Что такое гетерогенность бронхиальной астмы

Монография подготовлена профессором Астафьевой Натальей Григорьевной и коллективом авторов кафедры клинической иммунологии и аллергологии (И.В. Гамова, Е.Н. Удовиченко, И.А. Перфилова, Д.Ю. Кобзев, О.С. Наумова, М.С. Капишникова, И.Э. Михайлова, Г.Н. Стрилец, М.Б. Варгин). Научное издание содержит полное и всестороннее исследование проблемы современной терапии бронхиальной астмы и предназначено для педиатров, врачей общей практики, терапевтов, аллергологов-иммунологов, ординаторов, врачей других специальностей.

В работе, посвященной классическим и инновационным подходам к фармакотерапии бронхиальной астмы, рассмотрены и проанализированы с позиций доказательной медицины взгляды на диагностику, контроль и последние достижения в терапии бронхиальной астмы, включая антицитокиновую терапию и моноклональные антитела. Детально освещены вопросы организации образовательных программ для врачей и пациентов.

Издание построено согласно требованиям, предъявляемым к научным изданиям, и состоит из 8 глав, введения и заключения. В вводном разделе рассматриваются приоритетные задачи по изучению бронхиальной астмы и позиции Брюссельской декларации и других международных и национальных документов по разработке стратегий профилактики и лечения этой легочной патологии. В первой главе описаны проблемы гетерогенности астмы. Четко и глубоко представлены механизмы развития болезни во второй главе книги. Третий раздел, посвященный эволюции классификации от степени тяжести к уровню контроля, позволяет рассматривать проблему контроля заболевания как ключевую проблему ведения пациентов. Четвертая глава характеризует особенности адекватной противовоспалительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами, которые рассматриваются как основа базисной терапии, позволяющей контролировать клинические проявления бронхиальной астмы у большинства больных. Далее, в главе пятой, авторы акцентируют внимание на приверженности к терапии для оптимизации контроля на примерах известных и сравнительно новых препаратов, а также стратегий их использования для повышения комплаентности пациентов. С появлением новых знаний о фенотипах и эндотипах тяжелой бронхиальной астмы в главе 6 представлена концепция персонализированной медицины. Определение индивидуальных генетических и функциональных особенностей пациента, индивидуальный учет молекулярной неоднородности заболеваний человека дает возможность развивать новые тенденции в терапии тяжелой рефрактерной астмы с использованием моноклональных антител, антицитокиновой терапии.

Авторы акцентируют внимание на том, что для лучшего менеджмента астмы все заинтересованные стороны (включая специалистов, врачей первичного звена, медицинских сестер, диетологов, психологов, самих пациентов через пациентские организации, представителей фарминдустрии, политиков) должны быть интегрированы в решение приоритетных задач по выявлению и устранению всех барьеров, препятствующих доступности диагностики и важнейших лекарственных средств при астме и аллергии лицам с низким социально-экономическим статусом.

В монографии проведен глубокий анализ как данных современной литературы, так и собственных исследований по образованию в сфере астмы и аллергии, современным технологиям обучения, оценке эффективности образовательных программ для разных целевых аудиторий (глава 7). Логичным продолжением этой темы становится анализ подготовки врача в области знаний и умений по аллергии и астме (глава 8). Авторами подчеркивается важность признания специальности аллерголога, выделения ее в самостоятельную врачебную дисциплину. Аллергология/клиническая иммунология, по мнению авторов, – это интегральная основная специальность, стоящая в одном ряду с терапией, педиатрией и хирургией. Подчеркивается большой положительный опыт преподавания аллергологии в России с точки зрения требований к врачебной деятельности в аллергологии. Важно, что текущая экспертная оценка проблем развития образования по аллергологии совпадает с периодом глубоких преобразований и модернизации всего медицинского образования, что дает надежду на успех подготовки врача по аллергологии-иммунологии. Процессы формирования компетентности врача как субъекта будущей профессиональной деятельности в сфере клинической иммунологии, астмы и аллергии касаются новых ролей субъектов образовательного процесса, особенно студентов, определения степени влияния преподавателей на процессы развития образовательной среды и формирования личности, и, безусловно, тех перемен, которые связаны с методическим обеспечением образовательного процесса с учетом развития новых информационных технологий, процессов аккредитации специалистов. Безусловно, издание коллективом саратовских аллергологов монографии «Гетерогенная астма: как лечить, чему учить» под редакцией профессора Н.Г. Астафьевой является важным событием для врачей разных специальностей и преподавателей вузов.

источник

Гетерогенность и фармакотерапия бронхиальной астмы По материалам Европейского респираторного общества

Примечательно, что по своей частоте вирусная инфекция при БА не отличается от уровня ее распространенности в общей популяции, но эти больные отвечают на нее более интенсивной реакций, что утяжеляет прогноз. Тяжелое обострение при этом становится главной причиной смерти при БА [21].
Пока еще незыблемым фундаментом для новых подходов в тактике фармакотерапии БА остается комбинированная терапия ГКС и ингаляционными β₂-агонистами [6], предпочтительнее в едином ингаляторе (Symbicort Maintenance and Reliever Therapy – SMART-тактика).
Общеизвестно действие ГКС на воспалительные аллергические реакции, которое довольно быстро реализуется через генетический аппарат: в клетках легких через несколько минут происходит деацетилирование ядерных гистонов, вследствие чего подавляются воспалительные гены NFκB; через 2 ч количество мРНК антивоспалительного энзима – фосфатазы протеинкиназы (МКР-1) увеличивается в 10 раз, а через 4 ч – и количество самого белка. Через 2 ч также увеличивается число β₂-рецепторов в легких вследствие активации соответствующих генов. ГКС способны угнетать гены и цитокинов, и хемокинов через 6-12 ч in vitro , уменьшать количество эозинофилов в мокроте у больных уже через 6 ч, бронхоконстрикцию – через 2 ч. Однако не следует забывать о нежелательных лекарственных реакциях ГКС: орофарингеальном кандидозе, заложенности носа, носовых кровотечениях, редких проявлениях анафилаксии, гиперчувствительности, глаукомы (уровень доказательности А); к ним с 2003 года добавлены снижение костной плотности при длительном применении у взрослых (уровень С), задержка роста у детей (уровень А), катаракта у пожилых (уровень С), капилляропатия и истончение кожи (уровень В).
Среди новых аспектов возникает гипотеза «прямого» эффекта стероидов на гладкие мышцы бронхов и их сократимость [13], так как оба компонента обструкции требуют внимания и разграничения – воспаление и гиперреактивность бронхов. Эта тенденция может рассматриваться как альтернативная воспалительной теории у некоторых больных. Физиология мышечного сокращения и роль в ней ГКС могут расширить представления о «секретной жизни стероидов»: подразумевается прямой физиологический эффект – влияя на мембраны или каналы миоцитов, транспорт кальция, контрактильные белки, цитоскелет. Что предпочтительнее и более выгодно – антивоспалительные эффекты или непосредственная релаксация гладких мышц стероидами – остается пока еще не ясным [16].
Аспект взаимодействия между рекомендуемым сочетанием ГКС и пролонгированных β₂-агонистов (long-acting β-agonist – LABA) продолжает дополняться преимуществами такого сочетания. На уровне доказательной медицины показано, что применение единого ингалятора с препаратами флутиказон + салметерол (Серетид, GlaxoSmithKline) или будесонид + формотерол (Симбикорт, AstraZeneca) обеспечивают лучший контроль, чем увеличение дозы ингаляционных ГКС при отсутствии контроля над астмой [12]. Однако между двумя препаратами LABA – салметеролом и формотеролом – выявлены отличия, которые позволяют считать формотерол более оптимальным для применения.
Салметерол, как частичный агонист β₂-рецепторов – имеет медленное начало действия, более пролонгированные системные побочные эффекты; замечено незначительное, но достоверное увеличение смертности в афроамериканской популяции (у 26 000 больных), что может определяться генетическим полиморфизмом или неудачами сопутствующего применения ингаляционных ГКС [3].
Формотерол, полный агонист β₂-рецепторов (связывает рецептор, а также липофильную и гидрофильную части мембран) оказывает и быстрое, и пролонгированное действие, что позволяет применять его и для неотложной помощи (доказательства его скорой помощи получены у 18 124 больных, уровень доказательности А); имеет дозозависимую эффективность, побочные реакции от формотерола менее длительны, но возможно утяжеление течения обострения и не исключаются смертельные исходы. Дополнительными эффектами формотерола считают снижение плазменной экссудации через активацию β₂-рецепторов эндотелиальных клеток посткапиллярных венул, именно в зоне этой локализации происходит главная утечка плазмы – формотерол закрывает «окна» в них [2], он также подавляет выход β2-макроглобулина в мокроту (плазменный маркер воспаления и проницаемости), стабилизирует тучные клетки и снижает их толерантность к ГКС. Формотерол также подавляет «кислородный взрыв» в нейтрофилах через β₂-рецепторы, что способствует защите окружающих тканей от окислительного стресса и выброса супероксидного радикала; снижению содержания нейтрофилов и их дегрануляции в мокроте, бронхах, бронхоальвеолярном лаваже; снижает концентрацию цитокина IL-8. Поэтому единый ингалятор ГКС + LABA подавляет воспалительные реакции практически во всех клеточных популяциях: в нейтрофилах, тучных клетках, эпителиоцитах, эозинофилах и лимфоцитах [3]. Эти эффекты еще полнее реализуются через бронходилатацию – при потенцировании стероидами экспрессии β₂-рецепторов, защите их от толерантности и более интенсивном ответе на β₂-агонисты. Единый ингалятор снижает потребность в системных ГКС, улучшает функцию внешнего дыхания и обеспечивает лучший контроль у детей 4-11 лет, хотя причины этого неясны. Возможно, БА у них более лабильна. С другой стороны, именно применение единого ингалятора с двумя препаратами рекомендуется при первых признаках потери контроля над астмой – возрастании использования ингаляторов короткого действия больными (по потребности), что позволяет своевременно купировать начало скрытого обострения в бронхах.
Очевидно, что перспективы более эффективной диагностики и фармакотерапии БА будут связаны с расшифровкой сути различных ее эндотипов в сочетании с индивидуальными клиническими, биохимическими, генетическими характеристиками каждого больного. Научные перспективы этого направления связаны с пониманием роли эндотипов астмы и поисками новых молекулярных мишеней.

Список литературы находится в редакции

источник

1 КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 ГЕТЕРОГЕННОСТЬ АЛЛЕРГИИ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ НОВИКОВА В.И.*, НОВИКОВ П.Д.*, ТИТОВА Н.Д.** *УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Республика Беларусь **ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», Республика Беларусь Резюме. Проведен анализ роли аллергических реакций в патогенезе бронхиальной астмы у детей. Показана гетерогенность этих реакций, формирующих разные фенотипы астмы. На примере аллергии к грибковым аллергенам приведены данные о IgE-зависимых и IgE-независимых аллергических реакциях. На грибковые аллергены у больных атопической астмой легкой и средней степени тяжести выявлены 7 различных вариантов иммунозависимых аллергических реакций как с наличием IgЕ-антител в крови, так и при их отсутствии с участием антител других изотипов и/или сенсибилизации гранулоцитов и лимфоцитов. Сделан вывод, что атопическая астма у детей может реализовываться без IgE-зависимого механизма. Ключевые слова: бронхиальная астма, аллергия, дети. Abstract. The analysis of the allergic reactions role in the pathogenesis of bronchial asthma in children has been performed. The heterogeneity of these reactions, forming different phenotypes of asthma has been shown. The data about IgEdependent and IgE-independent allergic reactions on the pattern of allergy to fungal allergens have been presented. Seven different types of immunodependent allergic reactions to fungal allergens both with the presence of IgEantibodies in blood and in their absence with the participation of other isotopes antibodies and/or granulocytes and lymphocytes sensibilization have been revealed in patients with atopic asthma of mild and moderate degree of severity. It has been concluded that atopic asthma in children can be realized without IgE-dependent mechanism. Key words: bronchial asthma, allergy, children. В докладах GINA и в последнем консенсусе по бронхиальной астме у детей [1] утверждается воспалительная природа БА, и этим обосновывается противово спалительная терапия глюкокортикостероидами. При этом БА рассматривается как однородное заболевание без учета присущей ей гетерогенности механизмов, фенотипов и эндотипов. Основой воспаления при аллергической астме служит гиперреактивность дыхательных путей на аллергены и соответственно аллергическое воспаление, механизмы которого отличаются от неспецифического, предшествующая заболеванию, подавление которой любыми средствами предупреждает развитие БА. По определению Д.К. Новикова [2]: «БА гетерогенное хроническое рецидивирующее заболевание дыхательных путей, клинически проявляющееся приступами удушья, основой которых служит обратимая обструкция бронхов, развивающаяся из-за их повышенной аллергической и неаллергической гиперчувствительности и гиперреактивности на аллергены и неспецифические факторы, которые индуцируют бронхоспазм, гиперсекрецию и отек слизистой оболочки бронхов». В данном определении заболевания подчеркивается конкретный характер нарушений функции дыхательных путей: их обратимая обструкция, в наиболее выраженной форме являющаяся причиной основного клинического признака — удушья. Указывается на главную причину этой обструкции гиперреактивность бронхиального дерева на аллергены или неспецифические провоцирующие факторы, реализующие ее соответственно специфическим аллергическим или неспецифическим псевдоаллергическим путями. 110

2 ВЕСТНИК ВГМУ, 2014, ТОМ 13, 4 Разнообразие аллергиков и индукторов обуславливает гетерогенность механизмов астмы, в связи с чем у детей выделяют фенотипы БА: аллергическая астма, вирусиндуцированная, вызванная физической нагрузкой, неспецифическая [1]. Хроническое персистирующее воспаление наблюдается и при других легочных и нелегочных заболеваниях, но причины, механизм его различаются. Несмотря на универсальность основополагающих механизмов, воспаление в каждом конкретном случае уникально по своим проявлениям [3]. Это зависит от генотипических особенностей больного и вида индуктора воспаления или аллергена. Основой аллергической астмы служит аллергическое воспаление, отличающееся от других его вариантов тем, что включает специфические механизмы адаптивного иммунитета [4]. Аллергия и IgE-зависимые реакции при астме Принято считать, что основной формой БА у детей является атопическая, обусловленная IgЕ-опосредованными механизмами. Так, на уровне популяции участие атопических механизмов доказано у 40% больных БА как детей, так и взрослых [4], по другим данным, у 90% детей имеет место атопическая форма БА [5]. Ведущее значение в ее развитии занимает немедленный, реагинзависимый тип аллергических реакций, связанный с выработкой IgE-антител, что приводит к появлению реакций гиперчувствительности I типа. Однако отмечается, что наряду с IgE-антителами в аллергических реакциях I типа могут участвовать IgG4-антитела и при таком варианте иммунного ответа часто поражаются альвеолы легких [2]. Неатопическую форму астмы имеют 20-30% детей, и эта форма астмы, как правило, протекает более тяжело [6]. Согласно концепциям патогенеза БА [1, 5] в ее развитии участвуют специфические (иммунные, IgE-опосредованные) и неспецифические механизмы, которые кодируются генетически, что приводит к образованию различных конституциональных типов людей атопического типа (имеющих гены, кодирующие в основном специфические механизмы или специфические и неспецифические) и псевдоатопического (с преимущественным наличием неспецифических механизмов). Вариабельность клинико-патогенетических вариантов атопических заболеваний объясняется тем, что гены, кодирующие признаки атопии, располагаются на разных хромосомах и передаются по наследству независимо друг от друга [5, 6]. В настоящее время известно, что за регуляцию синтеза IgE ответственны субпопуляции Тх-клеток, выделяющих специфические цитокины, влияющие на В-клетки продуценты антител. Получены убедительные данные, что при БА имеет место дисбаланс в системе Т-хелперов преобладание Т-хелперов 2-го типа и относительное снижение активности Т-хелперов 1-го типа. Цитокины, в частности гамма-интерферон, индуцируют дифференцировку Th0 в направлении Th1 и ингибируют формирование Th2 клеток [6, 7]. Th2 продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ- 6, ИЛ-10, ИЛ-13, которые участвуют в развитии аллергического воспаления. ИЛ-4 и ИЛ-13 обладают способностью переключать В-клетки на синтез IgE. ИЛ-4 считается одним из центральных цитокинов аллергического ответа, так как играет главную роль в синтезе IgE. Между уровнем ИЛ-4 и IgE нашли положительную корреляционную взаимосвязь. Антагонистом ИЛ-4 является гамма-интерферон [7, 8]. ИЛ-10, ИЛ-13 вместе с ИЛ-4 ингибируют образование Th1 лимфоцитов. Ил-5 играет ведущую роль в регуляции функциональной активности эозинофилов, уровень его экспрессии коррелирует с маркерами активации как Т-лимфоцитов, так и эозинофилов [8]. Вариант иммунного ответа с преимущественным развитием Th1 или Th2 во многом зависит от генетических факторов, характера антигена, интенсивности взаимодействия антигена с Т-клеточным рецептором. Иммунный ответ на аллергены не ограничен образованием IgE, а также связан и с другими классами иммуноглобулинов [9]. Поскольку продукция IgE и эозинофильные реакции контролируются цитокинами, относящимися к Th2-типа, то ясно, что такой характер ответа должен предопределяться уже в раннем периоде жизни у детей, у которых в последующем развивается БА. Наследственные и средовые факторы, усиливающие INF-гамма 111

3 ответ в течение первых лет жизни, могут предотвращать развитие ранней сенсибилизации и снизить вероятность развития БА [2, 5]. Несмотря на признание атопического механизма как ведущего в формировании БА у детей, у части детей не выявлено четких доказательств атопии [9, 10]. У них не обнаруживаются признаки атопии (нормальный общий IgE, отрицательные кожные пробы, неотягощенная наследственность, отсутствие поражения кожи в возрасте до года и др.), в то время как диагноз БА у них не вызывает сомнения. Согласно определению Европейской академии аллергологов и клинических иммунологов (EAACI) понятие атопии следует рассматривать как наследственную предрасположенность к выработке IgE-антител на низкие дозы аллергенов и развитие таких типичных симптомов, как астма, риноконъюктивит, атопический дерматит (экзема) [11]. Астма в детском возрасте не является однородным заболеванием. Проведенное длительное исследование, начатое в 80-е годы, свидетельствует о наличии различных фенотипов «wheezing» (свистящего дыхания), а, следовательно, и астмы [12]. В работах некоторых авторов предлагается выделять два вида иммунного ответа по IgE-зависимому типу: атопический (выработка специфических IgE на низкие дозы сразу многих аллергенов), обычно развивающийся в раннем детстве, проявляющийся симтомами астмы, экземы, риноконъюктивита и неатопический IgE-ответ, требующий сильных антигенных стимулов, т.е. чтобы «неатопик» стал сенсибилизированным «аллергиком», требуется более высокий и/или длительный контакт с аллергеном, чем для атопиков. Этот неатопический IgE-ответ приводит к образованию IgE-антител в том же количестве, как и при «классическом» атопическом IgE-ответе, а иногда даже выше. Такой неатопический IgEответ развивается, как правило, на небольшой круг аллергенов и встречается у детей в более старшем возрасте без семейной предрасположенности [13]. Вопрос о том, может ли развиваться атопия у детей без IgE-антител, остается открытым. Однако младенческая экзема пример атопии, которая может быть и без IgE, которые у детей раннего возраста нередко отсутствуют. Реакции поздней клеточной фазы атопии при бронхиальной астме являются продолжением развития ее патохимической фазы. В последние годы классическая схема аллергических реакций дополнена представлением о поздней или отсроченной ее фазе, которая характеризуется неспецифическим и специфическим вовлечением в реакцию эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов. При позднем ответе роль специфических аллергенов нередко отходит на второй план, в формировании гиперреактивности бронхов участвует весь комплекс взаимодействующих друг с другом клеток в основном состоящий из нейтрофилов, эозинофилов, Т и В-клеток, моноцитов и макрофагов [2]. Поздняя воспалительная реакция вызвана индуцированным синтезом и секрецией активированными тучными клетками лейкотриенов, хемокинов и цитокинов. Эти медиаторы ответственны за рекрутирование Th2, эозинофилов, нейтрофилов и других лейкоцитов в очаг аллергического воспаления. Показано участие провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, TNFα, ИЛ-6, GM-CSF, хемокинов, продуцируемых мобилизованными в очаг моноцитами. Многие хемокины опосредуют не только хемотаксис клеток, но и секрецию гистамина и лейкотриенов базофилами. В очаге аллергического воспаления накапливаются цитокины Th2: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-3. В воспалительном инфильтрате преобладают эозинофилы и Th2 [14]. При бронхиальной астме эозинофилы обнаруживаются в большом количестве как в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, так и в биопсийном и аутопсийном материалах. При обострении заболевания наблюдается активация эозинофилов и повышенная секреция ими медиаторов. В специфических эозинофильных гранулах находятся четыре различных катионных белка: основной белок МВР (токсичен для гельминтов и опухолевых клеток, активирует тучные клетки, нейтрализует гепарин), эозинофильный катионный протеин ЕСР, эозинофильный нейротоксин-еdn [4]. Эозинофилы могут специфично взаимодействовать с аллергеном. У больных с эозинофилией по сравнению со здоровыми донорами число FcεRII повышено на эозинофилах низкой и нормальной плотности. Связывание аллергена молекулой IgE, ассоциированной с 112

4 ВЕСТНИК ВГМУ, 2014, ТОМ 13, 4 эозинофилом, приводит к высвобождению эозинофильной пероксидазы и продукции тромбоцит-активирующего фактора. Эозинофилы человека также способны связывать мономерный и секреторный IgA, что было подтверждено при использовании иммунофлюоресцентного анализа на эозинофилах крови здоровых и больных аллергией. Через этот IgA они тоже могут взаимодействовать с аллергеном [2]. Нейтрофильный лейкоцит является первой эффекторной клеткой, появляющейся в жидкости бронхоальвеолярного лаважа после введения аллергена, а другие эффекторные клетки воспаления появляются позже и характеризуют позднюю фазу ответа [14]. У больных со слабой выраженностью заболевания и непродолжительным сроком течения в слизистой оболочке содержится мало нейтрофилов, а с увеличением тяжести БА и длительности заболевания их количество повышается, что может быть связано как с поздней стадией патологического процесса, так и с наличием инфекции дыхательных путей. У атопиков на нейтрофилах имеются рецепторы (Mac-2/e и FcεRI) для IgE, а также высокоаффинные Fcγ для IgG, которые, связывая IgE- и IgG-антитела, обеспечивают специфическое взаимодействие нейтрофилов с аллергенами с последующей дегрануляцией [15, 16]. Аллергические IgE-независимые реакции при бронхиальной астме Цитотоксические и иммунокомплексные реакции при бронхиальной астме Эти реакции опосредованы IgG или IgM-антителами к антигенам клеточной поверхности и внеклеточного матрикса. Так как антитела взаимодействуют с антигенами на клетках своими Fab- фрагментами, то Fcфрагменты остаются свободными и активируют систему комплемента. В процессе активации комплемента образуется цитотоксический мембраноатакующий комплекс, разрушающий клетку-мишень. Аллергенами могут быть лекарственные препараты, пищевые добавки, химические вещества, бактериальные, вирусные антигены [2]. Помимо комплементзависимых реакций, существуют цитотоксические реакции без участия комплемента. Лизис клетки, покрытой антителами, могут вызывать любые лейкоциты, которые несут соответствующий Fcрецептор, связывающийся с Fc-фрагментом антитела. Взаимодействие эффекторных клеток (нейтрофилов, макрофагов, эозинофилов, киллерных клеток) посредством своих Fc-рецепторов с фиксированными на клетках антителами, а затем с аллергенами приводит к продукции ими больших количеств цитокинов-медиаторов, выполняющих важную роль в процессе воспаления. При вдыхании экзогенных антигенов иммунные комплексы могут образовываться в легких. Такие реакции могут наблюдаться после повторного вдыхания антигенов грибкового происхождения или миграции личинок паразитов. Антитела к таким антигенам относятся преимущественно к классу IgG, а не IgE. Когда антиген поступает в организм аэрогенным путем, в альвеолах образуются локальные иммунные комплексы, что приводит к развитию воспаления. У некоторых детей клинические и лабораторные данные (аллергическая пневмония, динамика содержания иммуноглобулинов, повышенные уровни циркулирующих иммунных комплексов) свидетельствуют об участии иммунокомплексных реакций [9, 11]. Роль антител различных изотипов при астме Наряду с обычным немедленным IgЕзависимым механизмом основой приступа удушья при БА могут быть отсроченные (поздние) IgG-опосредо ванные аллергические реакции, развивающиеся через 4-12 ч после контакта с аллергеном [4]. Известно, что аллергические реакции немедленного типа могут быть связаны не только с IgE, но и с IgG4- ответом, т.к. обнаружены IgG4-антитела против многих аллергенов, хотя существует точка зрения, что их роль в развитии аллергических реакций незначительна [16]. Развитие БА обусловлено не только IgE, но и IgG-антителами [17]. Уровни IgG1, IgG2 антител к клещам выше у детей, имеющих положительные кожные тесты и IgE-антитела в сыворотке крови. Также была найдена высокая корреляция между IgE и IgG1, IgG2 антителами к аллергенам клещей [16]. Сделан вывод о том, что в начальный период брон хо констрикции следующий за кон- 113

5 тактом с аллергеном вовлекаются не только тучные клетки или IgE-зависимые реакции, но и IgG-зависимые реакции. Обнаружена значительная взаимосвязь между наличием антиген-специфичного IgA в бронхоальвеалярной жидкости и специфическими IgE- и IgA-антителами в сыворотке крови, а также отмечена возможность их независимого вовлечения в патогенез реакций поздней фазы [18]. IgА-антитела к аллергену домашней пыли были найдены нами [9] в сыворотке крови у 35,7% (39) детей из 109. У 15 из 39 (38,4%), детей с наличием IgА-антител к домашней пыли выявлялись и положительные кожные пробы к этому аллергену, причем у 12 детей были и IgЕ-антитела в сыворотке крови, К D.pteronyssinus антитела IgА выявлены у 27,5% (30) детей из 109. У 11 из 30 (36,6%) детей имелись IgА антитела и положительные кожные пробы IgG4-антитела в сыворотке крови к аллергену домашней пыли выявлялись у 39,4% больных детей с БА из 109, причем у 39,5% (17) из этих детей имелись и IgE антитела к домашней пыли (r=+0,5607, р 6 ВЕСТНИК ВГМУ, 2014, ТОМ 13, 4 Участие IgE-антител в развитии аллергических реакций к грибковым аллергенам наблюдалось всего у 45,8% (38) детей из 83 (рис. 1), а у 45 детей (54,2%) обнаружены IgEнезависимые реакции. Следует отметить, что чисто IgE-зависимый механизм (т.е. без участия антител классов IgG 4 и IgA, сенсибилизированных гранулоцитов и лимфоцитов) имел место только у 12,1% (10) детей, сенсибилизированных к грибковым аллергенам. Спектр IgE-независимых реакций у детей на грибковые аллергены представлял собой комбинации различных вариантов аллергического иммунного ответа. Нередко встречался вариант сочетания IgG 4 — и IgA-антител и сенсибилизации гранулоцитов (у 16,9% детей) или лимфоцитов (у 14,7% детей). Гранулоцитарнолимфоцитарный вариант встречался у 13,3% детей, а наличие антител без клеточной сенсибилизации у 9,6% детей. Всего у 76,2% детей с астмой имелись различные варианты микогенной сенсибилизации и только 23,8% (26) всех обследованных детей с БА не имели в сыворотке крови ни специфических иммуноглобулинов классов IgE, IgG 4, IgA, ни сенсибилизации лимфоцитов или гранулоцитов к аллергенам грибов. Таким образом, нами установлена гетерогенность механизмов микогенной аллергии и выявлены следующие основные варианты иммунозависимых реакций на грибковые аллергены у детей. Микогенная аллергия часто протекает преимущественно по немедленному типу с участием IgE-антител, и повышение их уровня наблюдается у большинства больных. Грибы относятся к инфекционным аллергенам, но содержат в клеточных стенках меньше белков и липидов по сравнению с бактериями, а больше углеводных компонентов, поэтому титры IgG-антител невысокие, а в основном к ним накапливаются IgE-антитела и формируется устойчивая гиперчувствительность немедленного типа. Наряду с участием Th2, грибы активируют новые эпитопспецифические клоны Th1 типа Th17, продуцирующие семейство ИЛ- 17 и ряд других цитокинов, участвующих в иммунных реакциях [20]. Поэтому обычный ранний иммунный ответ при нарастающей стимуляции антигенами грибов (в случае прогрессирования процесса) неизбежно переходит в аллергический смешанного атопическогуморально-клеточного характера. Заключение Аллергические реакции при астме у детей гетерогенны, включают разные типы или фенотипы, нередко смешанные, что влияет на клинику заболевания. На грибковые аллергены у больных атопической астмой легкой и средней степени тяжести выявлены 7 различных вариантов иммунозависимых аллергических реакций как с наличием IgЕ-антител в крови, так и при их отсутствии с участием антител других изотипов и/или сенсибилизации гранулоцитов и лимфоцитов. У детей старшего возраста к аллергенам грибов чаще встречались антитела всех изотипов (IgE, IgG, IgA). Следовательно, на гетерогенность аллергических реакций у детей влияет возраст ребенка. Поэтому средства и методы лечения БА необходимо дифференцировать с учетом разно- Рисунок 1 Основные типы и варианты реакций к грибковым аллергенам у детей с бронхиальной астмой. 115

7 образия гуморально-клеточных механизмов аллергии. Литература 1. International consensus on (ICON) pediatric asthma / N. G. Papadopoulos [et al.] //Allergy Aug. Vol. 67, N 8. P Новиков, Д. К. Бронхиальная астма у взрослых и детей / Д. К. Новиков, В. И. Новикова, Э. А. Доценко. М. ; Витебск, с. 3. Саркисов, Д. С. Очерки истории общей патологии / Д. С. Саркисов. М. : Медицина, с. 4. Титова, Н. Д. Аллергия, атопия, IgE-антитела и концепция аллергенной сети / Н. Д. Титова // Иммунопатология, аллергология, инфектология С Балаболкин, И. И. Значение генетических факторов в развитии бронхиальной астмы у детей / И. И. Балаболкин, О. Н. Брянцева // Иммунопатология, аллергология, инфектология С Association of the ADAM 33 gene with asthma and bronchial hyper-responsiveness / P. Van Eerdewegh [et al.] // Nature Jul. Vol. 418, N Р Зайцева, О. В. Роль у-интерферона гамма в генезе бронхиальной астмы у детей / О. В. Зайцева, В. В. Малиновская // Астма Т. 2, 2. С Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum E concentrations / D. G. Marsh [et al.] // Science May. Vol. 264, N Р Новикова, Н. Д. Спектр антител к бытовым и эпидермальным аллергенам в слюне и сыворотке крови детей с бронхиальной астмой / Н. Д. Новикова, П. Д. Новиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология С Randerath, W. Kosten-nutzen-analise der behandlung von asthma bronchiale / W. Randerath, K. H. Ruhle // Allergologie Vol. 22. Р Аллергические болезни /Д. К. Новиков [и др.] ВГМУ : Витебск, с. 12. Wright, A. L. Analysis of epidemiological studies: facts and artifacts / A. L. Wright // Paediatric Respiratory Reviews Sep. Vol. 3, N 3. Р Атопический статус детей инвалидов по бронхиальной астме / Д. С. Коростовцев [и др.] // Аллергология С Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / под ред. А. Г. Чечулина. М. : Атмосфера, с. 15. Expression of the High Affinity IgE Receptor by Neutrophils of Individuals with Allergic Asthma is Both Minimal and Insensitive to Regulation by Serum IgE / J. Mora [et al.] // Clin. Immunol Jul. Vol. 132, N 1. Р Human neutrophils express the high-affinity receptor for immunoglobulin E (Fc epsilon RI): role in asthma / A. S. Gounni [et al.] // FASEB J Apr. Vol. 15, N 6. Р Distribution of IgE and IgG antibody levels against house dust mites in schoolchildren and their relation with asthma / M. Shibasaki [et al.] // J. Asthma Vol. 34, N 3. Р Antigen-specific IgE and IgA antibodies in bronchial veolar lavage fluid are associated with stronger antigen-induced late phase reaction / R. S. Jr. Peebles [et al.] // Clin. Exp. Allergy Feb. Vol. 31, N 2. Р Титова, Н. Д. Комплексная диагностика различных вариантов микогенной аллергии при бронхиальной астме / Н. Д. Титова // Иммунопатология, аллергология, инфектология С Бережная, Н. М. Семейство интерлейкинов-17 / Н. М. Бережная, Р. И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология Т. 11, 3. С Поступила г. Принята в печать г. Сведения об авторах: Новикова В.И. д.м.н., профессор, заведующая кафедрой педиатрии ФПК и ПК УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»; Новиков П.Д. д.м.н., доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии с курсом ФПК и ПК УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»; Титова Н.Д. д.м.н., доцент кафедры поликлинической педиатрии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования». Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, , г. Витебск, пр. Фрунзе, 27, УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра клинической иммунологии и аллергологии с курсом ФПК и ПК. Новиков Павел Дмитриевич. 116

источник

Широкая распространенность астмы, изменение тяжести ее течения, неудовлетворенность результатами терапии тяжелой астмы побуждают к углублению исследований по фенотипированию астмы. Индивидуальный подход к диагностике и лечению астмы у подростков всегда до

The prevalence of asthma, severity change, dissatisfaction with the treatment of severe asthma to encourage in-depth study on the phenotyping of asthma. An individual approach to the diagnosis and treatment of asthma in adolescents should always take into account the physical, social, psychological characteristics of this age period.

Несмотря на то, что термин «фенотип» был предложен еще в начале ХХ века, процесс идентификации фенотипов астмы и создания на этой основе классификационных критериев болезни оказался не совсем простым.

Проблемы патофизиологической неоднородности и клинической многоликости различных форм бронхиальной астмы (БА) активно разрабатывались отечественными учеными [1, 2], в той или иной степени находили отражение в различных классификациях [3], а современный этап изучения БА ознаменован включением понятия о гетерогенности непосредственно в определение болезни: «Астма является гетерогенным заболеванием, характеризуется, как правило, хроническим воспалением дыхательных путей» [4].

Фенотипирование заболевания и связанного с ним эндотипирования становится ключевым для выбора оптимальной терапии при астме, позволяет обеспечить дифференцированный подход к лечению, разработке индивидуальных схем терапии данного заболевания и эффективных алгоритмов применения лекарственных препаратов [5].

Фенотип (от греческого слова phainotip — являю, обнаруживаю) рассматривается как совокупность характеристик, присущих индивиду на определенной стадии развития, своеобразный «вынос» генетической информации навстречу факторам среды; это клинически наблюдаемые паттерны, клинические и морфологические находки, ответ на лечение. Фенотип формируется на основе генотипа, опосредованного рядом внешнесредовых факторов, это то, что мы видим и, возможно, можем изменить. Эндотип описывает ключевые патогенетические механизмы для определенного фенотипа астмы.

Возраст является одним из главных факторов, формирующих фенотип астмы, и включает в себя патофизиологические события, экспозицию аллергенов и триггеров, а также изменения естественного течения болезни. Важные аспекты гетерогенности детской бронхиальной астмы и ее течения в различных возрастных группах нашли свое отражение в современных клинических руководствах [6, 7].

Возрастная периодизация в клинических руководствах по детской астме опирается на особенности течения заболевания и основана на практическом удобстве, при этом выделяются следующие возрастные группы: младенцы (0–2 лет); дети дошкольного возраста (3–5 лет); школьники (6–12 лет); подростки. Следует отметить, что в международном масштабе официального определения точного возраста для подростков нет. Термин «подростки» не упоминается в международных конвенциях, но Организация объединенных наций признает подростками людей в возрасте 10–19 лет, т. е. людей, чей возраст ограничен рамками второго десятилетия жизни. Современная наука определяет подростковый возраст в зависимости от страны, региона проживания, культурно-национальных особенностей, а также пола (от 10–12 до 17–18 лет). В большинстве работ по возрастной периодизации указывается, что подростковый возраст у мальчиков длится с 13 до 16, а у девочек — с 12 до 15 лет; выделяют младший подростковый — 11–13 лет; старший подростковый — 14–15 лет, а также юношеский возраст — от 17 до 21 года у юношей и от 16 до 20 лет у девушек, то есть временные границы юношеского возраста (17–21 год) также дифференцируются в зависимости от пола. Девочки и девушки на год раньше вступают в эти периоды развития и раньше их завершают. Это обусловливается влиянием пола на интенсивность роста и развития. Каждый из этих периодов развития характеризуется своими особенностями. Предложенная возрастная периодизация построена на биологическом принципе: этот период охватывает время от начала полового созревания до момента, когда молодой организм обретает способность к эффективной репродуктивной функции (переходный, или пубертатный, период) [8].

Развитие представлений о меняющихся характеристиках астмы в различные возрастные периоды отражено в согласованном отчете ассоциации практикующих аллергологов (PRACTALL). В документе отмечается, что различные фенотипы БА могут быть определены с учетом возраста ребенка и пусковых факторов болезни. Распознавание этих различных фенотипов и тяжести заболевания может помочь в более точной оценке прогноза и стратегий терапии [6]. На рис. приведен подход к определению фенотипов БА у детей в возрасте старше 2 лет, изложенный в согласованном отчете. Преобладание того или иного фенотипа полезно для решения проблем диагностики и лечения, однако фенотипы могут сочетаться и давать феномен перекрытия.

Принципы дифференцирования фенотипов бронхиальной астмы согласно данным рекомендациям распространяются на детей дошкольного и школьного возраста и включают вирусиндуцированный фенотип; астму, индуцированную физической нагрузкой; фенотип аллергической (аллергениндуцированной) астмы и бронхиальной астмы неизвестной этиологии. Наиболее частый и заметный фенотип среди детей более старшего возраста — аллергическая (атопическая) бронхиальная астма. Отсутствие специфичного аллергического триггера может указывать на фенотип неаллергической бронхиальной астмы. Однако клиницисты должны рассматривать вероятность данного фенотипа с осторожностью, поскольку невозможность идентифицировать аллергический триггерный феномен может являться лишь свидетельством того, что он просто не был обнаружен [6, 7].

Проблемы фенотипирования астмы у подростков уже длительное время остаются в фокусе внимания, но до настоящего времени нет полного представления о формировании, а также стабильности фенотипов, особенно в связи с отсутствием продольных исследований. Не заявлены отличительные особенности фенотипов в отношении тяжести или длительности заболевания. Фенотип охватывает клинически значимые свойства болезни, но не обязательно связывает эти характеристики с этиологией и патофизиологией заболевания [9, 10].

Фенотипы БА различаются по тяжести, эффективности лечения, риску неблагоприятных исходов, риску прогрессирующего снижения функции легких и формирования необратимой бронхиальной обструкции. Представление об астме как единой болезни уходит в историческое прошлое, и все больше исследователей рассматривают астму как клинический синдром, требующий не только фенотипической детализации [11, 12], но и анализа возрастной динамики, оценки эволюции и прогноза течения болезни.

Одной из обсуждаемых тем в клинической аллергологии и пульмонологии является сравнительный анализ распространенности астмы в различных возрастных группах. Если показатели распространенности астмы у детей дошкольного и школьного возраста выше, чем у подростков, то означает ли это, что астма «исчезает» в пубертате, с тем чтобы вновь появились ее симптомы в зрелом возрасте? Связано ли это с естественным течением болезни или на этот процесс откладывает отпечаток «структура личности подростка, в которой, как писал Л. С. Выготский, нет ничего устойчивого, окончательного и неподвижного. В ней переход, все течет».

Оценка возрастной эволюции болезни от детства к зрелости предоставляет возможность получить ответы на вопросы об основных тенденциях в изменении распространенности болезни. В связи с тем, что большинство эпидемиологических исследований последних лет, касающихся распространенности БА, не всегда основывалось на методах стандартизированного сбора и анализа данных и, следовательно, не позволяло осуществлять корректные сравнения многочисленных данных, полученных в разных странах, было организовано уникальное эпидемиологическое исследование, которое внесено в Книгу рекордов Гиннеса в 2004 г. как самое большое эпидемиологическое исследование у детей. В нем участвовали 1 018 846 детей из 105 стран мира, 306 научно-исследовательских центров из многих стран Европы, Северной и Латинской Америки, Африки, Австралии. Это Международное исследование астмы и аллергии у детей (International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), в основе которого лежит стандартизированная методология, рекомендованная и одобренная Всемирной организацией здравоохранения (World Health Organization, WHO) [13–15].

В первой (1993–1997) и третьей (2000–2003) фазах ISAAC участвовали две возрастные группы детей: 13–14 лет и 6–7 лет. В России исследования, выполненные по программе ISAAC в Москве в 1993 г., предусматривали анкетирование только старшей возрастной группы. Обследование двух возрастных контингентов 13–14 и 6–7 лет впервые было проведено в Новосибирске под руководством проф. С. М. Гавалова по инициативе академика РАМН, проф. А. Г. Чучалина и под патронажем проф. Д. Шарпена (Франция). Издание валидизированного вопросника ISAAC на русском языке позволило провести исследования во многих других регионах России и улучшить диагностику БА у детей. Основные результаты российских исследований показывают, что в обеих возрастных группах распространенность симптомов БА была сопоставима со среднемировыми и северовосточноевропейскими показателями [16].

Программа ISAAC позволила выявить значительную вариабельность симптомов в различных регионах и даже внутри одной страны. Анализ результатов выполнения программы ISAAC в России показывает, что даже в опубликованных работах отмечаются неточности в методологии исследований и трактовке полученных данных. Причинами этого можно считать отсутствие единого координационного центра проведения подобных исследований в России.

Распространенность БА очень вариабельна и составляет от 0,5% до 15–20% в детской популяции. В разных странах мира частота бронхиальной астмы увеличивается: во многих англоязычных странах сообщается об увеличении распространенности заболевания. Однако эти тенденции также вариабельны. В настоящее время опубликованы результаты III фазы программы ISAAC, представляющей собой повторение I фазы исследования через 5–10 лет в 106 центрах из 56 стран. В большинстве стран распространенность признаков астмы существенно не изменилась между I и III фазами (1993–2003) и в некоторых странах даже уменьшилась.

Встречаемость текущих симптомов (за предшествовавшие 12 месяцев) изменялась медленно от 13,2% до 13,7% у детей 13–14 лет (среднее увеличение 0,06% в год) и от 11,1% до 11,6% у детей 6–7 лет (среднее увеличение 0,13% в год). Частота тяжелой астмы и распространенность астмы, измеренной с помощью видеоопросников, колебалась незначительно [17].

Корректное сравнение динамики эпидемиологических данных, полученных по стандартизированной методологии ISAAC в России, возможно только в двух регионах. В Москве за период с 1993 по 2002 г. зафиксирован рост распространенности текущих показателей почти в 2,5 раза, особенно ночных симптомов. В Новосибирске сравнение результатов 1996 и 2002 гг. свидетельствует о стабильной частоте признаков БА у старших и младших школьников (это единственные данные по России, которые вошли в представленные выше результаты программы ISAAC, фаза III). Сохраняется преобладание легких, редко рецидивировавших форм патологии в обеих возрастных группах (81,2% и 81,5% соответственно), отмечен прогредиентный рост тяжелых приступов удушья у восьмиклассников, зарегистрировано увеличение сочетанного поражения верхних и нижних отделов респираторного тракта (с 3,7% до 4,8%).

С 2003 г. исследований в мире по стандартизированным координированным эпидемиологическим программам не проводилось, поэтому с этого времени не представляется возможным оценить распространенность и тяжесть астмы в мировом масштабе и нельзя экстраполировать полученные данные на регионы, где подобные исследования не были проведены, хотя в последующем выполнялись инициативные исследования с использованием вопросников и методологии ISAAC в других регионах России и мира.

Эти исследования не позволяют дать однозначного ответа на вопрос об изменении фенотипов астмы от раннего детства к подростковому периоду, поскольку применение вопросника ISAAC ограничено по возрастному параметру — школьники младших (6–7 лет) и старших (13–14 лет) классов, без привлечения других возрастных категорий детей [14].

В связи с этим большой интерес представляет анализ специальной исследовательской программы, ориентированной на подростков в возрасте от 15 до 18 лет. Для этой группы Комитетом экспертов Европы по астме и аллергии был разработан новый инструмент исследования — вопросник GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network — Глобальная сеть по аллергии и астме в Европе) [18].

Вопросник GA2LEN состоит из четырех разделов: паспортные данные; вопросы о наличии у респондента бронхиальной астмы и астма-подобных симптомов, аллергического ринита (АР), атопического дерматита (АД). Кроме информации об аллергических болезнях в вопроснике GA2LEN учтены факторы риска формирования и обострения БА, АР и АД. В феврале 2005 г. состоялось совещание рабочей группы GA2LEN, которая обобщила 18 когортных исследований с рождения, оценивающих астму и атопию. Первое исследование началось в Дании, большинство последующих — в Северной и Западной Европе (Великобритания, Германия, Норвегия, Швеция, Нидерланды). С 1996 г. когортные исследования с рождения были начаты в Испании и Италии. Ежегодно стартовало по крайней мере одно новое исследование когорт с рождения, 7 — только в 1996–1997 гг. 5 больших исследований в Норвегии, Швеции, Нидерландах и Германии набирали более 3000 участников каждое.

Эти исследования оценивали распространенность, естественное течение, факторы риска астмы и атопических заболеваний. В большинстве случаев исследования проводились в больших городах (или городах с метрополитеном), что позволяет оценивать эти результаты только для городов, переносить их на население страны в целом нельзя [19].

В России в рамках международного исследования GA2LEN было проведено изучение распространенности БА в популяции подростков двумя исследовательскими центрами России в Москве и Томске [20]. В указанных центрах на основании собственных баз данных создана сплошная выборка детей в возрасте от 15 до 18 лет.

В исследование были включены 2014 подростков (1004 в Москве и 1010 — в Томске). При условном распределении 1:1 выборки обоих исследовательских центров по количеству включенных пациентов были сопоставимы (р = 0,818). Распределение подростков, включенных в исследование по полу, было следующим: 44,6% мальчики и 55,4% девочки. При этом значимых различий как между регионами проживания респондентов, так и внутри групп по географическому признаку (Москва и Томск) установлено не было. Средний возраст подростков исследуемой группы составил 15,48 ± 0,02 года. Однако при разделении по половому признаку установлено, что девочки были старше мальчиков во всей популяции и в городе Томске (р 0,05). Все эти пациенты имели в детском возрасте легкую атопическую БА (8% от всех больных легкой БА в когорте).

Продолжение читайте в следующем номере.

Н. Г. Астафьева 1 , доктор медицинских наук, профессор
И. В. Гамова, кандидат медицинских наук
Е. Н. Удовиченко, кандидат медицинских наук
И. А. Перфилова, кандидат медицинских наук
И. Э. Михайлова
О. С. Наумова

ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов

источник

Что такое бронхиальная астма? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Сергеева А. Л., аллерголога со стажем в 10 лет.

Бронхиальная астма (БА) — заболевание, характерным проявлением которого является хроническое воспаление дыхательных путей, респираторные симптомы (свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель), которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей. [1]

БА занимает лидирующую позицию по распространенности среди населения. Если верить статистике, за 15 лет зафиксировано удвоение количества заболевших этой патологией.

По оценкам ВОЗ, сегодня БА болеет примерно 235 млн человек, а к 2025 году прогнозируется увеличение до 400 млн человек в мире. [1] Так, в исследованиях 3 фазы (ISSAC) также выявлен рост мировой заболеваемости БА у детей в возрасте 6-7 лет (11,1-11,6%), среди подростков 13-14 лет (13,2-13,7%). [2] [3]

На появление и развитие БА влияет ряд причин.

Внутренние причины:

1. пол (в раннем детстве преимущественно болеют мальчики, после 12 лет девочки);

2. наследственная склонность к атопии;

3. наследственная склонность к гиперреактивности бронхов;

Внешние условия:

1. аллергены:

• неинфекционные аллергены: бытовые, пыльцевые, эпидермальные; грибковые аллергены;
• инфекционные аллергены (вирусные, бактериальные);

2. инфекции дыхательных путей. [4]

Характерные симптомы БА, на которые жалуются большинство больных, включают:

• кашель и тяжесть в груди;
• экспираторная одышка;
• свистящее дыхание.

Проявления БА изменчивы по своей тяжести, частоте появления и зависят от контакта с различными аллергенами и другими триггерными факторами. Зависят они и от подобранного противоастматического лечения, количества и тяжести сопутствующих заболеваний. Чаще всего симптомы БА беспокоят в ночное время или в ранние утренние часы, а также после физических усилий, что приводит к снижению физической активности больных. Воспалительные изменения в бронхиальном дереве и гиперреактивность дыхательных путей выступают основными патофизиологическими признаками БА. [5]

Механизмы, вызывающие основные симптомы БА [5]

Патогенез бронхиальной астмы можно наглядно представить в виде схемы:

Сегодня есть огромное количество классификаций БА. Ниже представлены основные, они помогают в понимании причин и необходимы для статистики. Кроме того, приведен современный подход в рассмотрении проблемы астмы, как выделение фенотипов астмы. [1] [6]

В России используется следующая классификация БА:

Классификация БА (МКБ-10)

Приоритетное внимание сейчас уделяется персонализированной медицине, которая на данный момент не имеет возможности создания индивидуального лекарственного препарата и способов обследования или предупреждения развития заболевания для конкретного больного, но предложено выделять отдельные категории. Эти подгруппы больных называют фенотипами БА, характеризующимися особенностями в причинах, развитии, методах обследования и терапии. [1] [8]

На данный момент существуют следующие фенотипические формы БА:

1. Аллергическая БА. Этот тип не представляет сложности в диагностике — дебют заболевания выпадает на детский возраст, связан с отягощенным аллергологическим анамнезом. Как правило, у родственников также имеются респираторные или кожные проявления аллергии. У людей с этой разновидностью БА зафиксировано иммунное воспаление в бронхиальном дереве. Эффективно лечение больных этим типом БА местными кортикостероидами ( ГКС).
2. Неаллергическая БА. Этим типом БА болеют преимущественно взрослые, в анамнезе нет аллергопатологии, наследственность по аллергии не отягощена. Характер воспалительных изменений в бронхах этой категории бывает нейтрофильно-эозинофильным, малогранулоцитарным или сочетать эти формы. ИГКС плохо работают в лечении этого типа БА.
3. Астма с постоянной констрикцией дыхательных путей. Есть такая группа пациентов, у которых начинаются необратимые изменения в бронхах, как правило, это люди с неконтролируемыми симтомами БА. Изменения в бронхиальном дереве характеризуются перестройкой стенки бронхов. Терапия данных пациентов сложна и требует пристального внимания.
4. Астма с запоздалым началом. Большинство больных, в основном женского пола, заболевают астмой в солидных годах. Эти категории больных требуют назначения повышенных концентраций ИГКС или становятся почти резистентными к базовой терапии.
5. Астма в сочетании с лишним весом. Этот тип учитывает, что категория людей с превышением веса и БА страдают более тяжелыми приступами удушья и кашлем, постоянно бывает одышка, а изменения в бронхах характеризуются умеренным аллергическим воспалением. Лечение данных пациентов начинается с коррекции эндокринологических отклонений и диетотерапии.

Если вовремя не поставить диагноз бронхиальной астмы и не подобрать терапию, которая позволит контролировать течение болезни, могут развиться осложнения:

1. легочное сердце, вплоть до острой сердечной недостаточности;
2. эмфизема и пневмосклероз легких, дыхательная недостаточность;
3. ателектаз легких;
4. интерстициальная, подкожная эмфизема;
5. спонтанный пневмоторакс;
6. эндокринные расстройства;
7. неврологические расстройства.

Бронхиальная астма представляет собой клинический диагноз, который устанавливает врач, учитывая жалобы, анамнестические особенности пациента, функциональные методы диагностики с учетом степени обратимости обструкции бронхов, специального обследования на наличие аллергопатологии и дифференциальной диагностики с прочими болезнями со схожими жалобами. Дебют развития заболевания чаще всего происходит в возрасте от 6 лет, реже после 12 лет. Но появление возможно и в более позднем возрасте. [9] Пациенты жалуются на эпизоды затрудненного дыхания ночью, в предутренние часы или связывают жалобы с эмоциональной, а иногда и физической перегрузкой. Эти симптомы сочетаются с затруднением дыхания, с нарушениями выдоха, «свистами» в груди, рецидивирующим кашлем с небольшим количеством мокроты. Эти симптомы могут купироваться самостоятельно или с использованием лекарственных бронхорасширяющих препаратов. Необходимо связать появления признаков БА после взаимодействия с аллергенными веществами, сезонность появления симптомов, связь с клиническими признаками насморка, присутствие в анамнезе атопических заболеваний или астматических проблем.

При подозрении на диагноз БА следует задать вопросы:

1. Беспокоят ли вас приступы похрипывания в легких?
2. Бывает ли покашливание в ночное время?
3. Как вы переносите физическую нагрузку?
4. Беспокоят ли вас тяжесть за грудиной, покашливание после пребывания в запыленных помещениях, контакта с шерстью животных, в весенне-летний период?
5. Заметили ли вы, что чаще болеете дольше двух недель, и заболевание часто сопровождается кашлем и одышкой?

Специфические методы постановки диагноза

1. Оценка функции работы легких и степени возвратимости бронхиальной констрикции

• Спирометрия — это основной и простой метод исследования тяжести и возвратимости обструкции бронхов, применяемый также для последующей оценки течения БА. При проведении ФВД можно выявить тип изменений бронхиального дыхания (обструктивный, рестриктивный, смешанный), оценить тяжесть состояния. Для точной диагностики возвратимости бронхиальной констрикции можно применить пробу с бронхорасширяющими препаратами. Общепринятым положительным тестом считается прирост ОФВ1≥12%. Применяют следующие виды бронходилататоров: β2-агонисты быстрого эффекта (сальбутамол, фенотерол, тербуталин) с контролем ответа в течение 14 минут. Положительный тест свидетельствует об обратимости значений нарушений при БА. [9]
• Пикфлоуметрия. Часто применяется измерение пиковой скорости выдоха с помощью специального простого аппарата — пикфлоуметра. Необходимо объяснить больным, как измерять ПСВ в утренние часы (до пользования лекарственными препаратами); в этом случае измеряем самое минимальное значение ПСВ. Измерение ПСВ необходимо сделать и поздним вечером, это будет самый высокий уровень ПСВ. Изменчивость в течение суток ПСВ называют амплитудой ПСВ. Фиксирование ПСВ следует проводить около 2-3 недель. Данное исследование оценивает ПСВ в домашних и рабочих условиях, что позволяет определить, как влияют факторы внешней обстановки на самочувствие пациента (аллергены, профессиональные факторы, физическая нагрузка, стрессы и другие триггеры). [10]
• Определение гиперреактивности бронхов. Присутствие гиперреактивности бронхиального дерева считается важным критерием для постановки диагноза БА. Самым используемым методом исследования гипервосприимчивости бронхов на данный момент является бронхоконстрикторный тест с биологически активными веществами (метахолином, гистамином), а также физической нагрузкой. Оценка показателей исследования оценивается по изменениям ОФВ1. При уменьшении показателей ОВФ1 более чем на 20% (от первоначальных цифр) тест можно считать положительным. [8]

2. Аллергообследование. Подразумевает проведение аллергопроб на коже, тестов-провокаторов с некоторыми видами аллергенов, лабораторного исследования для выявления специфических IgE-антител. Наиболее распространенными являются кожные пробы, так как это простые методы по технике выполнения, достоверно точные и безопасные для пациентов.

2.1. Существуют следующие виды кожных аллергопроб по технике выполнения:

• скарификационные аллергопробы;
• пробы уколом (prick-test);
• внутрикожные пробы;
• аппликационные пробы

Чтобы проводить кожные пробы, необходимы данные из истории болезни пациента, свидетельствующие за однозначную связь жалоб и контакта с тем аллергеном или их группой в патогенезе болезни, IgE-зависимый тип аллергической реакции.

Кожное тестирование не проводится в случаях:

• обострения аллергического заболевания;
• острых вирусных или бактериальных заболеваний (ОРВИ, назофарингиты, бронхиты и др.);
• тяжелой формы астмы, ее неконтролируемого течения (ОФВ1 [10]

2.2. Провокационный ингаляционный тест. Эксперты Респираторного Общества из Европы рекомендуют проводить данное исследование. Перед исследованием проводят спирометрию, и если уровень ОФВ1 не снижается ниже отметки 70% от нормы, пациент допускается до провокации. Используют небулайзер, с помощью которого можно струей выдавать определенные дозы аллергена, и пациент делает несколько ингаляций с определенными разведениями аллергенов под постоянным контролем врача-аллерголога. После каждой ингаляции оцениваются результаты через 10 мин трижды. Тест расценивается как положительный при уменьшении ОФВ1 на 20% и больше от начальных показателей.

2.3. Методы лабораторной диагностики. Диагностика в лаборатории выступает неосновным методом. Проводится, если необходимо еще одно исследование для подтверждения диагноза. Основными показаниями для назначения лабораторной диагностики являются:

• возраст до 3-х лет;
• в анамнезе тяжелые аллергические реакции на кожное обследование;
• основное заболевание протекает тяжело, практически без периодов ремиссии;
• дифференциальная диагностика между IgE-опосредованными и не-IgE-опосредованными типами аллергических реакций;
• обострение кожных заболеваний или особенности строения кожи;
• требуется постоянный прием антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов;
• поливалентная аллергия;
• при проведении кожного тестирования получают ложные результаты;
• отказ больного от кожных проб;
• результаты кожных проб не совпадают с клиническими данными.

В лабораториях применяют следующие методы определения общего и специфического IgE — радиоизотопный, хемилюминисцентный и иммуноферментный анализы.

Самый новый подход к диагностике аллергических заболеваний на данный момент — это молекулярное аллергообследование. Оно помогает более точно поставить диагноз, рассчитать прогноз течения болезни. Для диагностики важно учитывать следующие нюансы:

1. отличие истинной сенсибилизации и перекрестных реакций у больных с полиаллергией (когда имеется широкий спектр сенсибилизации);
2. снижение риска тяжелых системных реакций при проведении аллергообследования, что улучшает приверженность пациентов;
3. точное определение подтипов аллергенов для проведения аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ);
4. наиболее распространена технология чипов Immuna Solid phase Allergen Chip (ISAC). Это самая полноценная платформа, которая включает в себя более 100 аллергенных молекул в одном исследовании.

Сегодня, к сожалению, современная медицина не может вылечить больного от бронхиальной астмы, однако все усилия сводятся к созданию терапии с сохранением качества жизни пациента. В идеале при контролируемой БА должны отсутствовать симптомы заболевания, сохраняться нормальными показатели спирометрии, отсутствовать признаки патологических изменений в нижних отделах легких. [1]

Европейскими рекомендациями предложен ступенчатый подход к лечению:

Фармакотерапию БА можно разделить на 2 группы:

1. Препараты ситуационного использования
2. Препараты постоянного использования

Препараты для купирования приступов следующие:

1. коротко-действующие β-адреномиметики;
2. антихолинергические препараты;
3. комбинированные препараты;
4. теофиллин.

К препаратам для поддерживающей терапии относят:

1. ингаляционные и системные глюкокортикостероиды;
2. комбинации длительно действующих β2-агонистов и ГКС;
3. теофиллины с длительным действием;
4. антилейкотриеновые препараты;
5. антитела к имммуноглобулину Е.

Для терапии БА важны как лекарственные препараты, так и способы введения данных веществ в организм и дыхательные пути. Препараты могут назначаться внутрь per os, парентерально, ингаляционно.

Выделяют следующие группы доставки лекарственных препаратов через дыхательные пути:

• аэрозольные ингаляторы;
• порошковые ингаляторы;
• небулайзеры.

Самым современным и исследованным методом лечения аллергической БА с подтвержденной эффективностью является АСИТ (аллерген-специфическая иммунотерапия). АСИТ на данный момент является единственным способом терапии, который меняет развитие болезни, действуя на механизмы патогенеза астмы. Если вовремя провести АСИТ, данное лечение способно приостановить переход аллергического ринита в астму, а также пресечь переход легкой формы в более тяжелую. А также преимущества АСИТ — это возможность не дать появиться новым сенсибилизациям.

АСИТ при БА проводится пациентам с:

• легкой или средней тяжести формой заболевания (цифры ОФВ1 должны быть не менее 70% от нормы);
• если симптомы астмы не полностью контролируются гипоаллергенным бытом и лекарственной терапией;
• если у пациента имеются риноконъюнктивальные симптомы;
• если пациент отказывается от постоянной формакотерапии;
• если при проведении фармакотерапии возникают нежелательные эффекты, которые мешают пациенту.

Сегодня мы можем предложить пациентам следующие виды АСИТ:

• инъекционное введение аллергенов
• сублингвальное введение аллергенов

В современных условиях нет доказательств, что экологические, климатические факторы, нарушения питания могут ухудшать течение БА, и устранение этих триггеров поможет снизить тяжесть заболевания и уменьшить объем фармакотерапии. Требуется проведение дальнейших клинических наблюдений в этом ключе. [7]

Выделяют первичную профилактику. Она включает:

• элиминацию аллергенов во время беременности и в первые годы жизни ребенка (гипоаллергенный быт и гипоаллергенная диета);
• кормление грудью;
• молочные смеси;
• пищевые добавки во время беременности (существует несколько гипотез протективного эффекта рыбьего жира, селена, витамина Е);
• отказ от курения во время беременности.

Вторичная профилактика включает:

• избегать поллютантов (повышение концентраций озона, окислов озона, взвесей частиц, аэрозолей кислот);
• борьба с клещами домашней пыли;
• не заводить домашних животных;
• отказ от курения в семье.

источник