Ю. Исаков «Хирургические болезни у детей», 1993. – 200 р. (2 экземпляра)
Й. Тодоров «Клинические лабораторные исследования в педиатрии», 1963. – 100 р.
М. Машковский «Лекарственные средства» в 2 т., 1977. – 100 р.
М. Машковский «Лекарственные средства» в 2 т., 1986. – 100 р.
М. Машковский «Лекарственные средства» в 2 т., 1988. – 100 р. (2 экземпляра)
В. Немсадзе «Детский травматизм. Книга для родителей. Опыт понимания, лечения, профилактики», 1999. – 50 р.
А. Ясонов «Опухоли у детей. Цветные и черно-белые диапозитивы», часть IV , 1984. – 50 р.
В. Шухов «Антибактериальная терапия в неонатологии и педиатрии», 2004. – 50 р.
Ю. Мяннисте «Редкое и необычное в абдоминальной хирургии», 1990. – 50 р.
М. Перельман «Хирургия грудного протока», 1984. – 50 р.
И. Григович «Редкие хирургические заболевания пищеварительного тракта у детей», 1985. – 50 р.
Ю. Скрипкин «Кожные и венерические болезни», 1987. – 100 р.
С. Либов «Ограниченные перитониты у детей», 1983. – 50 р.
Л. Наумов «Учебные игры в медицине», 1986. – 50 р.
Г. Ратнер «Хирургия легочных нагноений», 1968. – 50 р.
Illustrated encyclopedia of dermatology», 1981. – 50 р .
A practical approach to infectious diseases». 1991. – 50 р.
А. Фельдман «Болезни уха и верхних дыхательных путей в детском возрасте», 1950. – 100 р.
Н. Евсеева «Хроническая патология лор.органов у детей и ее профилактика как важнейший резерв здоровья», 1976. – 50 р.
Д. Тарасов «Тугоухость у детей», 1984. – 50 р.
Г. Лях «Аудиологические основы реабилитации детей с нейросенсорной тугоухостью», 1979. – 50 р.
717. И. Курилин «Отиты и антриты у детей грудного возраста», 1969. – 50 р.
А. Вайнштейн «Вспомогательные средства слуха», 1972. – 50 р.
Л. Нейман «Болезни носа, горла и уха», 1950. – 100 р.
Л. Петрова «Хирургия тугоухости при негнойных заболеваниях», 1975. – 50 р.
Ю. Преображенский «Неотложная помощь при повреждениях и заболеваниях уха, горла и носа», 1959. – 50 р.
В. Супрунов «Многотомное руководство по отриноларингологии. Заболевания верхних дыхательных путей», 1963. — 100 р.
Л. Шуссер «Рак матки», 1947. — 50 р.
В. Прокофьев «Работа фельдшера скорой помощи»,1988. — 50 р.
В. Климанский «Бронхография у детей», 1964. — 50 р.
Н. Нисевич «Круп у детей»,1973. — 50 р.
Г. Тимофеева «Стафилококковая инфекция у детей», 1977. — 50 р.
Л. Поташов «Ишемическая болезнь органов пищеварения», 1985. — 50 р.
З. Курдова «Диагностика отогенных внутричерепных осложнений», 1966. — 50 р.
М. Парташников «Краткое пособие по неотложной терапевтической помощи», 1958. – 50 р.
И. Великанов «Атеросклероз — болезнь века», 1976. — 50 р.
Этические проблемы оказания медицинской помощи в чрезвычайных ситуациях», 2007. – 50 р.
М. Шубич «Щелочная фосфатаза лейкоцитов в норме и патологии», 1980. – 50 р.
Р. Беркоу «Руководство по медицине. Диагностика и терапия», том 2, 1997. – 200 р.
Д. Алекссадреску «Атлас кольпоскопии», 1963. – 100 р.
Большая медицинская энциклопедия», 1977. – тома 5, 7, 25 – 100 р. за том.
Г. Савельева «Планцетарная недостаточность», 1991. – 100 р.
В. Бодяжина «Гинекология», 1977. – 100 р. (2 экземпляра)
739. А. Лихачев «Болезни уха, горла и носа», 1961. – 100 р.
Вопросы грудной хирургии», том 4, 1952. – 50 р.
741. О. Радбиль «Язвенная болезнь и ее лечение», 1969. – 50 р.
А. Великорецкий «Справочник хирурга», т. 2 1961. – 50 р.
Популярная медицинская энциклопедия», 1965. – 100 р.
Т. Харрисон «Внутренние болезни. Генетические болезни. Клиническая фармакология и иммунология. Нарушение питания. Опухоли. Гениатрическая медицина. Болезни кожи и крови», книга 2, 1993. – 100 р. (2 экземпляра)
В. Бодяжина «Акушерство», 1986. – 100 р. (3 экземпляра)
Материалы пятого всероссийского съезда детских врачей», 1977. – 50 р.
Р. Раданов «Туберкулез у детей и подростков»,1967. – 50 р. (2 экземпляра)
С. Коларов «Ревматизм в детском возрасте», 1966. – 50 р.
Руководство по внутренним болезням. Болезни системы крови и кроветворных органов», 1962. – 100 р.
Н. Дмитриева «Послеоперационные инфекционные осложнения. Практическое руководство», 2013. – 300 р.
Р. Хэгглин «Дифференциальная диагностика внутренних болезней», 1993.- 200 р. (2 экземпляра)
А. Бочкарева «Глазные болезни», 1989. – 100 р. (2 экземпляра)
Р. Фогорос «Антиритмические средства», 1999. — 50 р.
С. Терещенко «Гипертонические кризы», 2011. — 50р.
М. Сигал «Оперативное лечение рака желудка», 1976. – 50 р.
М. Михайлов «Рентгенодиагностика родовых повреждений позвоночника», 1983. – 50 р.
В. Незлин «Нарушения венечного кровообращения», 1955. — 50 р.
П. Гудзенко «Детские Болезни», 1975. – 100 р.
С. Павлов «Кожные и венерические болезни», 1969. – 100 р.
М. Балаболкин «Эндокринология», 1989. – 100 р. (3 экземпляра.)
Л. Исаева «Детские болезни», 1994. – 100 р.
Н. Старкова «Клиническая эндокринология» (Руководство для врачей), 1991.- 100 р. (4 экземпляра)
С. Михайлов «Анатомия человека для стоматологических институтов», 1984.- 100 р.
Н. Путов «Болезни органов дыхания. Общая пульмонология. Руководство для врачей», том 1, 1989. – 50 р.
Н. Палеев «Болезни органов дыхания. Частная пульмонология. Руководство для врачей», том 2, 1989.- 50 р. (2 экземпляра)
Дата добавления: 2019-01-14 ; просмотров: 44 ; ЗАКАЗАТЬ РАБОТУ
источник
81 — М.: Медицина, 1985. 160 с., ил. 50 к. — 100 000 экз.
В книге комплексно освещены все аспекты бронхиальной астмы. Описаны факторы развития, иммунопатология астмы, клиническая картина болезни, медикаментозное и климатическое лечение больных, интенсивная терапия в приступном периоде. Подробно изложена клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при лечении бронхиальной астмы.
Книга рассчитана на терапевтов.
Последние 20—30 лет характеризуются ростом заболеваемости и тяжести течения бронхиальной астмы. По социальной значимости бронхиальная астма выходит на одно из первых мест среди заболеваний органов дыхания.
Благодаря активным научным исследованиям врачебная практика обогащается новыми данными, которые касаются таких аспектов, как эпидемиология, иммунопатология бронхиальной астмы. Появляются принципиально новые методы исследования функции внешнего дыхания. Изучение клинической картины бронхиальной астмы пополнилось новыми данными. Так, в последние годы освещены такие вопросы, как обмен простагландинов у больных бронхиальной астмой и непереносимость нестероидных противовоспалительных средств, особенности астмы физического усилия, астмы пищевого генеза. Расширились терапевтические возможности. Оценка с современных позиций традиционных медикаментозных средств, роль и место тех, которые появились в последнее время, — это важные вопросы практической медицины, требующие регулярного освещения. ‘
В данной книге автор, обобщив свой многолетний опыт работы, результаты научных наблюдений и исследований на кафедре внутренних болезней II МОЛГМИ им. Н. И. Пирогова и данные литературы, стремился ответить на вопросы, возникающие в повседневной клинической практике.
Член-корреспондент АМН СССР, зав. кафедрой внутренних болезней
II МОЛГМИ им. Н. И. Пирогова
Издательство «Медицина», 1985
Определение и классификация
АД — артериальное давление
БАЛТ — бронх-ассоциированная лимфоидная ткань ВГО — внутригрудной объем газа
ВИП — вазоактивный интестинальный пептид
ЖЕЛ — жизненная емкость легких
IgG, IgM — иммуноглобулины КОМТ — катехол-о-метилтрансфераза ЛХФ — липидный хемотаксический фактор
МВЛ — максимальная вентиляция легких
МРС-А — медленно реагирующая субстанция анафилаксии
НСПП — нестероидные противовоспалительные препараты
НХФ — высокомолекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор ОПГ — общая плетизмография
ОФВ — объем форсированного выдоха
ПСДВ — показатель скорости движения воздуха
ФАТ — фактор активации тромбоцитов
ФВД — функция внешнего дыхания
ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких цАМФ — циклический аденозинмонофосфат цГМФ —циклический гуанозинмонофосфат
ЭХП — эозинофильный хемотаксический пептид
ЭХФА — эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии
В большинстве существующих в настоящее время определений бронхиальной астмы в качестве критериев используются преимущественно клинические признаки. Подчеркивают генерализованность и обратимость нарушений бронхиальной проходимости, повышенную чувствительность трахеи и бронхов к физическим или химическим раздражителям, наличие ночных приступов удушья.
В нашей стране наибольшее распространение получило определение болезни, данное Г. Б. Федосеевым (1982). Согласно этому определению, бронхиальная астма — самостоятельное хроническое, рецидивирующее заболевание, основным и обязательным патогенетическим механизмом которого является измененная реактивность бронхов, обусловленная специфическими иммунологическими (сенсибилизация и аллергия) или неспецифическими механизмами, а основным (обязательным) клиническим признаком — приступ удушья вследствие бронхоспазма, гиперсекреции и отека слизистой оболочки бронхов.
В этом определении выделены основные признаки бронхиальной астмы: гиперреактивность бронхов, проявляющаяся спазмом гладкой мускулатуры, отеком и гиперсекрецией, и развитие удушья. Г. Б. Федосеев справедливо подчеркивает, что имеющаяся гиперреактивность бронхов может обусловливаться факторами, имеющими как иммунологические, так и неиммунологические механизмы.
Факторы, провоцирующие развитие астмы, настолько многочисленны и разнообразны, а варианты течения так непохожи, что возникает предположение о существовании нескольких заболеваний, различных по патогенезу, которые объединяются термином ‘«бронхиальная астма».
Классификация отдельных форм бронхиальной астмы на протяжении всей истории ее изучения являлась предметом широкой дискуссии. В середине прошлого столетия интенсивно изучались неврогенные механизмы астмы и те больные, у которых неврогенный фактор был доминирующим. Следующим важным этапом было исследование аллергических реакций, их роли в возникновении и развитии бронхиальной астмьг! В начале столетия возникла анафилактическая теория бронхиальной астмы, которая в 20-е годы трансформировалась в выделение атонической (аллергической) формы астмы [Со- ‘ сб A. F. J., Cooke R. А., 1923].
Дальнейшее изучение механизмов болезни, а также тщательный айализ клинических проявлений и особенностей течения астмы позволили установить такое многообразие форм, которое нельзя было объяснить с позиций той или иной теории. Вследствие этого появляются обобщающие работы, в которых пытаются обосновать выделение наследственной формы болезни, токсической, ч психопатической, рефлекторной.
Практическое применение и наибольшее распространение получила классификация, предложенная Rackeman (1944), согласно которой выделяют экзогенную (extrinsic) и эндогенную (intrinsic) формы бронхиальной астмы.
При экзогенной форме удается с помощью аллергологического обследования установить повышенную чувствительность, выявить аллерген или группу аллергенов и доказать таким образом аллергическую природу болезни. Если аллерген выявить не удается и природа болезни остается неясной, астму можно считать эндогенной. SJ В нашей стране чаще использовалась классификация П. К. Булатова и А. Д. Адо (1968), согласно которой выделяют аллергическую (атоническая) и инфекционно-аллергическую формы болезни. В этой классификации нашла отражение попытка считать закономерным частое сочетание астмы с хроническим бактериальным бронхи том.
В последние 20 лет более подробно была изучена аспириновая (простагландиновая) астма, в основе которой лежат не аллергические реакции, а извращенная реакция простагландинов на нестероидные противовоспалительные средства (НСПП)У Выделена астма физического усилия, которая у некоторых больных может быть особенностью течения болезни, а у других — основным синдромом. Вновь повысился интерес к неврогенным факторам, которые могут обусловить возникновение и прогрессирование болезни. Недостаточно изучены гормональные расстройства у больных бронхиальной астмой. Клинические наблюдения свидетельствуют о неслучайном сочетании некоторых эндокринопатий с астмой.V
Достижения последних 20—30 лет позволили конкре-‘ тизировать генетические формы болезни. Особого внимания заслуживают формы, при которых нарушается баланс в функциональной активности адренергических и холинер-гических рецепторов. По-прежнему подчеркивают большое значение метеорологических факторов, а также инфекционных процессов в дыхательных путях.
В результате многочисленных наблюдений и специального обследования больных астмой можно считать, что механизмы становления болезни различны, причем у одного и того же человека можно наблюдать гиперчувствительность к пыльцевым аллергенам и обострение астмы, спровоцированное вирусной инфекцией дыхательных путей, клинические черты астмы физического усилия и гормональные расстройства, повышенную чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам и метеорологическим факторам, значительную психоэмоциональную лабильность.
Принципиально важным следует признать выделение бронхиальной астмы как самостоятельной нозологической единицы с учетом существования клинических форм с преобладанием различных патогенетических механизмов/
Общепризнанной в настоящее время является классификация бронхиальной астмы Г. Б. Федосеева (1982). Автор выделяет этапы развития болезни, формы бронхиальной астмы, патогенетические механизмы, тяжесть течения бронхиальной астмы, фазы течения бронхиальной астмы и осложнения.
Классификация бронхиальной астмы [по Федосееву Г. Б., 1982] I. Этапы развития бронхиальной астмы
1. Состояние предастмы. Этим термином обозначаются состояния, представляющие угрозу возникновения бронхиальной астмы. К ним относят острый и хронический бронхит, острую и хроническую пневмонию с элементами бронхоспазма, сочетающиеся с вазомоторным ринитом, крапивницей, вазомоторным отеком, мигренью и нейродермитом при наличии эозинофилии в крови и повышенного содержания эозинофилов в мокроте, обусловленные иммунологическими или неиммунологическими механизмами патогенеза.
2. Клинически оформленная бронхиальная астма — после первого приступа или статуса бронхиальной астмы
П. Формы бронхиальной астмы
2. Неиммунологическая форма
III. Патогенетические механизмы бронхиальной астмы
1. Атонический — с указанием аллергизирующего аллергена или аллергенов
2. Инфекционнозависимый — с указанием инфекционных агентов и характера инфекционной зависимости, которая может проявляться стимуляцией атопической реакции, инфекционной аллергией и формированием первично измененной реактивности бронхов
4. Дисгормональный — с указанием эндокринного органа, функция которого изменена, и характера дисгормональных изменений
5. Нервно-психический с указанием вариантов нервно-психических изменений
6. Адренергический дисбаланс
7. Первично измененная реактивность бронхов, которая формируется без участия измененных реакций иммунной, эндокринной и нервной систем, может быть врожденной, проявляется под влиянием химических, физических и механических ирритантов и инфекционных агентов и характеризуется приступами удушья при физической нагрузке, воздействии холодного воздуха, медикаментов и т. д.
Примечание. Возможны различные комбинации механизмов, причем к моменту обследования один из механизмов является основным. У больного может быть и один патогенетический механизм бронхиальной астмы. В процессе развития бронхиальной астмы может происходить смена основного и второстепенного механизмов.
IV. Тяжесть течения бронхиальной астмы
2. Течение средней тяжести
V. Фазы течения бронхиальной астмы
1. Легочные: эмфизема легких, легочная недостаточность, ателектаз, пневмоторакс и т. д.
2. Внелегочные: дистрофия миокарда, легочное сердце, сердечная недостаточность и т. д.
Классификация Г. Б. Федосеева является одной из наиболее полных в настоящее время. Выделение предаст-мы имеет большое практическое значение. При оценке этого состояния следует принимать во внимание не только фоновые заболевания, способные трансформироваться в бронхиальную астму, но и повышенную реактивность бронхов, которую нужно считать обязательным признаком.
Важно выделять не только иммунологические формы болезни, но и клинические. Современная клиника накопила конкретный опыт по ведению больных аллергической, инфекционной формой бронхиальной астмы. Выделяют аспириновую (простагландиновую) форму болезни, астму физического усилия, неврогенную и смешанные формы болезни. В клинической практике часто выделяют стероидозависимую форму болезни.
источник
*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва
Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний человека, по данным эпидемиологических исследований, распространенность БА достигает 5% общей популяции населения и имеется повсеместная тенденция к дальнейшему росту численности больных [1].
Летальность от БА продолжает расти, так, в США в 1979 г. число смертельных случаев от БА составило 0,9 на 100 тыс. населения, тогда как в 1989 г. эта цифра увеличилась более чем в 2 раза (1,9 на 100 тыс.) [2]. У большинства больных БА не наблюдается хронического прогрессирования заболевания, однако в ряде случаев существует опасность развития тяжелого обострения заболевания – астматического статуса (АС), который при отсутствии адекватной помощи может закончиться смертельным исходом. Многочисленные исследования, посвященные анализу летальных исходов при БА, свидетельствуют о том, что около 80 % всех смертей при БА связаны с факторами, которые потенциально можно было предотвратить [3]. Основными такими факторами являются: неспособность врача правильно оценить состояние пациента и тяжесть развившегося обострения БА; неправильное поведение больного, заключающееся в неправильной оценке своего состояния и невыполнении рекомендаций по терапии заболевания; неадекватное обучение больного; недостаточное использование при лечении БА базисных препаратов – ингаляционных глюкокортикостероидов [3]. В последние годы появилось большое число национальных согласительных документов (консенсусов) по БА, которые значительно унифицируют подходы к оценке и ведению больных астмой, в том числе и с астматическим статусом [1, 4, 5]. Кроме того, появились некоторые новые методы терапии, так, например, изменение подходов к ингаляционной терапии и вентиляционному пособию при БА позволило значительно снизить летальность.
В настоящее время существует несколько терминов, которые используются при описании тяжелого обострения БА. Традиционно под астматическим статусом (АС) понимали эпизод тяжелого обострения БА, продолжающийся более 24 ч [6]. Однако скорость развития тяжелого приступа не может служить критерием его выделения из группы астматических атак, так как в ряде случаев тяжелый приступ БА может развиваться настолько быстро, что летальный исход может наступить через нескольких часов или даже минут от начала приступа [7]. Все большее распространение, особенно в странах Европы, получает термин “тяжелое обострение астмы” (ТОА) или “острая тяжелая астма” (acute severe asthma), введенный в обиход английскими авторами в начале 80-х годов [8]. Этот термин, возможно, более правомочен, так как он подчеркивает главное отличие данного состояния – его тяжесть. Больных с угрозой остановки дыхания объединяют в группу жизнеугрожающей астмы (life threatening asthma). С другой стороны, во многих странах, в том числе США, Канаде и нашей стране, чаще всего употребляется термин астматический статус, однако в его определение вкладывается тот же смысл, что и в acute severe asthma, т.е. не длительность развития приступа, а его необычная тяжесть и резистентность к обычной бронходилатирующей терапии [9, 10]. Некоторые авторы под АС понимают эпизод острой дыхательной недостаточности вследствие обострения БА [11].
Основные средства для терапии ТОА
Основными компонентами лечения больных ТОА обычно являются бронхорасширяющие препараты, глюкокортикостероиды и кислородотерапия. В ряде случаев может потребоваться назначение дополнительных бронхорасширяющих препаратов, а в особо тяжелых ситуациях – респираторной поддержки (рис.1).
Бронхорасширяющие препараты являются краеугольным камнем терапии ТОА, так как эти препараты позволяют быстро уменьшить бронхоспазм и выиграть время до того момента, когда начнут действовать противовоспалительные препараты. В настоящее время существуют три основных класса бронхорасширяющих препаратов: b2-агонисты, антихолинергические препараты и теофиллины, при лечении БА ведущую роль играют b2-агонисты (табл. 1).
Механизмы действия b 2— агонистов
Препаратами первой линии при лечении всех форм бронхиальной астмы являются b2-агонисты. Стимуляция b2-рецепторов ведет к активации аденилатциклазы, приводящей, в свою очередь, к повышению внутриклеточного содержания циклического АМФ, активации протеинкиназ А и G, фосфорилированию некоторых внутриклеточных белков и, в конечном итоге, к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и повышению бронхиальной проходимости. Также доказанными механизмами бронхорасширяющего действия b2-агонистов является активация Са2+-зависимых мембранных К + -каналов и регуляция нейропередачи в дыхательных путях [12]. Кроме того, что симпатомиметики влияют на гладкую мускулатуру бронхов, большое значение у больных БА имеет их мембраностабилизирующий эффект. Так, в экспериментальных работах показано, что эти препараты препятствуют высвобождению вновь образующихся медиаторов (простагландина D2, лейкотриена C4) из гранул базофилов и тучных клеток [13].
Другими важными эффектами b2-агонистов являются стимуляция мукоцилиарного транспорта за счет увеличения частоты биения ресничек эпителия [14]; улучшение систолической функции миокарда и снижение сосудистого сопротивления в большом и малом кругах кровообращения [15]; повышение глобальной силы и выносливости дыхательной мускулатуры, уменьшение проявления утомления диафрагмы [16].
Предпочтение отдают селективным b2-агонистам, связывающимся преимущественно с b2-рецепторами, так как эти препараты обладают минимальными побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы, связанными преимущественно со стимуляцией b1-рецепторов. Однако селективность препаратов к b2-рецепторам существенно снижается при назначении больших доз, оральном и парентеральном путях введения и на фоне гипоксии [17]. Эталонными препаратами для лечения БА считаются сальбутамол и тербуталин, используются и другие симпатомиметики – метапротеренол, фенотерол.
Место b 2— агонистов в терапии ТОА
Необходимо подчеркнуть, что b2-агонисты показаны практически всем больным с тяжелым обострением БА, независимо от использования их до госпитализации и применявшихся доз.
Отсутствие эффекта от рутинной бронхорасширяющей терапии в домашних условиях чаще всего можно объяснить либо недостаточными дозами препаратов для разрешения тяжелого приступа БА, или, чаще всего, неправильной ингаляционной техникой. Объяснение прогрессирования заболевания с позиции передозировки b2-агонистов (синдром “рикошета”, синдром “запертого легкого”) в настоящее время считается неправомочным.
Широко обсуждавшийся ранее b2-блокирующий эффект метаболитов симпатомиметиков (синдром “рикошета”) не был подтвержден на практике и не имеет какого-либо клинического значения [18]. Снижение ответа на b2-агонисты пытались объяснить с точки зрения развития тахифилаксии, субсенситизации и дизрегуляции b2-рецепторов. Тахифилаксия (снижение числа рецепторов в ответ на их частую стимуляцию препаратом) встречается только при использовании некоторых b2-агонистов короткого действия (адреналин) и практически не имеет значения для современных препаратов [19].
Субсенситизация b2-рецепторов (снижение ответа на препарат) может развиться в результате повреждения рецепторов вследствие вирусной инфекции или ирритации. В данном случае рефрактерность дыхательных путей к b2-агонистам будет продолжаться до тех пор, пока не будет назначена адекватная терапия стероидами или не произойдет самопроизвольное восстановление функции рецепторов [18]. Парадоксальные реакции на b2-агонисты, т.е. бронхоспастический эффект, наблюдаются очень редко. В крупном исследовании, охватывавшем 10 тыс. взрослых больных БА, бронхоспастические реакции были отмечены в 1% всех случаев [20]. Среди возможных причин таких реакций в настоящее время обсуждаются эффекты холодного аэрозоля, высокой скорости ингалируемых частиц, действие адъювантов и растворителей [21].
Известный вазодилатирующий эффект b2-агонистов не является причиной отека слизистой бронхов и “запирания” бронхов, а, напротив, лежит в основе их противоотечного действия. Доказан противоэкссудативный эффект таких b2-агонистов, как сальбутамол [22] и тербуталин [23]. b2-Агонисты вызывают вазодилатацию сосудов посткапиллярного русла, снижая соотношение пре- и посткапиллярного сопротивлений и, таким образом, уменьшая экссудацию плазмы из сосудов в просвет дыхательных путей. По данным J. Roca и соавт., сальбутамол ингибирует вазоконстрикцию микроциркуляторного русла бронхов, вызванную фактором активации тромбоцитов (ФАТ), за счет релаксации эндотелиальных клеток и уменьшения пор между ними [24] (рис. 2).
Способы доставки b 2— агонистов при терапии ТОА
Успех терапии зависит не только от правильного выбора препарата, его дозы, но и от адекватной доставки препарата в дыхательные пути. b2-Агонисты можно вводить ингаляционно и парентерально, однако основное значение, безусловно, имеет ингаляционный путь введения (табл. 2).
Ингаляционная терапия: небулайзер
Наиболее оптимальной техникой доставки ингаляционных препаратов является использование небулайзеров. Слово “небулайзер” происходит от лат. “nebula” – туман, облачко и может быть определено как “инструмент, превращающий жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей” [25]. Наибольшее распространение получили струйные (компрессорные) небулайзеры, т.е. аппараты, использующие в качестве энергии, превращающей жидкость в аэрозоль, струю газа (воздух или кислород). Достоинствами ингаляционной терапии при помощи небулайзеров является возможность доставки в дыхательные пути большой дозы препарата, отсутствие необходимости в форсированных маневрах и четкой координации вдоха с высвобождением препарата. Использование небулайзера необходимо в ситуациях, когда лекарственное вещество не может быть доставлено в дыхательные пути при помощи других портативных ингаляторов, таких как дозированные ингаляторы (ДИ), в том числе со спейсерами, порошковые ингаляторы или тяжесть состояния пациента и его низкая кооперация не позволяют правильно использовать портативные ингаляторы. Исследования по оценке правильности использования ДИ у стабильных больных с обструктивными заболеваниями легких показали, что лишь 25 % всех больных способны правильно пользоваться ДИ [26]. Учитывая тяжесть состояния больных при ТОА, выраженное диспноэ, изменение дыхательного паттерна, становится ясным, почему ингаляционная терапия с помощью привычных ДИ является практически неэффективной у таких больных.
Больные ингалируют бронхолитики при помощи маски или загубника, в качестве рабочего газа используется воздух, или, что более предпочтительно при БА, кислород, средний поток 6–8 л в 1 мин. При использовании маски больной должен дышать через рот, так как нос является хорошим фильтром и может стать препятствием для доставки препаратов в дыхательные пути. Следует тщательно выбирать модель и тип небулайзера. Так, в одном из исследований при сравнении 17 типов разных струйных небулайзеров различия в выходе аэрозоля достигали 2 раз, а в скорости доставки частиц респирабельной фракции препаратов – 8 раз [27].
При терапии больных ТОА трудно рекомендовать какие-либо фиксированные дозы b2-агонистов, часто дозирование осуществляют эмпирически, в зависимости от эффективности лечения и развития побочных действий. При использовании небулайзера обычно применяются разовые дозы сальбутамола от 2,5 до 10 мг. Как правило, назначают 5 мг сальбутамола в качестве первой дозы, последующие дозы составляют по 2,5 мг. Однако необходимо помнить, что в ряде случаев при тяжелом обострении БА даже доза 5 мг может быть недостаточной и возможно назначение 10 мг [28]. Ответ на небулизированный сальбутамол наблюдается обычно в течение 10–15 мин, если же симптомы не уменьшаются, то назначают повторные ингаляции.
Наиболее часто рекомендуют следующую схему назначения сальбутамола при помощи небулайзера у больных с ТОА: в 1-й час терапии проводится три ингаляции по 2,5 мг каждые 20 мин, затем ингаляции проводят каждый час до значимого улучшения состояния, после чего возможно назначение препарата каждые 4–6 ч [11]. Разовые дозы тербуталина при использовании небулайзеров обычно в 2 раза выше, чем для сальбутамола, и составляют 5–10 мг. Использование высоких доз b2-агонистов при ТОА объясняется особенностью кривой “доза–ответ”: чем более выражена бронхиальная обструкция, тем большая доза бронхолитика требуется для достижения максимального ответа бронхов, так как отек и воспаление слизистой дыхательных путей препятствуют доставке препарата к рецепторам. Повышение кратности введения b2-агонистов связано с повышением общего обмена, высоким потреблением кислорода и уменьшением периода полужизни препаратов. Значительная разница в дозах b2-агонистов, использующихся при применении небулайзеров и портативных ингаляторов объясняется высокой потерей препаратов при небулизации: около 65% теряется во время выдоха и до 20% задерживается в “остаточном объеме” небулайзера, таким образом, 2,5 мг сальбутамола для небулизации соответствует 0,4–0,8 мг сальбутамола ДИ [29].
В настоящее время обсуждаются режимы назначения ингаляционных симпатомиметиков в 1-е сутки терапии ТОА. В недавно проведенном рандомизированном контролируемом исследовании сравнивали два режима назначения небулизированного сальбутамола “по потребности” и регулярное (каждые 4 ч) [30]. Было показано преимущество назначения препарата “по потребности”: снижались общая доза сальбутамола (29,4 мг против 62,8 мг), длительность стационарного лечения (3,7 против 4,7 дней) и частота побочных реакций.
Применение ингаляций сальбутамола при помощи небулайзеров можно использовать не только в условиях стационара или отделения интенсивной терапии, но и на самых ранних этапах оказания неотложной помощи больным ТОА: в домашних условиях, в машине скорой помощи. Исследование, проведенное в Шотландии, показало, что начальная терапия сальбутамолом в дозе 5 мг при помощи небулайзера, проводимая в машине скорой помощи у 131 больного с тяжелым обострением БА, оказалась успешной в 79% случаев, не было отмечено эффекта в 18% и ухудшение наблюдалось лишь в 3%. Среднее повышение пиковой скорости выдоха (ПСВ) составило 56% [31].
Относительно новым методом ингаляционной терапии при АС является постоянная небулизация [32, 33]. В основе метода лежит длительная, в течение нескольких часов, ингаляция раствора b2-агонистов через маску небулайзера, в камеру которого с постоянной скоростью подается препарат, в качестве “рабочего газа” используется кислород. Постоянная небулизация имеет преимущество перед традиционным интермиттирующим режимом использования небулайзера: более простое исполнение ингаляции пациентом, требуется меньший контроль со стороны медицинского персонала, отмечено меньшее число побочных эффектов [32].
Ингаляционная терапия: дозированный ингалятор со спейсером
Несмотря на то что в некоторых нормативных документах по терапии ТОА (Фармакопея США) использование b2-агонистов при помощи небулайзера считается обязательным [10], активно обсуждается вопрос о возможности назначения бронхолитиков при помощи комбинации спейсер-ДИ. Преимущество имеют спейсеры большого объема, около 750 мл, оснащенные однонаправленным клапаном вдоха (Volumatic, Nebuhaler). Достоинствами спейсеров как средства доставки лекарственных препаратов являются достаточно простая ингаляционная техника, не требующая четкой координации вдоха и высвобождения вещества, а также осаждение крупных, нереспирабельных частиц на стенках спейсера, а не в ротовой полости, как при использовании ДИ. Множественные высвобождения ДИ и длительные паузы снижают доставку препарата в дыхательные пути, поэтому правильной ингаляционной техникой при использовании спейсера является использование одиночных высвобождений препарата на фоне глубокого дыхания через мундштук или маску спейсера [34]. Необходимо помнить о том, что электростатический заряд, создающийся на стенках пластиковых спейсеров, может до 1,5 раз снижать доставку препарата в дыхательные пути, в связи с чем рекомендуется перед использованием обрабатывать спейсеры ионными детергентами.
Несколько исследований продемонстрировали, что при тяжелом обострении БА эффективность b2-агонистов при помощи комбинации спейсер-ДИ не ниже, чем при использовании небулайзера [35, 36]. Преимуществами такого подхода являются снижение общей дозы b2-агонистов примерно в 6 раз и значительный экономический эффект.
Однократная доза сальбутамола при использовании ДИ со спейсером обычно составляет 400 мкг, кратность введения может значительно варьировать. C.Rodrigo и J.Rodrigo рекомендуют назначение 400 мг через каждые 10 мин до достижения общей дозы 7200 мкг в течение первых 3 ч [36]. В работе А. Raimondi и соавт. была использована другая схема: 400 мкг сальбутамола каждые 30 мин первые 3 ч, а затем ежечасно последующие 3 ч (3600 мкг) [35]. Несмотря на показанные достоинства ингаляционной терапии при помощи ДИ со спейсером, использование небулайзеров является более простым методом, не требует обучения пациента дыхательному маневру и контролю врача за техникой ингаляции.
Ингаляционная терапия: порошковый ингалятор
В ряде работ показана возможность использования при тяжелом обострении БА в качестве средства доставки бронхолитиков порошковых ингаляторов (ингаляторов сухой пудры). Достоинством порошковых ингаляторов является возможность достижения высокой интрабронхиальной депозиции препаратов (до 17–32%), однако для осуществления правильной ингаляции требуется создание инспираторного потока не менее 30 л/мин [34].
В исследовании F. Tonnisen и соавт. сравнивали эффективность тербуталина, назначаемого в виде двух форм: ДИ со спейсером и в виде порошкового ингалятора. Препарат был назначен двум группам больных с тяжелой обструкцией дыхательных путей в одинаковой дозе: 2,5 мг дважды с интервалом 15 мин. Более выраженное улучшение функции внешнего дыхания (ФВД) было отмечено в группе больных, получавших порошковый ингалятор: через 10 мин после последней ингаляции ОФВ1 повысился на 400 мл по сравнению с 210 мл во второй группе. Кроме того, повышение ОФВ1 более 10% наблюдалось у 32 из 33 пациентов в первой группе, по сравнению с 13 из 29 больных, получавших ингаляции тербуталина при помощи ДИ со спейсером [37].
В настоящее время считается доказанным, что ингаляционные b2-агонисты более эффективны при ТОА, чем внутривенные формы этих препаратов. Преимущество ингаляционного пути введения b2-агонистов перед внутривенным было показано как минимум в двух крупных рандомизированных многоцентровых исследованиях. В двойном слепом исследовании, проведенном Шведским Обществом грудной медицины, эффекты ингаляционного и внутривенного сальбутамола сравнивали у 176 пациентов с тяжелым обострением БА. Терапия при помощи небулайзера (доза сальбутамола 0,15 мг/кг дважды в течение 60 мин или около 20 мг/ч) привела к достоверно большему приросту ПСВ, по сравнению с инфузионной терапией сальбутамолом (0,5 мкг/кг в течение 1 ч). Число побочных эффектов (снижение диастолического давления, тахикардия, тремор) оказалось выше у больных, получавших ингаляционную терапию, что можно объяснить более высокой концентрацией препарата в сыворотке крови [38].
В исследовании, проведенном S. Salmeron и соавт., эффекты двух способов введения сальбутамола сравнивали у 47 больных с ТОА, сопровождавшимся гиперкапнией. Ингаляционная терапия при помощи небулайзера (5 мг сальбутамола дважды в течение 1 ч) оказалась более эффективной, чем внутривенная терапия (0,5 мг сальбутамола в течение 1 ч). У больных, получавших ингаляционную терапию, наблюдались более значимые прирост ПСВ, снижение РаСО2, улучшение клинической картины. Сывороточные уровни препаратов не различались в обеих группах, однако частота побочных эффектов (тахикардия, гипокалиемия) в группе внутривенной терапии была несколько выше [39]. Таким образом, несмотря на выраженную обструкцию дыхательных путей, в большинстве случаев ТОА ингаляционная терапия b2-агонистами при помощи небулайзера способна обеспечить доставку аэрозоля, достаточную для бронходилатации, причем риск побочных реакций меньше, чем при внутривенном введении.
Однако у некоторых больных, не отвечающих на ингаляционные бронхолитики, внутривенные введения могут оказать значительный положительный эффект. Предпосылкой для этого факта является возможность доставки b2-агонистов системным кровотоком к более дистальным дыхательным путям, в которые ингаляционный препарат не может попасть из-за выраженной бронхообструкции и закупорки бронхов вязким густым секретом. В исследовании В. Cheong и соавт. внутривенная терапия сальбутамолом со скоростью 12 мкг/ мин в течение 4 ч оказалась более эффективной, чем повторные ингаляции сальбутамола по 5 мг трижды через 30 мин при помощи небулайзера: наблюдался средний прирост показателя ПСВ соответственно на 25 и 14 %, однако выраженность тахикардии была выше в группе внутривенной терапии [41].
Таким образом, применение инфузионных симпатомиметиков показано небольшой группе пациентов с ТОА, не отвечающих на ингаляционные препараты. Рекомендуемыми дозами b2-агонистов (сальбутамола и тербуталина) для внутривенного введения являются медленная инфузия 0,5 мг (или 4–8 мкг/кг) препарата в течение 1 ч [39]. Показана также безопасность и хорошая переносимость длительной инфузии тербуталина в дозе 0,1–0,4 мг/кг/мин в течение 5–12 ч [41].
Подкожное введение b2-агонистов показано в следующих ситуациях: развитие ТОА является составной частью системной аллергической (анафилактической) реакции; нарушено сознание больного или существует угроза остановки дыхания; отсутствует эффект от ингаляционной терапии [11, 29]. В качестве препарата для подкожного введения используется эпинефрин (адреналин) в дозе 0,3 мг, повторные инъекции проводят в зависимости от выраженности бронхолитического ответа или развития побочных реакций с интервалами 20 мин в 1-й час и в последующем через 4–6 ч. В одном из исследований на фоне подкожного введения адреналина выраженный эффект (повышение ПСВ > 120 л/мин и ОФВ > 20%) наблюдался у 60 % пациентов, рефрактерных к ранее проводимой 2-часовой ингаляционной терапии метапротеренолом [42].
Подкожное введение b-агонистов показано в следующих ситуациях:
Учитывая, что адреналин является неселективным препаратом и обладает сродством к a-, b1— и b2-рецепторам, риск развития сердечно-сосудистых осложнений (синусовая тахикардия, экстрасистолия, предсердные аритмии) при его использовании значительно повышен, поэтому его обычно рекомендуют больным не старше 40 лет и без сердечных заболеваний в анамнезе. Тербуталин также может использоваться для подкожного введения, однократная доза составляет 0,25 мг, частота введения такая же, как для адреналина. Предпочтение подкожному использованию тербуталина отдается в случаях терапии ТОА у беременных, так как в отличие от адреналина он не оказывает влияния на развитие плода и не снижает маточный кровоток [11]. Необходимо также помнить, что снижение сердечного выброса и повышение периферического сосудистого сопротивления, которые имеют место при ТОА, могут значительно нарушать абсорбцию подкожно вводимых препаратов.
Наиболее частыми осложнениями при терапии b2-агонистами является триада симптомов: тахикардия, гипоксемия и гипокалиемия. При ТОА адекватная терапия симпатомиметиками может, наоборот, привести к снижению частоты сердечного ритма, даже на фоне их внутривенного введения [38].
Кроме тахикардии b2-агонисты могут вызвать и другие сердечно-сосудистые эффекты: предсердные и желудочковые экстрасистолы, снижение диастолического и повышение систолического АД. На фоне приема b2-агонистов на ЭКГ наблюдаются изменения интервала QT, уплощение зубца Т [43]. Удлинение QT является независимым фактором риска внезапной смерти из-за злокачественных желудочковых аритмий. Известен случай развития инфаркта миокарда на фоне приема больших доз неселективного b2-агониста изопротеренола [18]. К счастью, подобные эффекты наблюдаются крайне редко. В исследовании М. Newhouse и соавт. при назначении высоких доз сальбутамола (до 1600 мкг) и фенотерола (до 3200 мкг) при помощи спейсера 257 больным с тяжелым обострением БА преходящие наджелудочковые экстрасистолы наблюдались у 13% пациентов, умеренное расширение интервала QT (15–25%) было отмечено менее чем у 5% пациентов и ни у одного больного не было выявлено выраженного расширения QT (> 25%) [44]. Следует также учитывать, что гипоксемия значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений при введении b2-агонистов, поэтому их назначение должно сопровождаться адекватной кислородотерапией, которая, по-видимому, обладает протективным действием при использовании высоких доз симпатомиметиков во время АС [18].
Гипокалиемия, развивающаяся при терапии b2-агонистами, также вносит значительный вклад в развитие аритмогенного эффекта этих препаратов. Снижение сывороточного калия развивается не в результате повышения экскреции калия, а из-за перемещения калия из экстрацеллюлярного пространства в клеточные отделы, в основном, скелетные мышцы вследстие прямой стимуляции натриево-калиевых насосов, связанных с мембраной миоцитов [43]. Кроме оказания негативного влияния на сердечно-сосудистую систему гипокалиемия может играть важную роль в развитии слабости дыхательной мускулатуры. Обычно среднее снижение калия в сыворотке не превышает 0,25 и 0,4 ммоль/л соответственно при ингаляционном и внутривенном введении b2-агонистов [36, 39]. Фенотерол вызывает несколько большее снижение сывороточного калия по сравнению с сальбутамолом [18].
К неблагоприятным эффектам b2-агонистов также относится и нарастание гипоксемии, основным механизмом развития которой считается b2-индуцированная легочная вазодилатация, в том числе и в регионах с низким соотношением вентиляция/перфузия, что приводит к дальнейшему ухудшению соотношения V/Q и нарастанию гипоксемии [45]. Стимуляция b2-агонистами скелетных мышц и увеличение потребления кислорода мышцами является еще одним механизмом усугубления гипоксемии. Однако в отличие от больных с хронической обструктивной болезнью легких выраженность нарастания гипоксемии на фоне приема симпатомиметиков при АС небольшая (1,5–5 мм рт.ст.) и не должна являться препятствием для проведения терапии b2-агонистами при отсутствии источника кислорода.
Не вполне ясно, связано ли развитие метаболического ацидоза при ТОА с назначением b2-агонистов. В исследовании Д. Appel и соавт. было отмечено повышение молочной кислоты в сыворотке крови (2,9–9,4 мэкв/л) у 12 пациентов с ТОА, получавших подкожные введения адреналина. В то время как состояние больных улучшалось, снижался уровень молочной кислоты и соответственно уменьшалась выраженность метаболического ацидоза, в то же время терапия адреналином продолжалась [42]. Следовательно, повышение молочной кислоты в крови больше связано с тяжестью БА, чем с терапией, возможными причинами ее накопления могут быть: избыточная мышечная работа, недоутилизация лактата, стимуляция гликолиза в клетках крови.
b2-Агонисты являются препаратами первой линии терапии БА. Назначение b2-агонистов показано практически всем больным с тяжелым обострением БА, независимо от того, использовал ли больной бронхолитики до госпитализации и в каких дозах. Основное значение имеет ингаляционный путь доставки b2-агонистов (при помощи небулайзеров, спейсеров), которые более эффективны, чем парентеральные формы этих препаратов. В некоторых ситуациях, при рефрактерной астме, возможно также внутривенное и подкожное назначение симпатомимети ков. Факторами, ограничивающими использование b2-агонистов, являются их побочные эффекты (гипоксемия, гипокалиемия, аритмии, метаболический ацидоз).
1. Бронхиальная астма. Глобальная инициатива. Пульмонология 1996 (Приложение); 1–165.
2. Bailey R., Weingarten S., Lewis M., Mohsenifar Z. Impact of clinical pathways and practice guidelines on the management of acute exacerbations of bronchial asthma. Chest 1998; 113: 28–33.
3. Harrison B. Acute severe asthma in adults. Medicine (London) 1995; 26: 298–301.
4. British guidelines on asthma management: 1995 review and position statement. Thorax 1997; 52 (suppl.1): 1–21.
5. Hargreave F.E., Dolovich J., Newhouse M.T., eds. The assessment and treatment of asthma: a conference report (Rostrum). J.Allergy Clin.Immunol. 1990; 85: 1098–111.
6. Picado C. Classification of severe asthma exacerbations: a proposal. Eur.Respir.J. 1996; 9: 1775–8.
7. Strunk R.C. Death due to asthma. New insights into sudden unexpected deaths, but the focus remains on prevention. Am.Rev.Respir.Dis. 1993; 148: 550–2.
8. Grant I. Severe acute asthma or acute severe asthma. BMJ 1983; 287: 873.
9. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М.: Медицина. 1985; 158.
10. USP Therapy. Asthma. The United States Pharmacopeal Convention, Inc. 1997.
11. Cobridge T.C., Hall J.B. The assessment and management of adults with status asthmaticus. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1996; 151: 1296–316.
12. Шмушкович Б.И. Бета-адренергическая рецепция у больных
бронхиальной астмой. Механизмы десенситизации. Бронхиальная астма. Под ред. Чучалина А.Г. М., “Агар”. 1997; 118–34.
13. Rihoux J.-P. The allergic reaction. UCB Pharmaceutical Sectior, Brussels 1993; 307.
14. Cochrane G.M. Acute severe asthma: oxygen and high dose (-agonist during transfer for all? Thorax 1995; 50: 1–2.
15. Berger H.J., Matthay R.A., Loke J., Marshall R.C., Gottschalk A., Zaret B.L. Assessment of cardiac performance with quantitative radionucleide angiocardiography: right ventricular ejection fraction with reference to findings in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Cardiol. 1978; 41: 897–905.
Полный список литературы находится на нашем сайте: www.rmj.ru
Сальбутамола гемисукцинат (раствор для ингаляций) –
Сальгим (торговое название)
16. Gigliotti F., Gurrieri G., Duranti R., Gorini M., Scano G. Effects of intravenous broxaterol on respiratory drive and neuromuscular coupling in COPD patients. Eur.Respir.J. 1993; 6: 371–7.
17. Position Statement. Inhaled (2-adrenergic agonists in asthma. J.Allergy Clin.Immunol. 1993; 91: 1234–7.
18. Ziment I. The b2-agonist controversy. Chest 1995; 107(suppl.): 198–205.
19. Ziment I. Beta-adrenergic agonist toxicity: less a problem, more of a perception. Chest 1993; 103: 1591–7.
20. Ayres J.G., Benincasa C. Acute bronchoconstriction following the use of metered-dose inhalers in adult asthmatics. Thorax 1984; 49: 402–3.
21. Huchon G. Metered dose inhalers past and present: advantages and limitation. Eur.Respir.Rev. 1997; 7: 26–8.
22. Rodriguez-Roisin R. Acute severe asthma: pathophysiology and pathobiology of gas exchange abnormalities. Eur.Respir.J. 1997; 10: 1359–71.
23. Erjefalt I., Persson C.G. Pharmacologic control of plasma exudation into tracheobronchial airways. Am.Rev.Respir.Dis. 1991; 143: 1008–14.
24. Roca J., Felez M.A., Chung K.F., Barbera J.A., Rotger M., Santos C., Rodriguez-Roisin R. Salbutamol inhibits pulmonary effects of platelet activating factor in man. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1995; 151: 1740–4.
25. Muers M.F. Overview of nebulizer treatment. Thorax 1997; 52 (Suppl.2): 25–30.
26. Goodman D.E., Israel E., Rosenberg M., Johnston R., Weiss S.T., Drazen J.M. The influence of age, diagnosis, and gender on proper use of metered-dose inhalers. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1994; 1505: 1256–61.
27. Loffert D.T., Ikle D., Nelson H.S. A comparison of commercial jet nebulisers. Chest 1994; 106: 1788–93.
28. Douglas J.G., Rafferty P., Fergusson R.J., Prescott R.J., Crompton G.K., Grant I.W.B. Nebulized salbutamol without oxygen in acute severe asthma: how effective and how safe? Thorax 1985; 40: 180–3.
29. Cockcroft D.W. Management of acute severe asthma. Ann.Allerg.Asthma.Immunol. 1995; 75: 83–9.
30. Bradding P., Rushby I., Scullion J., Morgan M.D.L. As-required versus regular nebulized salbutamol for the treatment of acute severe asthma. Eur.Respir.J. 1999; 13: 290–4.
31. Fergusson R.J., Stewart C.M., Wathen C.G., Moffat R., Crompton G.K. Effectiveness of nebulised salbutamol administered in ambulances to patients with severe acute asthma. Thorax 1995; 50: 81–2.
32. Colacone A., Wolkove N., Stern E., Afilalo M., Rosenthal T.M., Kreisman H. Continuous nebulization of albuterol (salbutamol) in acute asthma. Chest 1990; 97: 693–7.
33. Moler F.W., Johnson C.E., Van Laanen C., Palmisano J.M., Nasr S.Z., Akingbola O. Continuous versus intermittent nebulized terbutaline: plasma levels and effects. Am.J. Respir.Crit.Care Med. 1995; 151: 602–6.
34. Pedersen S. Inhalers and nebulizers: which to choose and why. Respir.Med. 1996; 90: 69–77.
35. Raimondi A., Schottlender J., Lombardi D., Molfino N.A. Treatment of acute severe asthma with inhaled albuterol delivered via jet nebulizer, metered dose inhaled with spacer, or dry powder. Chest 1997; 112: 24–8.
36. Rodrigo C., Rodrigo G. High-dose MDI salbutamol treatment of asthma in the ED. Am.J.Emerg.Med. 1995; 13: 21–6.
37. Tonnesen F., Laursen L.C., Evald T., Stahl E., Ibsen T.B. Bronchodilating effect of terbutaline powder in acute severe bronchial obstruction. Chest 1994; 105: 697–700.
38. Swedish Society of Chest Medicine. High-dose inhaled versus intravenous salbutamol combined with theophylline in severe acute asthma. Eur.Respir.J. 1990; 3: 163–70.
39. Salmeron S., Brochard L., Mal H., Tenaillon A., Henry-Amar M., Renon D., Duroux P., Simonneau G. Nebulized versus intravenous albuterol in hypercapnic acute asthma. A multicenter, double-blind, randomized study. Am.J.Respir.Crit.Care med. 1994; 149: 1466–70.
40. Cheong B., Reynolds S.R., Rajan G., Ward M.J. Intravenous beta-agonist in severe acute asthma. B.M.J. 1988; 297: 448–50.
41. O’Connell M.B., Iber I. Continuous intravenous terbutaline infusions for adult patients with status asthmaticus. Ann.Allergy 1990; 64: 213–8.
42. Appel D., Karpel J.P., Sherman M. Epinephrine improves expiratory airflow rates in patients with asthma who do not respond to inhaled metaproterenol sulfate. J. Allergy Clin. Immunol. 1989; 84: 90–8.
43. Tveskov C., Djurhuus M.S., Klitgaard N.A.H., Egstrup K. Potassium and magnesium distribution, ECG changes, and ventricular ectopic beats during b2-adrenergic stimulation with terbutaline in healthy subjects. Chest 1994; 106: 1654–9.
44. Newhouse M., Chapman K., McCallum A., Abboud R., Bowie D., Holder R., Pare P., Mesic-Fuchs H., Molfino N. Cardiovascular safety of high doses of inhaled fenoterol and albuterol in acute severe asthma. Chest 1996; 110: 595–603.
источник
Почему важно выявление сопутствующей патологии у больных с БА? В чем смысл комплексного лечения детей с БА? Бронхиальная астма (БА) принадлежит к числу распространенных заболеваний и является одной из актуальных проблем современной педиатрии.
Почему важно выявление сопутствующей патологии у больных с БА?
В чем смысл комплексного лечения детей с БА?
Бронхиальная астма (БА) принадлежит к числу распространенных заболеваний и является одной из актуальных проблем современной педиатрии.
В последние годы отмечается рост частоты БА у детей [1, 2, 12]. Эпидемиологические исследования, проведенные в России в соответствии с Международной программой ISAAC, позволили установить, что распространенность БА среди детей и подростков составляет от 5 до 15%, что значительно превышает данные официальной статистики. Тяжелые формы составляют сегодня 12-14% всех случаев БА, увеличилось количество больных с непрерывно рецидивирующим течением заболевания, отмечается рост летальности у детей с тяжелым течением БА [4, 14, 16].
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что у подавляющего большинства больных БА дебют заболевания приходится на период раннего детства [1, 5, 12]. В то же время достаточно часто диагноз БА устанавливается спустя 5-10 лет после появления первых клинических симптомов болезни [4]. Дети с БА, как правило, наблюдаются с диагнозом «рецидивирующий обструктивный бронхит», «астматический бронхит», «ОРВИ с обструктивным синдромом». По данным зарубежных исследователей, ребенок обращается к педиатру в среднем 16 раз до того, как ему поставят диагноз «бронхиальная астма». Лишь у 25% детей диагноз ставится в течение первого года после появления симптомов заболевания [14]. Проведенная нами экспертная оценка наблюдения детей с БА выявила, что диагностика заболевания и по сей день представляет сложную проблему. Длительность рецидивирования бронхообструктивного синдрома до постановки диагноза БА у наблюдаемых нами детей составила от 1 до 10 лет. У 40% детей диагноз был установлен более чем через 4 года после появления симптомов заболевания. В амбулаторных условиях БА диагностирована только у 48,9% детей, причем в большинстве случаев диагноз был установлен специалистами консультативных центров. Терапия на догоспитальном этапе не соответствовала тяжести заболевания у 75,4% детей, что, как правило, являлось следствием несвоевременной постановки диагноза.
Таким образом, гиподиагностика БА, особенно у детей раннего возраста, — достаточно частое явление в повседневной педиатрической практике. Позднее начало лечебных мероприятий, неадекватная фармакотерапия ведут к ухудшению качества жизни детей, более тяжелому течению БА, инвалидизации и плохому прогнозу заболевания [1, 5, 12, 14]. В 90-е годы существенным образом изменились представления об этиопатогенезе БА, разработаны новые подходы в лечении этого заболевания. В частности, создана национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (НП, 1997), основная цель которой — внедрение в практическое здравоохранение научных достижений последних лет, патогенетически обоснованных, унифицированных подходов к лечению и профилактике бронхиальной астмы у детей [5, 12].
Однако, несмотря на значительные положительные сдвиги в диагностике и лечении данной патологии, не всегда удается достичь полного контроля над астмой. Так, проведенное нами изучение эффективности стандартных схем противовоспалительной терапии показало, что трехмесячный курс базисного лечения, соответствующего тяжести течения БА, способствует стабилизации клинико-функциональных показателей только у 60% больных. У 18,9% детей, несмотря на улучшение клинической картины заболевания, показатели ФВД остаются сниженными, а у 21,1% детей отмечается отсутствие стойкой положительной динамики, как клинической, так и функциональной. Эти данные побудили нас к проведению дальнейших исследований с целью изучения факторов, способствующих прогрессированию заболевания.
Известно, что БА является мультифакторным заболеванием, при котором генетическая предрасположенность реализуется при воздействии факторов внешней среды. К факторам внешней среды в настоящее время относят любые воздействия, способные экспрессировать гены атопии. Наличие сопутствующих соматических и инфекционных заболеваний оказывает существенное влияние на течение БА. Данные литературы свидетельствуют о том, что заболевания желудочно-кишечного тракта, эндокринной, сердечно-сосудистой систем, ЛОР-органов, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) могут отягощать течение БА, уменьшать эффективность проводимой терапии и ухудшать прогноз заболевания [1, 2, 9, 11, 17, 18]. Так, в ходе проведенного нами комплексного обследования детей с БА сопутствующая соматическая патология была выявлена в 86,7% случаев, из них болезни органов пищеварения — у 78,2% детей, заболевания эндокринной системы имели место у 31,4% пациентов, причем в группе больных тяжелого течения БА патология эндокринных органов была выявлена у 51,9% детей. В структуре эндокринной патологии обследованных нами детей преобладали заболевания щитовидной железы. Значительное место занимали болезни верхних отделов дыхательных путей и вегетососудистая дистония, выявленные соответственно у 75,4 и 46,4% детей с БА. Среди других сопутствующих заболеваний, ухудшающих течение БА у детей, нами отмечены врожденная патология сердца, психоневрологические расстройства и некоторые другие. Необходимо отметить, что дети с тяжелым течением БА имели соматические заболевания в 100% случаев.
Согласно различным публикациям, одной из причин повышения реактивности бронхиального дерева и, как следствие, манифестации проявлений БА является гастроэзофагальный рефлюкс (ГЭР) [17, 19]. По мнению ряда авторов, наиболее значимым в формировании ГЭР-индуцированной астмы является рефлекторный механизм развития приступов удушья: забрасываемое агрессивное содержимое желудка вызывает стимуляцию вагусных рецепторов дистальной части пищевода, рефлекторно индуцируя бронхоконстрикторный эффект. Чаще ГЭР находят у детей с ярко выраженными симптомами ночной бронхиальной астмы. Патологический ГЭР у детей с бронхиальной астмой, по данным различных авторов, выявляется в 25-80% случаев (вариабельность частоты зависела от использованных критериев диагностики заболевания). Обсуждается связь ГЭР с клиническими и функциональными проявлениями БА у детей. Некоторые авторы отмечают достоверное улучшение клинических симптомов БА на фоне проводимой консервативной или хирургической терапии ГЭР у детей, другие исследователи высказывают определенные сомнения в эффективности антирефлюксной терапии в лечении БА. Проведенное нами исследование с высокой достоверностью показало, что у детей с БА, имеющих ГЭР, месячный курс антирефлюксной терапии в сочетании с базисным лечением оказался более эффективным, чем использование только базисной терапии.
Современные представления о патогенезе БА создали предпосылки детального исследования эндокринного звена с целью поиска новых резервов в лечении и профилактике заболевания. В этой связи сочетание патологии щитовидной железы и БА по-прежнему представляет собой актуальную проблему [13, 18, 20]. Одна из вероятных теорий влияния гормонов щитовидной железы на течение БА связана с их регулирующим действием на количество, соотношение и активность различных субпопуляций адренергических рецепторов. Доказано, что у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом потребность в β2-агонистах в два раза больше, чем у пациентов, не имеющих патологии щитовидной железы. Эти данные могут служить объяснением наблюдаемой у ряда больных пониженной чувствительности к β2 агонистам. Уменьшение количества β-адренорецепторов нередко выявляется и при гипотиреозе [13]. В эксперименте S. Manzolli указал на возможную регуляторную роль тиреоидных гормонов в синтезе IgЕ.
В последние годы выявлено, что признаки гипофункции щитовидной железы коррелируют со сниженной функцией надпочечников и активацией хронического воспалительного процесса при хронических заболеваниях легких. Применение комплексной терапии и включение с заместительной целью тиреоидных препаратов способствует положительной динамике бронхообструктивного синдрома и течения БА [7, 10]. Описаны случаи, когда гипотиреоз протекал под маской обструктивного и астматического бронхита, бронхиальной астмы. Назначение тиреоидных препаратов существенно улучшало течение заболеваний органов дыхания [11, 20]. В то же время некоторые исследователи предполагают, что у больных БА состояние гипотиреоза предпочтительнее, чем эутиреоза, имеются сообщения об ухудшении симптомов БА на фоне лечения больных тиреоидными гормонами. Одним из наиболее вероятных механизмов этого считается снижение тканевой чувствительности к гистамину при гипотиреозе [13].
С целью возможной оптимизации базисной терапии у детей, страдающих БА с сопутствующей патологией щитовидной железы, мы провели изучение клинико-функциональных показателей пациентов до и после включения в терапию л-тироксина. Было показано, что коррекция эндокринной патологии способствовала достоверному повышению эффективности базисной терапии БА у детей.
Чрезвычайно важной в патогенезе БА как фактора, определяющего фенотипическую реализацию заболевания — его последующее течение, а порой и исход, является роль инфекции [1, 2, 8, 12, 14, 15, 16]. И эта роль многогранна. Известно, что острые респираторные инфекции становятся частой причиной обострения БА у детей. Инфекционный процесс может явиться триггером приступа бронхоспазма, а возбудитель — стать причинно-значимым аллергеном. Некоторые инфекционные патогены (вирусы, хламидии, микоплазмы) способны активно влиять на иммунный ответ ребенка, способствуя, с одной стороны, вторичному инфицированию дыхательных путей, а с другой — увеличению бронхиальной гиперреактивности и развитию бронхоспазма. Кроме того, больные с атопической формой БА генетически предрасположены к персистирующему течению внутриклеточных инфекций.
Данные литературы последних лет свидетельствуют о том, что в результате повторных респираторных инфекций в раннем детском возрасте страдает незрелая система иммунитета: в частности возможна активация клона Т-хелперов второго типа (Th2) и угнетение клона Т-хелперов первого типа (Th1), а также подавление супрессорной функции Т-лимфоцитов. Рецидивирующие респираторные инфекции у детей могут способствовать гиперпродукции IgE, развитию гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к неинфекционным аллергенам [1, 2]. Таким образом, респираторная инфекция является фактором риска, который может иметь отношение к развитию бронхиальной астмы в детском возрасте, а также провоцировать обострения болезни. Больные БА предрасположены к рецидивированию респираторных инфекций, у них отмечается снижение противовирусной и противомикробной защиты, что в определенной мере обусловлено наличием дизрегуляторных нарушений в системе интерферона (ИФН) [1, 2, 6].
Изучение ИФН-статуса у детей с БА, проведенное в нашей клинике, показало, что у 83,3% пациентов в период ремиссии заболевания имелись нарушения функционирования системы ИФН. Это выражалось в снижении способности к синтезу ИФНγ у 72,9% детей, сниженной продукции ИФНα у 50% больных и снижении синтеза как ИФНγ, так и ИФНγ у 39,5% детей. Интерфероновый статус детей с БА из группы часто болеющих характеризовался более низким «стартовым» уровнем ИФН-продуцирующей функции клеток.
Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что у детей с БА имеет место нарушение функционирования системы интерферона, что согласуется с данными литературы. Это послужило основанием для разработки ряда новых подходов к комплексному лечению БА с использованием препаратов ИФН. Мы включили в терапию детей с БА в период ремиссии заболевания препарат виферон [3].
Виферон представляет собой комплекс рекомбинантного α2b-интерферона и препаратов антиоксидантного действия (α-токоферола ацетата и аскорбиновой кислоты) в ректальных суппозиториях. Виферон обладает не только строго направленным иммунозаместительным, но и достаточно широким иммуномодулирующим и протективным эффектом. Препарат не имеет побочных действий, характерных для рекомбинантных интерферонов, вводимых парентерально, к нему не вырабатываются инактивирующие антитела. Виферон — это единственный препарат из класса рекомбинантных ИФН, официально разрешенный фармакологическим комитетом МЗ РФ к применению у детей, включая новорожденных. Форма введения препарата в виде ректальных суппозиториев обеспечивает его эффективность при приеме с интервалом в 12 часов и безусловно является более удобной в педиатрии по сравнению с парентеральными способами введения [3].
Нами проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности виферона, который был включен в комплексную терапию 30 детей с БА в период ремиссии. 18 детей с БА, получавших плацебо (суппозитории из масла какао), составили группу контроля. Группы были сравнимы по возрасту, полу и тяжести течения заболевания. Среднетяжелая форма БА была установлена у половины всех больных, число пациентов с тяжелыми и легкими формами БА распределились приблизительно поровну. Все дети получали базисную терапию БА, соответствующую тяжести заболевания. Виферон-1, содержащий 150 000 МЕ ИФН, назначался детям в возрасте до 7 лет. У старших детей использовали виферон-2, содержащий 500 000 МЕ ИФН. Нами разработана (авторский патент №200110160) схема введения препарата: виферон применяли в виде ректальных свечей два раза в сутки 10 дней ежедневно, затем 4 недели — через день. Исследование интерферонового статуса проводилось всем детям до назначения виферона, через 6 недель от начала терапии и у части детей в катамнезе (через 3 и 6 месяцев от начала терапии вифероном).
Мониторинг ИФН-статуса, проведенного в динамике, показал, что спустя 6 недель у всех детей уровень суммарного ИФН сыворотки оставался в пределах возрастной нормы. Нами установлено повышение способности к продукции ИФНα у большинства детей, в терапию которых был включен виферон. Через 6 недель от начала терапии у 81,4% пациентов уровень этого показателя приблизился к среднему уровню здоровых детей. Наилучший эффект был достигнут у детей, часто болеющих ОРВИ. У детей с БА, получавших плацебо, достоверной динамики продукции ИФНα выявлено не было. Проведенное исследование не обнаружило достоверного повышения продукции ИФНγ у 73,3% детей, получавших виферон, и у всех детей группы плацебо. Однако у части детей, получавших виферон, имела место тенденция к повышению этого показателя, наиболее выраженная у дошкольников (М+m = 7,41+ 1,9 МЕ/мл до начала терапии и М+m = 11,22 +1,09 после терапии вифероном). В результате изучения ИФН-статуса, проведенного в динамике у детей с БА, получавших виферон, установлено, что через 3 месяца от начала терапии способность к продукции α-ИФН у 62,5% детей, больных БА, соответствует уровню здоровых детей. К 6-му месяцу от начала терапии у 70,8% детей показатели ИФН-статуса возвращаются к исходному уровню.
Клиническое наблюдение детей, получавших виферон, проводилось в течение 6 месяцев и включало ежедневный мониторинг пиковой скорости выдоха (у детей старше 6 лет), оценку частоты и тяжести обострений БА и частоту ОРВИ. Катамнестическое наблюдение выявило протективный эффект виферона у детей с БА в отношении острых респираторных заболеваний. Установлено, что использование виферона у детей с БА способствовало уменьшению частоты ОРВИ в четыре раза, снижению частоты обострений БА на фоне ОРВИ в 3,4 раза, что положительно влияло на течение БА. Период ремиссии у этих больных увеличивался до 4-6 месяцев, клинически приступы БА протекали более легко. Побочных эффектов или нежелательных явлений в процессе терапии вифероном мы не наблюдали.
Таким образом, правомерно сделать вывод, что дисфункция системы интерферона может явиться одним из важных патогенетических звеньев развития БА у детей, во многом определяющих тяжесть течения и прогноз заболевания. Выявление этой дисфункции позволяет осуществлять индивидуальный подход к назначению адекватной терапии. Использование виферона может быть признано перспективным в комплексном лечении БА в стадии ремиссии у детей, часто и/или длительно болеющих респираторными инфекциями. Терапия вифероном применяется в качестве одной из мер профилактики обострений заболевания и для первичной профилактики БА у детей из групп высокого риска.
Положительная динамика клинического течения БА при сохраняющихся сниженных показателях ФВД в результате комплексной терапии была достигнута у 8,9% больных. У 5% детей с тяжелым течением БА стабильной положительной динамики достичь не удалось, хотя в клинической картине и отмечались некоторые положительные сдвиги: приступы стали менее тяжелыми и, как правило, не требовали стационарного лечения.
Наши исследования показали, что комплексная терапия БА у детей, проводимая с учетом коррекции сопутствующих заболеваний, позволяет достичь клинико-функциональной ремиссии у 86,1% детей, в то время как использование только противовоспалительной терапии, соответствующей тяжести БА, оказалось эффективным лишь у 60% больных.
источник