А.В. ЕМЕЛЬЯНОВ, д.м.н., профессор, Северо-Западный государственный медицинский универси-тет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
Высокая медико-социальная значимость бронхиальной астмы (БА) обусловлена ее широкой (5–10%) распространенностью, существенным снижением качества жизни пациентов и высокой стоимостью лечения. Тяжелые обострения астмы могут явиться причиной смерти больных разного возраста. Исследования, выполненные в разных странах мира, свидетельствуют о недостаточном контроле астмы в реальной клинической практике [1, 2]. Так, в России 56% больных, наблюдаемых специалистами и терапевтами, имеют неконтролируемое течение заболевания [3]. Эти данные определяют необходимость совершенствования терапии БА.
Одним из наиболее широко используемых в практической работе и активно изучаемых в клинических исследованиях вариантов лечения являются ингаляционные глюкокортикоиды в сочетании с b 2 — адреномиметиками длительного действия. Настоящая статья посвящена их новой фиксированной комбинации, содержащей мометазон фуроат и формотерол (Зенхейл). Она зарегистрирована для лечения пациентов 12 лет и старше в виде дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ, 50/5, 100/5 и 200/5 мкг) со счетчиком доз.
Фармакологические свойства. Фармакодинамика
Мометазон фуроат (МФ) – это синтетический гетероциклический 17-членный глюкокортикоид, содержащий в положении 17 эстер фуроата, а в 9 и 21 положениях атомы хлора. В исследованиях in vitro установлено, что он снижает секрецию клеток, принимающих участие в развитии воспаления дыхательных путей (Т-хелперов, базофилов), тормозит экспрессию адгезивных молекул эпителием и активирует апоптоз эозинофилов. Выраженность противовоспалительного эффекта МФ in vitro аналогична таковой флутиказона пропионата (ФП) и превышает эффекты будесонида (БУД), беклометазона дипропионат (БДП), триамцинолона ацетонид [4]. При выполнении ингаляционного провокационного теста на мышах показано, что МФ достоверно по сравнению с плацебо снижает синтез интерлейкина 4, 5, а также число Т-хелперов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [5].
Установлено, что МФ имеет более высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам, чем флутиказона пропионат ( в 1,5 раза), будесонид (в 5 раз), триамцинолон ацетонид (в 7 раз) и дексаметазон (в 12 раз) [6]. Полученные данные свидетельствуют о высокой противовоспалительной активности МФ, что имеет важное значение при лечении БА.
В нескольких исследованиях показано, что МФ в дозах ≤ 1 200 мкг/сут (в форме порошкового инга-лятора) обладает минимальным действием на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, оцениваемой по суточной продукции кортизола крови [7].
Формотерол фумарат является производным фенилэтаноламина и относится к селективным β2-адреномиметикам. Он обладает быстрым (начало через 2–3 мин) дозозависимым бронхорасширяющим эффектом, продолжающимся до 12 ч. Его максимально разрешенная доза для лечения астмы составляет 54 мкг/сут. Формотерол (Ф), как и другие 2-адреноагонисты, представляет собой ра-цемическую смесь (50:50) двух оптических изомеров- R (-) и S (+) энантиомеров. Фармакологическая активность R-изомеров в 40–100 раз выше таковой S-энантиомеров, при этом последний не препятствует воздействию (R)- энантиомера на гладкие мышцы трахеи [8].
Комбинация мометазон фуроат/формотерол (МФ/Ф) в форме ДАИ (100/10, 200/10 и 400/10 мкг 2 раза в день в течение 2 нед.) дозозависимо снижала концентрацию NO выдыхаемого воздуха и уровень эозинофилов в индуцированной мокроте, являющихся маркерами воспаления дыхательных путей у больных БА [9]. Выраженность и скорость бронхолитического эффекта МФ/Ф в дозе 400/10 мкг, оцениваемая по изменению объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) в течение 12 ч после ингаляции, была аналогична таковой у Ф в дозе 10 мкг [7].
Не выявлено влияния терапевтических и высоких доз (400/10, 400/20 и 400/40 мкг) препарата на частоту сердечного ритма, уровень глюкозы и калия сыворотки крови у здоровых и пациентов с астмой [9].
Абсолютная биодоступность МФ при ингаляции у больных астмой при cоставляет 5–7%. Она складывается из проглоченной ( 65 лет) [8].
Клинические исследования МФ/Ф. Эффективность
Эффективность и безопасность новой комбинации МФ/Ф изучалась в трех многоцентровых между-народных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы продолжительностью от 12 до 26 нед., в которых принимали участие и российские центры. В исследова-ниях участвовали пациенты с персистирующей астмой в возрасте 12 лет и старше, у которых контроль заболевания не был достигнут при назначении низких (n = 746), средних (n = 781) и высоких (n = 728) доз ИГКС. Дозы МФ/Ф (в форме ДАИ) в исследованиях составляли 100/10, 200/10 мкг и 400/10 мкг 2 раза в день. В качестве групп сравнения применялись монотерапия эквивалентными дозами МФ, Ф или плацебо [14–16]. Первичными критериями эффективности в этих исследованиях являлись: время тяжелого обострения (МФ/Ф против Ф для оценки роли МФ в комбинации), прирост ОФВ1 в течение 12 ч после назначения утренней дозы препарата в конце лечения (МФ/Ф против МФ для изучения значения Ф в комбинированном препарате). Вторичные критерии эффективности: изменения качества жизни, контроля астмы, выраженности клинических симптомов, утренних показателей функции легких (ОФВ1, пиковая скорость выдоха), частота использования 2-адреномиметиков короткого действия.
У пациентов, получавших до включения в исследование низкие дозы МФ (100 мкг 2 раза в день), комбинация МФ/Ф (100/10 мкг 2 раза в день) по сравнению с Ф (10 мкг 2 раза в день) и МФ (100 мкг 2 раза в день) достоверно увеличивала время до первого тяжелого обострения астмы и обеспечивала значимый прирост функции легких через 26 нед. лечения. В группе, получавшей МФ/Ф, отмечалось существенное улучшение качества жизни и контроля астмы по сравнению с Ф и плацебо [14].
У больных, которые не достигали контроля астмы при лечении средними дозами МФ (400 мкг/ день), назначение МФ/Ф (200/10 мкг 2 раза в день) в течение 26 нед. достоверно удлиняло время до первого тяжелого обострения, сокращало частоту таких эпизодов и улучшало качество жизни по сравнению с Ф (10 мкг) и плацебо [15]. МФ/Ф в большей степени, чем МФ (200 мкг 2 раза в день), Ф и плацебо вызывал улучшение функции легких и контроль астмы. Прирост ОФВ1 отмечался в тече-ние 5 мин после ингаляции МФ/Ф, был максимальным через 2–3 ч и сохранялся в течение 12 ч.
В третьем исследовании участвовали пациенты, у которых контроль астмы не достигался при лечении высокими дозами МФ (800 мкг/сут). Больные получали МФ/Ф в дозах 200/10 мкг и 400/10 мкг 2 раза в день, а также монотерапию МФ (400 мкг 2 раза в день) в течение 12 нед. Обе дозы МФ/Ф с первого дня назначения вызывали больший прирост ОФВ1 (первичный критерий эффективности), улучшение контроля астмы и снижение частоты ее обострений, чем МФ.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что между МФ и Ф имеется аддитивное взаимодействие. Оба компонента комбинации МФ/Ф способствуют проявлению ее клинической эффективности.
В открытом многоцентровом 12-недельном исследовании МФ/Ф (200/10 мкг 2 раза в сутки, n = 371 чел.) сравнивался с комбинацией флутиказона пропионат/сальметерола (ФП/Салм, 250/50 мкг 1 инг 2 раза в день в виде порошкового ингалятора, n = 352 чел.) [17]. Оба препарата вызывали одинаковый прирост легочной функции (первичный критерий эффективности). Скорость прироста ОФВ1 в первый день исследования (вторичный критерий эффективности) через 5 мин после ингаляции МФ/Ф была большей (200 мл), чем ФП/Салм (90 мл), что отражает быстроту бронхолитического эффекта Ф по сравнению с Салм. В обеих группах отмечалось в равной степени улучшение контроля астмы, качества жизни больных и уменьшение выраженности симптомов.
Полученные данные свидетельствуют о том, что по клинической эффективности МФ/Ф не уступает ФП/Салм, превосходя последний по скорости наступления бронхолитического эффекта.
Безопасность МФ/Ф в дозах 100/10, 200/10 400/10 мкг 2 раза в день изучалась в 5 многоцентровых международных рандомизированных клинических исследованиях III фазы длительностью от 12 до 52 нед., включавших более 3 000 пациентов с астмой в возрасте 12 лет и старше [14–19]. Основанием для назначения фиксированной комбинации было отсутствие контроля БА при использовании монотерапии низкими, средними и высокими дозами ИГКС.
Профиль побочных эффектов МФ/Ф соответствовал таковому при лечении отдельными монокомпо-нентами препарата и ФП/Салм. У пациентов не отмечалось клинически значимых изменений в анализах крови и ЭКГ.
Зарегистрированные нежелательные явления приведены в таблице 1 в зависимости от часто-ты их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, Cписок литературы
источник
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Мометазона фуроат, бронхиальная астма, asthma, inhaled corticosteroids, mometasone furoate
Мометазона фуроат (МФ) – высокоаффинный топический глюкокортикостероид – хорошо известен российским врачам разных специальностей. Им пользуются дерматологи и аллергологи в виде крема, мази и лосьона Элоком (зарегистрированы в России в 2008 и 2009 гг.) для ослабления и ликвидации воспалительных явлений и зуда при дерматозах, поддающихся глюкокортикостероидной терапии, у взрослых и детей в возрасте от 2 лет. Другая топическая форма мометазона – назальный дозированный спрей Назонекс (зарегистрирован в 2009 г.) – показана при сезонном круглогодичном аллергическом рините у взрослых и детей старше 2 лет, при синуситах у взрослых и детей старше 12 лет (в составе комбинированной терапии), а также при полипозе носа. МФ, назначенный внутрь в дозе 200 мкг в течение 2 месяцев, эффективен при лечении эозинофильного эзофагита, что было показано в пилотном исследовании [1].
В настоящее время в практику пульмонолога и аллерголога вошла новая топическая форма МФ – Асманекс с многодозным порошковым ингалятором Твистхейлер [2]. К 2011 г. мометазона фуроат для лечения БА был зарегистрирован в 40 странах мира, причем в США в 2005 г. его применение было разрешено у пациентов с 12 лет, а с 2008 г. – с 4 лет [3].
Препарат имеет достаточную доказательную базу, основанную на большом количестве клинических исследований, часть из которых включена в настоящий обзор. Отметим, что в исследованиях МФ применяли в дозирующем аэрозольном ингаляторе (ДАИ) и порошковом ингаляторе (ДПИ), один и два раза в день, в сравнении и в сочетании с другими препаратами.
Аллергологи из Калифорнии в 2006 г. опубликовали обзор 57 публикаций, посвященных лечению БА с помощью МФ. Проведенные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) показали, что МФ-ДПИ, назначенный в вечернее время один раз в сутки (200 или 400 мкг), был эффективен у больных БА легкого и среднетяжелого течения, которые ранее получали только короткодействующие бета-2-агонисты (КДБА) или находились на поддерживающей терапии другими ИГКС. У больных с БА тяжелого течения МФ-ДПИ в дозе 400 мкг 2 раза в сутки позволял отказаться от применения или значительно снижал дозу системных глюкокортикостероидов при улучшении функции легких, симптомов БА и качества жизни [5, 6]. Было сделано заключение о том, что МФ обеспечивает врачей первичного звена и специалистов безопасным, эффективным и удобным препаратом для лечения БА [6].
МФ был изучен в отдельном исследовании, проведенном в Великобритании, при неэозинофильной БА, которая может быть резистентной к ИГКС. В сравнении с плацебо при 8-недельной ингаляционной терапии МФ произошло улучшение результата теста с метахолином и улучшение качества жизни, связанного с БА неэозинофильной природы [7].
Американские исследователи обобщили результаты двух 12-недельных РКИ МФ-ДПИ при применении вечером 400 мкг один раз в сутки (286 больных) и 200 мкг два раза в сутки (400 больных) у пациентов, которые ранее получали ИГКС. МФ-ДПИ в суточной дозе 400 мкг (за 1 или 2 ингаляции) приводил к достоверному улучшению качества жизни у больных с персистирующей БА [8].
Новозеландские исследователи провели метаанализ 2533 случаев БА из 9 исследований и оценили эффективность применения МФ один раз в день и в зависимости от дозы МФ у больных БА. Не было выявлено преимуществ двукратного дозирования МФ перед однократным (с разницей в пулах в 0,02 л, 95% доверительный интервал (ДИ) (-0,06)–(-0,10)) в отношении изменения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) по сравнению с исходным значением. Увеличение ОФВ1 при применении дозы 400 мкг было более выраженным, чем при применении 200 мкг, с разницей между пулами в 0,09 л (95% ДИ 0,04–0,13) [9].
Входящий в практику новый препарат обязательно должен быть как минимум не хуже аналогов.
Влияние 400 мкг МФ-ДПИ 1 раз в день на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему сопоставляли с влиянием при использовании ДАИ беклометазона дипропионата (БД-ДАИ) 2 раза в день. Среднее снижение относительно исходных значений площади под кривой 24-часовой концентрации кортизола сыворотки крови AUC(0–24) у получавших МФ-ДПИ было достоверно ниже в сравнении с БД-ДАИ, доставленного как с помощью фреонового, так и бесфреонового ДАИ. Отмечена тенденция к более высоким значениям утренней и вечерней ПСВ у пациентов, получавших МФ-ДПИ, в сравнении с БД-ДАИ. Авторы сделали заключение о том, что МФ-ДПИ в меньшей степени влияет на уровень кортизола крови, чем БД-ДАИ в виде фреонового или бесфреонового ингалятора [11].
источник
Аэрозоль для ингаляций дозированный в виде суспензии от белого до почти белого цвета.
| 1 доза | |
| мометазона фуроат | 200 мкг**** |
| формотерола фумарата дигидрат | 5 мкг** |
Вспомогательные вещества: этанол — 1.2526 мг, олеиновая кислота — 3.5 мкг, гептафторпропан — 68.0861 мг.
120 доз — баллоны алюминиевые (1) в комплекте с актуатором со встроенным счетчиком доз — пачки картонные.
** указано номинальное количество, фактическое количество составляет 6.1 мкг для компенсации потерь при проведении ингаляции.
**** указано номинальное количество, фактическое количество составляет 242 мкг для компенсации потерь при проведении ингаляции.
Бронходилатирующиее комбинированное средство.
Мометазона фуроат – ГКС, обладающий местным противовоспалительным действием. Мометазона фуроат значительно ингибирует высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов. В культуре клеток мометазона фуроат выраженно ингибирует синтез и высвобождение ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6 и ФНОα и является мощным ингибитором продукции ТH2 цитокинов, ИЛ-4 и ИЛ-5 в человеческих CD4+ Т-клетках.
Формотерол является сильным селективным бета 2 -адреномиметиком. В среднем бронходилатирующий эффект у пациентов с обратимой бронхообструкцией длится 12 ч. Формотерол ингибирует высвобождение гистамина и лейкотриенов в ткани легкого. В доклинических исследованиях были показаны некоторые противовоспалительные свойства, такие как ингибирование развития отека и накопления клеток воспаления.
После ингаляции одной или нескольких доз, мометазона фуроат (от 200 до 800 мкг) быстро всасывается, постепенно переходя в фазу пролонгированного всасывания. Среднее значение T max составляет от 0.5 до 4 ч. Мометазона фуроат быстро выводится из плазмы, средняя скорость около 12.5 мл/мин/кг независимо от дозы. Эффективный период T 1/2 составляет 25 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 14% у здоровых добровольцев и от 5% до 7% у пациентов с бронхиальной астмой.
После в/в болюсного введения при равновесной концентрации V d составляет 152 л. Исследования in vitro показали высокое связывание мометазона с белками (от 98% до 99%) в диапазоне концентраций от 5 до 500 нг/мл.
Основных метаболитов не выявлено. Часть, проглоченная во время ингаляции, всасывается в ЖКТ и подвергается метаболизму с образованием большого количества метаболитов. В микросомах гепатоцитов препарат метаболизируется до большого количества метаболитов, в т.ч. и до 6-бета-гидроксимометазона фуроата, который образуется под действием изофермента CYP3А4.
Меченый препарат, введенный ингаляционно, в основном выводится кишечником (74%) и в меньшей степени почками (8%).
После приема формотерол быстро всасывается, среднее значение составляет от 0.17 до 1.97 ч. В диапазоне доз от 10 до 40 мкг экспозиция прямо пропорциональна дозе. Среднее значение T 1/2 в плазме составляет 9.1 ч. Связывание формотерола с белками плазмы составляет 61-64%, связывание с альбумином сыворотки – 34%. Препарат в основном метаболизируется за счет глюкуронизации. Другим путем является О-деметилирование с последующей глюкуронизацией. Малозначимые пути метаболизма включают конъюгацию с сульфатами и деформилирование с последующей конъюгацией с сульфатами. Многие изоферменты катализируют глюкуронизацию (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 и 2В15) и О-деметилирование (CYP2D6, 2C19, 2C9 и 2А6) формотерола, что позволяет предположить низкую вероятность лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием специфических ферментов. В терапевтических концентрациях препарат не влияет на изоферменты системы цитохрома Р450.
После перорального приема 80 мкг меченого формотерола фумарата было установлено, что в течение 104 ч от 59% до 62% препарата выводится почками, от 32% до 34% – через кишечник. После ингаляционного введения препарата почечный клиренс формотерола составил 217 мл/мин. После однократной ингаляции от 10 до 40 мкг формотерола в составе препарата почками выводится примерно от 6.2% до 6.8% формотерола в неизмененном виде.
Для постоянного применения в качестве поддерживающей терапии бронхиальной астмы, в т.ч. для уменьшения тяжести обострений бронхиальной астмы у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет: пациентам, которым не удается контролировать течение заболевания, применяя только ингаляционные ГКС и ингаляционные бета 2 -адреномиметики короткого действия для купирования приступов (в режиме «по потребности»); пациентам, тяжесть заболевания у которых требует назначения двух видов поддерживающей терапии.
Детский возраст до 12 лет; повышенная чувствительность к активным веществам.
Пациенты с туберкулезом или латентной туберкулезной инфекцией, а также с нелеченными грибковыми, бактериальными, системными вирусными заболеваниями или простым герпесом с поражением глаз, с ИБС, нарушениями сердечного ритма (особенно AV-блокадой III степени), выраженной хронической сердечной недостаточностью, идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, артериальной гипертензией тяжелой степени, аневризмой, феохромоцитомой, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, тиреотоксикозом, удлинением интервала QT (QT скорректированный > 0.44 сек); пациенты, которых переводят с системной терапии ГКС на ингаляционную терапию.
Ингаляционно. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.
Со стороны нервной системы: головная боль, тремор, головокружение.
Со стороны органа зрения: поражения хрусталика, повышение внутриглазного давления.
Аллергические реакции: бронхоспазм, атопический дерматит, крапивница.
Со стороны нервной системы: бессонница, нервозность, тревожность, возбуждение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение АД.
Со стороны дыхательной системы: дисфония, боли в ротоглотке, раздражение глотки.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, сухость во рту, кандидоз ротовой полости, диспепсия, повышение массы тела.
Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы.
Системные реакции : угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, задержка роста у детей и подростков, деминерализация костей, стероидный диабет.
Одновременное применение ингаляционного мометазона фуроата с мощным ингибитором фермента CYP3A4, кетоконазолом , приводит к значительному увеличению концентрации мометазона в плазме крови.
Одновременное применение с симпатомиметиками может увеличить частоту возникновения побочных эффектов формотерола.
Одновременное применение с производными ксантина и с некалийсберегающими диуретиками может усиливать гипокалиемический эффект бета 2 -адреномиметиков.
Формотерол, как и другие бета 2 -адреномиметики, следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазины, терфенадин, астемизол, макролиды, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или любые препараты, удлиняющие интервал QT, т.к. перечисленные препараты могут усилить адренергический эффект лекарственного средства на сердечно-сосудистую систему. Препараты, удлиняющие интервал QT, повышают риск развития желудочковой аритмии.
Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или полностью блокировать эффект формотерола. Поэтому препараты этих групп (в т.ч. и глазные капли) не следует назначать одновременно, за исключением случаев, когда для этого есть неоспоримые основания.
Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при сопутствующем применении анестезии галогенпроизводными углеводородов .
Стрессовые ситуации, такие как травмы, операции, инфекционные заболевания или приступы бронхиальной астмы, могут потребовать назначения короткого курса заместительной терапии системными ГКС, которые впоследствии будет необходимо отменить, постепенно снижая их дозу по мере исчезновения симптомов. Таким пациентам рекомендуется всегда иметь при себе запас ГКС в форме таблеток и информационную карточку, в которой указано, что пациенту в стрессовых ситуациях необходим прием ГКС перорально и рекомендованные дозы. Также этой группе пациентов рекомендован периодический контроль функции коры надпочечников, в частности, измерение уровня кортизола в плазме в утренние часы.
Перевод пациентов с системной терапии ГКС на ингаляционую может привести к проявлению ранее существовавших симптомов некоторых аллергических заболеваний, которые были скрыты на фоне предшествующей системной ГКС терапии. В таких случаях показано симптоматическое лечение.
Пациенты должны быть обучены врачом или медицинским персоналом правилам пользования.
На фоне применения лекарственного средства могут развиться серьезные побочные эффекты и осложнения, связанные с бронхиальной астмой. Пациентам не следует прерывать курс лечения, однако в случае отсутствия контроля заболевания или усиления симптомов следует немедленно обратиться к врачу.
Не следует начинать лечение у пациентов при резком нарастании симптомов бронхиальной астмы, а также при жизнеугрожающих обострениях.
Врач должен пересмотреть терапию бронхиальной астмы, если симптомы бронхиальной астмы персистируют, если для достижения контроля заболевания требуется постоянное увеличение дозы препарата, если бронходилататоры более не купируют приступы бронхиальной астмы или если снижается пиковая скорость выдоха, поскольку эти признаки обычно свидетельствуют об ухудшении течения бронхиальной астмы. В вышеперечисленных случаях следует рассмотреть возможность использования дополнительной терапии ГКС.
Не является средством для быстрого купирования бронхоспазма или каких-либо других проявлений приступа бронхиальной астмы. В таких случаях следует применять бета 2 -адреномиметики короткого действия. Помимо этого, пациент должен быть проинформирован о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае ухудшения течения бронхиальной астмы.
Во время проведения клинических исследований у некоторых пациентов было отмечено развитие кандидоза ротоглотки, связанное с приемом ГКС. Такого рода осложнение, как правило, требует специального курса лечения противогрибковыми препаратами, а в некоторых случаях и отмены препарата. Пациенту следует посоветовать полоскание рта после применения препарата.
Случаи развития катаракты и глаукомы на фоне приема мометазона фуроата описываются редко.
На фоне применения бета 2 -адреномиметиков возможно развитие серьезной гипокалиемии. Гипокалиемия может повысить вероятность развития аритмии.
С осторожностью следует относиться к пациентам с тяжелой степенью бронхиальной астмы, поскольку развитие гипокалиемии может потенцироваться гипоксией и сопутствующим лечением. В таких ситуациях рекомендуется проводить постоянный мониторинг уровня сывороточного калия.
Бета 2 -адреномиметики, в т.ч. и формотерол, обладают гипергликемическим эффектом, поэтому пациентам с сахарным диабетом рекомендуется дополнительный мониторинг содержания глюкозы в крови.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
При развитии побочных эффектов со стороны нервной системы следует воздержаться от управления автомобилем или работы с механизмами в период приема препарата.
Применяется при беременности и в период грудного вскармливания только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Противопоказан в детском возрасте до 12 лет.
Детей, получающих терапию ГКС или другими иммунодепрессантами, следует предупредить о возможной опасности контакта с больными некоторыми инфекционными заболеваниями (например, ветряной оспой или корью), а также о необходимости обращения к врачу, в случае если такой контакт произойдет.
источник
Бронхиальная астма (БА) представляет собой всё возрастающую социально-экономическую проблему и серьезную глобальную проблему здравоохранения и является одной из главных причин заболеваемости во всем мире.
Распространенность бронхиальной астмы варьирует в различных странах мира от 1 до 18%, и в настоящее время в мире насчитывается приблизительно 300 млн. больных этим заболеванием. На сегодняшний день отмечается неуклонное увеличение числа больных бронхиальной астмой во всем мире, такая же тенденция наблюдается и в России.
Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к появлению характерной клинической симптоматики бронхиальной астмы — повторяющихся эпизодов экспираторной одышки, свистящих хрипов, ощущения заложенности в грудной клетке и кашля.
Причинами этих клинических проявлений служат распространенная, но изменяющаяся по своей выраженности обструкция дыхательных путей, обратимая спонтанно или под действием проведенного лечения, а также повышение чувствительности дыхательных путей к различным стимулам.
Клиническим симптомом болезни является приступ удушья вследствие воспалительного отека слизистой оболочки бронхов, бронхоспазма и гиперсекреции слизи. Гиперреактивность как развитие симптомов бронхиальной астмы в ответ на воздействие различных, индивидуальных для каждого пациента специфических аллергенов, а также неспецифических факторов является главным признаком нелеченой бронхиальной астмы.
Для клинической картины бронхиальной астмы характерно чередование периодов обострения и ремиссии. В периоде обострения наиболее типичными проявлениями заболевания служат приступы экспираторной одышки, сухие свистящие хрипы, малопродуктивный кашель и ощущение заложенности в грудной клетке.
Существенное значение имеет появление симптомов при контакте с аллергеном (например, при контакте с животными, при цветении березы, злаковых трав, сорных трав и т.д.), или при контакте с неспецифическими факторами (дым, газ, резкие запахи, холодный воздух), или после физической нагрузки. Все симптомы проходят или облегчаются при применении базисной терапии.
Бронхиальная астма является мультифакториальным заболеванием, в реализации которого важную роль играют как генетическая предрасположенность, так и факторы внешней среды. В настоящее время имеются доказательства того, что в патогенезе бронхиальной астмы принимают участие многочисленные гены.
Возникновение бронхиальной астмы определяется взаимодействием генов между собой, а также их взаимодействием с внешними факторами, которые не только влияют на риск развития бронхиальной астмы, но и могут провоцировать возникновение симптомов заболевания и развитие обострений.
Факторы внешней среды принято разделять на несколько групп: аллергены, инфекционные агенты, профессиональные сенсибилизаторы, стресс, курение табака, вещества, являющиеся загрязнителями воздуха, особенности питания.
Для оптимизации ведения больных в реальной клинической практике, правильного определения объема необходимой терапии и оценки ответа на лечение в настоящее время рекомендована классификация бронхиальной астмы по уровню контроля заболевания:
- контролируемое течение (дневные симптомы полностью отсутствуют или составляют не более 2 эпизодов в неделю, ночные симптомы и ограничения активности отсутствуют, показатели объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) или пиковой скорости выдоха (ПСВ) находятся в пределах нормальных значений, отсутствуют обострения заболевания;
- частично контролируемое течение подразумевает под собой любое из указанных ниже проявлений в течение любой недели: дневные симптомы более 2 раз в неделю, наличие любых ограничений активности или ночных симптомов, показатели ОФВ1 или ПСВ меньше 80% от должных значений, одно или более обострений бронхиальной астмы за предшествующий год;
- неконтролируемое течение характеризуется наличием трех или более признаков частично контролируемой бронхиальной астмы в течение любой недели.
Основной целью лечения бронхиальной астмы является достижение и поддержание оптимального контроля заболевания. Опубликованные результаты многоцентрового исследования AIRE (Asthma Insights and Reality in Europe), проведенного в Западной Европе в 1999 г., показали, что, несмотря на наличие эффективных методов терапии бронхиальной астмы, полный контроль заболевания поддерживается только у 5,3% больных, о чем свидетельствует большое количество внеплановых визитов к врачу и неоднократных госпитализаций, а также частое использование препаратов неотложной помощи. Такой низкий процент случаев контролируемой бронхиальной астмы обусловлен прежде всего недостаточностью базисной противовоспалительной терапии.
О недостаточном контроле бронхиальной астмы также свидетельствуют данные исследований AIA (Asthma and America), ECRHS (European Community Respiratory Health Survey). Терапия бронхиальной астмы должна быть направлена на профилактику симптомов заболевания и поддержание нормальных показателей функции внешнего дыхания. Кроме того, важными целями лечения являются поддержание нормального уровня активности, профилактика обострений, уменьшение до минимума или полное отсутствие внеплановых визитов к врачу, вызовов скорой медицинской помощи и госпитализаций, связанных с ухудшением течения заболевания.
Для достижения этой цели лечение должно включать четыре связанных между собой компонента: развитие сотрудничества между пациентом и врачом; выявление факторов риска и уменьшение их воздействия; оценку состояния, лечение и мониторирование течения бронхиальной астмы; адекватное и своевременное лечение обострений заболевания.
Препараты для лечения бронхиальной астмы традиционно разделяют на две группы: препараты базисной, поддерживающей терапии и препараты неотложной помощи для купирования симптомов заболевания. Препараты базисной терапии бронхиальной астмы действуют на основе противовоспалительной активности своих ферментов, для адекватного контроля заболевания необходим их ежедневный длительный прием.
Ведущими препаратами в этой группе являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые в настоящее время считаются наиболее эффективным противовоспалительным средством и представляют собой препараты выбора для лечения персистирующей бронхиальной астмы любой степени тяжести.
Широкое клиническое применение этих препаратов обусловлено следующими их эффектами: уменьшением выраженности симптомов и улучшением бронхиальной проходимости, предупреждением обострений бронхиальной астмы и повышением качества жизни пациентов, снижением частоты госпитализаций, а также предупреждением развития ремоделирования дыхательных путей.
Если не принимать базисную терапию, со временем будет возрастать потребность в ингаляции бронходилататоров (симптоматических препаратов). В этом случае и в случае недостаточности дозы базисных препаратов увеличение потребности в бронходилатирующей терапии является признаком неконтролируемого течения заболевания. При бронхиальной астме применяются ИГКС, которым несвойственны побочные действия системных глюкокортикостероидов.
На сегодняшний день ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются препаратами первого выбора для базисного лечения бронхиальной астмы независимо от степени ее тяжести. Одним из лучших ИГКС является мометазона фуроат (Асманекс твистхейлер).
Мометазон (9,21-дихлоро-17[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метилпрегна-1,4-диен 3,20-дион моногидрат) — ингаляционный глюкокортикостероид (ИГКС) для ингаляций с местным противовоспалительным действием. Механизм противоаллергического и противовоспалительного эффектов мометазона фуроата в значительной степени обусловлен его способностью снижать высвобождение медиаторов воспаления. Препарат существенно ингибирует высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов у пациентов с аллергией, ингибирует синтез и высвобождение интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-5, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли a; также он является сильным ингибитором продукции лейкотриенов и очень сильным ингибитором продукции Тh2-цитокинов, ИЛ-4, ИЛ-5 CD4+ Т-клетками человека.
Мометазона фуроат в исследованиях in vitro продемонстрировал сродство и способность к связыванию с ГКС-рецепторами человека в 16 раз большие, чем у дексаметазона, в 7 раз большие, чем у триамцинолона ацетонида, в 5 раз большие, чем у будесонида, и в 1,5 раза большие, чем у флутиказона.
Применение Асманекса в дозе 200-800 мкг/сут приводило к улучшению функции внешнего дыхания по показателям ПСВ и ОФВ1, к более полному контролю симптомов бронхиальной астмы (БА) и снижало потребность в применении ингаляционных агонистов B2-адренорецепторов. Улучшение функции внешнего дыхания у некоторых пациентов отмечалось уже в первые 24 ч после начала терапии, однако максимальный эффект достигался через 1-2 недели применения препарата. Улучшение функции внешнего дыхания сохранялось на протяжении всего периода лечения.
У пациентов с бронхиальной астмой (БА) при многократном введении Асманекса на протяжении 4 недель в дозе от 200 мкг 2 раза в сутки до 1200 мкг/сут не выявлено значимого угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при любом уровне доз, а заметная системная активность наблюдалась при дозе 1600 мкг/сут.
Применение Асманекса приводит к улучшению функции внешнего дыхания, к более полному контролю симптомов бронхиальной астмы и снижает потребность в применении ингаляционных агонистов B2-адренорецепторов.
В долгосрочных клинических испытаниях с применением Асманекса в дозе до 800 мкг/сут признаков угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (включая снижение утреннего уровня кортизола в плазме крови) не выявлено. При ингаляционном применении препарат демонстрирует чрезвычайно низкий уровень системной биодоступности (≤1%). При применении в рекомендованных дозах концентрация препарата в плазме крови находилась на уровне или ниже предела количественного определения (50 пг/мл). В клинических исследованиях доказано, что часть мометазона фуроата, попадающая в желудочно-кишечный тракт в процессе ингаляции, полностью метаболизируется при первом прохождении через печень.
Асманекс твистхейлер (мометазона фуроат) является эффективным, хорошо переносимым ИГКС и показан для поддерживающей терапии у взрослых и юных (≥12 лет) пациентов с бронхиальной астмой (БА) (ранее получавших ИГКС или бронходилататоры). Препарат одобрен регулирующими органами США для применения у детей с 4 лет. Новейшие разработки включают в себя сочетание мометазона фуроата с длительнодействующими бронходилататорами, формотеролом и индакатеролом, что обеспечит дополнительные возможности для лечения бронхиальной астмы.
источник
Ингаляционные кортикостероиды основа базисной терапии бронхиальной астмы. В фокусе внимания мометазона фуроат
1 78 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ УДК : Л. В. Юдина Национальная медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика, г. Киев Ингаляционные кортикостероиды основа базисной терапии бронхиальной астмы. В фокусе внимания мометазона фуроат Ключевые слова: ингаляционные кортикостероиды, бронхиальная астма, лечение, мометазона фуроат. Бронхиальная астма (БА) одно из наиболее распространенных хронических заболеваний, представляющее серьезную медицинскую и социально-экономическую проблему. БА страдают примерно 300 млн человек во всем мире, 250 тыс. ежегодно умирают [1]. Распространенность БА в разных странах колеблется от 1 до 18 %. Основным международным клиническим руководством по диагностике и лечению БА являются рекомендации GINA (Global Initiative for Asthma). В них представлен современный алгоритм терапии БА, включающий пять шагов с постепенным ее усилением. Критерием интенсификации лечения, то есть перехода на следующий шаг, считается отсутствие контроля заболевания, но при условии, что перед этим было проверено соблюдение режима приема и техники ингаляций, а также устранено воздействие модифицируемых факторов риска, например, аллергенов. Первый шаг в лечении БА, согласно рекомендациям GINA, предусматривает применение короткодействующих β 2 -агонистов (КДБА) по требованию. Однако в руководстве подчеркивается недостаточность доказательной базы их безопасности в монотерапии. При наличии факторов риска руководство GINA рекомендует присоединять на первом шаге прием низких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и использовать в сочетании с КДБА по требованию (уровень доказательности В). В качестве второго шага терапии БА руководство GINA рекомендует регулярный прием низких доз ИГКС в сочетании с КДБА по требованию (уровень доказательности А). Этот вариант можно использовать у пациентов, которым впервые был установлен диагноз БА и которые никогда ранее не принимали базисную терапию, а также у лиц, переставших ее принимать (с перерывом более 3 мес). ГКС особенно активны при аллергическом воспалении. У пациентов с БА ИГКС вызывают апоптоз эозинофилов, подавляют синтез цитокинов эпителиальными клетками и Т-хелперами, уменьшают проницаемость эндотелия капилляров. Благодаря этому на фоне терапии ИГКС у больных полностью восстанавливается поврежденная воспалительным процессом структура эпителия бронхов. ИГКС единственные препараты, предотвращающие ремоделирование мезенхимального матрикса бронхов: гипертрофию гладких мышц, отложение коллагена в стенке дыхательных путей. Поэтому раннее назначение ИГКС для поддерживающей терапии у пациентов с БА имеет принципиальное значение и предотвращает развитие необратимой бронхообструкции [17]. Кроме того, при их применении дыхательные пути становятся более устойчивыми к воздействию аллергенов и триггерных факторов, вызывающих бронхоспазм [13]. Раннее назначение ИГКС может улучшать контроль БА и нормализовать функцию легких, а также предотвращать развитие необратимого поражения дыхательных путей. Они показаны для лечения Л. В. Юдина, 2016
2 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ 79 персистирующей БА любой степени тяжести. Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ИГКС следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже чем через 2 года от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами БА по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС более чем через 5 лет после дебюта заболевания. В GINA подчеркивается, что низкие дозы ИГКС уменьшают выраженность симптомов БА, улучшают функцию легких, повышают качество жизни, снижают риск обострений, госпитализаций и смерти (уровень доказательности А). ИГКС отличаются от системных ГКС своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим). Это обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Согласно GINA 2014 г., учитывая воспалительный генез БА, ИГКС можно назначать уже на первой ступени лечения. Степень выраженности клинических проявлений БА и нарушения функции легких определяют начальную дозу. У большинства взрослых пациентов эффект достигается при применении сравнительно низких доз ИГКС, эквивалентных 400 мкг будесонида в сутки. В таблице представлены эквипотентные суточные дозы ИГКС у взрослых. Для достижения контроля БА необходим длительный постоянный прием ИГКС в адекватных для конкретного пациента дозах. Эффект ИГКС имеет дозозависимый характер, и контроль заболевания может быть достигнут быстрее при применении более высоких доз. При неполном контроле БА увеличение объема терапии можно осуществлять несколькими способами: повысить дозу ИГКС либо присоединить другие компоненты. Дополнительными компонентами могут быть: блокаторы лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст), ДДБА (длительно действующие β 2 — агонисты), теофиллин замедленного высвобождения. Комбинация ИГКС и ДДБА ожидаемо оказывает выраженное влияние на симптомы БА и функцию Таблица Эквипотентные суточные дозы ИГКС у взрослых Препарат Беклометазона дипропионат Низкие дозы (мкг) Средние дозы (мкг) Высокие дозы (мкг) > > Будесонид > > Флутиказона пропионат Мометазона фуроат > > > > 440 легких, однако является более дорогостоящей и патогенетически не обоснована у пациентов с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ 1 ) > 80 %. Доказанный эффект ДДБА купирование бронхоконстрикции, однако отсутствие влияния на процесс воспаления может приводить к маскировке последнего. При этом может быть сложно оценить адекватность назначенной дозы ИГКС уровню воспалительного процесса. Такая «маскировка» воспаления способствует его прогрессированию, что увеличивает риск утраты контроля над БА. В связи с этим присоединение модификаторов лейкотриенов, обладающих выраженным противовоспалительным действием, является более целесообразным, особенно у пациентов с сопутствующим аллергическим ринитом, а также курящих пациентов. В многочисленных рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех доз ИГКС по сравнению с плацебо. Доза ИГКС может быть постепенно уменьшена на %, если в течение 3 мес был достигнут контроль БА. ИГКС уменьшают выраженность симптомов БА [2], подавляют активность аллергического воспаления [5, 7], снижают бронхиальную гиперреактивность к аллергенам и неспецифическим раздражителям (физической нагрузке, холодному воздуху, поллютантам и др.) [6], улучшают бронхиальную проходимость [5, 7], качество жизни больных [3]. Применение ИГКС приводит к значительному снижению числа обострений и госпитализаций, уменьшает летальность от БА, а также предупреждает развитие необратимых изменений в дыхательных путях (уровень доказательности А). Ряд факторов могут уменьшать противовоспалительное действие ИГКС, что актуально примерно для 1/4 больных БА [15]. Например, у курящих под воздействием супероксидного аниона (O 2 ) и оксида азота (NO) происходит блокада фермента гистондеацетилазы-2, который необходим для подавления активности генов, отвечающих за развитие воспаления в дыхательных путях. На сегодняшний день ИГКС, как уже было сказано, считаются основными противовоспалительными препаратами для контроля течения БА. В настоящее время в Украине зарегистрированы следующие ИГКС: беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат (МФ). МФ, который является новейшим в своем классе, в Украине представлен оригинальным препаратом Асманекс Твистхейлер производства MSD. МФ это синтетический гетероциклический 17-членный ГКС, содержащий в положении 17 эстер фуроата, а в 9-м и 21-м положениях атомы хлора. Асманекс Твистхейлер обладает выраженным противовоспалительным эффектом. В исследованиях in vitro установлено, что он снижает секрецию цитокинов клетками, принимающими участие в развитии воспаления дыхательных путей (Т-хелперы, базофилы), тормозит экспрессию адгезивных молекул эпителием и активирует
3 80 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ апоптоз эозинофилов. Выраженность противовоспалительного эффекта МФ in vitro аналогична таковой флутиказона пропионата и превышает эффекты будесонида, беклометазона дипропионата, триамцинолона ацетонида [8]. Механизм противоаллергического и противовоспалительного эффектов МФ заключается в его способности снижать высвобождение медиаторов воспаления. Исследование in vitro показало, что МФ ингибирует высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов у пациентов с аллергическими реакциями. В культуре клеток МФ продемонстрировал высокую эффективность при подавлении синтеза и высвобождения интерлейкинов (IL) IL-1, IL-5, IL-6 и фактора некроза опухоли-α (TNF-α); он также является сильным ингибитором образования лейкотриенов и дополнительно очень сильным ингибитором образования Th2-цитокинов, IL-4, IL-5 из человеческих CD4+-Т-клеток [27]. При выполнении ингаляционного провокационного теста на мышах показано, что МФ достоверно по сравнению с плацебо снижает синтез IL-4, IL-5, а также число Т-хелперов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [9]. В настоящее время сложились представления о геномном (когда в клетках активируются процессы транскрипции (трансактивациии) генов и образуются белки, обладающие противовоспалительным эффектом) и внегеномном эффектах ГКС, в том числе и у МФ. Эффекты ГКС, опосредованные через регуляцию активности генов, получили название геномных эффектов. Проявляются эти эффекты лишь через ч после назначения препарата, то есть когда регуляция активности генов проявляется на уровне биосинтеза белка [14]. Устойчивый лечебный эффект достигается спустя месяцы лечения. За счет непосредственного взаимодействия с ДНК (геномный эффект) ГКС могут оказывать неблагоприятное действие на обмен веществ. Именно поэтому одним из направлений дальнейшего совершенствования этого класса лекарственных препаратов является создание средств с преимущественно внегеномным механизмом действия. Среди ИГКС наиболее выраженным внегеномным действием обладают будесонид и МФ. Установлено, что МФ имеет более высокое сродство к ГКС-рецепторам, чем флутиказона пропионат (в 1,5 раза), будесонид (в 5 раз), триамцинолона ацетонид (в 7 раз) и дексаметазон (в 12 раз) (см. рисунок). Молекула МФ обладает самой высокой аффинностью к ГКС-рецептору, что наряду с пролонгированным периодом полувыведения положительно коррелирует с высокой противовоспалительной эффективностью. В эксперименте показано, что МФ в низких концентрациях обладает преимущественно внегеномным эффектом, уменьшая образование в клетках белков, обладающих провоспалительным действием. Последнее, вероятно, является одним из объяснений высокой безопасности этого ИГКС [12]. Безопасность ИГКС и вероятность развития системных эффектов определяется их системной биодоступностью (абсорбция со слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и легочная абсорбция). От 20 до 40 % ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные пути (эта величина значительно варьирует в зависимости от средства доставки и ингаляционной техники пациента). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие, наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. Около % ингалируемой дозы оседает в ротоглотке и проглатывается, подвергаясь затем полному или частичному метаболизму в ЖКТ и печени. Пероральная доступность зависит от абсорбции в ЖКТ и выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата активного метаболита беклометазона дипропионата). Дозы ИГКС до мкг/сут (для флутиказона до 500 мкг/сут) обладают незначительным системным действием. Чем ниже системная биодоступность ИГКС, тем более безопасно лекарственное средство. В нескольких исследованиях показано, что МФ в дозах мкг/сут (в форме порошкового ингалятора) обладает минимальным действием на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, оцениваемой по суточной продукции кортизола крови [23]. Системная биодоступность МФ составляет менее 1 % [20, 21]. Системная биодоступность МФ в дозах 400, 800 и мкг 1 раз в сутки и 200 мкг 2 раза в сутки изучалась у 60 пациентов с БА легкого и среднетяжелого течения в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, продолжавшемся 28 дней. У большинства пациентов концентрация препарата в плазме крови была ниже порога ее определения. Аналогичные данные были получены при назначении МФ в дозе 400 мкг 1 и 2 раза в сутки в течение 15 дней у 24 больных БА легкого и среднетяжелого МФ Флутиказона пропионат Триамцинолона ацетонид Будесонид Дексаметазон Рисунок. Высокое сродство МФ к ГКС-рецептору
4 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ 81 течения [12]. При использовании этого препарата у здоровых добровольцев в дозе мкг (максимальная терапевтическая доза составляет 800 мкг/сут) концентрация МФ в крови у 92 % испытуемых оказалась ниже порога чувствительности (50 пг/мл). Для сравнения: после ингаляции беклометазона дипропионата в дозе 200 мкг его концентрация в крови примерно в раз выше, чем концентрация мометазона [12]. Биодоступность ИГКС значительно зависит от способа доставки. Например, при ингаляции флутиказона пропионата в виде порошка в крови оказывается значительно меньше препарата, чем при использовании дозированного аэрозольного ингалятора с HFA (пропеллентом на фторуглеводородной основе). Важное достоинство препарата Асманекс Твистхейлер оптимальный размер аэрозольных частиц МФ 2 2,2 мкм. Известно, что аэрозольные частицы размером > 6 мкм оседают в ротоглотке, 2 6 мкм крупных бронхах, а 2 мкм периферических дыхательных путях (Dolovich et al., 2000). Попадание лекарственного средства в мелкие дыхательные пути позволяет оказывать выраженный противовоспалительный эффект на всем протяжении бронхиального дерева. Особенностью МФ является его высокая степень связывания с белками плазмы 99 % (для сравнения, у будесонида связывание с белками составляет 85 %, беклометазона дипропионата 87 %, флутиказона пропионата 90 %), что уменьшает вероятность развития системных эффектов при его использовании у пациентов [24]. Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность. Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к ГКС-рецептору. В наибольшей степени липофильность проявляется у МФ, флутиказона пропионата и циклесонида. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. Благодаря высокой липофильности молекулы МФ он задерживается в клетках дыхательных путей на длительное время, что создает условия для применения Асманекс Твистхейлер 1 раз в день. Это является важным преимуществом данного препарата. Установлено, что уменьшение кратности применения ингалятора с 2 до 1 раза в день увеличивает приверженность к лечению и, как следствие, улучшает контроль БА. Это было подтверждено в ретроспективном исследовании Friedman и соавт. (2010) с участием около 1,5 тыс. пациентов с БА в возрасте от 12 до 25 лет, в котором сравнивали МФ (1 ингаляция в сутки) с флутиказона пропионатом (2 ингаляции в сутки). В группе лечения МФ приверженность к лечению была на 60 % выше (23,5 % vs 14,5 %; p 5 82 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ Данный материал предназначен только для медицинских специалистов, распространения во время специализированных медицинских мероприятий и печати в специализированных медицинских журналах (изданиях). Эта информация предоставлена компанией в качестве профессиональной поддержки специалистам здравоохранения. Информация о любом продукте может не совпадать с инструкцией по применению препарата. Пожалуйста, ознакомьтесь с полным текстом инструкции для получения детальной информации или данных по продуктам, которые рассматриваются в этой публикации, с их назначением ООО «Универсальное агентство «ПРО-ФАРМА». Все права защищены. Материал создан в апреле 2016 г., материал пригоден до апреля 2018 г. RESP , г. Киев, ул. Амосова, 12, 3-й этаж, бизнес-центр «Горизонт Парк». Тел.: (044) В случае возникновения вопросов по препаратам МSD обращайтесь по электронному адресу: Список литературы 1. Global Initiative for Asthma (GINA Report). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Update Barnes, P. J. Efficacy of inhaled corticosteroids in asthma // J Allergy Clin Immunol (4 pt 1). Р Pauwels, R., Pedersen, S., Busse, W., et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomized, doubleblind trial // Lancet Vol P Основные положения отчета группы экспертов EPR-2: ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы. Национальный институт сердца, легких и крови. NIH publication N A. Май 1997 / Пер. под ред. А. Н. Цой. М., Crocker, I. C., Church, M. K., Newton, S., Townley, R. G. Glucocorticoids inhibit proliferation and interleukin 4 and interleukin 5 secretion by aeroallergen-specific T-helper type 2 cell lines // Ann Allergy Asthma Immunol Vol. 80. Р Umland, S. P., Nahrebne, D. K., Razac, S., et al. The inhibitory effect of topically active glucocorticoids on IL4, IL5 and interferon gamma production by cultured primary CD4+ T cells // J Allergy Clin Immunol Vol Р Derendorf, H. Pharmacokinetik and pharmakodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to effecacy and safety // Respir Med (suppl. A). Р Sharpe, M., Jarvis, B. Inhaled mometasone furoate. A review of its use in adults and adolescents with persistent asthma // Drugs Vol. 61. Р Chapman, R. W., Sehring, S. L., Gallisi, C. G. et al. Antiinflammatory activity of inhaled mometasone furoate in allergic mice // Arzneimittel Forshung Vol. 48. Р Barnes, P. Optimizing the anti-inflammatory effects of corticosteroids // Eur Respir Rev Vol. 11. Р Bartow, R. A., Brogden, R. N. Formoterol. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of asthma // Drugs Vol. 55 (2). Р Емельянов, А. В., Горячкина, Л. А. Эффективная фармакотерапия // Аллергология и иммунология (1). 13. Barnes, P. J. // J Biol Chem Vol P Barnes, P. J. // Murray and Nadel s Textbook of Respiratory Medicine. 5th ed P Malmstrom, K. et al. // Ann Intern Med Vol P Barnes, P. J. et al. // Eur Respir J Vol P Selroos, O. et al. // Respir Med Vol P Affrime, M. B. et al. // J Clin Pharmacol Vol P Seale, J. P., Harrison, L. I. // Respir Med Vol. 92. Suppl. A. P Thorsson, L. et al. // Eur Respir J Johnson, M. // Respiratory Drug Deliery VI Kelly, W. H. // Allergy Clin Immunol Derendorf, H. Pharmacokinetik and pharmakodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to effecacy and safety // Respir Med (suppl. A). Р Padden, J., Skoner, D., Hochhaus, G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled glucocor-ticoids // J of Asthma (Suppl. 1). Р Емельянов, А. В. Мометазон фуроат/формотерол новая фиксированная комбинация для лечения бронхиальной астмы // Медицинский совет С References 1. Global Initiative for Asthma (GINA Report). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Update Available from: Report_2014.pdf. 2. Barnes PJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in asthma. J Allergy Clin Immunol. 1998;102(4 pt 1): Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomized, doubleblind trial. Lancet. 2003;361: Tsoy AN. Osnovnye polozheniya otcheta gruppy ekspertov EPR-2: vedushchie napravleniya v diagnostike i lechenii bronkhial noy astmy. Natsional nyy institut serdtsa, legkikh i krovi. NIH publication N A; 1997 May. Moscow; Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glucocorticoids inhibit proliferation and interleukin 4 and interleukin 5 secretion by aeroallergen-specific T-helper type 2 cell lines. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998;80: Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. The inhibitory effect of topically active glucocorticoids on IL4, IL5 and interferon gamma production by cultured primary CD4+ T cells. J Allergy Clin Immunol. 1997;100: Derendorf H. Pharmacokinetik and pharmakodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to effecacy and safety. Respir Med. 1997;91(suppl. A): Sharpe M, Jarvis B. Inhaled mometasone furoate. A review of its use in adults and adolescents with persistent asthma. Drugs. 2001;61: Chapman RW, Sehring SL, Gallisi CG, et al. Antiinflammatory activity of inhaled mometasone furoate in allergic mice. Arzneimittel Forshung. 1998;48: Barnes P. Optimizing the anti-inflammatory effects of corticosteroids. Eur Respir Rev. 2001;11: Bartow RA, Brogden RN. Formoterol. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of asthma. Drugs. 1998;55(2): Emel yanov AV, Goryachkina LA. Effektivnaya farmakoterapiya. Allergol immunol. 2012; Barnes PJ. J Biol Chem. 2011;(286)38: Barnes PJ. Murray and Nadel s Textbook of Respiratory Medicine. 5th ed. 2010: Malmstrom K, et al. Ann Intern Med. 1999:(130)6: Barnes PJ, et al. Eur Respir J. 2005;(25)3: Selroos O, et al. Respir Med. 2004;(98)3: Affrime MB, et al. J Clin Pharmacol. 2000;(40)11: Seale JP, Harrison LI. Respir Med. 1998;(92 Suppl A): Thorsson L, et al. Eur Respir J Johnson M. Respiratory Drug Deliery VI Kelly WH. Allergy Clin Immunol Derendorf H. Pharmacokinetik and pharmakodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to effecacy and safety. Respir Med. 1997;91(Suppl A): Padden J, Skoner D, Hochhaus G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled glucocorticoids. Journal of Asthma. 2008;45(Suppl 1): Emel yanov AV. Mometazon furoat/formoterol novaya fiksirovannaya kombinatsiya dlya lecheniya bronkhial noy astmy (Mometasone furoate/formoterol: a new single-aerosol combination therapy for asthma treatment). Meditsinskiy sovet. 2013;11:20 24.
6 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ Yang, D., Wang, J., Bunjhoo, H. et al. Comparison of the efficacy and safety of mometasone furoate to other inhaled steroids for asthma: a meta-analysis // Asian Pac J Allergy Immunol Vol. 31. Р Инструкция по медицинскому применению препарата Асманекс Твистхейлер. 26. Yang D, Wang J, Bunjhoo H, et al. Comparison of the efficacy and safety of mometasone furoate to other inhaled steroids for asthma: a meta-analysis. Asian Pac J Allergy Immunol. 2012;31: Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu po preparatu Asmaneks Tvistkheyler (Instruction on Medical Application of the Medication of Asmanex Twisthaler ). ІНГАЛЯЦІЙНІ КОРТИКОСТЕРОЇДИ ОСНОВА БАЗИСНОЇ ТЕРАПІЇ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ. У ЦЕНТРІ УВАГИ Л. В. Юдіна МОМЕТАЗОНУ ФУРОАТ На сьогодні інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) вважаються основними протизапальними препаратами для контролю над бронхіальною астмою (БА). Нині в Україні зареєстровані наступні ІГКС: беклометазону дипропіонат (БДП), будесонід (БУД), флутиказону пропіонат (ФП) і мометазону фуроат (МФ). МФ є новітнім у своєму класі, в Україні представлений оригінальним препаратом Асманекс Твистхейлер виробництва компанії MSD. Він має виражений протизапальний ефект, який in vitro аналогічний такому ФП і перевищує ефекти БУД, БДП, тріамцинолону ацетоніду. Механізм протиалергічного і протизапального ефектів МФ полягає в його здатності пригнічувати вивільнення медіаторів запалення. Встановлено, що МФ має більшу спорідненість до ГКСрецепторів, ніж ФП (у 1,5 раза), БУД (у 5 разів), тріамцинолону ацетонід (у 7 разів) і дексаметазон (у 12 разів). Стартову терапію як персистуючої, так і легкої інтермітуючої БА слід розпочинати з монотерапії ІГКС, наприклад, застосовуючи Асманекс Твистхейлер (МФ) компанії MSD. За відсутності ефекту від монотерапії ІГКС доцільно збільшити дозу ІГКС або додати антагоніст рецепторів лейкотрієну монтелукаст (Сингуляр). Такий варіант може бути оптимальним у пацієнтів із супутньою патологією (курці, пацієнти з алергічним ринітом). Кратність прийому препарату Асманекс Твистхейлер 1 раз на добу збільшує прихильність пацієнтів до лікування на 60 % і призводить до поліпшення конт ролю над БА на 35 %. Ключові слова: інгаляційні кортикостероїди, бронхіальна астма, лікування, мометазону фуроат. Науково-практичний журнал «Астма та алергія», 2016, 1 Л. В. Юдіна к.м.н., доцент кафедри фтизіатрії та пульмонології Національна медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика вул. Дорогожицька, 9, м. Київ, Україна, тел.: +38 (044) ; +38 (044) INHALED CORTICOSTEROIDS BASIC THERAPY OF BRONCHIAL ASTHMA. FOCUS OF ATTENTION ON MOMETASONE FUROATE L. V. Yudina Today inhaled corticosteroids (ICS) are used like the main antiinflammatory drugs in the long-term control of asthma. Now in Ukraine there are such ICS as: beclomethasone dipropionate (BDP), budesonide (BUD), fluticasone propionate (FP) and mometasone furoate (MF). MF is a relatively new ICS agent. In Ukraine original product of MF is known like Asmanex Twisthaler (MSD). MF, like other corticosteroids, possesses anti-inflammatory properties, which in vitro demonstrates anti-inflammatory effect like FP and exceeds it in BUD, BDP and triamcinolone acetonide. MF inhibits the actions of the mediators of inflammation and has higher affinity for the glucocorticoid receptor, than FP (1,5 times), BUD (5 times), triamcinolone acetonide (10 times) and dexamethasone (12 times). ICS monotherapy should be explored as a start therapy of persistent and mild intermittent asthma, for example Asmanex Twisthaler its use 1 time per day provides good compliance by 60 % and improves asthma control by 35 %. If effect from ICS monotherapy is poor, dose of ICS should be increased or montelukast (Singulair) should be added. Adding Montelukast to therapy is effective for managing symptoms of asthma and allergic rhinitis. Key words: inhaled corticosteroids, bronchial asthma, treatment, mometasone furoate. Theoretical and practical J. «Asthma and Allergy», 2016, 1 L. V. Yudina PhD, (Associate Professor of Pulmonology Department) National Medical Academy of Postgraduate Education named after Shupik Dorogozhitska str., 9, Kiyv, Ukraine, tel.: +38 (044) ; +38 (044) ,
источник