Этиология аллергической бронхиальной астмы

Патогенез бронхиальной астмы – это механизм, согласно которому развивается недуг. Он состоит из двух стадий. Бронхиальная астма — хроническое воспаление органов системы дыхания. Больной сталкивается с дискомфортом в грудной клетке, приступами, которые сопровождаются характерным хрипом, одышкой, сильным кашлем утром и ночью. Симптоматику можно облегчить благодаря проведению специальной терапии.

Этиология и патогенез любой по виду бронхиальной астмы позволяют понять причину возникновения патологии и разработать грамотный план лечения. Для астматиков это гарантирует улучшение самочувствия в самые короткие сроки. Этиология бронхиальной астмы — это совокупность причин, из-за которых наблюдается увеличенная гиперактивность бронхов. Патогенез данной болезни выступает главным фактором её развития. Причём вид недуга и причины его появления здесь не имеют никакого значения.

Патогенез любого вида бронхиальной астмы базируется на двух реакциях: патофизиологическая и иммунологическая. Во втором случае в дыхательные пути проникает аллерген, который приводит к соответствующей реакции. При патофизиологической реакции наблюдается гиперреактивность бронхов в качестве ответа на воспаление в данном органе. У пациента сужается бронхиальный просвет, в результате чего ему становится сложно дышать. Могут произойти такие реакции:

• ранняя: спустя одну-две минуты происходит удушье. Кульминация наступает на пятнадцатой-двадцатой минуте. Обострение продолжается два часа;
• поздняя: через четыре-шесть часов возникает воспаление. Кульминация приходится на четвёртый-шестой час. Процесс длится двенадцать часов.

Обратите внимание! Многие больные сталкиваются с нарушениями ЦНС. Из-за патологического рефлекса появляется бронхоспазм, проходящий сквозь блуждающий нерв.

При любой симптоматике на лечение уходит немало времени и сил. Крайне важно, чтобы оно протекало комплексно. Происходит воздействие сразу на несколько систем органов.

Этиопатогенез у маленьких больных включает затруднение носового дыхания, зуд кожи, чиханье, нарушение аппетита, беспокойство. Первые симптомы появляются настолько быстро, что нередко их не удаётся зафиксировать.

Обратите внимание! При бронхиальной астме у детей всегда возникает глюкокортикоидная недостаточность. Это довольно опасное состояние.

У маленьких пациентов приступ обычно возникает по ночам. Он сопровождается сильной головной болью, высоким артериальным давлением, тахикардией. Патогенез также включает сухие свистящие хрипы. Ребёнок становится бледным.

Патогенез бронхиальной астмы у всех детей определяется и выраженностью симптомов, и ответом на проводимое лечение. Изменения в организме могут происходить и в течение одного месяца, и на протяжении нескольких лет. Важно, чтобы процесс контролировал компетентный специалист.

Схема патогенеза напрямую зависит от вида заболевания. В случае аллергического происхождения аллергены вступают в связь с иммуноглобулинами группы E. Тучные клетки становятся активными. Происходит интенсивное воздействие медиаторов на слизистую. Это приводит к воспалению хронического характера. Пациент сталкивается с отёком и удушьем.

Если астма неаллергическая, то происходит развитие инфекции, активируются лизосомальные ферменты, влияющие на слизистую, выделяются клетки воспаления. Это приводит к образованию хронического воспаления. Сосуды становятся более уязвимыми, появляются отёк и асфиксия.

При бронхиальной астме хроническое воспаление могут спровоцировать такие факторы, как дым от сигарет, холодный воздух, чрезмерное физическое напряжение. Вследствие подобных воздействий возрастает сосудистая проницаемость, появляются гиперсекреция слизи, отёк. Всё это приводит к удушью.

Этиология любого вида бронхиальной астмы связана с такими факторами.

1. Нервно-психические: плохое настроение, регулярные депрессии, стрессы сказываются на состоянии здоровья не лучшим образом.
2. Инфекционные: грибки, бактериальные и вирусные агенты.
3. Метеорологические: повышенная чувствительность организма к резким изменениям температуры, чрезмерно высокой или низкой влажности, скачкам давления.
4. Атопические: насекомые, пищевые раздражители, животные, пылевые и растительные аллергены, медикаменты.
5. Механические и химические: систематическое воздействие на систему дыхания химических веществ.
6. Указанные выше факторы провоцируют развитие недуга. Они во многом определяют тяжесть течения болезни, регулярность приступов. Вместе с тем здесь нужно принимать во внимание состояние организма, предрасположенность. В группу риска входят люди с патологиями иммунной либо эндокринной системы. Немалое значение имеет и наследственность.

Этиология данной болезни у маленьких пациентов схожа с аналогичными у взрослых. Наиболее распространенными причинами возникновения недуга являются следующие:

• неподходящие пищевые компоненты;
• постоянный крик;
• стрессы;
• сильный плач;
• пыль в помещении, где находится ребёнок;
• попадание в дыхательные пути шерсти и перхоти животных;
• вдыхание пыльцы растений-аллергенов;
• реакция лекарства;
• сильный смех.

Пыль — главный источник проблем. В неубранной комнате формируются безупречные условия для образования плесени и клещей. Это повышает риск развития патологии у ребёнка. В мягкой мебели, матрасах и коврах обитают пылевые клещи. Повышенный уровень влажности в помещении способствует их размножению.

Заражение от пыли наиболее актуально в отношении новорожденных. Это связано с тем, что основную часть времени малыш проводит дома. Поэтому нужно как можно чаще бывать на свежем воздухе и регулярно проветривать помещение.

Обратите внимание! Лечению поддается бронхиальная астма у детей любого возраста. Главное – своевременно обратиться к компетентному доктору и не допускать воздействия аллергена.

Непременно поделитесь этой статьёй в социальных сетях, и тогда ещё больше людей узнает достоверную и полезную информацию об этиологии и патогенезе бронхиальной астмы.

источник

Бронхиальная астма является мультифакториальным заболеванием.

В международном руководстве по бронхиальной астме (GINA, 2002) предложено выделять внутренние и внешние факторы риска развития бронхиальной астмы (БА).

Внутренние факторы обусловливают предрасположенность человека к развитию БА, а внешние факторы вызывают развитие бронхиальной астмы у предрасположенных к этому людей или приводят к обострению заболевания.

Внутренние факторы (или врожденные характеристики организма) включают генетическую предрасположенность к развитию БА или сенсибилизации, а также атопию, гиперреактивность дыхательных путей, пол и расу.

Существуют веские доказательства, что БА является наследственным заболеванием. В большом количестве исследований продемонстрирован более высокий уровень распространенности бронхиальной астмы и связанного с ней фенотипа у детей, чьи родители страдают БА, по сравнению с детьми, родители которых не имеют этого заболевания. Так, имеются данные, что риск развития аллергического заболевания у ребенка, один из родителей которого страдает этим заболеванием, составляет 50 % и возрастает до 65 %, если оба родителя болеют аллергическими болезнями.

Большое количество исследований близнецов показало: частота встречаемости БА, экземы и пыльцевой аллергии значительно выше у монозиготных, чем у дизиготных близнецов, что предполагает строгую связь с генетическими факторами. В популяционных исследованиях близнецов оцениваемое влияние генетических факторов составляет 35-70 % в зависимости от популяции и дизайна исследования.

Известно, что если распространенность бронхиальной астмы в общей популяции составляет 4-10 %, то среди родственников первой степени родства она возрастает до 20-25 %.

Однако, несмотря на интенсивные усилия ученых и возможности молекулярной биологии и генетики, конкретные гены, вовлеченные в наследование атопии и БА, не идентифицированы. Тем не менее, результаты многочисленных исследований предоставили подтверждения того, что в этиопатогенез БА могут быть включены многие гены, а также идентифицированы хромосомные зоны, вероятно, укрывающие гены, определяющие предрасположенность к бронхиальной астме. Так, показано, что у больных БА с повышенной частотой встречаются антигены В13, В21, В35 DR5 и обнаружена связь антигенов В35, В40 с тяжестью заболевания.

В настоящее время описаны гены-кандидаты человека, имеющие определенную связь с различными факторами патогенеза БА. Обнаружено несколько генов в 11, 12, 13 хромосомах, связанных с повышенной продукцией IgE и атопией. Отмечена связь между 1l, 13 хромосомами и повышенной продукцией общего и специфического IgЕ и положительным внутрикожным тестом на аллергены. Выявлено, что в 12 хромосоме находятся кандидатные гены, кодирующие продукцию интерферона, фактора роста тучных клеток и инсулиноподобного фактора роста-1, которые могут играть важную роль в развитии атопии. Получены данные о роли 14 и 19 хромосом.

Была высказана гипотеза о том, что предрасположенность к бронхиальной астме связана с мутациями кластеров генов, расположенных в 5 хромосоме, регулирующих цитокиновый профиль. Некоторые гены, локализованные на длинном плече хромосомы 5q, могут играть важную роль в развитии и прогрессировании аллергического воспаления. В первую очередь это относится к генам, кодирующим цитокины: IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13, гранулоциты — макрофаги — колониестимулирующий фактор (GM-CSF).

Хотелось бы отметить, что IL-4 играет существенную роль в аллергической иммунной реакции как за счет переключения клеточного ответа Т-хелперов в сторону Th2 — подобных клеток, так и путем влияния на индукцию выработки IgE В-лимфоцитами.

В хромосоме 5q расположен также ген, отвечающий за формирование бронхиальной гиперреактивности.

Принадлежность БА к мультифакториальному заболеванию существенно осложняет генетические исследования этой патологии, поскольку число генов, ответственных за ее клиническую манифестацию, достаточно велико. Существуют две основные стратегии определения этих генов: позиционное клонирование и изучение генов-кандидатов.

В первом случае проводят анализ сцепления заболевания или его наиболее важных клинических признаков, или фенотипов (для БА это, прежде всего, показатели реагинового статуса и реактивности бронхов, параметры легочной функции), с генетическими маркерами, положение которых на хромосомах человека известно.

При втором подходе, исходя из знания механизмов болезни, выбирают гены, белковые продукты которых оказываются включенными в различные звенья ее патогенеза. После того, как спектр этих генов определен, проводят анализ ассоциаций различных их молекулярных вариантов (аллелей) с исследуемым заболеванием или клиническими фенотипами. При этом предполагается, что разные аллели обусловливают либо разную структуру белковых продуктов, либо разный уровень экспрессии генов (т.е. обеспечивают неодинаковый уровень белкового продукта), что в конечном итоге может привести к патологии.

Следует отметить, что в настоящее время имеются ограниченные возможности использования генетических маркеров для профилактики бронхиальной астмы.

Атопия (atopia — греч. нечто необычное, странность) — это важнейший фенотип БА. Под атопией понимается необычный иммунный ответ организма (продуцирование повышенного количества специфического IgE) на воздействие аллергенов окружающей среды. Верифицируется атопия в клинических и эпидемиологических исследованиях тремя методами: кожными аллергопробами, высоким уровнем IgE сыворотки крови (более 100 МЕ/мл), эозинофилией крови. Атопия является наиболее важным внутренним фактором, предрасполагающим людей к развитию БА.

В популяционных эпидемиологических исследованиях было показано, что 50 % случаев бронхиальной астмы имеют отношение к атопии. Связь между проявлением сенсибилизации и развитием в дальнейшем БА зависит от возраста. Так, большинство детей, у которых гиперчувствительность к аэроаллергенам проявилась в первые 3 года жизни, в дальнейшем болеют БА, в то время как у детей, у которых гиперчувствительность проявилась после 8-10 летнего возраста, риск развития бронхиальной астмы ненамного выше, чем у несенсибилизированных детей.

Однако, несмотря на то, что популяционные исследования предполагают связь между распространенностью атопии и БА, атопию следует рассматривать только как один из факторов, пусть даже очень важный (но не обязательный) для развития заболевания.

Гиперреактивность дыхательных путей — это состояние, при котором имеет место увеличенная реакция бронхов (бронхоспазм) в ответ на воздействие специфических (аллергенов) и неспецифических стимулов (биологически активных веществ: гистамина, ацетилхолина, метахолина, карбохолина; физической нагрузки и аэрополютантов), которое является фактором риска для БА.

Это состояние имеет наследственный компонент и тесно связано с уровнем IgE в сыворотке и воспалением дыхательных путей. Тенденция к выработке повышенного количества общего IgE наследуется совместно с гиперреактивностью дыхательных путей. Установлено, что ген, контролирующий гиперреактивность бронхов располагается в 5q хромосоме, рядом с геном, регулирующим уровень IgЕ в сыворотке крови.

Предполагают, что гиперреактивность дыхательных путей предшествует развитию бронхиальной астмы. Интересно отметить, что гиперреактивность дыхательных путей, протекающая без клинических симптомов и выявляющаяся с помощью провокационных тестов, связана с воспалением и перестройкой дыхательных путей, что также предшествует развитию БА.

С некоторой долей условности внешнесредовые факторы риска можно разделить на следующие группы:

• Аллергены — причинно-значимые антигены, вызывающие сенсибилизацию дыхательных путей (бытовые, эпидермальные, пыльцевые, профессиональные и др.);

• Адъюванты — усугубляющие факторы, повышающие риск развития БА при воздействии причинного фактора (полютанты, ирританты, в том числе курение);

• Триггеры — факторы риска, вызывающие обострение бронхиальной астмы путем стимуляции воспаления и/или развития бронхоспазма (аллергены, респираторная инфекция, метеоусловия, полютанты, ирританты);

• Нервно-психические стрессовые воздействия.

• Дефицит защитных факторов («гигиеническая» гипотеза). Согласно данной гипотезе, рецидивирующие инфекции (бактериальные и глистные) у детей дают мощный стимул иммунной системе на ориентацию иммунного ответа в сторону Th1- профиля лимфоцитов, что способствует предупреждению развития сенсибилизации. Развитие детей в «чистом» окружении, свободном от паразитов, бактерий и вирусов (кроме вируса кори и респираторно-синцитиального вируса) приводит к «иммунным» отклонениям. Увеличение уровня БА на Западе связывают с тотальной вакцинацией и снижением числа детских инфекций.

Аллергены и профессиональные сенсибилизирующие агенты рассматриваются как наиболее важные причины БА, поскольку они могут первоначально сенсибилизировать дыхательные пути и провоцировать начало бронхиальной астмы и в дальнейшем поддерживать развитие заболевания, вызывая появление астматических приступов. Чаще всего, по-видимому, БА развивается под воздействием аллергенов и/или профессиональных сенсибилизирующих агентов у предрасположенных к этому заболеванию или другим аллергическим заболеваниям людей.

Существуют доказательства того, что контакт с некоторыми аллергенами и химическими соединениями может действительно быть причиной болезни, по крайней мере, у некоторых пациентов. Так известно, что БА развивается у большинства пациентов, подвергшихся ужалению пчел, воздействию солей платины и биологических ферментов на рабочем месте.

К аллергенам помещений относят аллергены клещей домашней пыли, животных, тараканов и грибов. В наши дни количество домашних аллергенов возросло в развитых странах, где дома изолируются, подогреваются, охлаждаются, увлажняются, заполняются коврами. Эти изменения сделали дома идеальным местом для жилья не только домашних клещей, тараканов и других насекомых, но и для размножения плесени и бактерий.

Считается, что клещи домашней пыли являются наиболее распространенными во всем мире бытовыми аллергенами, ассоциированными с бронхиальной астмой.

Основными видами домашнего клеща являются пироглифиды: Dermatophagoidespteronissinus, D.farinae, D.microceros и Euroglyphusmainei, которые представляют 90 % всех видов клещей домашней пыли в районах с умеренным климатом. Клещи обитают на слущенных клетках эпидермиса человека и животных, на которых колонизируются также грибы, дрожжи и бактерии, и имеют обыкновение заселять ковры, матрасы, подушки, мягкую мебель.

Аллергены клеща домашней пыли присутствуют во всех частях его тела, секрете, продуктах жизнедеятельности и представлены цистеиновыми и сериновыми протеазами, а также амилазой. Эти аллергенные энзимы были обнаружены в фекалиях клещей, большинство из них обладает протеолитической активностью, в связи с чем они могут иметь доступ к иммунокомпетентным клеткам.

В отдельных районах и среди некоторых этнических групп сенсибилизация к аллергенам тараканов может быть такой же распространенной, как и сенсибилизация к аллергенам клещей домашней пыли. Наиболее распространенными видами тараканов являются американский таракан (Periplanetaamericana), немецкий таракан (Blatellagermanica), азиатский таракан (В. orientalis), причем аллергены немецкого и американского тараканов изучены, и их присутствие в домашней пыли может быть изучено с помощью моноклональных антител.

Домашние теплокровные животные являются источниками аллергенов, находящихся в секретах (слюне), экскретах (моче) и слущенном эпителии.

Аллергены шерсти кошек являются мощными сенсибилизирующими агентами для дыхательных путей человека. Основной аллерген (белок) обнаружен в шерсти кошек, в секрете сальных желез и в моче, но не в слюне. Этот аллерген, благодаря маленьким размерам частиц (около 3-4 микрон в диаметре), легко переносится по воздуху и вызывает появление респираторных симптомов (кашель, одышку, сухие хрипы) у людей, сенсибилизированных к аллергену кошки. Наибольшее количество этих аллергенов определяется в домах, где содержатся кошки. Одежда владельцев кошек является средством переноса аллергена-белка в среду, где нет кошек.

Основные аллергены собак были выделены из собачьей шерсти и перхоти, при этом оказалось, что около 30 % больных аллергическими заболеваниями имеют положительные тесты с аллергенами собак.

Плесневые и дрожжевые грибы могут играть роль бытовых аэроаллергенов. Темные, влажные, плохо проветриваемые помещения являются оптимальным местом для роста грибов. Грибы хорошо растут внутри систем, используемых для охлаждения, обогрева и увлажнения, причем домашние увлажнители представляют особый риск для роста грибов внутри помещения и загрязнения воздуха. Наиболее распространенными грибами в помещениях являются Penicillium, Aspergillus, Alternaria, Cladosporium и Candida.

Аллергены пыльцы в основном, находятся в пыльце деревьев, кустарников и трав (луговых и сорняков). Концентрация пыльцы в воздухе различается в зависимости от местоположения и атмосферных условий. Установлено, что в европейской части России наиболее распространенными аллергенами являются антигены пыльцы сорных злаков (тимофеевки, овсяницы, ежи, лисохвоста, мятлика, пырея и др.), деревьев (орешника, ольхи, березы, дуба, вяза), сорняков (полыни, лебеды). На юге России основные аллергены представлены пыльцой амброзии, полыни, подсолнечника и кукурузы. В Сибири доминирует пыльца деревьев (береза, тополь, ольха, ива), злаков (тимофеевка, овсяница, ежа, полевица и др.) и сорных трав (лебеда, полынь).

В центральных районах России отмечаются три пыльцевые волны: весенняя (с середины апреля до конца мая), связанная с цветением деревьев; летняя (начало июня — конец июля), обусловленная пыльцой луговых трав; летне-осенняя, характеризуемая появлением в воздухе большого количества пыльцы сорняков.

Не совсем ясно, каким образом аллергены пыльцы проникают в бронхиальное дерево, поскольку они находятся в частицах большого размера, но совершенно очевидно, что у части больных аллергены пыльцы вызывают обострение заболевания.

Плесневые и дрожжевые грибы (природные) могут также играть роль аэроаллергенов, являющихся в зонах с умеренным климатом сезонными аллергенами, причем некоторые виды распыляют споры в теплые, сухие дни, другие усиливают спорообразование в осенние дождливые дни.

Постоянно пополняемый список в настоящее время включает более 360 профессиональных сенсибилизирующих агентов, в том числе латекс. Они обычно классифицируются в соответствии с молекулярным весом. Доказано, что сенсибилизирующее действие и последующее развитие БА вызывают высокомолекулярные вещества. От профессиональной БА следует отличать бронхообструктивный синдром, развивающийся при остром воздействии на дыхательные пути раздражающих газов на рабочем месте или в результате несчастного случая, что может индуцировать длительно сохраняющуюся гиперреактивность дыхательных путей.

Развитию бронхиальной астмы может способствовать также загрязнение атмосферного воздуха аэрополютантами, которые выступают в роли адъювантов и триггеров. К наиболее распространённым аэрополютантам относятся двуокись серы, озон и окислы азота, которые в определённых концентрациях могут вызывать бронхоконстрикцию, транзиторное повышение гиперреактивности бронхиального дерева и влиять на аллергический ответ. Существует немало достоверных доказательств того, что аэрополютанты напрямую связаны с увеличением распространенности БА в индустриально-развитых странах.

Воздействие выхлопных газов автомобильного транспорта, особенно работающего на дизельном топливе, может вызывать обострение предшествующих аллергических заболеваний, но не обязательно приводить к развитию новых случаев БА или других проявлений атопии. Было выявлено, что частицы дизельного топлива адсорбируют аллергены пыльцы трав на своей поверхности и поэтому могут действовать как потенциальные переносчики аллергенов пыльцы в легкие, причем в этом случае антигенная активность пыльцевого аллергена может быть усилена полютантами автомобильного выхлопа.

Основными индикаторами загрязнения воздушной среды, которые определяются в Европейских странах, являются: двуокись серы, окислы азота, углекислый газ, мелкие частицы, летучие органические соединения и токсичные металлы (свинец, мышьяк, кадмий, никель, ртуть).

Триггеры (от английского слова «триггер» — пустить в ход, привести в движение) — это пусковые факторы, которые вызывают обострение бронхиальной астмы путем стимуляции воспаления или провоцирования острого бронхоспазма, или того и другого. У каждого индивидуума в каждое конкретное время триггерами могут быть разные факторы. Они включают длительное воздействие причинных факторов (аллергены или профессиональные агенты), к которым уже сенсибилизированы дыхательные пути пациента с БА.

К триггерам относятся также воздействие физических нагрузок, холодного воздуха, раздражающих газов (ирритантов), аэрополютантов, изменение погоды, чрезмерные эмоциональные нагрузки. Кроме того, обострение БА могут вызвать респираторные инфекции (вирусные и бактериальные), болезни верхних дыхательных путей (риниты, синуситы, полипоз носа), гастроэзофагеальный рефлюкс, менструация и беременность, лекарственные препараты.

Современная концепция патогенеза БА постулирует, что в его основе, вне зависимости от степени тяжести заболевания, лежит хронический специфический воспалительный процесс в бронхиальной стенке, приводящий к спазму, отеку слизистой, гиперсекреции слизи и бронхиальной обструкции в ответ на воздействие различных триггеров. Для воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме характерно увеличение в слизистой оболочке и просвете бронхиального дерева количества активированных эозинофилов, тучных клеток, макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов, а также дендритных клеток и тромбоцитов.

Воспалительный процесс протекает по типу IgE-обусловленных аллергических реакций, которые условно подразделяют на острые и хронические. В патогенезе различных форм БА важную роль играют нейрогенные механизмы воспаления. Исходом воспалительного процесса являются необратимые морфологические изменения легочной ткани (ремоделирование).

Основным этапом развития аллергической реакции является нарушение соотношения субпопуляций лимфоцитов (Th1- и Th2-клеток), при­водящее к поляризации Th2-клеток.

Т-клетки играют центральную роль в антигензависимом воспалении. Процесс распознавания антигена осуществляется с участием молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA): на CD4 + — клетках (Т-хелперах) и CD8 + — клетках (цитотоксических Т-лимфоцитах).

Активированные CD4 + и CD8 + — лимфоциты продуцируют широкий спектр медиаторов, включая цитокины, которые способны регулировать дифференцировку, миграцию, накопление и активацию гранулоцитов на поверхности слизистой оболочки дыхательных путей. Продукты активированных Т-клеток могут влиять и на продукцию иммуноглобулинов В-лимфоцитами, а также на миграцию, аккумуляцию и активацию эозинофилов.

Т-клетки, продуцирующие IL-2, интерферон и фактор некроза опухоли (TNF), относятся к Т-хелперам первого типа (Th1), а Т-клетки, продуцирующие IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 и IL-16, относятся к Т-хелперам второго типа (Th2). Th2- клетки при аллергических заболеваниях, в частности при БА, обеспечивают выработку В-клетками специфических иммуноглобулинов различных классов, в частности IgE. Цитокины, секретируемые Th2-клетками, способствуют миграции и накоплению эозинофилов в очаге воспаления, созреванию тучных клеток и развитию тканевой эозинофилии при бронхиальной астме.

Контакт IgE с антигеном (аллергеном) на поверхности слизистой бронхов инициирует секрецию медиаторов воспаления (гистамин, пероксидаза, хемотаксические факторы, простагландины, лейкотриены и кинины) из тучных клеток, базофилов и макрофагов в течение нескольких минут. Эти медиаторы вызывают сокращение гладкой мускулатуры бронхов, повышают проницаемость микрососудов, увеличивают секрецию слизи в бронхах и привлекают в бронхи другие воспалительные клетки.

В то время, как воспалительные медиаторы, подобные гистамину и лейкотриенам, играют важную роль в формировании острого и подострого воспалительного ответа и при обострении бронхиальной астмы, цитокины играют доминирующую роль в поддержании хронического воспаления.

К числу особенно значимых при бронхиальной астме цитокинов относятся лимфокины, продуцирумые Т-лимфоцитами; IL-3, необходимый для выживания тучных клеток в тканях; IL-4, стимулирующий продукцию IgЕ В-лимфоцитами; IL-13, действующий подобно IL-4, который очень важен для дифференцировки и выживания эозинофилов, а также привлечения их в очаг воспаления. IL-2 вовлечён в дифференцировку Th2-клеток и поэтому играет ведущую роль инициации развития атопии.

Таким образом, в формировании хронического воспалительного процесса в дыхательных путях у больных БА участвуют различные клетки, выделяющие большое количество биологически активных веществ, вызывающих развитие и персистенцию воспаления.

Очень важно, что признаки воспаления бронхов сохраняются даже в бессимптомный период заболевания, а их выраженность коррелирует с клиническими симптомами, характеризующими тяжесть заболевания. Это указывает на необходимость длительного, иногда пожизненного приёма противовоспалительных препаратов, несмотря на отсутствие симптомов БА.

Результатами острого и хронического аллергического воспаления в дыхательных путях являются структурные и функциональные нарушения, характерные для бронхиальной астмы. В последние годы большой интерес вызывают структурные изменения в дыхательных путях, называемые « ремоделированием », которые проявляются необратимыми нарушениями функции дыхания у некоторых больных БА. Однако многие больные, длительно страдающие БА, на протяжении всей жизни сохраняют нормальную (или незначительно сниженную) функцию легких, что позволяет предположить важную роль генетических факторов в развитии структурных изменений.

Ремоделирование характеризуется увеличением массы гладких мышц, застоем в сосудистом русле и гипертрофией слизистых желез, приводящей к утолщению стенки и уменьшению диаметра просвета бронхов, повышенной секрецией слизи и воспалительного экссудата, что препятствует поступлению воздушного потока в легкие и приводит к повышению поверхностного натяжения альвеол.

Наряду с гипертрофией гладких мышц, важным компонентом утолщения стенок является застой в сосудах, который также приводит к уменьшению диаметра бронхов. Избыточная секреция слизи является результатом не только гипертрофии слизистых желез, но и гиперплазии бокаловидных клеток. При астме повышенная продукция слизи вместе с воспалительным экссудатом формирует клейкие, вязкие пробки, которые блокируют просвет бронхов.

Несмотря на ведущую роль провоспалительных механизмов в патогенезе бронхиальной астмы, немаловажное значение имеет, по-видимому, и снижение активности противовоспалительных механизмов. Известно, что глюкокортикоидная недостаточность способствует развитию бронхиальной астмы. Кортизол может превращаться в неактивный кортизон под воздействием фермента дегидрогеназы, который продуцируется в дыхательных путях и способствует развитию местной глюкокортикоидной недостаточности и тяжелому течению БА.

Некоторые цитокины также обладают противовоспалительным действием. Так, IL-12 и в-интерферон стимулируют образование Th1-лимфоцитов и угнетают образование Th2-клеток, что сопровождается снижением активности эозинофильного воспаления. Наряду с этим, имеются доказательства, что экспрессия IL-12 у больных БА снижена.

Таким образом, в основе патогенеза бронхиальной астмы лежит хроническое воспаление, в котором принимают участие многие клетки воспаления и более 100 провоспалительных медиаторов, приводящих к развитию таких патологических синдромов, как гиперреактивность бронхов, бронхоконстрикция, гипертрофия гладких мышц и слизистых желез, гиперсекреция слизи и образование слизистых пробок в просвете бронхов, отек слизистой оболочки и ее инфильтрация активированными клетками, активация чувствительных нервов и ремоделирование бронхов (перестройка морфологических структур легочной ткани — гибель эпителиального покрова, утолщение базальной мембраны и стенок бронхов, гипертрофия гладкой мускулатуры, избыточная васкуляризация слизистых оболочек дыхательных путей).

Саперов В.Н., Андреева И.И., Мусалимова Г.Г.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Согласно современным представлениям морфологической основой бронхиальной астмы является хроническое воспаление бронхиальной стенки с повышением количества активированных эозинофилов, тучных клеток, Т-лимфоцитов в слизистой оболочке бронхов, утолщением базальной мембраны и последующим развитием субэпителиального фиброза. Вследствие этих воспалительных изменений развивается гиперреактивность бронхов и бронхообструктивный синдром.

Развитие аллергической (атопической, иммунологической) бронхиальной астмы обусловлено аллергической реакцией I типа (немедленной аллергической реакцией) по Gell и Coombs, в которой принимают участие IgE и IgG,. Этому процессу способствует дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов.

В патогенезе аллергической бронхиальной астмы выделяют 4 фазы: иммунологическую, патохимическую, патофизиологическую и условнорефлекгорную.

В иммунологической фазе под влиянием аллергена В-лимфоциты секретируют специфические антитела, относящиеся преимущественно к классу IgE (реагиновые антитела). Происходит это следующим образом.

Поступивший в дыхательные пути аллерген захватывается макрофагом, перерабатывается (расщепляется на фрагменты), связывается с гликопротеинами II класса главного комплекса гистосовместимости (HLA) и транспортируется к клеточной поверхности макрофага. Описанные события получили название процессинга. Далее комплекс «антиген+молекулы HLA класса II» представляется (презентируется) Т-лимфоцитам-хелперам (аллергоспецифичным). После этого активируется субпопуляция Т-хелперов (Тh2), которая продуцирует ряд цитокинов, участвующих в осуществлении аллергической реакции I типа:

• интерлейкины 4, 5, 6 стимулируют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, переключают синтез иммуноглобулинов в В-лимфоцитах на IgE и IgG4;
• интерлейкин-5 и ГМ-СФ (гранулоцитарный макрофагальный стимулирующий фактор) — активирует эозинофилы.

Активация субпопуляции Th2 и выделение указанных цитокинов приводит к активации и синтезу В-лимфоцитами IgE и IgG4, активации и дифференциации тучных клеток и эозинофилов.

Образовавшиеся IgE и IgG4 фиксируются на поверхности клеток-мишеней аллергии I (тучных клетках и базофилах) и II порядка (эозинофилах, нейтрофилах, макрофагах, тромбоцитах) с помощью клеточных Fc-рецепторов. Основное количество тучных клеток и базофилов находится в подслизистом слое. При стимуляции аллергеном количество их возрастает в 10 раз.

Наряду с активацией Тh2 тормозится функция субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов — Тh. Как известно, основная функция Тh — развитие замедленной гиперчувствительности (IV типа аллергической реакции по Gell и Coombs). Thl-лимфоциты секретируют гамма-интерферон, который тормозит синтез реагинов (IgE) В-лимфоцитами.

Иммунохимическая (патохимическая) стадия характеризуется тем, что при повторном поступлении аллергена в организм больного происходит его взаимодействие с антителами-реагинами (в первую очередь IgE) на поверхности клеток-мишеней аллергии. При этом происходит дегрануляция тучных клеток и базофилов, активация эозинофилов с вьщелением большого количества медиаторов аллергии и воспаления, которые вызывают развитие патофизиологической стадии патогенеза.

Патофизиологическая стадия бронхиальной астмы характеризуется развитием бронхоспазма, отека слизистой оболочки и инфильтрации стенки бронха клеточными элементами, воспаления, гиперсекрецией слизи. Все эти проявления патофизиологической стадии обусловлены воздействием медиаторов аллергии и воспаления, которые выделяются тучными клетками, базофилами, эозинофилами, тромбоцитами, нейтрофилами, лимфоцитами.

В течении патофизиологической стадии выделяют две фазы — раннюю и позднюю.

Ранняя фаза или ранняя астматическая реакция характеризуется развитием бронхоспазма, выраженной экспираторной одышкой. Начинается эта фаза через 1-2 минуты, достигает максимума через 15-20 минут и продолжается около 2 ч. Основными клетками, участвующими в развитии ранней астматической реакции, являются тучные клетки и базофилы. В процессе дегрануляции этих клеток выделяется большое количество биологически активных веществ — медиаторов аллергии и воспаления.

Из тучных клеток выделяются гистамин, лейкотриены (ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4), простагландин Д различные протеолитические ферменты. Кроме этих медиаторов, из тучных клеток выделяются также интерлейкины 3, 4, 5, 6, 7, 8, нейтрофильный и эозинофильный хемотаксический факторы, тромбоцитоакгивирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухолей.

Дегрануляция базофилов сопровождается вьщелением гистамина, лейкотриена ЛТД4 эозинофильного и нейтрофильного хемотаксического факторов, тромбоцитактивирующего фактора, лейкотриена В, (вызывает хемотаксис нейтрофилов), гепарина, калликреина (расщепляет кининоген с образованием брадикинина).

Ведущим механизмом ранней астматической реакции является бронхоспазм, который обусловлен влиянием медиаторов гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии, состоящей из лейкотриенов С4, Д4, E4 простагландина Д„ брадикинина, тромбоцитактивирующего фактора.

Поздняя астматическая реакция развивается приблизительно через 4-6 ч, максимум ее проявлений наступает через 6-8 ч, длительность реакции 8-12 ч. Основными патофизиологическими проявлениями поздней астматической реакции являются воспаление, отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекреция слизи. В развитии поздней астматической реакции принимают участие тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, тромбоциты, Т-лимфоциты, которые скапливаются в бронхиальном дереве под влиянием секретируемых тучными клетками медиаторов и цитокинов. Медиаторы, выделяемые этими клетками, способствуют развитию воспалительных изменений бронха, хронизации воспалительного процесса и формированию при последующих обострениях необратимых морфологических изменений.

Ключевой клеткой в развитии поздней астматической реакции является эозинофил. Он продуцирует большое количество биологически активных веществ:

• основной белок — активирует тучные клетки, повреждает эпителий бронхов;
• катионный белок — активирует тучные клетки, повреждает эпителий бронхов;
• эозинофильный белок X — обладает нейротоксичным эффектом, угнетает культуру лимфоцитов;
• фактор, активирующий тромбоциты — вызывает спазм бронхов и сосудов, отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекрецию слизи, повышает агрегацию тромбоцитов и индуцирует выделение ими серотонина, активирует нейтрофилы и тучные клетки, способствует нарушению микроциркуляции;
• лейкотриен С4 — вызывает спазм бронхов и сосудов, повышает сосудистую проницаемость;
• простагландин Д2 и F2a — вызывают бронхоспазм, повышение сосудистой проницаемости и агрегации тромбоцитов;
• простагландин Е2 — обусловливает вазодилатацию, гиперсекрецию слизи, угнетает клетки воспаления;
• тромбоксан А2 — вызывает спазм бронхов и сосудов, повышает агрегацию тромбоцитов;
• хемотаксический фактор — вызывает хемотаксис эозинофилов;
• цитокины — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (активирует воспалительные клетки, способствует дифференцировке гранулоцитов); интерлейкин-3 (активирует воспалительные клетки и дифференцировку гранулоцитов); интерлейкин-8 (активирует хемотаксис и дегрануляцию фанулоцитов);
• протеолитические ферменты (арилсульфатаза, бета-глюкуронидаза — вызывают гидролиз гликозаминогликанов и глюкуроновой кислоты, коллагеназа — вызывает гидролиз коллагена);
• пероксидаза — активирует тучные клетки.

Биологически активные вещества, выделяемые эозинофилами, способствуют развитию спазма бронхов, выраженного воспалительного процесса в них, повреждению бронхиального эпителия, нарушению микроциркуляции, гиперсекреции слизи, развитию гиперреактивности бронхов.

Большую роль в развитии ранней и поздней астматической реакции играют альвеолярные и бронхиальные макрофаги. В результате контакта аллергенов и Fc-рецепторов макрофагов они активируются, что приводит к продукции медиаторов — фактора, активирующего тромбоциты, лейкотриенов В4 (в небольших количествах С4 и Д4), 5-НЕТЕ (5-гидроксиэйкозотетраеновой кислоты — продукта липоксигеназного окисления арахидоновой кислоты), лизосомальных ферментов, нейтральных протеаз, бетаглюкуронидазы, PgD 2.

В последние годы установлено, что в механизме привлечения эозинофилов и других клеток воспаления в бронхи играет огромную роль адгезия клеток к эндотелию. Процесс адгезии связан с появлением на клетках эндотелия молекул адгезии (Е-селектина и внутриклеточного ICAM-1), а на эозинофилах и других клетках воспаления — соответствущих рецепторов для адгезивных молекул. Экспрессия молекул адгезии на эндотелии усиливается действием цитокинов — фактора некроза опухоли (TFN-альфа) и интерлейкина-4, которые продуцируются тучными клетками.

Сейчас известно, что и сам эпителий бронхов играет большую роль в развитии воспаления в бронхе и бронхоспазма. Бронхиальный эпителий выделяет прововоспалительные цитокины, которые способствуют поступлению в бронх клеток воспаления и активируют Т-лимфоциты и моноциты, участвующие в развитии иммунного воспаления. Кроме того, бронхиальный эпителий (как и эндотелий), продуцирует эндотелии, обладающий бронхо- и сосудосуживающим эффектом. Наряду с этим бронхиальный эпителий вырабатывает азота оксид (NO), который обладает бронхорасширяющим эффектом и функционально уравновешивает действие многочисленных бронхосуживающих факторов. Вероятно, поэтому количество NO значительно возрастает в воздухе, выдыхаемом больным бронхиальной астмой, что служит биологическим маркером этого заболевания.

В развитии аллергической бронхиальной астмы ведущую роль играет гиперпродукция класса антител IgE (IgE-зависимая бронхиальная астма). Однако по данным В. И. Пыцкого и А. А. Горячкиной (1987), у 35% больных бронхиальной астмой имеется повышение продукции не только IgE, но и IgG. (IgE-IgG4-зависимая бронхиальная астма). Она характеризуется началом заболевания в более позднем возрасте (старше 40 лет), пролонгированными приступами, меньшей эффективностью проводимых лечебных мероприятий.

Реже в патогенезе аллергической бронхиальной астмы играет ведущую роль аллергическая реакция Штипа (иммунокомплексный тип). При этом образуются антитела, принадлежащие преимущественно к иммуноглобулинам класса G и М. Далее формируется комплекс антиген-антитело, патофизиологическое влияние которого реализуется через активацию комплемента, освобождение лизосомальных прагеолитических ферментов и медиаторов из макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов, активацию кининовой и свертывающей систем. Следствием этих процессов является бронхоспазм и развитие отека и воспаления бронха.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Азота оксид (NO) является эндотелиалышм расслабляющим фактором и посредством активации гуанилатциклазы и синтеза цГМФ вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов и, следовательно, их расширение. Азота оксид образуется из аминокислоты аргинина под влиянием фермента NO-синтетазы (NOS). Существует две изоформы NO-синтетазы — конститутивная (cNOS) и индуцибельная (iNOS). Конститутивная NOS (cNOS) находится в цитоплазме, является кальций- и кальмодулинзависимой и способствует выделению небольшого количества NO на короткий период.

Индуцибельная NOS (iNOS) является кальций- и кальмодулинзависимой, способствует синтезу большого количества NO на длительное время. Она образуется в воспалительных клетках в ответ на действие эндотоксинов и цитокинов.

Сейчас известно, что NO-синтетаза присутствует в нейронах, эндотелиоцитах, гепатоцитах, клетках Купфера, фибробластах, гладких миоцитах, нейтрофилах, макрофагах.

В легких NO синтезируется под влиянием cNOS в эндотелиальных клетках легочной артерии и вены, в нейронах неадренергической нехолинэргической нервной системы.

Под влиянием iNOS NO синтезируется макрофагами, нейтрофилами, тучными клетками, эндотелиальными и гладкомышечными клетками, эпителиальными клетками бронхов.

NO в бронхопульмональной системе играет следующую положительную роль:

• способствует вазодилатации в малом круге кровообращения, следовательно, повышение продукции NO противодействует развитию легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких;
• увеличение продукции NO способствует бронходилатации и улучшению функции мерцательного эпителия бронхов; NO рассматривается как нейротрансмиггер бронходилататорных нервов, противодействующий влиянию бронхоконстрикторных нервов;
• участвует в уничтожении микроорганизмов и опухолевых клеток;
• снижает активность воспалительных клеток, тормозит агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию.

Наряду с этим NO может играть в бронхопульмональной системе отрицательную роль.

INOS экспрессируется в дыхательных путях в ответ на воспалительные цитокины, эндотоксины, оксиданты, легочные ирританты (озон, сигаретный дым и др.). Продуцируемый под влиянием iNOS азота оксид взаимодействует с накопившимся в очаге воспаления продуктом частичного восстановления кислорода — супероксидом. В результате такого взаимодействия образуется медиатор пероксинитрит, который вызывает повреждение клеток, белков, липидов клеточных мембран, повреждает сосудистый эпителий, повышает агрегацию тромбоцитов, стимулирует воспалительный процесс в бронхопульмональной системе.

При бронхиальной астме активность iNOS повышается, содержание NO в эпителии бронхов нарастает, и увеличивается концентрация NO в выдыхаемом воздухе. Интенсивный синтез NO под влиянием iNOS может играть роль в формировании бронхиальной обструкции у больных среднетяжелой и тяжелой формами бронхиальной астмы.

Повышенное содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе является биологическим маркером бронхиальной астмы.

В докладе «Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Лечение и профилактика» (ВОЗ, Национальный институт сердца, легких и крови, США), в Российском Консенсусе по бронхиальной астме (1995), в Национальной Российской программе «Бронхиальная астма у детей» (1997) респираторные инфекции рассматриваются как факторы, способствующие возникновению или обострению течения бронхиальной астмы. Наряду с этим крупнейший специалист в области бронхиальной астмы проф. Г. Б. Федосеев предлагает выделять отдельный клинико-патогенетический вариант заболевания — инфекционно-зависимую бронхиальную астму. Это оправдано, прежде всего, с практической точки зрения, так как достаточно часто не только первые клинические проявления или обострения течения бронхиальной астмы связаны с влиянием инфекции, но и значительное улучшение состояния больных наступает после воздействия на инфекционный агент.

В патогенезе инфекционно-зависимого варианта бронхиальной астмы участвуют следующие механизмы:

1. гиперчувствительность замедленного типа, основная роль в развитии которой принадлежит Т-лимфоцитам. При повторных контактах с инфекционным аллергеном они гаперсенсибилзируются и приводят к выделению медиаторов замедленного действия: факторов хемотаксиса нейтрофилов, эозинофилов, лимфотоксина, фактора агрегации тромбоцитов. Медиаторы замедленного действия вызывают в клетках-мишенях (тучные клетки, базофилы, макрофаги) освобождение простагландинов (PgD2, F2а, лейкотриенов (ЛТС4, ЛТД4, ЛТК4) и др., вследствие чего развивается бронхоспазм. Кроме того, вокруг бронха формируется воспалительный инфильтрат, содержащий нейгрофилы,лимфоциты, эозинофилы. Этот инфильтрат является источником медиаторов немедленного типа (лейкотриены, гастамин), вызывающих спазм бронха и его воспаление. Из гранул эозинофилов выделяются также белки, повреждающие непосредственно мерцательный эпителий бронхов, что затрудняет эвакуацию мокроты;
2. аллергическая реакция немедленного типа с образованием реагина IgE (аналогично атонической астме). Развивается редко, на ранних стадиях инфекционно-зависимой бронхиальной астмы, главным образом при грибковой и нейссериальной астме, а также при респираторно-синцитиальной инфекции, при пневмококковой и гемофильной бактериальной инфекции;
3. неиммунологические реакции — повреждение токсинами надпочечников и снижение глюкокортикоидной функции, нарушение функции мерцательного эпителия и понижение активности бета2-адренорецепторов;
4. активация комплемента по альтернативному и классическому пути с освобождением С3 — и С5 -компонентов, обусловливающих выделение и других медиаторов тучными клетками (при пневмококковой инфекции);
5. высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток и базофилов под влиянием пептидогликанов и эндотоксинов многих бактерий, а также лектин-опосредованным механизмом;
6. синтез гистамина гемофильной палочкой с помощью гистидин-декарбоксилазы;
7. повреждение эпителия бронхов с утратой секреции бронхорелаксирующих факторов и продукцией провоспалительных медиаторов: интерлейкина-8, фактора некроза опухоли и др.

Глюкокортикоидная недостаточность может быть одной из причин развития или обострения бронхиальной астмы. Глюкокортикоидные гормоны оказывают следующее влияние на состояние бронхов:

• повышают количество и чувствительность бета-адренорецепторов к адреналину и, следовательно, увеличивают его бронходилатирующий эффект;
• тормозят дегрануляцию тучных клеток и базофилов и выделение гистамина, лейкотриенов и других медиаторов аллергии и воспаления;
• являются физиологическими антагонистами бронхоконстрикторных веществ, тормозят продукцию эндотелина-1, обладающего бронхоконстрикторным и провоспалительным эффектом, а также вызывающим развитие субэпителиального фиброза;
• снижают синтез рецепторов, через которые осуществляется бронхосуживающее действие субстанции Р;
• активизируют продукцию нейтральной эндопептидазы, разрушающей брадикинин и эндотелин-1;
• тормозят экспрессию адгезивных молекул (IСАМ-1, Е-селектина);
• уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкинов lb, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, фактора некроза опухоли а) и активируют синтез цитокинов, обладающих противовоспалительным эффектом (интерлейкин 10);
• тормозят образование метаболитов арахидоновой кислоты — бронхоконстрикторных простагландинов;
• восстанавливают структуру поврежденного эпителия бронхов и подавляют секрецию бронхиальным эпителием воспалительного цитокина интерлейкина-8 и факторов роста (тромбоцитарных, инсулиноподобных, фибробластактивирующих и др.).

В связи с наличием вышеуказанных свойств глюкокортикоиды тормозят развитие воспаления в бронхах, снижают их гиперреактивность, оказывают противоаллергическое и антиастматическое действие. Напротив, глюкокортикоидная недостаточность может в ряде случаев лежать в основе развития бронхиальной астмы.

Известны следующие механизмы формирования глюкокортикоидной недостаточности при бронхиальной астме:

• нарушение синтеза кортизола в пучковой зоне коры надпочечников под влиянием длительной интоксикации, гипоксии;
• нарушение соотношения между основными глюкокортикоидными гормонами (уменьшение синтеза кортизола и увеличение кортикостерона, обладающего менее выраженными по сравнению с кортизолом противовоспалительными свойствами);
• повышенное связывание кортизола с транскортином плазмы и снижение, таким образом, свободной, биологически активной его фракции;
• уменьшение в бронхах количества или чувствительности мембранных рецепторов к кортизолу, что, естественно, уменьшает воздействие глюкокортикоидов на бронхи (состояние кортизолорезистентности);
• сенсибилизация к гормонам гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с продукцией IgE-антител к АКТГ и кортизолу;
• повышение порога чувствительности клеток гипоталамуса и гипофиза к регулирующему воздействию (по принципу обратной связи) уровня кортизола в крови, что, по мнению В. И. Трофимова (1996), на начальных этапах заболевания приводит к стимуляции синтеза глюкокортикоидов корой надпочечников, а при прогрессировали бронхиальной астмы — истощению резервных возможностей глюкокортикоидной функции;
• подавление глюкокортикоидной функции надпочечников вследствие длительного лечения больных глюкокортикоидными препаратами.

Глюкокортикоидная недостаточность способствует развитию воспаления в бронхах, их гиперреактивности и бронхоспазма, приводит к формированию кортикозависимости (кортикозависимая бронхиальная астма). Различают кортикочувствительную и кортико-резистентную кортикозависимую бронхиальную астму.

При кортикочувствительной бронхиальной астме для достижения ремиссии и ее поддержания требуются малые дозы системных или ингаляционных глюкокортикоидов. При кортикорезистентной бронхиальной астме ремиссия достигается большими дозами системных глюкокортикоидов. О кортикорезистентности следует думать в том случае, когда после семидневного курса лечения преднизолоном в дозе 20 мг/сут ОФВ, увеличивается менее, чем на 15% по сравнению с исходным.

В настоящее время хорошо известно, что у многих женщин резко ухудшается течение бронхиальной астмы (возобновляются и ухудшаются приступы удушья) перед или во время менструации, иногда в последние дни менструации. Установлено влияние прогестерона и эстрогенов на тонус бронхов и состояние бронхиальной проходимости:

• прогестерон стимулирует бета2-адренорецепторы бронхов и синтез простагландина Е, что обусловливает бронходилатирующий эффект;
• эстрогены ингибируют активность ацетилхолинэстеразы, соответственно повышают уровень ацетилхолина, что стимулирует ацетилхолиновые рецепторы бронхов и вызывают бронхоспазм;
• эстрогены стимулируют активность бокаловидных клеток, слизистой оболочки бронхов и вызывают их гипертрофию, что приводит к гиперпродукции слизи и ухудшению бронхиальной проходимости;
• эстрогены усиливают высвобождение гистамина и других биологических веществ из эозинофилов и базофилов, что обусловливает появление бронхоспазма;
• эстрогены усиливают синтез PgF2a, оказывающего бронхоконстрикторный эффект;
• эстрогены увеличивают связь с транскортином плазмы кортизола и прогестерона, что приводит к уменьшению свободной фракции этих гормонов в крови и, следовательно, снижению их бронходилатирующего эффекта;
• эстрогены снижают активность бета-адренорецепторов бронхов.

Таким образом, эстрогены способствуют бронхоконстрикции, прогестерон — бронходилатации.

При дизовариальном патогенетическом варианте бронхиальной астмы наблюдается снижение в крови уровня прогестерона во II фазе менструального цикла и повышение — эстрогенов. Указанные гормональные сдвиги приводят к развитию гиперреактивности бронхов и бронхоспазму.

Адренергический дисбаланс — это нарушение соотношения между бета- и альфа-адренорецепторами бронхов с преобладанием активности альфа-адренорецепторов, что вызывает развитие бронхоспазма. В патогенезе адренергического дисбаланса имеет значение блокада альфа-адренорецепгоров и повышение чувсгвительности альфа-адренорецепторов. Развитие адренергического дисбаланса может быть вызвано врожденной неполноценностью бета2-адренорецепторов и системы аденилатциклаза-3′,5′-цАМФ, их нарушением под влиянием вирусной инфекции, аллергической сенсибилизации, гипоксемии, изменений кислотно-щелочного равновесия (ацидоза), избыточного применения симпатомимегиков.

О нервно-психическом патогенетическом варианте бронхиальной астмы можно говорить в том случае, если нервно-психические факторы являются причиной заболевания, а также достоверно способствуют его обострению и хронизации. Психоэмоциональные стрессы оказывают влияние на тонус бронхов через вегетативную нервную систему (о роли вегетативной нервной системы в регуляции бронхиального тонуса). Под влиянием психоэмоционального стресса повышается чувствительность бронхов к гистамину и ацетилхолину. Кроме того, эмоциональное напряжение вызывает гипервентиляцию, стимуляцию ирритативных рецепторов бронхов внезапным глубоким вдохом, кашлем, смехом, плачем, что ведет к рефлекторному спазму бронхов.

А. Ю. Лотоцкий (1996) выделяет 4 вида нервно-психического механизма патогенеза бронхиальной астмы: истероподобный, неврастеноподобный, психастеноподобный, шунтовой.

При истероподобном варианте развитие приступа бронхиальной астмы является определенным способом привлечь внимание окружающих и освободиться от ряда требований, условий, обстоятельств, которые больной считает неприятными для себя и обременительными.

При неврастеноподобном варианте формируется внутренний конфликт вследствие несоответствия возможностей пациента как личности и повышенных требований к себе (т.е. своего рода недостижимому идеалу). В этом случае приступ бронхиальной астмы становится как бы оправданием своей несостоятельности.

Психастенический вариант характеризуется тем, что приступ бронхиальной астмы появляется при необходимости принять серьезное, ответственное решение. Больные при этом тревожны, неспособны к самостоятельным решениям. Развитие приступа астмы в этой ситуации как бы избавляет больного от чрезвычайно сложной и ответственной для него ситуации.

Шунтовой вариант характерен для детей и позволяет им избегать конфронтации с конфликтами в семье. При ссоре родителей развитие приступа астмы у ребенка уводит родителей от выяснения отношений, так как переключает их внимание на болезнь ребенка, который при этом получает максимум внимания и заботы к себе.

Холинергический вариант бронхиальной астмы — это форма заболевания, возникающая вследствие повышенного тонуса блуждающего нерва на фоне нарушений обмена холинергического медиатора — ацетилхолина. Этот патогенетический вариант наблюдается приблизительно у 10% больных. При этом в крови больных наблюдается увеличение уровня ацетилхолина и снижение ацетилхолинэстеразы — фермента, инактивирующего ацетилхолин; это сопровождается дисбалансом вегетативной нервной системы с преобладанием тонуса блуждающего нерва. Следует заметить, что высокий уровень ацетилхолина в крови наблюдается у всех больных бронхиальной астмой в периоде обострения, однако у больных холинергическим вариантом заболевания ацетилхолинемия значительно более выражена, и вегетативный и биохимический статус (в том числе уровень ацетилхолина в крови) не нормализуется даже в фазе ремиссии.

При холинергическом варианте наблюдаются также следующие важные патогенетические факторы:

• повышение чувствительности эффекторных рецепторов блуждающего нерва и холинорецепторов к медиаторам воспаления и аллергии с развитием гиперреактивности бронхов;
• возбуждение М1-холинорецепторов, что улучшает распространение импульса по рефлекторной дуге блуждающего нерва;
• снижение скорости инактивации ацетилхолина, накопление его в крови и тканях и перевозбуждение парасимпатического отдела вегетативной нервной системы;
• снижение активности М2-холинорецепторов (в норме они ингибируют выделение ацетилхолина из ветвей блуждающего нерва), что способствует бронхоконстрикции;
• увеличение количествахолинергических нервов в бронхах;
• повышение активности холинергических рецепторов в тучных клетках, слизистых и серозных клетках бронхиальных желез, что сопровождается выраженной гиперкринией — гиперсекрецией бронхиальной слизи.

«Аспириновая» бронхиальная астма — это клинико-патогенетический вариант бронхиальной астмы, обусловленный непереносимостью ацетилсалициловой кислоты (аспирина) и других нестероидных противовоспалительных препаратов. Частота выявления аспириновой астмы среди больных бронхиальной астмой составляет от 9.7 до 30%.

В основе «аспириновой» астмы лежит нарушение метаболизма арахидоновой кислоты под влиянием аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств. После их приема из арахидоновой кислоты мембраны клеток вследствие активации 5-липооксигеназного пути образуются лейкотриены, вызывающие бронхоспазм. Одновременно угнетается циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, что ведет к уменьшению образования PgE (расширяет бронхи) и увеличению — PgF2 (суживает бронхи). «Аспириновую» астму вызывают аспирин, нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, бруфен, вольтарен и др.), баралгин, другие лекарственные средства, в состав которых входит ацетилсалициловая кислота (теофедрин, цитрамон, асфен, аскофен), а также продукты, содержащие салициловую кислоту (огурцы, цитрусовые, томаты, различные ягоды) или желтые красители (тартразин).

Установлена также большая роль тромбоцитов в развитии «аспириновой астмы». У больных «аспириновой» астмой наблюдается повышенная активность тромбоцитов, что усугубляется в присутствии ацетилсалициловой кислоты.

Активация тромбоцитов сопровождается повышенной их агрегацией, увеличением выделения из них серотонина и тромбоксана. Оба эти вещества вызывают развитие спазма бронхов. Под влиянием избытка серотонина усиливается секреция бронхиальных желез и отек слизистой оболочки бронхов, что способствует развитию бронхиальной обструкции.

Первично-измененная реактивность бронхов — это клинико-патогенетический вариант бронхиальной астмы, не относящийся к вышеперечисленным вариантам и характеризующийся появлением приступов удушья при физической нагрузке, вдыхании холодного воздуха, перемене погоды, от резких запахов.

Как правило, приступ бронхиальной астмы, возникающий при вдыхании холодного воздуха, раздражающих и резко пахнущих веществ, обусловлен возбуждением чрезвычайно реактивных ирритативных рецепторов. В развитии гиперреактивности бронхов большое значение имеет увеличение межэпителиальных промежутков, что способствует прохождению через них различных химических раздражителей из воздуха, вызывающих дегрануляцию тучных клеток, выходу из них гистамина, лейкотриенов и других бронхоспастических веществ.

Астма физического усилия — клинико-патогенетический вариант бронхиальной астмы, характеризующийся появлением приступов удушья под влиянием субмаксимальной физической нагрузки; при этом отсутствуют признаки аллергии, инфекции, нарушений функции эндокринной и нервной систем. В. И. Пыцкий и соавт. (1999) указывают, что более правильно говорить не об астме физического усилия, а о «постнагрузочном бронхоспазме», потому что этот вариант брон-хообструкции редко встречается изолированно и наблюдается, как правило, не во время, а после окончания физической нагрузки.

Основными патогенетическими факторами астмы физического усилия являются:

• гипервентиляция в ходе физической нагрузки; вследствие гипервентиляции происходят респираторная потеря тепла и жидкости, охлаждение слизистой оболочки бронхов, развивается гиперосмолярность бронхиального секрета; имеет место также механическое раздражение бронхов;
• раздражение рецепторов блуждающего нерва и повышение его тонуса, развитие бронхоконстрикции;
• дегрануляция тучных клеток и базофилов с выделением медиа торов (гистамина, лейкотриенов, хемотаксических факторов и других), вызывающих спазм и воспаление бронхов.

Наряду с указанными бронхоконстрикгорными механизмами функционирует также и бронходилатирующий механизм — активация симпатической нервной системы и вьщеление адреналина. Согласно S.Godfrey (1984), физическая нагрузка оказывает два противоположных действия, направленных на гладкую мускулатуру бронхов: расширение бронхов в результате активации симпатической нервной системы и гиперкатехоламинемии и сужение бронхов в результате выброса медиаторов из тучных клеток и базофилов. В период физической нагрузки симпатические бронходилатирующие влияния преобладают. Однако бронходилатирующее действие непродолжительно — 1-5 мин, и вскоре после окончания нагрузки на первый план выступает действие медиаторов, и развивается бронхоспазм. Приблизительно через 15-20 мин происходит инактивация медиаторов.

При высвобождении медиаторов тучные клетки резко снижают свою способность к дальнейшему их выделению — наступает рефрактерность тучных клеток. Полупериод восстановления тучных клеток к синтезу половинного количества медиаторов в них составляет около 45 минут, а полное исчезновение рефрактерности наступает через 3-4 ч.

Аутоиммунная бронхиальная астма — это форма заболевания, развивающаяся вследствие сенсибилизации к антигенам бронхопульмональной системы. Как правило, этот вариант является этапом дальнейшего прогрессирования и усугубления течения аллергической и инфекционно-зависимой бронхиальной астмы. К патогенетическим механизмам этих форм присоединяются аутоиммунные реакции. При аутоиммунной бронхиальной астме выявляются антитела (антиядерные, противолегочные, к гладкой мускулатуре бронхов, к бета-адренорецепторам мышц бронхов). Формирование иммунных комплексов (аутоантиген+аутоанитело) с активацией комплемента приводят к иммунокомплексному повреждению бронхов (III тип аллергической реакции по Cell и Coombs) и бета-адренергической блокаде.

Возможно также развитие IV типа аллергических реакций — взаимодействие аллергена (аутоантигена) и сенсибилизированных Т-лимфоцитов, секретирующихлимфокины с развитием, в конечном итоге, воспаления и спазма бронхов.

Мускулатура бронхов представлена волокнами гладкой мускулатуры. В миофибриллах присутствуют белковые тела актин и миозин; при взаимодействии их друг с другом и образовании комплекса актин+миозин происходит сокращение бронхиальных миофибрилл — бронхоспазм. Образование комплекса актин+миозин возможно только в присутствии ионов кальция. В мышечных клетках присутствует так называемый «кальциевый насос», благодаря которому возможно перемещение ионов Са ++ из миофибрилл в саркоплазматический ретикулум, что ведет к расширению (расслаблению) бронха. Работа «кальциевого насоса» регулируется концентрацией двух внутриклеточных нуклеотидов, действующих антагонистически:

• циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который стимулирует обратное поступление ионов Са ++ из миофибрилл в саркоплазматический ретикулум и связь с ним, вследствие этого тормозится активность кальмодулина, не может образоваться комплекс актин+миозин, и происходит расслабление бронха;
• циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), которыйингибирует работу «кальциевого насоса» и возвращение ионов Са ++ из миофибрилл в саркоплазматический ретикулум, при этом увеличивается активность кальмодулина, поступление Са ++ к актину и миозину, формируется комплекс актин+миозин, происходит сокращение бронха.

Таким образом, тонус бронхиальной мускулатуры зависит от состояния цАМФ и цГМФ. Это соотношение регулируется нейротрансмитерами (нейромедиаторами) вегетативной нервной системы, активностью соответствующих рецепторов на мембране гладкомышечных клеток бронхов и ферментами аденилатциклазой и гуанилатциклазой, которые стимулируют соответственно образование цАМФ и цГМФ.

В регуляции тонуса бронхов и развитии бронхоспазма большую роль играют следующие отделы вегетативной нервной системы:

• холинергическая (парасимпатическая) нервная система;
• адренергическая (симпатическая) нервная система;
• неадренергическаянехолинергаческая нервная система (НАНХ).

Блуждающий нерв играет большую роль в развитии бронхоспазма. На окончаниях блуждающего нерва выделяется нейромедиатор ацетилхолин, который взаимодействует с соответствующими холинергическими (мускариновыми) рецепторами, при этом активируется гуанилатциклаза, и происходит сокращение гладкой мускулатуры, развивается бронхоспазм (механизм описан выше). Обусловленная блуждающим нервом бронхоконстрикция имеет наибольшее значение для крупных бронхов.

Известно, что у человека симпатические нервные волокна не определяются в гладкой мускулатуре бронхов, их волокна выявляются в сосудах и железах бронхов. Нейромедиатором адренергических (симпатических) нервов является норадреналин, образующийся в адренергических синапсах. Адренергические нервы непосредственно не контролируют гладкую мускулатуру бронхов. Принято считать, что существенную роль в регуляции бронхиального тонуса играют циркулирующие в крови катехоламины — адреномиметики (норадреналин и образующийся в надпочечниках адреналин).

Они проявляют свое влияние на бронхи через альфа- и бета-адренорецегггоры.

Активация альфа-адренорецепторов вызывает следующие эффекты:

• сокращение гладкой мускулатуры бронхов;
• уменьшение гиперемии и отека слизистой оболочки бронхов;
• сокращение кровеносных сосудов.

Активация бета2-адренорецепторов приводит к:

• расслаблению гладкой мускулатуры бронхов (через увеличение активности аденилатциклазы и повышение образования цАМФ, как указано выше);
• увеличению мукоцилиарного клиренса;
• расширению кровеносных сосудов.

Наряду с важной ролью адренергических медиаторов в дилатации бронхов огромное значение имеет свойство адренергической нервной системы угнетать пресинаптическое выделение ацетилхолина и тем самым предотвращать вагусное (холинергическое) сокращение бронха.

В бронхах наряду с холинергической (парасимпатической) и адренергической (симпатической) нервной системой существует неадренергическая нехолинергическая нервная система (НАНХ), которая является частью вегетативной нервной системы. Волокна НАНХ-нервов проходят в составе блуждающего нерва и высвобождают ряд нейромедиаторов, влияющих через активацию соответствующих рецепторов на тонус бронхиальной мускулатуры.

Рецепторы на растяжение (возбуждаются при глубоком вдохе) Бронходилатация Ирритационные рецепторы (преимущественно в крупных бронхах) Бронхоконстрикция Холинергические рецепторы Бронхоконстрикция Бета2-адренорецепторы Бронходилатация Альфа-адренорецепторы Бронхоконстрикция Н1-гистаминовые рецепторы Бронхоконстрикция VIP-рецепторы Бронходилатация Пептид-гистидин-метионин-рецепторы Бронходилатация Нейропептидные Р-рецепторы Бронхоконстрикция Нейрокининовые А-рецепторы Бронхоконстрикция Нейрокининовые В-рецепторы Бронхоконстрикция Рецепторы к кальцитонинподобным пептидам Бронхоконстрикция Лейкотриеновые рецепторы Бронхоконстрикция PgD2- и PgF2а.-рецепторы Бронхоконстрикция РgЕ-рецепторы Бронходилатация ФАТ-рецепторы (рецепторы к фактору, активирующему тромбоциты) Бронхоконстрикция Серотонинергические рецепторы Бронхоконстрикция Аденозиновые рецепторы первого типа Бронхоконстрикция Аденозиновые рецепторы второго типа Бронходилатация