Меню Рубрики

Бронхиальная астма медицинская генетика

Russel Hopp, MD

Академия иммунологии США

В последнее время все чаще появляются публикации, посвященные генетическим исследованиям астмы. Это позволяет предположить, что в ближайшие несколько лет ген или гены, ответственные за развитие этого заболевания, будут обнаружены. Несмотря на то, что астма является весьма распространенным заболеванием, генетического объяснения ее развития не существует. Более ранние клинические исследования астмы и аллергии у близнецов однозначно указывали на наличие генетических причин обоих заболеваний. Современные методы генетических исследований позволяют точно определить, является ли заболевание генетически обусловленным. Однако при попытке выяснить роль генов в развитии астмы ученые столкнулись с большими трудностями.

Астму довольно часто относят к разряду синдромов, а не одиночных заболеваний. У этой теории есть целый ряд клинических подтверждений. У грудных младенцев и детей младшего возраста часто отмечается стерторозное дыхание. Однако такое дыхание может сопровождать множество заболеваний, поэтому в этой возрастной группе генетические исследования практически не проводятся. Генетический анализ применяют при обследовании больных астмой детей старше 6 лет.

Одним из важнейших факторов развития астмы у детей является атопия (наследственная предрасположенность к аллергическим заболевания). Поэтому основная задача генетических исследований — выяснить, является ли заболевание астмой или атопическим состоянием.

У взрослых наблюдается другое клиническое проявление астмы, когда нет очевидных аллергических «активаторов» заболевания. До сих пор наследственную бронхиальную астму не изучали отдельно.

Астма может иметь различные клинические проявления. С помощью генетических исследований можно определить, каким именно типом астмы страдает конкретный пациент.

Чаще всего участниками генетических исследований астмы становятся братья и сестры (особенно близнецы) и большие семьи. В этих исследованиях для определения заболевания используют следующие признаки астматических состояний.

Атопия Астма
Повышенный уровень иммуноглобулина Е в сыворотке крови Положительная реакция на провокационную пробу на метахолин
Положительные кожные пробы на стандартные аллергены Положительная гистаминная проба
Положительная реакция на радиоаллергосорбентный тест Kлиническая диагностика астмы
Восстановление бета-агониста
Kомбинация симптомов из обеих колонок

При генетических исследованиях тесты, упомянутые в таблице, помогают однозначно отнести пациента к разряду астматиков. Поиск «генов астмы» ведется на основании имеющейся биологической информации об этом заболевании. При таком методе генетический анализ направлен на определение статистической зависимости между астмой и наличием определенного гена или специфических хромосом. Результаты исследований позволяют связать с аллергией такие гены, как IL-4, IL-5, рецептор иммуноглобулина Е и бета-адренергический рецептор. Если имеется статистически существенная связь между наличием астмы и наличием известного маркера на специфической хромосоме, то можно предположить, что ген астмы находится в этой хромосоме, в области данной повторяющейся последовательности оснований. В сущности, такой генетический анализ — это процесс определения «города, района, улицы и точного адреса». К настоящему времени ученым удалось обнаружить несколько «городов» (хромосом) и «районов» (последовательностей генов).

На сегодняшний день основное внимание привлекают хромосомы 5 и 11. В хромосоме 5 сосредоточены гены IL-4, IL-5, IL-3 и IL-13, которые имеют отношение к аллергии. Исследования показывают, что эта область генов отвечает за сверхчувствительность бронхов к гистамину. Кроме того, хромосома 5 (а именно, область генов IL-4 и IL-13) отвечает за концентрацию иммуноглобулина Е в сыворотке крови. А в хромосоме 11 был обнаружен важный ген атопии (рецептор иммуноглобулина Е).

К сожалению, у представителей разных рас результаты генетических исследований астмы оказались разными, что затрудняет однозначное выявление гена астмы.

Геномный подход позволяет идентифицировать гены, которые до сих пор не вызывали подозрений. Используя целый геном, специалисты ищут специфические сигнальные зоны, внутри которых ведется дальнейший поиск генов. Так, у афро-американцев многообещающими оказались некоторые зоны хромосом 5 и 17. В других исследованиях была обнаружена связь между отдельными клиническими параметрами астмы и атопии и хромосомами 2, 21, 11, 19, 7 и 16. Не исключено, что искомый ген находится в одной из них.

Если будет обнаружен «ген астмы», то для окончательного выяснения этиологии астмы нужно будет исследовать все формы этого гена. Основной вопрос заключается в том, определяют ли структурные различия само наличие болезни, ее форму или степень тяжести.

Астма уже давно считается генетическим заболеванием, возможно, полигенного происхождения. Современные генетические исследования полностью подтверждают эти взгляды, и, вполне вероятно, скоро специалистам удастся окончательно установить генетические истоки астмы.

Перевод с английского Натальи Байч

источник

К развитию бронхиальной астмы предрасполагают нарушения в следующих генах[16]:

Гены, ответственные за выработку иммуноглобулинов[17] класса E. Эти гены определяют количество выработки аллергенспецифических антител в ответ на воздействие аллергенов окружающей среды. Исследователи установили, что распространенность бронхиальной астмы среди лиц с высоким уровнем иммуноглобулина Е значительно выше по сравнению с теми, кто имеет низкие его значения[18].

Гены, ответственные за проявления бронхиальной гиперреактивности. Чем выше степень бронхиальной гиперреактивности, тем больше вероятность заболеть бронхиальной астмой.

Гены, ответственные за синтез медиаторов воспаления (например, цитокинов, хемокинов и др.). Образование этих веществ увеличивается при повреждении генов. Чем больше образуется медиаторов воспаления, тем выше вероятность возникновения бронхиальной астмы.

Чаще всего наследуется аллергическая форма бронхиальной астмы.

Если один из родителей болен этой формой астмы, то вероятность, что заболеет ребенок, составляет 25 – 30%. Если болеют оба родителя, то вероятность равна 75%. Каждый третий пациент с аллергической астмой имел одного или двух родителей, страдающих этой патологией.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАНИПУЛЯЦИИ Размеры члена, как цвет глаз, фигура, телосложение, оттенок кожи, достаются нам по наследству. Если у вашего отца или деда был большой пенис, то у вас есть все шансы заиметь точно такой же. «Ключи» к пониманию наследственных размеров полового

ГЛАВА 11. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ (НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГАМЕТОПАТИИ) В ядре каждой клетки тела человека в норме содержится 46 хромосом, содержащих всю наследственную информацию, в каждой половой клетке – по 23 хромосомы. Слияние двух половых клеток, яйцеклетки и

Наследственные и генетические факторы Тип обмена веществ, конечно – фактор, который передается генетически. Это выражается в количественном и качественном составе ферментов пищеварительного тракта, составе крови, интенсивности желез внутренней секреции. Это все имеет

Психологические факторы Точно так же, как и язва желудка, боль в спине имеет как физиологические, так и психологические особенности и способна изменить характер человека. Всякий, кто сам испытывал боль в спине или жил рядом с таким человеком, знает, как нелегко в этих

Факторы риска Некоторые факторы риска могут указать на то, у каких женщин возможно развитие эндометриоза. По определению, эндометриоз встречается почти исключительно в репродуктивные годы. Иногда его диагностируют в подростковом возрасте. Недавно проводилось

Факторы риска Женщины могут значительно повлиять на степень риска развития дисплазии шейки матки, практикуя безопасный секс, избегая курения и делая регулярные тесты. Несомненно, определенные факторы воздействуют на развитие болезни, тогда как другие можно избежать,

Генетические эмоциональные программы Энергетическая природа эмоций очевидна. Не случайно слово «эмоция» в переводе с латыни означает «возбуждать». Эмоции сопровождают нас неотступно: в одних случаях они придают яркость и силу различным проявлениям психики –

Генетические риски Часто будущая мать просится на консультацию к специалисту по генетике или требует проведения дополнительных обследований, либо опасаясь передачи наследственного недуга, либо из страха перед аномалией в её здоровье, вскрытой во время наблюдения

Генетические исследования Исследование кариотипаКариотип — это исследование хромосом соматических клеток организма на стадии метафазы деления. Основой хромосом является ДНК — носитель генетической информации. Вне процесса деления клеток хромосомы находятся в ядре

Этнические факторы В медицинской литературе нередко можно найти публикации об исследованиях зависимости частоты разных форм атеросклероза от этнических и расовых особенностей населения. Сердечно-сосудистая смертность относительно редко встречается у эскимосов,

Физиологические и генетические последствия Млекопитающие имеют более совершенные физиологические и биохимические системы детоксификации и выведения из организма вредных веществ, чем все другие классы животных. Это объясняется тем, что млекопитающие возникли в

Что нам дают генетические часы? В то же время специалисты считают, что даже решительная победа над сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями может увеличить среднюю продолжительность жизни всего на 10–15 лет. Это тоже немало.Но, оказывается, гораздо более

Предрасполагающие факторы Хронический пиелонефрит, как правило, является следствием невыявленного, протекающего в скрытой форме (особенно у пожилых людей) острого пиелонефрита или недолеченного острого пиелонефрита, когда не удалось полностью уничтожить всех

источник

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПОДВЕРЖЕННОСТИ К БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, Томск; 634050, ул .Наб. р. Ушайки, 10; тел.: 3822-512228; факс: 3822-513744; e-mail: maksim@img.tsu.ru

Ключевые слова: атопическая бронхиальная астма, подверженность, гены-кандидаты, полиморфизм, интерлейкины , высокоаффинный рецептор к IgE, b 2-адренергический рецептор .

Сокращения: МФЗ — мультифакторные заболевания, БА — бронхиальная астма, BHR — бронхиальная гиперреактивность; ИЛ — интерлейкины.

В обзорной статье представлены современные данные о наследственной основе предрасположенности к атопической бронхиальной астме. Приведены доказательства важной роли генетических факторов в детерминации заболевания и основные итоги молекулярно-генетических исследований этой патологии. Подробно рассмотрены данные о вкладе в структуру подверженности к астме гена высокоаффинного рецептора к IgE, генов интерлейкинов и из рецепторов и гена b 2-адренергического рецептора. Обсуждаются проблемы и перспективы дальнейших исследований генетической основы заболевания.

Современные представления о генетической составляющей мультифакторных заболеваний (МФЗ) сложились во многом на основе сформулированной в 60 годах XX века концепции подверженности, или наследственного предрасположения (Falconer D.S., 1965). Согласно этой парадигме, подверженность к той или иной болезни обусловлена сочетанием в генотипе индивида определенных аллельных вариантов генов, формирующих неблагоприятный наследственный фон, реализующийся при взаимодействии с факторами среды патологическим фенотипом. В соответствии с классическими представлениями, подверженность – умозрительная характеристика, определить которую у отдельного индивидуума невозможно. Сегодня, благодаря успехам молекулярной генетики и развитию идеологии позиционного и кандидатного картирования, появилась возможность решения этой проблемы в терминах хромосомной локализации и описания полиморфизма конкретных генов, ответственных за формирование предрасположенности к тем или иным МФЗ (Пузырев В.П., Степанов В.А., 1997; Anderson A., Cookson W.O.C.M., 1999; рис. 1).

Рис. 1. Стратегия поиска генов мультифакторных заболеваний (по: Anderson G.G., Cookson W.O.C.M., 1999).

Одним из наиболее распространенных и тяжелых заболеваний данной группы является бронхиальная астма (БА). В некоторых странах эта болезнь является главной причиной инвалидизации и смертности населения, опережая даже сердечно-сосудистые и онкологические патологии (Jarvis D., Burney P., 1997). В разных странах БА болеют от 4 до 35 % населения (Хаитов Р. М. и др., 1998; Woolcock A. J., Peat J. K., 1997). Причем имеются неопровержимые доказательства роста частоты БА во всем мире. В некоторых странах заболеваемость астмой за последние 20 лет возросла в 2-2,5 раза, подчас принимая характер эпидемии (Jarvis D., Burney P., 1997; Woolcock A.J., Peat J.K., 1997). Эти обстоятельства характеризуют БА как глобальную медико-социальную проблему и диктуют необходимость ее всестороннего изучения.

В статье представлены данные о роли генетических факторов в детерминации подверженности к БА. Главное внимание уделено атопической форме заболевания, поскольку именно она является наиболее распространенной и сравнительно полно изученной в отношении патогенеза и наследственности.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

В большинстве случаев БА является атопическим заболеванием, что обусловливает ее развитие через IgE-зависимый механизм, молекулярные и клеточные компоненты которого довольно подробно изучены (рис. 2).

Рис. 2. Клеточные и молекулярные механизмы развития аллергии и астмы (по: Holgate S.T., 1999).

Аллергены, попадая с потоком воздуха в дыхательные пути, взаимодействуют с дендритными клетками слизистой бронхов. Результатом этого является реэкспрессия доминирующего эпитопа аллергена с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости на поверхности дендритных клеток. Связывание этого комплекса с рецепторами CD4+ Т-клеток стимулирует дифференцировку Th0-лимфоцитов в Th2, способных к секреции интерлейкина-10 (ИЛ-10) и цитокинов, гены которых расположены на хромосоме 5q, а функция тесно связана с гуморальным иммунным ответом: ИЛ-3, -4, -5, -9, -13, GM-CSF.

При действии антигенов микобактерий и некоторых вирусов CD4+ клетки превращаются в Th1-лимфоциты, секретирующие ИЛ-2, интерферон- g ( Ифн- g ) и фактор некроза опухолей- a . Сдвиг в сторону Th2-ответа активируется ИЛ-4 и ингибируется ИЛ-12, Ифн- g и — a . Th1-ответ требует высвобождение ИЛ-12 макрофагами и дендритными клетками и супрессируется ИЛ-10 (Paul W. E., Seder R. A., 1994).

Читайте также:  Что использовать в небулайзере при бронхиальной астме

Th2-клетки высвобождают цитокины, главным образом ИЛ-4 и -13, которые, взаимодействуя со своими рецепторами на В-клетках, активируют транскрипцию генного локуса тяжелой цепи типа e иммуноглобулинов и индуцируют переключение изотипов с m на e (Stavnezer J., 1996). I gE, синтезируемый активированными В-клетками, связывается с высоко-аффинным (Fc e RI) и низко-аффинным (Fc e RII; CD23) рецепторами тучных клеток (мастоцитов). Когда аллерген взаимодействует с IgE на мастоцитах, Fc e RI инициирует серию внутриклеточных событий, приводящих к высвобождению медиаторов воспаления и хемокинов: гистамина, простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, дегранулированных протеаз и др. (Chung K. F., Barnes P. J., 1999). Медиаторы воспаления синтезируют также эозинофилы, активированные ИЛ-3, -5 и GM-CSF (Ricci M. et al., 1997).

Действуя в совокупности, эти факторы приводят к микроизменениям сосудов стенок воздухоносных путей, сокращениям гладкой мускулатуры бронхов, гиперсекреции слизи. Кроме того, цито- и хемокины, по крайней мере частично, ответственны за миграцию и активацию клеток воспаления, в основном эозинофилов, и, таким образом, вносят вклад в сохранение патологического процесса (Kita H., Gleich G. J., 1996).

Ключевой особенностью персистирующей астмы является состояние бронхиальной гиперреактивности (BHR), обозначающее повышенный бронхоконстрикторный ответ на различные физико-химические факторы, включая не только аллергены, к которым сенсибилизирован индивид, но и такие неспецифические стимулы, как холодный воздух и физическая нагрузка (Гриппи М. А., 1997). Формирование этого состояния связывают с обусловленной хроническим воспалением перестройкой дыхательных путей, сопровождающейся заужением их стенок, повышением васкуляризации, гипертрофией и гиперплазией гладкой мускулатуры бронхов. В результате происходят изменения нейронной регуляции и повышение сократимости гладких мышц дыхательных путей.

Как атопия, так и BHR являются главными диагностическими критериями БА. Однако и эти признаки недостаточны для точной диагностики заболевания. Так, атопия характерна только для аллергической формы БА и имеет место при других болезнях. В свою очередь BHR может быть и конституциональным признаком, не связанным с патологией (Sibbald B., 1997). В настоящее время существует точка зрения, что и атопия, и BHR представляют собой лишь факторы риска БА и являются “суррогатными” маркерами заболевания (Bleecker E. R., Meyers D. A., 1997).

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ДЕТЕРМИНАЦИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Семейные случаи БА и родственных аллергических заболеваний (аллергический ринит, экзема), зафиксированные врачами еще в XIX веке, позволили предположить наследственную компоненту в их этиологии и патогенезе (Sibbald B., 1997). Примерно к середине 20 столетия эти довольно разрозненные наблюдения получили подтверждение. Так, было убедительно показано, что частота астмы у родственников пробандов существенно выше, чем у родственников здоровых индивидов (Украинцева С.В., Сергеев А.С., 1995; Sibbald B., 1986). Отмечено также, что по сравнению с потомками здоровых людей риск развития БА у детей выше, если один или оба родителя имеют заболевание. Например, генетико-эпидемиологический анализ, проведенный в Тасмании, продемонстрировал, что шансы детей заболеть астмой в 2,63 раза выше, если у них страдают данной патологией матери; в 2,52 раза – если болеют отцы и в 6,69 раз – если болеют оба родителя (Jenkins M. A. et al., 1993).

Эти и многие другие исследования продемонстрировали важность семейных факторов в развитии БА, однако были недостаточны для доказательства роли наследственности в детерминации заболевания, поскольку могли быть с равным успехом объяснены общностью внешних провоцирующих агентов в семье (сходство пищевого рациона, микроклимата в жилье и т.д.). Поэтому для разделения генетических и средовых эффектов и оценки их соотносительного вклада в этиологию и патогенез БА были предприняты близнецовые исследования.

В одной из первых работ, включавшей около 7000 близнецовых пар в Швеции, конкордантность по астме у монозиготных (МЗ) близнецов была 19 % по сравнению с 4,8 % у дизиготных (ДЗ) (Edfors-Lubs M. L., 1971). Наследуемость (доля общего сходства между индивидами, обусловленная генетически) составила для астмы около 15 %. В последующих исследованиях, проведенных в Финляндии, Норвегии, Дании, США и Австралии на больших близнецовых когортах, конкордантность по БА у МЗ пар, как правило, в 1,5-2 раза превышала таковую у ДЗ, а оценки наследуемости варьировали от 36 % до 75 % (Duffy D. L. et al., 1990; Nieminen M. M. et al., 1991; Harris J. R. et al., 1997; Lichtenstein P., Svatengren M., 1997; Laitinen T. et al., 1998; Skadhauge L. R. et al., 1999).

Близнецовые исследования подтвердили, что БА имеет генетическую основу, однако не предоставили данных о типе наследования заболевания. Ранние работы в этом направлении позволили предположить аутосомно-домининтный тип наследования с неполной пенетрантностью (Sibbald B., 1997). Позднее были получены доказательства в пользу полигенного наследования БА (Edfors-Lubs M. L., 1971). В недавно проведенном исследование на выборке из 7394 тасманийских семей (n=41506) было установлено, что предрасположенность к БА определяется не одним главным локусом; скорее имеют место несколько основных кодоминантных генов, эффекты которых модифицируются другими генами (Jenkins M. A. et al., 1997).

На сегодняшний день противоречивые результаты исследований типа наследования БА объясняют явной генетической гетерогенностью заболевания, а также несогласованностью в описании исследуемого фенотипа, связанной с исключительным клиническим полиморфизмом астмы (Cookson W.O.C.M., 1999).

Одним из подходов к решению этой проблемы является анализ не комплексного фенотипа в целом, а наиболее существенных составляющих его признаков (Barnes K.C., Marsh D.G., 1998). Для БА такими показателями в первую очередь являются атопия – предрасположенность к IgE-опосредованному ответу на антигены, в норме не вызывающие особых реакций, и BHR на физико-химические воздействия. Эти признаки считаются наиболее важными факторами риска БА.

Многочисленные исследования показали существенный вклад генетических факторов в детерминацию уровня IgE и степени реактивности бронхов. Установлено, что тип наследования этих признаков скорее всего полигенный, причем гены, участвующие в контроле IgE и BHR, различаются или перекрываются лишь частично (Postma D. S. et al., 1995). То есть, существуют две группы генов, одна из которых обусловливает подверженность к атопии, а другая контролирует сократительную способность бронхов. Кроме того, исходя из того, что BHR может быть как конституциональным признаком, так и состоянием, обусловленным аллергическим воспалением, можно предположить, что существует и третья группа генов, контролирующая связь “атопия-BHR” (рис. 3). Соотносительный вклад этих генов в патогенез БА, особенности их взаимодействия между собой и факторами внешней среды пока не ясны и могут быть неодинаковыми в различных популяциях, определяя варьирующий характер подверженности к заболеванию в разных группах. С развитием молекулярно-генетических технологий анализ наследственных основ БА был направлен на поиск конкретных генов, определяющих структуру наследственной компоненты предрасположенности к БА.

Рис. 3. Взаимоотношения генетических и средовых факторов в детерминации бронхиальной астмы.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОДВЕРЖЕННОСТИ К АСТМЕ

Как и для любого другого МФЗ при локализации на определенном хромосомном участке генетических детерминант БА используют два основных подхода: кандидатное и позиционное картирование. В первом случае проводят анализ ассоциаций или сцепления заболевания с полиморфными вариантами генов, функция белковых продуктов которых тесно связана с развитием изучаемой патологии. Такие гены называют генами-кандидатами. Учитывая сложность патогенеза астмы, предполагают, что число генов-кандидатов заболевания достаточно велико (Hall I.P., 1999). A priori можно выделить несколько групп таких генов (табл. 1):

1. Гены факторов антигенного распознавания и гуморального иммунного ответа. К ним относят прежде всего гены цитокинов (интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухолей и т. д.), а также гены рецепторов Т- и В-клеток и гены главного комплекса гистосовместимости;

2. Гены факторов воспаления, среди которых, видимо, большую важность для астмы имеют гены собственно медиаторов воспаления белковой природы (например, некоторые протеазы) и ферментов их метаболизма, а также гены хемокинов и молекул межклеточной адгезии;

3. Гены рецепторов цитокинов и агентов воспаления, чьи белковые продукты осуществляют фиксацию внешних молекул-лигандов на клетках-мишенях;

4. Гены внутриклеточных сигнальных молекул. Это гены большой и гетерогенной группы белков, объединяемых в несколько семейств, которые осуществляют и контролируют трансдукцию сигнала лиганда на “чувствительные” генные локусы. К этой группе, видимо, можно отнести и факторы транскрипции, которые активируются при участии данных посредников;

5. Другие гены, функционально имеющие отношение к БА, которые невозможно однозначно отнести ни к одной из указанных групп. В их числе можно рассматривать, например, исследуемые отечественными учеными гены биотрансформации ксенобиотиков, в частности, NAT2, CYP1A, GSTT1, GSTM1 (Ляхович В.В. и др., 2000).

Табл. 1. Некоторые гены-кандидаты БА

I. Гены факторов антигенного распознавания и гуморального иммунного ответа

147780 147850 146931 147683

Антигены гистосовместимости

Фактор роста тучных клеток

a -субъединица антигенного рецептора Т-клеток

II. Гены медиаторов воспаления и сопутствующих факторов

Ацетилгидролаза фактора активации тромбоцитов

Эндотелиальная синтаза оксида азота

Арахидонат 5-липоксигеназа

Фактор высвобождения гистамина

III. Гены рецепторов медиаторов и факторов гуморального иммунитета

Рецептор глюкокортикоидов

b 2-адренергический рецептор

b -цепь высокоаффинного рецептора IgE

IV. Гены факторов транскрипции

JAK1

Тирозинкиназа 1 семейства Jak

Трансмиттер сигнала и активатор транскрипции 6

b -субъединица ядерного фактора транскрипции Y

Субъединица 1 ядерного фактора транскрипции k B

Тирозинкиназа 3 семейства Jak

Глутатион S-трансфераза MU-1

Протеин лимфомы В-клеток 6

Трансмембранный протеин 4, специфичный для гемопоэтических клеток

Утероглобин (секреторный протеин клеток Clara)

Глутатион S-трансфераза THETA-1

Примечание. MIM – номер по каталогу “Mendelian Inheritance in Man” ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM ).

Недостатком кандидатного картирования является необходимость работать только с уже известными генами. При позиционном клонировании этот недостаток обходится: идентификация генов подверженности проводится путем анализа сцепления заболевания и любыми маркерами с установленным хромосомным положением. Это дает возможность картировать гены болезней, для которых не известны не только гены-кандидаты, но даже механизм развития.

Среди локусов БА, установленных с помощью данного подхода, видимо, наибольшую важность имеют участки 5q31.1-33, 6p12-21.2, 11q12-13, 12q14-24.1, 13q12-22, 14q11-12, 16p12.1-11.2 и Xq28/Yq12 (табл. 2). Во всяком случае, именно для них получены воспроизводимые результаты.

Таблица 2. Позиционно клонированные локусы бронхиальной астмы

IL3, -4, -5, -9, -12B, -13, GM-CSF, CSF1R, ADRB2, CD14, LTC4S

HLA-B, -DR, TNFA, TNFB, LTB, PAFAH

IFNG, IGF1, SCF, NFYB, LTA4H, NOS1

HTR2A, ESD, HRF, ALOX5AP, EDNRB, STAT5A

Методической вершиной позиционного клонирования является “полно-геномный” поиск генов, когда проводится анализ сцепления интересующего заболевания или признака с большим набором высокоинформативных генетических маркеров, равномерно распределенных по всему геному. В отношении БА и ассоциированных с ней признаков известно уже восемь таких исследований (Daniels S. E., 1996; The Collaborative Study…, 1997; Hizawa N. et al., 1998; Koppelman G. H. et al., 1998; Ober C. et al., 1998, 1999; Wjst M. et al., 1999; Yokouchi Y. et al., 2000). Их результаты выявили ряд важных обстоятельств (табл. 3).

Таблица 3. Результаты и следствия полно-геномных скринингов генов подверженности к астме

СЛЕДСТВИЕ

Подтверждено сцепление астмы с локусами 5q31, 6p12, 11q12, 12q14, 13q12, 14q11, 16p12, Xq28 В данных локусах расположены главные генетические детерминанты заболевания Предполагается сцепление еще с 10-15 локусами Подверженность к астме определяется большим числом генов Этническая специфика в распределении полиморфизмов генов-кандидатов БА Межпопуляционная вариабельность заболеваемости астмой Различия в сцеплении генетических локусов с BHR и атопией Разные молекулярные основы детерминации лабильности бронхов и синтеза IgE

Было подтверждено сцепление БА с локусами 5q31-33, 6p23-21, 11q13, 12q15-24.1, 13q12-22. Видимо, здесь расположены наиболее важные гены заболевания, контролирующие ключевые звенья его патогенеза. Кроме того, геномный скрининг установил еще около 10-15 хромосомных участков, сцепленных с БА. Это данные свидетельствуют о том, что в развитие астматического синдрома включено множество различных генов, каждый из которых способен вносить небольшой вклад в общую генетическую базу заболевания. Показано также, что количество, а также соотносительная важность генов и эффектов окружающей среды или генов-модификаторов в развитии БА варьирует в зависимости от этнического фона. Эти различия могут лежать в основе межпопуляционной вариабельности заболеваемости астмой. Наконец, получила подтверждение идея о различных молекулярных основах БА и атопии: как правило, локусы, сцепленные с БА per se или BHR не проявляли сцепления с уровнем IgE и наличием специфической сенсибилизации по данным кожного тестирования.

Читайте также:  Чем заправить небулайзер при бронхиальной астме

Полно-геномный поиск генов подверженности к БА проведен также у мышей, имеющих фенотипически сходные с астмой признаки: воспаление дыхательных путей, инфильтрацию эозинофилов и неспецифическую BHR (Zhang Y. et al., 1999). В результате было установлено сцепление “астмы” с пятью генными локусами, причем, четыре из них соответствуют гомологичным хромосомным областям, где локализованы гены-кандидаты заболевания у человека: 5q31, 6p21, 12q22-24, 17q12-22.

ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ – ГЕНЫ ПОДВЕРЖЕННОСТИ

Исходя из современных знаний о природе МФЗ, предполагается, что совокупность генов, отвечающих за формирование подверженности к ним, образуют сеть связанных между собой элементов, эффекты взаимодействия которых на уровне белковых продуктов определяют биохимическую индивидуальность человека. В зависимости от этого у индивидуума формируется присущая ему высокая или низкая степень предрасположенности к тому или иному заболеванию, которая в случае действия соответствующих факторов внешней среды реализуется патологическим фенотипом. Таким образом, для понимания наследственных основ БА, как и других МФЗ, необходимо установить какое именно “неблагоприятное” сочетание полиморфных вариантов генов подверженности приводит к высокой вероятности развития патологии. В настоящее время получены данные о связи с астмой и ассоциированными с заболеванием признаками полиморфизма примерно 50 генов. Здесь кратко представлены результаты работ, касающихся лишь очень небольшого числа генов БА, для которых получены, по-видимому, наиболее интересные данные, позволяющие говорить об этих генах уже не как о кандидатах, а как о генах подверженности, чей вклад в формирование наследственного предрасположения к заболеванию можно считать доказанным.

FCERIB (Ген b -цепи высокоаффинного рецептора к IgE)

Взаимодействие повышенного уровня антиген-специфичного IgE с Fc e RI играет центральную роль в патогенезе аллергической астмы (Holgate S.T., 1999). Полный рецептор Fc e RI состоит из 4 субъединиц: IgE-связывающей a , усиливающей сигнальную функцию b и 2 дисульфид-связанных g , проводящих сигнал лиганда в клетку (Blank U. et al., 1989 ; рис. 4). Ген, кодирующий b субъединицу , был признан кандидатом по двум основным причинам: 1) функция его белкового продукта заключается в значительном (до 7 раз) усилении проведения сигнала g -цепями (Lin S. et al., 1996); 2) он локализован на хромосоме 11q13 вблизи маркера D11S97, проявившего тесное генетическое сцепление с гипотетическим локусом астмы/атопии (Cookson W.O.C.M. et al., 1989; Sandford A.J. et a l., 1993). Было высказано предположение, что молекулярные варианты Fc e RI- b могут благоприятствовать развитию атопического состояния за счет усиления высвобождения медиаторов воспаления тучными клетками или стимуляции экспрессии ИЛ-4 и CD40-лиганда (Hopkin J. M., 1996).

Рис. 4. Субъединичная структура высокоаффинного рецептора к IgE

Прямым секвенированием в шестом экзоне гена FCERIB были обнаружены миссенс-мутации Leu181Ile и Leu183Val (Shirakawa T. et al., 1994b). В случайной выборке неродственных лиц из Англии авторы исследования нашли существенную ассоциацию аллеля Leu181 с высоким общим IgE и положительными аллергопробами к пыльце. Ретроспективно более чем половине (56 %) исследованных индивидуумов, имеющих аллель Leu181, был поставлен диагноз “атопия” согласно кожным аллергопробам и высокому уровню общего IgE . В том же исследовании при анализе детей из 60 ядерных семей, зарегистрированных по пробанду с аллергической БА, было обнаружено, что носители аллеля Leu181 страдали аллергией, тогда как 10 из 12 детей, не имеющих этого аллеля, были здоровы. Причем во всех случаях Leu181 был унаследован от матери.

Недавно был найден еще один вариант гена FCERIB , приводящий к аминокислотной замене Glu237Gly соответствующего белка, ассоциированной у австралийцев с положительными аллергопробами к пыльце растений и антигенам клеща домашней пыли, а также с BHR на метахолин (Hill M.R, Cookson W.O.C. M., 1996). Риск развития астмы у индивидов с данной заменой был в 2,3 раза выше по сравнению с субъектами без нее (p

Гены интерлейкинов и их рецепторов

Интерлейкины играют существенную роль в контроле всех стадий развития и поддержания аллергических реакций и воспаления, поэтому анализ регуляции их активности имеет очень большое значение для понимания молекулярных основ патогенеза БА. С точки зрения генетики интересным фактом оказалось, что гены наиболее важных в развитии астмы ИЛ (ИЛ-4, -5, -9, -13) расположены тандемно в одном кластере на хромосоме 5q31-33. В нескольких исследованиях было установлено сцепление БА и ассоциированных признаков с этим локусом (Marsh D.G. et al., 1994; Meyers D. et al., 1994).

Несмотря на неоднократное подтверждение сцепления астмы с регионом 5q31-33, практически ни в одном исследовании не была убедительно продемонстрирована значимость известных полиморфных вариантов генов ИЛ для заболевания. Исключение составил лишь полиморфизм по транзиции C-703T в промоторной области гена IL5 , исследованный в выборке из г. Томска (Фрейдин М.Б. и др., 2000). С помощью семейного теста на ассоциацию Transmission/Disequilibrium Test была установлена существенная связь аллеля С-703 с БА, BHR и атопией по данным кожных аллергопроб. Молекулярный механизм полученной ассоциации может быть связан с усилением экспрессии гена IL5 и, соответственно, с повышением уровня его белкового продукта, являющегося мощным активатором эозинофилов, которые в свою очередь провоцируют развитие воспаления , приводящего к обструкции и гиперреактивности дыхательных путей.

ИЛ взаимодействуют с клетками-мишенями через специфические рецепторы на их поверхности (рис . 5). Изучение полиморфизма генов рецепторов ИЛ продемонстрировало его большую важность в детерминации подверженности к астме. Начало этих работа было положено открытием и изучением у европеоидного населения США миссенс-мутации Gln551Arg гена a -цепи рецептора к ИЛ-4, IL4RA (Hershey G. K. K. et al., 1997). Авторы установили статистически значимую ассоциацию аллеля Arg551 с атопией и представили возможный механизм для ее объяснения. Ими было показано, что Arg551 форма рецептора обладает пониженным сродством к внутриклеточной тирозинфосфатазе SHP-1, включающей сигнал терминации транскрипции гена IL4 . Таким образом, индивиды с Arg551 характеризуются потерей возможности к супрессии синтеза ИЛ-4, что и является предрасполагающей к атопии особенностью.

Рис. 5. Схема проведения сигнала ИЛ-4 через специфический рецептор на поверхности клеток-мишеней.

Данные о предрасполагающей к атопии роли аллеля Arg551 получили подтверждение, однако несколько исследований предоставили негативные результаты (Mitsuyasu H. et al., 1999; Noguchi E. et al., 1999a). Более того, в противоречии с данными G. K. K. Hershey с соавт. (1997) было показано, что аллель Arg551 ассоциирован с пониженной концентрацией IgE (Kruse S. et al . , 1999). Этот эффект усиливается в присутствии аллеля Pro478 полиморфизма Ser478Pro гена IL4RA.

Недавно идентифицирован и изучен в отношении атопии Ile50Val вариант IL4RA , который в отличие от Gln551Arg локализован в экстраклеточном домене рецептора (Mitsuyasu H. et al., 1998). У японцев показано, что вариант Ile50 ассоциирован с атопической астмой и с повышением уровня общего и специфичного к аллергенам домашней пыли IgE. Отмечена высокая частота (около 60 %) гомозигот по аллелю Ile50 в группе детей с атопической астмой при заметном смещении от равновесия Харди-Вайнберга, что свидетельствует о рецессивном эффекте аллеля. Авторы установили, что Ile50 вариант IL4RA примерно в три раза по сравнению с Val50 увеличивает активность ИЛ-4 ответа за счет повышения активности субъединицы рецептора. Кроме этого, Ile50 в 1,8 раза по сравнению с Val50 повышает активацию STAT6, внутриклеточного активатора транскрипции генов IL4 и тяжелых цепей иммуноглобулинов.

Для прояснения роли полиморфизмов Gln551Arg и Ile50Val были сконструированы трансфектные клеточные линии, содержащие четыре возможных вида гена IL4RA , кодирующих Gln или Arg варианты рецептора в позиции 551 и Ile или Val в позиции 50 (Mitsuyasu H. et al., 1999 ; рис. 6 ). Эксперименты с этими клеточными линиями показали, что чувствительность к ИЛ-4 существенно повышена у трансфектантов с Ile50 типом рецептора и не зависит от вида аминокислоты в позиции 551. Тем самым, были получены убедительные доказательства функциональной значимости в отношении БА полиморфизма Ile50Val и отвергнута роль миссенс-мутации Gln551Arg в качестве генетического фактора предрасположенности к заболеванию.

Рис. 6. Схема опыта по выяснению значимости полиморфизмов Gln551Arg и Ile50Val гена IL4RA (Mitsuyasu H. et al., 1999).

ADRB2 (Ген b 2-адренергического рецептора)

b 2-адренергический рецептор локализован на гладкомышечных клетках бронхов, нейтрофилах, эозинофилах и макрофагах; стимуляция этого рецептора b 2-агонистами и циркулирующими катехоламинами приводит к дилатации дыхательных путей, поэтому b 2-агонисты активно применяются в терапии БА. Изменение функциональной активности рецептора зафиксировано у экспериментальных животных и у людей с тяжелой астмой (Barnes P.J. et al., 1980; Bai T.R., 1991). b 2-адренергический рецептор играет важную роль в контрактильности дыхательных путей, поэтому мутации кодирующего его гена могут вносить вклад в развитие астмы (Hall I.P. et al., 1996). Важным также является то, что ген ADRB2 расположен на хромосоме 5q31 вблизи кластера генов ИЛ.

Идентифицировано 9 полиморфизмов в кодирующей части гена ADRB2 , из которых 4 приводят к аминокислотным заменам в белковой последовательности (Reihsaus E. et al., 1993 ; рис. 7). Как показали работы с трансгенными клеточными линиями, один из этих полиморфизмов, Val34Met, не влияет на функциональные особенности рецептора, поэтому в дальнейшем исследования были сосредоточены на трех остальных заменах, Arg16Gly, Gln27Glu, Thr164Ile.

Рис. 7. Структура b 2-адренергического рецептора. Выделены замены аминокислот, связанные с миссенс-мутациями (по: Hall I.P. et al., 1996).

Было установлено, что аллель Gly16 существенно ассоциирован с ночной БА и BHR, а Glu27 форма рецептора связана с пониженной чувствительностью дыхательных путей к метахолину у больных астмой (Holroyd K.J. et al., 1995; Turki J. et al., 1995). Замена Thr164Ile встречается с очень низкой частотой, поэтому исследования ее возможных последствий в отношении астмы затруднены.

Интересным фактом оказалось то, что больные астмой индивиды, гомозиготные по Gly16 имели тенденцию к развитию более тяжелой стероид-зависимой формы заболевания (Reihsaus E. et al., 1993). Поскольку частота “патологических” мутаций ADRB2 очень сходна у больных астмой и здоровых индивидов, а также поскольку здоровые люди с фенотипами Gly16 и Glu27 имеют нормальную легочную функцию и не демонстрируют BHR, маловероятно, что эти мутации являются непосредственной причиной астмы (Nanavaty U. et al., 2001). В то же время, установлено, что Gly16 форма рецептора существенно быстрее деградирует при действии b 2-агонистов по сравнению с Arg16, поэтому больные астмой, находящиеся на терапии препаратами этой группы, быстро становятся нечувствительными к ней и нуждаются в лечении стероидами (Liggett S.B., 1997). Сходные данные получены и для Glu27 – эта форма рецептора более устойчива к действию b 2-агонисты по сравнению с Gln27, поэтому больные астмой индивиды, гомозиготные по Glu27, отличаются сниженной степенью реактивности бронхов (Hall I.P., 1995).

Генетика астмы – одна из наиболее интригующих областей медицинской генетики. Исследования молекулярно-генетических основ этой патологии за последние 10-15 лет позволили установить важную роль в детерминации подверженности к ней полиморфизма многих генов, в том числе генов интерлейкинов и их рецепторов ( IL4, IL5, IL4RA и др.), гена b -субъединицы высокоаффинного рецептора к IgE ( FCERIB ), гена b 2 -адренергического рецептора ( ADRB2 ) и т.д. На сегодняшний день с помощью позиционного клонирования устойчиво картировано 8 хромосомных локусов БА: 5q31.1-33, 6p12-21.2, 11q12-13, 12q14-24.1, 13q12-22, 14q11-12, 16p12.1-11.2 и Xq28/Yq12. Исследования, проведенные на клеточных линиях и модельных животных, убедительно показали функциональный механизм патологического действия некоторых генов подверженности к заболеванию (Mitsuyasu H. et al., 1999; Symula D. J. et al., 1999).

источник

Бронхиальная астма — болезнь наследственная. Это утверждение настолько общеупотребительно, что, казалось бы, и не нуждается в доказательствах. Однако пока, даже несмотря на расшифровку генома человека, в области генетики бронхиальной астмы вопросов всё еще больше, чем ответов, и утверждать, какую роль наследственность играет в развитии бронхиальной астмы, очень сложно. Но все же, есть интересные факты, которые говорят о генетической теории заболевания бронхиальной астмой, постараемся в них разобраться.

Термин наследственная астма означает что заболевание способно передаваться от родителей к детям, а раз это так, то причины болезни должны храниться в генах человека. При этом не надо путать наследственные болезни с врожденными (с которыми ребенок рождается — они могут быть как генетическими, так и связанными с действием на плод внешних факторов), а также с семейными (не все случаи повторяющихся в семье болезней являются генетически обусловленными).

Читайте также:  Приступ астмы укол преднизолона

Определившись, что такое наследственные болезни, давайте вспомним начала генетики. Итак, вся генетическая информация о конкретном человеке записана в его геноме и хранится в ядре каждой клетки организма (кроме эритроцитов, которые ядра лишены за ненадобностью).

Носителем информации служат молекулы ДНК, состоящие из двух параллельных цепочек нуклеотидов и закрученные в спираль. Каждая хромосома (их у человека 23 пары, итого — 46) представляет собой отдельную молекулу ДНК, «намотанную» на особые белки, причем если эту молекулу «растянуть», то ее длина может достигать 5 сантиметров.

В одной хромосоме содержится от 50 до 250 миллионов нуклеотидов — «букв» генетического кода, а из этих «букв» складываются «слова» — гены. Прочитав один ген, клетка получает «техническое задание» на синтез определенного белка. Всего же у человека около 28 тысяч генов, при этом нужная информация (собственно гены) занимает лишь 1,5% от всего объема генома, а весь остальной набор из 3 миллиардов «букв» — так называемая «мусорная» ДНК (во всяком случае, функция этих участков неизвестна).

Стойкие изменения в составе генома называют мутациями. Нарушая синтез белка, который кодирует пораженный ген, мутации могут приводить к изменению ее функции, смерти клетки или опухолевому перерождению. Если же мутация произошла в половой клетке (или получена от родителей), она может передаться детям, приводя к развитию генетических заболеваний.

Передача потомкам моногенных заболеваний, когда мутацией затронут один конкретный ген, подчиняется известным законам Менделя — доминантному или рецессивному типу наследования. Что это значит?

Каждый ген у человека представлен двумя копиями (аллелями), одна из которых получена от отца, а другая — от матери. Доминантный аллель будет «работать», то есть считываться для синтеза его продукта, независимо от его пары, а рецессивный аллель — только в паре с рецессивным. Пример доминантного признака — карий цвет глаз, а рецессивного — голубой.

Большинство наследственных заболеваний являются рецессивными и возникают, когда у ребенка встречаются два рецессивных дефектных гена, полученных от родителей. При этом сами родители, будучи носителями дефектного гена, данным заболеванием не страдают, так как у них функционирует другой (доминантный) аллель. Рецессивно наследуется, например, муковисцидоз — серьезное заболевание, одним из проявлений которого служит тяжелое поражение легких.

Существуют также наследственные заболевания, сцепленные с полом. Характерный представитель этой группы — гемофилия, проявляющаяся избыточной кровоточивостью. Гемофилией болеют почти исключительно мужчины, но передается болезнь по женской линии, поскольку дефектный рецессивный ген находится на женской Х-хромосоме (у мужчин пару ей составляет Y-хромосома, где этого гена нет, и поэтому у них рецессивный ген всегда проявляется).

Наследственность, конечно же, не ограничивается перечисленными закономерностями и содержит множество других интереснейших феноменов: кодоминирование генов, неполная пенетрантность, взаимодействия генов и т.д. Однако в этой статье мы не сможем очертить их круг — пора от затянувшегося вступления переходить к генетике собственно бронхиальной астмы.

Астма и наследственность конечно же имеют взаимосвязь, но скажем сразу, что «гена бронхиальной астмы» не существует, а значит, и законы наследования Менделя к астме неприменимы. Бронхиальная астма относится к тем заболеваниям, при которых наследственность играет важную, но не единственную роль. Ведь можно заболеть астмой без всякой отягощенной наследственности, а можно, наоборот, остаться здоровым, даже если вся родня — астматики.

Если попытаться представить в виде уравнения риск заболеть бронхиальной астмой, то неизвестных в нем окажется намного больше двух. Скорее можно говорить о взаимодействии двух больших групп факторов — внешних (прежде всего аллергенов) и внутренних — генетических. Учитывая, что внутри этих групп закономерности тоже плохо поддаются анализу, можно представить себе всю сложность задачи. Строго говоря, такое уравнение применительно к конкретному человеку вовсе нельзя решить, а можно лишь приблизительно оценить риск, опираясь на результаты эпидемиологических исследований.

Роль генетических факторов в развитии бронхиальной астмы можно измерить с помощью такого показателя, как относительный семейный риск; он показывает, во сколько раз чаще, чем в среднем, это заболевание обнаруживается у ближайших родственников больного (детей, братьев и сестер).

Бронхиальная астма выявляется у 20-25% ближайших родственников астматика, поэтому при средней распространенности болезни в популяции 4-5% относительный семейный риск примерно равен 5. Много ли это? Для ряда других болезней с наследственной предрасположенностью относительный семейный риск выше: для шизофрении — 8, для сахарного диабета 1-го типа — 15, а для уже упоминавшегося моногенного заболевания муковисцидоза — 500.

Вдумчивые читатели могут возразить: накопление случаев астмы в одной семье может быть связано с влиянием одинакового внешнего окружения: спектра аллергенов, привычек питания и т.д. Это действительно так, но исследования с близнецами (в том числе выросшими порознь) убедительно доказывают значимость генетических факторов: у однояйцевых близнецов процент совпадений по астме высок (65-80%) и примерно в два раза выше, чем у разнояйцевых. В целом же научные данные позволяют считать, что наследственность определяет риск развития бронхиальной астмы на 50–60%.

Итак, мы знаем, что отягощенная наследственность повышает риск развития астмы примерно в 5 раз и что один виновный ген выявить не удается. С какими же генетическими аномалиями связана «эпидемия» астмы в развитых странах?

Исследователям в этой области приходится сталкиваться с большими трудностями, и зачастую данные одной работы не находят подтверждения в последующих. Во многом это обусловлено межэтническими различиями, а также тем, что в разные возрастные периоды астма имеет неодинаковый генетический портрет.

Кроме того, как ни парадоксально, до сих пор не стандартизованы сами критерии диагностики бронхиальной астмы, согласно которым происходит отбор пациентов в генетические исследования. Мы знаем, какими клиническими признаками описывается заболевание — это повышение уровня иммуноглобулина Е (аллергических антител) в сыворотке, положительные кожные аллергопробы, обструкция и повышенная реактивность бронхов, хрипы и приступы удушья, наконец, собственно диагноз бронхиальной астмы, установленный врачом по совокупности симптомов. Однако относительная значимость каждого из этих признаков не вполне определена, а отбор по диагнозу астмы, установленному врачом, оказывается наименее достоверным.

Перефразируя эпиграф, можно сказать, что трудно найти у астматиков несколько одинаковых «опечаток» в наборе из 3 миллиардов букв генетического кода. Особенно если у части испытуемых астмы вообще нет.

И всё же ученым удалось достичь некоторых успехов в выявлении генов, если не виновных, то подозреваемых в причастности к развитию астмы. Наиболее доказанной и важной выглядит роль нескольких генов, располагающихся на длинном плече пятой хромосомы (локусы 31-33). Эти гены кодируют те рецепторы и сигнальные молекулы (интерлейкины), с помощью которых Т-лимфоциты (особая их подгруппа, называемая хелперами 2-го типа) организуют каскад аллергического воспаления при астме.

Одну из главных ролей играют гены интерлейкина-4 и рецептора к нему, так как данный интерлейкин дает сигнал к выработке иммуноглобулинов Е и заставляет Т-лимфоциты специализироваться в хелперы 2-го типа. Точечные мутации в данных генах (или в участках, регулирующих их считывание) приводят к усилению этих сигналов и способствуют развитию аллергических заболеваний и бронхиальной астмы.

Интерлейкин-13 также кодируется геном пятой хромосомы и тоже регулирует синтез иммуноглобулинов Е. Наряду с этим мутации данного гена могут способствовать бронхиальной гиперреактивности.

На 11-й хромосоме локализован ген рецептора к иммуноглобулину Е, от мутаций которого зависит сила ответа тучных клеток на контакт с аллергеном. С этого звена начинается каскад воспаления, приводящий к приступу астмы или симптомам других аллергических болезней.

Этот список можно было бы продолжать, но нам нужно еще несколько слов сказать о роли наследственных факторов в определении тяжести астмы и в ответе на лечение.

На всё той же пятой хромосоме расположен ген, определяющий свойства Р2-адренорецепторов. Именно через эти рецепторы действуют на бронхи сальбутамол и родственные ему бронхорасширяющие лекарства (Р2-агонисты). Нарушения в структуре этого гена определяют склонность организма снижать чувствительность бронхов к повторному применению Р2-агонистов: гладкомышечные клетки бронхов перестают обновлять эти рецепторы или «убирают» их с наружной мембраны внутрь. Это не только уменьшает ответ на повторные ингаляции Р2-агонистов, но и увеличивает риск нежелательных эффектов. Не исключено, что замены одной «буквы» в этом гене могут быть связаны с более тяжелым течением бронхиальной астмы.

Генетические факторы, вероятно, лежат в основе изредка наблюдаемых случаев нечувствительности пациентов к глюкокортикостероидам — основным лечебным препаратам при бронхиальной астме. Механизм этого нарушения заключается в неправильной склейке фрагментов рецептора к глюкокортикостероидам. Сниженный ответ на антагонисты лейкотриенов (сингуляр или аколат) у некоторых астматиков также может быть обусловлен генетически.

И наконец, ответим на один из самых волнующих вопросов: если при бронхиальной астме генетически предопределено так много характеристик болезни, то как передается тяжесть астмы? Обязательно ли ребенок унаследует тяжелое течение заболевания от своих родителей? К счастью, здесь достоверных связей не обнаружено: тяжесть астмы у ребенка не зависит от тяжести заболевания у его родителей, а также от того, болеет ли астмой только один или оба родителя.

Так что давайте относиться к генетике без фатализма: то, что «написано на роду» относительно аллергических заболеваний, часто возможно предотвратить или сгладить. Мы пока не умеем изменять наши гены (может быть, это и к лучшему), но повлиять на аллергены и другие факторы внешней среды нам вполне по силам.

источник

Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к бронхиальной астме и атопии

Иммунный ответ при БА и/или атопии начинается с взаимодействия аллергена с дендритными клетками слизистой дыхательных путей. Взаимодействие посредством молекул класса II главного комплекса гистосовместимости CD1a+ дендроцитов с рецепторами Т-клеток стимулирует дифференциацию Th0-лимфоцитов в Th2-клетки, способные к секреции интерлейкина 10 (Ил-10) и цитокинов, чьи гены расположены на хромосоме 5q: Ил-3, -4, -5, -9, -13, GM-CSF, а функция тесно связана с гуморальным ответом. При действии антигенов микобактерий и некоторых вирусов CD4+ клетки превращаются в Th1-клетки, секретирующие Ил-2, интерферон-g (Ифн-g ) и лимфотоксин-? (фактор некроза опухолей-?). Поляризация в сторону Th2-ответа активируется Ил-4 и ингибируется Ифн-g и -a . Th1-ответ требует высвобождение Ил-12 макрофагами и дендритными клетками и супрессируется Ил-10 (цит. по: Holgate, 1997).

Th2-клетки высвобождают провоспалительные цитокины, главным образом Ил-4 и -13, которые, взаимодействуя со своими рецепторами на В-клетках, активируют транскрипцию генного локуса тяжелой цепи типа e иммуноглобулинов и вместе с сигналом, передаваемым молекулой CD40 В-клеток, индуцируют переключение изотипов с m на e (Stavnezer J., 1996).

IgE, высвобождаемый активированными В-клетками, связывается с высоко-аффинным (Fce R1) и низко-аффинным (Fce R2; CD23) рецепторами мастоцитов. Когда аллерген взаимодействует с IgE на мастоцитах, Fce R1 инициирует серию внутриклеточных событий, приводящих к высвобождению медиаторов воспаления и хемокинов: гистамина, простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, дегранулированных протеаз, эотаксина и др. (Galli S. J., 1993). Кроме того, эти медиаторы синтезируются эозинофилами, активированными Ил-3, -5, GM-CSF и др. (Gleich, Kita, 1997; Holgate, 1997). Действуя в совокупности, все эти факторы приводят к микроизменениям сосудов стенок воздухоносных путей, сокращениям гладкой мускулатуры бронхов, гиперсекреции слизи. Кроме того, цито- и хемокины, по крайней мере, частично ответственны за миграцию и активацию клеток воспаления и, таким образом, вносят вклад в сохранение патологического процесса (Ricci M. et al., 1997).

Приведенная схема развития воспаления при БА далеко не исчерпывающая. Однако она вполне приемлема с точки зрения поиска генетической основы БА, поскольку содержит все ключевые звенья патогенетического каскада заболевания. Учитывая значительное число агентов, участвующих в развитии воспаления, а также влияние негенетических факторов (наличие в среде аллергенов, возраст, климатические особенности и т.д.) на развитие БА, правомерна будет гипотеза о мультифакториальной природе заболевания. Это обстоятельство сильно осложняет генетический анализ БА. К настоящему моменту идентифицировано более 20 генов-кандидатов БА и атопии (Пузырев В. П. и др., 1998; табл.). Список этот отнюдь не полон и постоянно расширяется.

Гены-кандидаты бронхиальной астмы и атопии

(Пузырев и др., 1998; с дополнениями и изменениями)

источник