проявляется в виде покраснения лица, приступа удушья, кашля, ринита и конъюнктивита, уртикарных высыпаний, отека Квинке, повышения температуры, диареи, боли в животе, сопровождающейся тошнотой и рвотой. Наиболее тяжелые проявления реакции на аспирин и другие противовоспалительные препараты – астматический статус, остановка дыхания, потеря сознания и шок.

У пациентов с плохо контролируемой БА и непереносимостью аспирина, из которых 90% уже получали средние и высокие дозы ИГКС, оценивали эффективность монтелукаста. В группе монтелукаста наблюдалось значительное улучшение контроля заболевания по сравнению с группой плацебо. При этом улучшение легочной функции на фоне применения монтелукаста сопровождалось уменьшением симптомов астмы и частоты обострений. Установлено, что монтелукаст способен значительно улучшать контроль астмы и назальных симптомов у пациентов с АА [17, 18].

По данным Всемирной организации здравоохранения, за последние годы распространенность ожирения увеличилась в три раза. Свыше 1,5 млрд взрослого населения планеты имеют избыточный вес (индекс массы тела (ИМТ) > 25 кг/м 2 ), более 500 млн страдают ожирением (ИМТ > 30 кг/м 2 ) [19, 20].

Результаты недавних эпидемиологических исследований подтвердили наличие ассоциации избыточного веса и ожирения с БА [21]. Взрослые и дети, страдающие БА на фоне ожирения, чаще госпитализируются и дольше пребывают в стационаре, имеют больше дней нетрудоспособности и нуждаются в большем объеме лекарственной терапии, чем пациенты с БА и нормальной массой тела [21–24].

Механизм неэозинофильного воспаления в бронхах при БА в сочетании с ожирением до конца не ясен, но считается, что нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей при БА ассоциирован с повышением уровней интерлейкина (ИЛ) 8, нейтрофильной эластазы и высокомолекулярной формы матриксной металлопротеиназы 9. Показано, что при ожирении имеет место существенная пролиферация клеток макрофагального типа в жировой ткани. При этом в ней повышаются уровни продукции таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли альфа и один из факторов хемотаксиса моноцитов, что может обусловливать более тяжелое течение БА при ожирении [25, 26]. Как следствие – активация внутриклеточных сигнальных систем в адипоцитах и экспрессия указанных выше факторов, осуществляющих хемотаксис макрофагов и способствующих их миграции в жировую ткань. Последние в свою очередь активируют и усиливают воспалительные процессы во всей жировой ткани организма. В дальнейшем происходит генерализация воспаления с повышением синтеза провоспалительных цитокинов – ИЛ-1-бета, ИЛ-6, C-реактивного белка [2]. Помимо перечисленных цитокинов, непосредственно участвующих в инициации и регуляции воспалительных реакций, одну из ключевых ролей при ожирении играет лептин. Связь лептина с воспалением также подтверждается его повышенными сывороточными концентрациями при хронических воспалительных процессах, включая БА [27].

У пациентов с БА и ожирением повышается синтез цистеиниловых ЛТ (цисЛТ). У части пациентов с БА на фоне ожирения ингибиторы антилейкотриеновых рецепторов, используемые в монотерапии, могут иметь преимущества из-за их общего иммуномодулирующего и противовоспалительного действия и влияния на эозинофильный и нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей [28].

Как показали результаты исследования, нейтрофилы чрезвычайно чувствительны к подавляющим эффектам антагонистов цисЛТР-1, хотя и отвечают умеренно на стимуляцию цисЛТ. Несмотря на то что нейтрофилы не продуцируют ЛТ, они экспрессируют цисЛТР-1, но в меньшем количестве, чем другие типы клеток (эозинофилы, моноциты; тучные клетки). Этим можно объяснить способность ЛТ повышать чувствительность нейтрофилов к хемоаттрактантам и количество нейтрофилов в дыхательных путях [29].

В одном из больших ретроспективных исследований показан хороший ответ больных на монтелукаст. Причем эффект сохранялся и при наблюдавшемся при сочетании БА и ожирения нейтрофильном воспалении дыхательных путей [30].

Кроме прямой активации антилейкотриеновые препараты оказывают вторичный цисЛТР-1-независимый противовоспалительный эффект, обусловленный главным образом действием на клетки врожденной иммунной системы «нейтрофилы и моноциты/макрофаги» [28, 29].

Астма и аллергическй ринит

По имеющимся данным, 85–95% пациентов с БА страдают сопутствующим АР, у 20–50% больных АР диагностируют БА. Многочисленные исследования также подтверждают наличие прямой связи между АР и БА. ЛТ играют значительную роль в патогенезе не только аллергической БА, но и АР. У пациентов с тяжелым персистирующим и сезонным АР обнаруживают высокое содержание цисЛТ в назальном секрете [12, 31].

В рандомизированном клиническом исследовании COMPACT сравнивали эффективность добавления монтелукаста к ингаляционному будесониду (400 мкг два раза в день) и удвоенной дозы будесонида (800 мкг два раза в день) у взрослых пациентов с БА. И в группе комбинации монтелукаста с будесонидом, и в группе будесонида наблюдалось прогрессивное улучшение утренних значений пиковой скорости выдоха (ПСВ) в течение 12 недель. При добавлении монтелукаста к будесониду терапия оказалась по крайней мере так же эффективна, как при удвоенной дозе будесонида, в течение последних десяти недель из 12. Кроме того, в первые три дня лечения изменения утренних значений ПСВ свидетельствовали о более быстром развитии эффекта и более высокой эффективности комбинации монтелукаста и будесонида (p 11 пачко-лет [38].

Лейкотриены и воспаление мелких дыхательных путей при астме

Неконтролируемое воспаление мелких дыхательных путей приводит к их ремоделированию и прогрессированию БА. Кроме того, воспаление в мелких бронхах имеет большое значение для формирования таких фенотипов БА, как астма физического усилия, ночная астма, трудно контролируемая БА, тяжелая астма с высоким риском повторных обострений. Поэтому воздействие на периферическое воспаление необходимо для достижения оптимального контроля БА.

Лейкотриеновые рецепторы обнаружены как в проксимальных, так и в дистальных дыхательных путях. Применение антилейкотриеновых препаратов оправданно и при данном фенотипе БА [39].

Оригинальные препараты и дженерики

Оригинальный препарат монтелукаст (Сингуляр®) применяется для лечения БА и аллергического ринита. Использование оригинальных препаратов основано на достоверных результатах лечения, подтвержденных в клинических исследованиях безопасности и эффективности.

Когда истекает срок действия патента оригинальных препаратов, наиболее успешные из них начинают выпускать в виде дженериков – копий оригинального лекарства. Причем копия должна быть абсолютной, поскольку на нее автоматически ретранслируются результаты клинических исследований оригинального препарата.

Более доступная стоимость дженерических препаратов расширяет возможности терапии. Согласно требованиям Всемирной организации здравоохранения, дженерик должен обладать фармацевтической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату (то есть действовать точно так же, как оригинальный). Основное требование к дженерику – безопасность и эффективность, сопоставимые с таковыми оригинального препарата [40].

В настоящее время появилось несколько дженериков монтелукаста. В частности, дозировка и спектр применения препарата под торговым наименованием Алмонт (компания TEVA) соответствуют оригинальному лекарственному средству. У препарата имеется исследование по биоэквивалентности, необходимое для регистрации лекарственного средства в России.

Наблюдательная программа 2015 г. была посвящена изучению практики назначения препарата Алмонт при БА и АР. В программе участвовали 545 пациентов. Согласно полученным данным, применение препарата Алмонт (таблетки 10 мг, один раз в сутки) у больных с БА, АР и сочетанием БА и АР способствует улучшению контроля симптомов заболеваний. Препарат в форме таблеток для перорального приема удобен для пациентов с сочетанием БА и АР, поскольку влияет на симптомы обоих заболеваний.

Таким образом, появление на фармацевтическом рынке препарата Алмонт существенно расширяет возможности применения антагонистов лейкотриеновых рецепторов в клинической практике педиатров, аллергологов, пульмонологов и оториноларингологов.

Статья опубликована при финансовой поддержке компании ООО «Тева».

За дополнительной информацией обращаться:

OOO «Тева» Россия, 115054, г. Москва, ул. Валовая, д. 35.

источник