Бронхиальная астма кандидатская диссертация

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.

Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

Ирина Юрьевна

ОСОБЕННОСТИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ,

РОДИВШИХСЯ НЕДОНОШЕННЫМИ

14.01.08 – педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академии имени Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России).

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Почивалов Александр Владимирович

Официальные оппоненты: Логвинова Ия Ивановна

доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко

и поликлинической педиатрии, профессор

Стахурлова Лилия Ивановна

БУЗ ВО «Воронежская областная детская

заместитель главного врача

Ведущая организация: Научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится «_30_»____октября_____2012 года в ___1200__ часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России по адресу 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «____»________________2012 г.

диссертационного совета А.В. Будневский

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Одним из наиболее распространенных хронических заболеваний легких, представляющим значительную социальную проблему, является бронхиальная астма (БА) (А.Г. Чучалин, 2007, 2009; И.И. Балаболкин, 2008; Ю.Л. Мизерницкий, 2010, 2011; Н.А. Геппе, 2006, 2008, 2010). По данным эпидемиологических исследований, проведенных в России, общее число больных бронхиальной астмой приближается к 7 млн. человек (Н.П. Княжеская, 2007; А.Г. Чучалин, 2007). Кроме того, обращает на себя внимание наметившаяся неблагоприятная тенденция: рост заболеваемости бронхиальной астмой, в том числе и в детской популяции (Г.Б. Федосеев, 2001; А.Ф. Неретина, 2007; GINA 2008). Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что от 4 до 8% населения страдают бронхиальной астмой, в том числе 5-10% детской популяции (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей», 2008).

При тяжелой перинатальной гипоксии сама бронхолегочная система поражается достаточно часто: расстройства кровообращения ведут к развитию респираторного дистресс-синдрома взрослого типа, вторичному дефициту сурфактанта. Дети, перенесшие респираторную патологию в неонатальном периоде, в последующем в 2-3 раза чаще болеют пневмониями, бронхитами, острыми респираторными заболеваниями, причем самая высокая заболеваемость отмечена у детей, которым проводились реанимационные мероприятия с применением искусственной вентиляции легких (Л.В. Грачева, 2001; Г.М. Евтюков, 2003).

Таким образом, влияние перинатальной нейропатологии на состояние дыхательной системы у детей, требующей проведения комплекса реабилитационных мероприятий в различные возрастные периоды, не вызывает сомнений, однако механизмы формирования бронхолегочной патологии до сих пор остаются малоизученными. В отечественной и иностранной литературе описаны различные формы бронхиальной астмы (физического усилия, аспириновая, бронхиальная астма у пожилых людей), но данных об особенностях течения данного заболевания у недоношенных детей сравнительно немного. С развитием материально-технической базы в медицине стало возможным выхаживать детей, рожденных с экстремально-низкой массой тела. Такие дети, как и недоношенные вообще, часто нуждаются в длительной искусственной вентиляции легких, которая не может пройти незаметно для бронхолегочной системы в дальнейшем. У недоношенных детей, чьи легкие не сформированы полноценно, вероятность бронхолегочной дисплазии высока, вентиляция нарушена, сурфактант восстанавливается медленно, иммунная система не зрелая, — все это способствует относительной легкости развития бронхиальной астмы (В.М. Делягин, А.Г. Румянцев, 2004). Несмотря на высокие репаративные возможности организма человека в раннем постнатальном онтогенезе, многие патологические процессы новорожденных оставляют глубокий след и проявляются в последующей жизни, приводя к диспропорциям роста, стойким остаточным явлениям со стороны нервной системы и внутренних органов (Ю.И. Барашнев, 2001, Г.В. Яцык, 2005, Н.В. Шабалов, 2007, 2009).

В этой связи изучение состояния дыхательной системы у детей, родившихся гестационно-незрелыми, и особенности течения бронхолегочных заболеваний у таких пациентов является актуальной проблемой современной педиатрии.

Цель научного исследования — выявить клинико-функциональные особенности течения бронхиальной астмы у детей, родившихся недоношенными, и определить программу профилактики для данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Выявить факторы риска развития тяжелой бронхиальной астмы у детей, родившихся недоношенными, с учетом проведенной неотложной терапии в период новорожденности, включая ИВЛ.
2. Определить клинические особенности бронхиальной астмы у детей, родившихся гестационно-незрелыми.
3. Установить особенности комплексной реабилитации у данной группы детей.
4. Разработать подходы к возможной профилактике бронхиальной астмы у детей, родившихся недоношенными.

Научная новизна

1. Впервые проведен сравнительный анализ клинико-функциональных и лабораторных особенностей бронхиальной астмы у детей, родившихся доношенными и гестационнно-незрелыми.
2. Установлены факторы риска формирования тяжелых форм бронхиальной астмы у детей, родившихся со сроком гестации 34-36 недель.
3. Показана взаимосвязь между характером эмоционального реагирования и степенью тяжести бронхиальной астмы у детей, родившихся недоношенными.
4. Проанализированный характер течения перинатального периода у детей с бронхиальной астмой, гестационно-незрелых при рождении, позволяет составить оптимальные схемы диспансерного наблюдения этой группы пациентов.

Практическая значимость

Использование в практической деятельности результатов проведенного исследования позволяет установить группы риска по развитию тяжелой бронхиальной астмы у детей, родившихся недоношенными.

Представленные результаты дают возможность оценить уровень контролируемости бронхиальной астмы, что демонстрирует необходимость индивидуального подхода и создания алгоритма профилактических мероприятий для детей, гестационно-незрелых при рождении.

Выявленные психологические особенности данной категории пациентов позволяют разработать рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению таких больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гестационная незрелость является фактором риска более раннего дебюта бронхиальной астмы и более тяжелого течения заболевания.
2. Бронхиальная астма у детей, родившихся недоношенными, часто сочетается с атопическим дерматитом и аллергическим ринитом, что усугубляет ее течение. В структуре эмоционально личностного фона у таких детей характерно доминирование показателей тревожности.
3. Гипоксия, незрелость структур головного мозга у недоношенных и длительное пребывание на ИВЛ в раннем неонатальном периоде способствуют формированию тяжелых форм бронхиальной астмы.
4. Применение профилактических мероприятий у гестационно-незрелых детей позволяет раньше верифицировать бронхиальную астму и оптимизировать комплексную реабилитацию у таких пациентов.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу пульмонологического отделения Детской больницы ВГМА, детской поликлиники № 1 МУЗ ГО г. Воронеж «Городская поликлиника № 3», Воронежской областной детской консультативной поликлиники БУЗ ВО «ВОДКБ № 1», используются в образовательном процессе на кафедре пропедевтики детских болезней и педиатрии ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко, кафедре педиатрии №2 института дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития РФ.

Личный вклад автора

Автором лично обследовано 115 пациентов с использованием клинического наблюдения, расчетных методов определения пиковой скорости выдоха, стандартизированного теста контроля бронхиальной астмы, разработан алгоритм профилактики бронхиальной астмы у детей, родившихся недоношенными, выполнены статистическая обработка и анализ результатов исследования.

Достоверность полученных результатов определяется репрезентативностью выборок пациентов, применением современных программ статистического анализа “Statistica 6.0”, соответствием достоверности полученных результатов исследования при использовании различных статистических методик.

Публикации. По материалам выполненных исследований опубликовано 10 работ, в том числе 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на Всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2009), XI Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2010), IX Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирурги» (Москва, 2010), XIV Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2010), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), XV Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011).

Диссертация апробирована на расширенном заседании кафедр госпитальной педиатрии, педиатрии лечебного факультета, факультетской педиатрии, неонатологии ВГМА им. Н.Н. Бурденко.

Структура и объем диссертации.

Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом в

114 машинописных страниц и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, в котором содержится 183 источника. Работа иллюстрирована 16 рисунками, 14 таблицами.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Объектом исследования являлись 115 детей (72 мальчика и 43 девочки), страдающие бронхиальной астмой, в возрасте от 4 до 8 лет, проживающие в г. Воронеже. Медиана возраста детей составила 5,6 лет. Работа выполнена на кафедре факультетской педиатрии (зав. каф. проф., д.м.н. А.В. Почивалов) ГБОУ ВПО Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко (ректор д.м.н., проф. И.Э. Есауленко). Исследование проводилось в 2008-2012 годах на базе детских поликлинических отделений г. Воронежа № 3, 5, 11, а также пульмонологического отделения (зав. отделением Л.Б. Крюкова) БУЗ ВО ВОДКБ №1 (гл. врач, д.м.н. А.П. Швырев). В клинику поступали дети с диагнозом «бронхиальная астма» с целью обследования, уточнения степени тяжести заболевания, выбора тактики лечения. Проводилось комплексное обследование детей, включающее клинико-анамнестический метод (в том числе оценка первичных медицинских документов, таких как «История развития» (ф. 122) и «Индивидуальная карта» (ф. 026у) ребенка, общеклинические методы обследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови), оценка исходного вегетативного статуса.

Для оценки степени дыхательной недостаточности, функционального состояния бронхолегочной системы проводились исследования показателей компьютерной флоуметрии в динамике.

Аллергологическое обследование детей включало в себя определение уровня общего иммуноглобулина Е (Ig E) в сыворотке крови, специфических Ig E в сыворотке крови. Для определения IgE в сыворотке крови больных применялся метод, основанный на эффекте хемилюминесценции с помощью прибора IMMULITE Total IgE. Антитела, используемые в тесте IMMULITE Total IgE, высоко специфичны для IgE не проявляют перекрестной реактивности с другими классами иммуноглобулинов.

Диагноз пищевой и медикаментозной аллергии ставился на основании анализа данных аллергологического анамнеза, оценки клинических проявлений.

В зависимости от гестационного возраста при рождении были сформированы 2 группы:

I группа – 55 детей с бронхиальной астмой, родившиеся со сроком гестации 34-36 недель.

II группа – 60 детей с бронхиальной астмой, родившиеся доношенными.

Для каждого ребенка была разработана карта, в которой регистрировались: диагноз, жалобы, данные анамнеза (в том числе наследственного, перинатального, аллергологического), срок гестации при рождении, особенности вскармливания на первом году жизни, особенности течения беременности и наличие вредных привычек у матери, результаты функциональных методов исследования, результаты психологического тестирования, возраст дебюта бронхиальной астмы, тест контроля над астмой, проводимое лечение, данные катамнестического наблюдения.

Для оценки функции внешнего дыхания использовалась пикфлоуметрия.

Определение пиковой скорости выдоха (ПСВ) проводилось стандартными портативными пикфлуометрами Mini-Wright Peak Flow Meter («Clement Clark International Ltd.», Великобритания). Также осуществлялся пикфлуометрический мониторинг: вычислялись показатели среднесуточной бронхопроходимости (СПБ) и суточной и недельной лабильности бронхов (СЛБ И НЛБ). Все обследованные дети умели правильно пользоваться пикфлоуметром и постоянно вели график ПСВ.

С помощью пикфлоуметрии проводилась предварительная оценка состояния проходимости дыхательных путей, исходя из процентного соотношения должной и полученной величины с учетом ростового показателя. Должные показатели пикфлоуметрии в зависимости от роста ребенка прилагались к каждому пикфлоуметру.

Компьютерная флоуметрия у детей старше 5 лет выполнялась на спирографе «Этон – 1» по общепринятой методике (Клемент Р.Ф., Зильбер Н.А., 1993г.). Кривая «Петля поток – объем» оценивалась по следующим основным показателям: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за секунду (ОФВ1), мгновенная объемная скорость при выдохе 25%, 50%, 75%, ЖЕЛ (МОС25, МОС50, МОС75). Практическая оценка степени снижения показателей производилась на основании градаций нормальных значений и отклонений от нормы основных показателей кривой «Петля поток – объем» (Р.Ф. Клемент, Л.А. Зильбер, 1994 г.).

Для оценки уровня контроля бронхиальной астмы был использован «Asthma Control Test», который был первоначально переведен на русский язык с последующей валидизацией на английский язык.

С целью выявления уровня детской тревожности была использована методика Лаврентьева Г. П., Титаренко Т. М «Уровень тревожности ребенка». При интерпретации ответов результаты оценивались так: от 1 до 6 баллов – низкая тревожность; 7-14 баллов – средняя тревожность; 15-20 баллов – высокая тревожность.

Статистическая обработка полученных данных проводилась в два этапа.

На первом этапе показатели, полученные в ходе обследования фиксировались, расшифровывались согласно предлагаемым ключам соответствующих методик, кодировались и заносились в базу данных.

На втором этапе осуществлялась статистическая обработка результатов с использованием стандартного пакета программ статистического анализа “Statistica 6.0”. Для статистического анализа и описания результатов исследования применены основные показатели: средняя арифметическая величина (М), среднее квадратичное отклонение (), средняя ошибка (m) среднеарифметической (М); корреляционный анализ Спирмена, метод линейной корреляции, так как большинство данных имело нормальное распределение.

Результаты исследования и их обсуждение

Достоверных различий в возрастных показателях детей I и II групп не наблюдалось. Большинство детей, включенных в исследование, составили дети в возрасте от 4 до 6 лет.

При анализе результатов исследования были выявлены некоторые особенности.

Осложненный антенатальный и ранний перинатальный анамнез чаще обнаруживалсяся у детей 1 группы (табл.1). Так, в семьях основной группы значимо чаще наблюдались вредные привычки: курение и злоупотребление алкоголем (р=0,0065); поздняя постановка на учет в женской консультации (р=0,0089); осложненное течение беременности: хроническая фетоплацентарная недостаточность (р=0,0013), тяжелый гестоз (р=0,0023), операция кесарева сечения (р=0,0006). В основной группе 46 (83,6%) новорожденных родились в асфиксии, тогда как в контрольной группе лишь 11 (18,3%) детей. Не выявлено различий между группами по критерию «патологические роды».

Особенности антенатального и перинатального анамнеза

источник

«Фармакоэкономическое обоснование выбора обучающих методик для больных бронхиальной астмой»

14.00.25 – Фармакология, клиническая фармакология

Волгоградский государственный медицинский университет

Волгоград, пл. Павших Борцов, 1 ВолГМУ

Предполагаемая дата защиты диссертации 25 ноября 2009 года

Фармакоэкономическое обоснование выбора обучающих

методик для больных бронхиальной астмой

14.00.25 – Фармакология, клиническая фармакология

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ярославская государственная

медицинская академия Росздрава»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный

медицинский университет Росздрава»

Защита состоится «__»___________ 2009 года в часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете Волгоград, пл. Павших Борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО

«Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава».

Автореферат разослан «__» 2009 года.

диссертационного совета Д 208.008.02,

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Бронхиальная астма является серьёзной глобальной проблемой. Распространённость этого заболевания возрастает повсеместно (Global Initiative for Asthma, 2006). Бронхиальной астмой страдает 5 % населения земного шара, а ежегодно умирает около 2 млн. человек (, , 2007). Отсутствие мотивации у пациентов к постоянной терапии связано с недостаточностью имеющейся информации о своем заболевании, отсутствием навыков самоконтроля, элементарной грамотности в приеме лекарств, в сочетании с неудовлетворительным качеством амбулаторного наблюдения за данной категорией пациентов (Masoli M., Fabian D., 2004; Bateman ED, 2008). Для успешного лечения больного с астмой необходима оценка эмоциональной сферы пациента, изменения которой являются важной характеристикой, которая должна учитываться в реабилитационных программах (, , 2008). Поэтому важное место занимают образовательные программы. Осведомлённость больных о своём заболевании значительно улучшает их психологический статус (, , 2009; Vollmer W. M., Markson L. E., O’Connor E, 2009).

Достижение эффективного контроля над БА возможно только при активном и осознанном участии пациентов в процессе лечения. Применение различных методов терапевтического обучения позволяет повысить приверженность к противоастматической терапии пациентов любого возраста (, 2009; Cochrane G. M, 2008). Современный метод терапевтического обучения — проведение «Школы здоровья» для больных бронхиальной астмой ( И., , 2001, 2009). Пациент, страдающий бронхиальной астмой должен получить подходящую информацию и пройти обучение для выработки навыков успешного контроля заболевания, изменения дозы препаратов по мере необходимости в соответствии с планом ведения, разработанным вместе с врачом, и поддержания удовлетворительного качества жизни (, , 2009).

Почти во всех регионах РФ создаются школы здоровья для больных с бронхиальной астмой. Первые результаты работы школ свидетельствуют о целесообразной форме такого вида медицинских услуг населению и ее эффективности: чаще отмечается достижение целевого уровня показателей функции внешнего дыхания в процессе лечения, уменьшается частота факторов риска и обострения болезни, повышается трудоспособность, уменьшается количество госпитализаций по поводу БА (, 1998; Btaiss M. S., 2003). В ряде регионов, например, в Ивановской области, работа школ проанализирована с точки зрения экономической эффективности. Показано, что применение этой медицинской технологии снижает прямые и непрямые расходы на лечение бронхиальной астмы за счет уменьшения финансовых потерь, связанных с оказанием различных видов медицинских услуг (вызовы скорой медицинской помощи, оплата больничных листков и потерь валового внутреннего продукта в результате болезни) и повышает эффективность затрат (, , 2004; Reddel H. K., Barnes D. J., 2006). После обучения в школе расходы на медицинское обслуживание (стационарная помощь, вызовы скорой медицинской помощи) сокращаются в 5-7 раз. Применение обучающих программ имеет не только медицинское, но и социально-экономическое значение, способствует лучшей социальной адаптации пациентов с хронической патологией, что ведет к уменьшению прямых и косвенных затрат на лечение (, , 2007).

Оптимизировать фармакотерапию пациентов с бронхиальной астмой на основе внедрения различных обучающих методик с использованием клинических, фармакоэкономических, психологических критериев эффективности.

1. Изучить характер фармакотерапии пациентов с бронхиальной астмой, проанализировать факторы, провоцирующие приступ бронхиальной астмы.

2. Разработать организационно-методические приёмы проведения школ для больных бронхиальной астмой с учётом «активного» и «пассивного» обучения и оценить их влияние на клиническое состояние и качество жизни пациентов в течение 6 месяцев.

3. Оценить структуру фармакотерапии бронхиальной астмы и приверженность к лечению пациентов в зависимости от участия в школах для больных с бронхиальной астмой при различных методиках обучения, с учётом наличия невротических расстройств (тревога, депрессия) и особенностей когнитивной сферы пациентов.

4. Установить фармакоэкономические показатели эффективности лечения больных с бронхиальной астмой при проведении «активной астма — школы», «пассивной астма — школы» и без применения обучающих методик, с помощью анализа «затраты\эффективность», «затраты\полезность».

5. Определить выбор обучающей методики, способствующей повышению приверженности к лечению больных бронхиальной астмой, с учетом психологических особенностей пациентов.

Впервые разработаны новые подходы к организации школ для больных бронхиальной астмой с учётом динамической субъективной и объективной оценки приверженности к лечению. Определена её экономическая составляющая к лечению больных бронхиальной астмой и роль в этом обучающих программ. Установлено значение тревоги и депрессии в выборе образовательной программы с учетом когнитивных расстройств. Установлено влияние различных подходов обучения на качество жизни пациентов с бронхиальной астмой. На основании «слепой динамической» оценки фармакотерапии и психологических особенностей пациента определен выбор обучающей методики для больных бронхиальной астмой.

Предложены оптимальные варианты проведения школ для пациентов с бронхиальной астмой. Оценено значение когнитивных расстройств в подходах к проведению школ. Установлены управляемые и не управляемые факторы, влияющие на приверженность к лечению. Определено значение невротических расстройств в выборе варианта обучения. Предложенные и апробированные в эксперименте варианты проведения «астма – школ» могут быть использованы врачами общей практики и пульмонологами. «Активная астма – школа» проявила себя как более значимая в обеспечении эффективности фармакотерапии и приверженности к лечению. Разработаны методы контроля за приверженностью к лечению больных с бронхиальной астмой.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Недостаточная эффективность фармакотерапии у больных бронхиальной астмой во многом связана с низкой приверженностью к лечению. Наилучшая приверженность к лечению отмечена в группе с диагностически незначимой тревогой и депрессией, отсутствием когнитивных расстройств, наихудшая — у пациентов с выраженными невротическими проявлениями и деменцией.

2.Наиболее приемлемой является применение «активной астма-школы»: по повышению информированности больных; увеличению числа больных, находящихся на регулярной терапии; повышению приверженности к лечению иГКС; снижению потребности в ингаляциях бронхолитиков для купирования симптомов БА; улучшению показателей ФВД; повышению качества жизни по 100-миллиметровой шкале и опроснику SF-36; снижению обращений в поликлинику, в службу скорой медицинской помощи и числа госпитализаций.

3.Проведение «активной астма — школы» для больных БА по данным фармакоэкономического анализа «затраты/эффективность» и «затраты/полезность» является наиболее экономически целесообразным в плане улучшения показателей ФВД, снижения обращений в поликлинику, стационар и ССМП, а также улучшения качества жизни.

4.Выбор обучающей методики должен проводиться в зависимости от выраженности невротических расстройств. По снижению тревожно-депрессивных расстройств, проведение «активной» формы обучения приемлемо у пациентов с большей выраженностью тревоги, применение «пассивной» формы обучения более эффективно у пациентов с большей выраженностью депрессивных расстройств.

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на XIII Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006 г.), на «Межрегиональной научно-практической конференции по обмену опытом работы «Астма школ» Ярославской области» (Ярославль, 2006 г.)», на научно-практической конференции «Управление качеством в здравоохранении: лицензирование, стандартизация, клинико-экономический анализ» (Москва, 2007 г.); на совместном заседании кафедр клинической фармакологии, пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии, фармакологии, госпитальной терапии, клинической лабораторной диагностики, терапии ФПДО (протокол №3 от 01.01.01 г).

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 статьи в журналах рекомендованных ВАК, 2 — в региональных журналах, а также в сборниках трудов научно-практических конференций – 3.

Внедрение результатов работы в практику

Материалы исследования использованы при разработке концепции пульмонологической помощи работникам СЖД. Региональной дирекцией медицинского обеспечения на Северной железной дороге изданы методические рекомендации по организации и проведению «астма – школы» с различными формами обучения в лечебных учреждениях СЖД. Подготовлено информационное письмо «Фармакоэкономическое обоснование выбора обучающих методик для больных бронхиальной астмой». Метод «активной астма – школы» рекомендован и внедрён в пульмонологических центрах Дорожной клинической больницы, Областной клинической больницы и городской больницы № 2. Обобщённые результаты проведённого исследования, а так же подготовленные документы методического характера нашли применение при проведении практических занятий со студентами, интернами и ординаторами на кафедре клинической фармакологии ЯГМА.

Диссертация изложена на 167 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 3 главы с изложением результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы – 277 источников; проиллюстрирована 47 таблицами, 11 рисунками и 1 клиническим примером.

Материалы и методы исследования

Исследование проведено на базе НУЗ ДКБ на ст. Ярославль и кафедры клинической фармакологии ЯГМА. Результаты работы основаны на данных проспективного сравнительного комплексного обследования 150 больных БА в возрасте от 18 до 75 лет с установленным диагнозом бронхиальная астма, смешанной формы заболевания, средней и тяжелой степени тяжести (по классификации ВОЗ/МОАГ 2004), которые работали или работают на Северной железной дороге. Пациенты были рандомизированы методом конвертов на 3 группы:

1. Группа пациентов, обучавшихся в «активной астма — школе» (I группа) – 50 больных;

2. Группа пациентов, обучавшихся в «пассивной астма — школе» (II группабольных;

3. Группа пациентов, не посещавших «астма — школу» (III группабольных.

Критериями включения в исследование служили: диагноз бронхиальная астма, смешанной формы заболевания, средней и тяжелой степени тяжести (по классификации ВОЗ/МОАГ 2004), которые работали или работают на Северной железной дороге в возрасте от 18-75 лет. Критериями исключения являлись: возраст до 18 и старше 75 лет, отсутствие информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Средний возраст пациентов составил 51,34±1,95 лет в группе I (пациенты, обучавшиеся в «активной астма — школе»), 50,64±1,99 – в группе II (пациенты, обучавшиеся в «пассивной астма — школе») и 49,80±1,94 – в группе III (пациенты, не посещавшие «астма — школу»). Женщины составили 66-74% пациентов, мужчины 26-34%. Данные группы пациентов сопоставимы по возрасту и половым различиям. Средняя длительность заболевания в группе I — 9,82±1,21, в группе II – 13,76±1,93 лет и 8,44±1,17 – в группе III (р>0,05). Во всех группах преобладали пациенты со среднетяжелой формой заболевания (в 96-98% случаев).

Всем больным проводилось исследование функции внешнего дыхания на приборе «Спиролаб» (измерение ФЖЕЛ, ОФВ1, МОС25-75), анкетирование (общие сведения, когнитивная сфера, уровень самочувствия, готовность к сотрудничеству с врачом, предпочтения пациентов в выборе препаратов), определялся уровень приверженности к лечению (с помощью «слепого динамического» взвешивания индивидуальных дозированных ингаляторов, изучения дневников самонаблюдения пациентов), уровень тревоги и депрессии по опроснику НАД, оценка КЖ (опросник SF-36, 100-мм визуально-аналоговая шкала). Период наблюдения составил 6 месяцев.

Все больные подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Метод обучения больных предложен при лечении больных ревматоидным артритом и адаптирован нами для больных бронхиальной астмой. Обучение 100 больных проводилось в «астма — школе» на базе НУЗ ДКБ на ст. Ярославль в пульмоцентре по различным технологиям: «активная астма — школа», которая предполагала ежедневный тестовый контроль знаний с обсуждением результатов тестирования, обсуждение интересующих вопросов, изучение специальной литературы, применение интерактивные форм обучения, обучение технике ингаляций, демонстрация небулайзеров, порошковых и аэрозольных дозированных ингаляторов, спейсеров, пикфлоуметров (50 больных); «пассивная астма — школа», в которой пациенты прослушивали лекции по стандартным темам (50 больных). Обе школы проводили занятия ежедневно в течение 5 рабочих дней. Все пациенты, вошедшие в группу исследования, дошли до конца периода наблюдения.

Все вычисления производились на персональном компьютере с использованием программы БИОСТАТИ­СТИКА в Windows XP и электронных таблиц Exsel в Windows XP. Использо­вался критерий Стьюдента, Хи-квадрат, корреляционный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение

Полученные данные свидетельствуют о недостатках в лечении больных БА: больше половины пациентов нерегулярно получали противоастматическую терапию, а в 16% случаев пациенты не получали противоастматической терапии совсем. Наиболее часто к возникновению приступа БА приводили сочетания нескольких факторов: нерегулярность противоастматической терапии в 59%, инфекционные заболевания в 46% и аллергические реакции в 33% случаев. Менее часто факторами, провоцирующими приступ БА, были: физическое перенапряжение в 12% и стрессы в 16% случаев (рисунок 1).

Рисунок 1. Факторы, провоцирующие приступ бронхиальной астмы

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему: Бронхиальная астма: нарушения продукции интерферонов и пути их коррекции

Автореферат диссертации по медицине на тему Бронхиальная астма: нарушения продукции интерферонов и пути их коррекции

заседании Диссертационного совета Д 208 053.01 в ФГУ научно-исследовательском институте пульмонологии ФМБА по адресу 105077 г Москва, ул. 11-ая Парковая, д 32/61.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ научно-исследовательского института пульмонологии ФМБА.

Автореферат разослан » 2QQ8 года

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

По данным Всемирной организации здравоохранения более 300 миллионов человек во всем мире страдают бронхиальной астмой (БА), и число их растет. Ежегодно болезнь уносит жизни 100 тысяч человек Показатель смертности по БА в России составляет 28,6 человек на 100000 населения, средний показатель по данным, полученным из 48 стран мира, соответствует 7,9 на 100000 населения.

Показана связь между респираторными инфекциями и обострениями БА Большинство обострений астмы, скорее всего, обусловлены вирусной инфекцией Прямые доказательства вовлечения вирусной инфекции в обострения БА были получены при исследованиях, показывающих увеличение процента обнаружения вирусов при обострениях заболевания (Message S D , Johnston S.L , 2002 ). Респираторные вирусы могут вызывать обострение и увеличение тяжести течения БА за счет непосредственного усиления бронхиальной реактивности и повышения сенсибилизации к ряду аллергенов (Busse WW, 1997; Juntti Н, 2005; Martin Mateos М.А ,2001). В ряде работ показано, что не только острые респираторные, но и длительно персистирующие вирусные инфекции могут влиять на развитие атопии (Бикбулатова А Н, Гервазиева В.Б , 2003 ) Возможно, определенную роль в обострениях БА играют атипичные бактериальные возбудители -Mycoplasma pn , Chlamydophila рп.

Изменение иммунологической реактивности у больных БА, проявляющееся в снижении местного иммунитета на фоне дисбаланса клеточного и гуморального звеньев, недостаточности системы интерферона (ИФН), создает предпосылки для частых острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и развития на их фоне обострений заболевания.

Система ИФН является одним из первых рубежей защиты организма человека при внедрении вирусов, способствуя их элиминации на ранних этапах болезни Кроме того, система ИФН играет роль связующего звена между механизмами врожденного и приобретенного иммунитета, обеспечивая пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток, а также регулируя их активность

В нашем исследовании с целью иммунокоррекции и достижения долговременной ремиссии у больных с атопической формой БА легкой и средней степени тяжести были применены два отечественных препарата, разрешенные к использованию в практике здравоохранения Российской Федерации: бактериальная поликомпонентная вакцина Иммуновак ВП-4 и синтетический низкомолекулярный индуктор интерферона циклоферон. Цель исследования. Исследовать нарушения ИФН статуса у больных БА и оценить эффективность коррекции этих нарушений с помощью

поликомпонентной вакцины Иммуновак ВП-4 и индуктора интерферона циклоферона.

1. Исследовать нарушения ИФН статуса у больных Б А в стадии ремиссии и обострения заболевания.

2. Оценить роль острых респираторных инфекций в генезе обострения БА

3. Изучить эффективность коррекции нарушений ИФН статуса с помощью поликомпонентной вакцины Иммуновак ВП-4 у больных БА в стадии ремиссии заболевания.

4. Изучить эффективность коррекции нарушений ИФН статуса с помощью индуктора интерферона циклоферона у больных БА в стадии ремиссии заболевания.

5. Оценить эффективность третичной профилактики БА с помощью поликомпонентной вакцины Иммуновак ВГТ-4 и индуктора интерферона циклоферона по результатам наблюдения в течение 12 месяцев

1 Установлено, что у больных при обострениях атопической формы БА наблюдается смешанный спектр инфекционных респираторных возбудителей, преимущественно, вирусной и вирусно-микоплазменной этиологии.

2. Отмечена взаимосвязь между инфицированием СЫатус1орЫ1а рп. и наличием тяжелого обострения БА (г = 0,34 при р Е (94,7%) по сравнению с больными вне обострения (56,7%) Вероятно, это связано с тем, что острые респираторные инфекции, вызывающие обострение заболевания, снижают барьерную функцию слизистых оболочек по отношению к чужеродным в антигенном отношении соединениям, вследствие чего в организм поступают избыточные количества аллергенов.

Результаты обследования больных на респираторные инфекции.

В обследование было включено 19 пациентов в фазе обострения БА У 13 пациентов (68%) обострение БА началось в течение 1-ой недели острой респираторной инфекции и почти все они поступили в стационар в течение первых дней обострения. У этих пациентов отмечались симптомы интоксикации, обусловленные ОРВИ: субфебрильная или фебрильная лихорадка, головная боль, симптомы ринита, фарингита У 6 пациентов (32%) тяжесть обострения БА нарастала постепенно на фоне замедленной элиминации респираторной инфекции Хотя они поступили в стационар через 2-4 недели от момента первых проявлений острой респираторной инфекции, у них сохранялись явления ринита, фарингита

При исследовании парных сывороток методом ИФА у 7 пациентов (36,8%) выявили сероконверсию специфических на вирусы гриппа А (НШ1, НЗЫ2) и В, РС-вирус, аденовирус, вирусы парагриппа 1 и 3 типа, в том числе у 1 пациента высокий уровень ^М к РС-вирусу. Из этих 7 пациентов у 6-ти наряду с терапией системными глюкокортикостероидами проводилось лечение циклофероном без применения антибиотиков

У 7 других пациентов (36,8%) выявили прирост близкий к сероконверсии ( около 0,25 ед оптич плотности ) к тому же спектру вирусов Несколько сниженный прирост уровня у этой группы пациентов, возможно, объясняется проведением терапии системными глюкокортикостероидами в сочетании с антибиотикотерапией.

При исследовании мазков со слизистой носа и глотки методом ПЦР у 5 пациентов была выявлена ДНК аденовируса, у 2 — РНК вируса гриппа А (№N2) Наличие вирусной инфекции, связанной во времени с обострением БА, по данным серологического исследования и исследования мазков со слизистой носа и глотки методом ПЦР подтверждено у 14 пациентов (73,6 %) Выделение РНК и ДНК вирусов из мазков получено, преимущественно, у пациентов, поступивших в первые дни обострения, начавшегося в течение 1-ой недели острой респираторной инфекции Превалировало инфицирование вирусами гриппа А и аденовирусами. Инфицирование гриппом А выявлено у 5 (26,3%) пациентов, аденовирусом — у 6 (31,5%) пациентов. РС- вирусом,

вирусом гриппа В, вирусом парагриппа 1 типа и вирусом парагриппа 3 типа было инфицировано по 3 человека

У 3-х пациентов при повторном исследовании мазков из носа и глотки через 2 недели выделили те же вирусы, что и в первый раз в двух случаях -аденовирус, в одном случае — вирус гриппа А, что свидетельствовало о затяжном течении вирусной инфекции.

У 15 из 19 обследованных пациентов ( 78,9% ) при исследовании парных сывороток методом РАГА выявили антиген Mycoplasma рп в диагности-ческом титре (1-8) при наличии лишь следов антител у некоторых пациентов, что позволяет предполагать наличие у них острой микоплазменной инфекции В общей сложности, острые респираторные инфекции, включая вирусные и микоплазменную, выявлены у 17 пациентов (89,4%) Подавляющее большинство обострений атопической формы БА ассоциировано с микст-инфекциями (73,7%).

Проанализировали сочетание острых респираторных инфекций у пациентов и их связь с тяжестью обострения Нами выявлено, что при тяжелых обострениях две и более острых респираторных инфекции имели место у 7 пациентов (87,5%), при обострениях средней степени тяжести — у 7 из 11 пациентов (63,6%). Как правило, отмечали вирусно-вирусные или вирусно-микоплазменные ассоциации При тяжелых обострениях чаще сочетались парагриппозная или PC-вирусная инфекция с аденовирусной и микоплазменной

У 4-х пациентов (21%), из них у 3-х с тяжелыми обострениями Б А, исследуя парные сыворотки на антитела к Chlamydophila pneumoniae методом непрямой микроиммунофлюоресценции, выявили наличие IgG (1*128 — 1:256) и IgA (1.8 — 1*16) в диагностическом титре при отсутствии IgM, что не исключает наличие у них персистирующей хламидийной инфекции. Для исключения перекрёстных реакций между другими видами хламидий определяли антитела к Chlamydia trachomatis (серотип L2) Результат исследования был отрицательный. Между наличием инфицирования Chlam >

Результаты лечения полнкомпонентной вакциной Иммуновак ВП-4.

Вакцинацию Иммуновак ВП-4 проводили у 23 пациентов с БА легкого и среднетяжелого течения в фазе ремиссии. В группе было 9 мужчин и 14 женщин в возрасте 16-61 год (средний возраст 34,65±3,36 лет), 10 больных со среднетяжелым течением астмы и 13 — с легким В группе сравнения было 15 больных с атопической БА 8 мужчин и 7 женщин в возрасте от 17 до 68 лет (средний возраст 39,1±5,12 лет) Из них 7 больных со среднетяжелым течением заболевания и 8 — с лёгким.

Результаты обследования на респираторные инфекции.

№ Сероконверсия Сероконв ДНК Антиген Антитела к

пациента IgG на IgM на или Mycoplasma Chlamydophila

источник

Эпидемиология и эффективность современных методов диагностики и лечения бронхиальной астмы в закрытом административно-территориальном образовании свердловской области

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В ЗАКРЫТОМ АДМИНИСТРАТИВНО-ТЕРРИТОРИАЛЬНОМ ОБРАЗОВАНИИ СВЕРДЛОВСКОЙ ОБЛАСТИ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская Государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Бельтюков Евгений Кронидович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Сухов Виктор Михайлович

доктор медицинских наук, профессор

Игнатова Галина Львовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»

Защита диссертации состоится «8» декабря 2009 г. в 11-00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.03 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165б).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государ­ственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан «____» _____________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.А. Кельцев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Бронхиальная астма (БА) является глобальной проблемой здравоохранения (Global Initiative for Asthma — GINA, 2007). В мире живет около 300 млн. больных БА и к 2025 году, вероятно, увеличится еще на 100 млн. (GINA, 2006). Распространенность БА среди взрослого населения России составляет от 3,4% до 10,6% (Лещенко И.В., 1999; Сергеева В.П. и соавт., 2003; Чучалин А.Г., 2005; Манжилеева Т.В., 2006).

Медико-социальная и экономическая значимость БА связана с временной утратой трудоспособности и физической активности пациентов, инвалидизацией и смертностью от астмы (GINA, 2002). Во всем мире от БА умирают 250 000 человек в год (GINA, 2007). В России смертность от БА в 1997 г. составила 6 случаев на 100 000 населения (Чучалин А.Г., 2004), тогда как в странах Европы колебалась от 0,08 в Греции до 1,0 в Великобритании (Sidney S. Braman, 2006).

Бронхиальная астма — хроническое заболевание, которое требует постоянного проведения лечебно-профилактических мероприятий, что сопровождается значительными материальными затратами системы здравоохранения, пациентов, их семей и общества в целом. В развитых странах на БА затрачивается от 1 до 2% всего бюджета здравоохранения (Masoli M. et al., 2004). Исследования показывают, что в различных странах Западной Европы на одного больного БА в год тратится от $ 300 до $ 1 300 в зависимости от степени тяжести. В 1994 г. в США прямые и непрямые затраты составили около $ 12 млрд. В России общие затраты на БА в 1997 г. составили $ 2,6 млрд. (Чучалин А.Г. и соавт., 1997).

С целью снижения заболеваемости, преждевременной смертности, а также для улучшения качества диагностики, лечения и профилактики астмы эксперты ВОЗ предложили практическим врачам руководство по БА – Глобальную стратегию лечения и профилактики бронхиальной астмы (Global Initiative for Asthma – GINA 1995, 2002, 2006, 2007 гг.). В середине 1990-х годов российское общество врачей-пульмонологов разработало Национальную программу по борьбе с БА. В 1996-1997 гг. во многих регионах России, в том числе и в Свердловской области, стали разрабатываться и внедряться региональные противоастматические программы (Лещенко И.В., 1999; Федосеева Л.С., 2001; Бельтюков Е.К. и соавт., 2004).

Однако, несмотря на достигнутые положительные результаты в борьбе с астмой многие больные так и не ощутили на себе прогресса в области противоастматической терапии. GINA предлагает решение данной проблемы путем создания, внедрения и оценки программ помощи больным БА, соответствующих местным потребностям. Кроме того, необходимо уделять внимание ценам на противоастматические препараты, так как от них во многом зависит общая стоимость лечения БА (Мищенко О.В., 2006; GINA, 2006).

Таким образом, в настоящее время оптимизация медицинской помощи больным БА на локальном уровне в соответствии с рекомендациями GINA на основе комплексного подхода с обучением врачей и фармацевтов, проведением эпидемиологических исследований, фармакоэкономического анализа эффективности внедряемых технологий, сравнительного анализа лечения импортными и недорогими отечественными препаратами является актуальной.

Цель исследования

Оценить эффективность комплексного подхода к внедрению современных методов диагностики и лечения бронхиальной астмы с проведением эпидемиологических и фармакоэкономических исследований в закрытом административно-территориальном образовании (ЗАТО).

Задачи исследования

1. Исследовать распространенность БА и факторов риска (ФР) астмы, болезненность и смертность от БА среди взрослого населения ЗАТО — г. Новоуральска.
2. Определить структуру БА в г. Новоуральске по форме, степени тяжести и уровню контроля.
3. Создать регистр больных БА в виде компьютерной базы для накопления, хранения, систематизации и сравнения данных у больных БА на обслуживаемой территории.
4. Внедрить программу ведения больных астмой (GINA) и определить прямые затраты (ПЗ) на лечение больных БА в г. Новоуральске.
5. Провести открытое сравнительное исследование клинико-экономической эффективности отечественного и импортного ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в параллельных группах в условиях реальной клинической практики.
6. Для эффективного внедрения современных методов диагностики и лечения БА разработать адаптированную к ЗАТО — г. Новоуральску программу оптимизации (ПО) медицинской помощи больным БА и оценить ее экономическую эффективность.

Научная новизна

Впервые определена распространенность БА и ФР астмы в ЗАТО г. Новоуральске и на градообразующем предприятии.

Проведен фармакоэкономический анализ «затраты / эффективность» с использованием в качестве единиц эффективности уровня контроля над БА.

С применением оценки ПЗ, метода экстраполирования и анализа «затраты / эффективность» была показана экономическая эффективность ИГКС будесонида отечественного производства в сравнении с импортным беклометазоном в базисной терапии больных персистирующей БА в условиях реальной клинической практики.

Практическая значимость

Создание регистра в виде компьютерной базы данных значительно облегчает накопление, хранение, систематизацию, обработку полученной информации и дает возможность мониторировать процесс внедрения новых технологий и лекарств. Специально разработанная версия регистра (компьютерная программа «Астма-Про») позволяет вычиcлять интегральные показатели по обcлуживаемой теppитоpии, может иcпользоватьcя для pаcчета потpебноcтей в медикаментаx, а также для научно-обоcнованного опpеделения потpебноcти в пеpcонале, аппаpатуpе, пpи проведении научныx иccледований.

Использование вопросника по ФР астмы вместе с вопросником European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) дает возможность определять наиболее значимые ФР БА в районе исследования и рекомендовать проведение элиминационных мероприятий.

Проведение открытого сравнительного исследования клинико-экономической эффективности отечественного и импортного ИГКС в параллельных группах позволяет экономически обосновать целесообразность закупки более низких по цене отечественных препаратов для базисной терапии БА в условиях мирового финансового кризиса.

Определение структуры ПЗ в зависимости от степени тяжести БА дает возможность выявлять наиболее затратные группы пациентов.

Комплексный анализ результатов эпидемиологического и фармакоэкономического исследований позволяет обосновать финансирование противоастматических мероприятий и рационально использовать материальные ресурсы.

Активное внедрение ПО медицинской помощи больным БА на локальном уровне уменьшает количество больных тяжелой неконтролируемой астмой, что сопровождается снижением затрат на дорогостоящие стационарные технологии и скорую медицинскую помощь.

Положения, выносимые на защиту

1. Исследование эпидемиологии БА дает обоснование необходимости оптимизации медицинской помощи больным астмой в ЗАТО – г. Новоуральске.
2. Внедрение адаптированной к условиям ЗАТО программы оптимизации медицинской помощи больным БА дает высокий клинический и экономический эффект.
3. Применение будесонида отечественного производства для базисной терапии персистирующей БА экономически более эффективно, чем использование импортного беклометазона.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: VIII конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, июнь 2007 г.), I Евразийском конгрессе по фармакоэкономике и управлению качеством медицинской помощи (Казахстан, Астана, ноябрь 2007 г.), конкурсе инновационных проектов «Ученые УГМА – здравоохранению Урала» (Екатеринбург, 2007 г.), областной конференции Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ) (Екатеринбург, декабрь 2007 г. и декабрь 2008 г.), областной научно-практической конференции «Современные проблемы диагностики, лечения и профилактики атопических заболеваний» (Екатеринбург, апрель 2008 г.), на постерной сессии Объединенного иммунологического форума (Санкт-Петербург, июль 2008 г.), конференции с международным участием «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, февраль 2009 г.), на постерной сессии Х международного конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, май 2009 г.), межкафедральном заседании кафедры терапии ФПК и ПП и кафедры внутренних болезней №1 с курсом эндокринологии и курсом клинической фармакологии ГОУ ВПО «Уральской государственной медицинской академии» (09.09.2009 г.), ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества (Вена, 12-16 сентября 2009 г., устный доклад), заседании проблемной научной комиссии по внутренним болезням ГОУ ВПО «Самарского государственного медицинского университета» (22.09.2009 г.).

Внедрение в практику

Адаптирована и внедрена с экономическим эффектом ПО медицинской помощи больным БА в ЗАТО — г. Новоуральске Свердловской области.

Электронная версия регистра больных БА с программой «Астма-Про» активно используется для мониторинга больных БА в г. Новоуральске и может быть адаптирована для мониторинга больных с другими хроническими аллергическими и легочными заболеваниями.

Материалы диссертации использовались при написании пособия для врачей «Бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких и пневмония: алгоритмы диагностики и лечения»; применяются в учебном процессе на циклах усовершенствования врачей-терапевтов, клинических фармакологов, пульмонологов и аллергологов-иммунологов.

По теме диссертации опубликована 21 работа, в том числе 2 – в рецензируемых ВАК изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами, 8 формулами, 8 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Список литературы включает 230 источников (134 отечественных, 96 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

Исследование проводилось в г. Новоуральске в 2004 – 2007 гг. Новоуральск относится к группе закрытых административно-территориальных образований (ЗАТО). Градообразующим предприятием является Уральский электрохимический комбинат (УЭХК) — крупнейшее в мире предприятие по обогащению урана, разработчик и производитель новейших приборов и систем управления технологическими процессами в атомной промышленности.

В рамках эпидемиологического исследования оценивалась динамика показателей общей и первичной заболеваемости БА на 1 000 населения, показателей болезненности (число вызовов СМП и госпитализаций по поводу обострений БА на 1 000 населения, первичная инвалидизация на 10 000 населения) и смертности на 100 000 населения до и в результате внедрения программы оптимизации медицинской помощи больным БА в г. Новоуральске. Исследование распространенности БА, состоявшееся в 2007 г., проводилось с помощью комбинированной анкеты. Первая часть комбинированной анкеты включала стандартный вопросник астмоподобных симптомов (АПС) European Community Respiratory Health Survey (ECRHS). Вторая часть анкеты содержала специально разработанный вопросник по ФР астмы. Случайным методом было распространено 800 экземпляров комбинированной анкеты. Оценка частоты ответов на вопросы первой части анкеты (вопросник ECRHS) позволила определить рейтинг АПС. Респонденты, ответившие положительно на один и более вопросов первой части анкеты, проходили дальнейшее обследование с целью верификации диагноза БА. Положительные ответы на вопросы второй части анкеты (вопросник по ФР астмы) означали наличие у опрашиваемого тех или иных ФР. Сравнение частоты ФР астмы у респондентов с верифицированным диагнозом БА с частотой ФР у остальных респондентов позволило оценить значимость данных ФР для развития БА в исследуемой популяции.

Была создана форма и электронная версия регистра больных БА. С помощью регистра велось динамическое наблюдение пациентов согласно рекомендациям GINA, которое включало: индивидуальное обучение, выявление и устранение факторов риска БА, мониторирование симптомов и функции дыхания, разработку индивидуальных планов медикаментозной терапии для длительного ведения больных и для купирования обострений БА. Все пациенты регистра были консультированы пульмонологом и аллергологом-иммунологом. С 2004 по 2006 гг. был создан регистр больных БА на 330 человек.

Верификация диагноза БА и медицинская помощь больным астмой соответствовали приказу Министерства здравоохранения РФ № 300 от 09.10.98 г. «Об утверждении стандартов (протоколов) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких» и рекомендациям Глобальной стратегии лечения и профилактики БА (GINA, 2002, 2006 гг.).

Для исследования функции внешнего дыхания (ФВД) применялись спирограф с компьютерной обработкой данных «Валента» (Россия), PIKO-6 (Ferraris Respiratory, Inc) и пикфлоуметр Personal Best (США).

Эффективность внедрения технологий диагностики и лечения БА определялась по комплексу параметров и включала:

— клинико-функциональную эффективность, отражающую динамику симптомов, ФВД, как результат программы ведения больных БА (GINA);

— медико-экономическую эффективность, в рамках которой оценивалась динамика показателей: число вызовов СМП, госпитализаций, смертность, инвалидизация за время внедрения технологий и аналогичный предыдущий временной интервал;

источник

«РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ С ПЕРСИСТИРУЮЩИМ АЛЛЕРГИЧЕСКИМ РИНИТОМ . »

ТИХОНОВА Регина Зинуровна

14.01.08 – педиатрия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Файзуллина Резеда Мансафовна Уфа – 2015

Глава 1. Аллергический ринит, как предиктор риска формирования бронхиальной астмы, и факторы, влияющие на механизмы ее развития (обзор литературы).

. 11 Роль внешних и внутренних предрасполагающих факторов риска 1.1.

в развитии бронхиальной астмы и аллергического ринита. 11 Показатели аллергического воспаления.

Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Объект исследования. 25

2.2. Методы исследования. 28 Глава 3. Сравнительная характеристика клинико-анамнестических факторов у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом. 36 Глава 4. Цитологический спектр назального и бронхиального секретов, неспецифическая реактивность бронхиального дерева и их роль в формировании аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей.

4.1. Сравнительная оценка результатов цитологического исследования назального и бронхиального секретов у обследованных детей. 62

4.2. Изучение неспецифической реактивности бронхиального дерева у обследованных детей. 6

4.3. Влияние различных факторов на формирование неспецифической реактивности бронхиального дерева у обследованных детей. 78 ГЛАВА 5. Прогнозирование риска формирования бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом. 85 Заключение. 97 Выводы. 106

Актуальность проблемы. Ежегодно во всем мире регистрируется рост аллергопатологии (до 40% больных аллергическими заболеваниями в популяции), охвативший население большинства стран мира в конце прошлого века и имеющий тенденцию к дальнейшему увеличению в ХХI веке [40, 62, 136, 273]. Особенностью наступившего столетия является прирост числа пациентов, имеющих сочетанную аллергическую патологию респираторного тракта, в первую очередь это касается бронхиальной астмы (БА) и аллергического ринита (АР) [100, 183].

По последним прогнозам в случае сохранения тенденции ежегодного роста АР в Европе в ближайшие десятилетия на 1 ребенка, не имеющего АР, будет приходиться 3 ребенка с АР [89, 216]. Анализ распространенности симптомов аллергических заболеваний у детей в рамках программы ISAAC в Гродненской области Республики Беларусь продемонстрировал, что симптомы текущего ринита встречались у 23,3% школьников 6-7 лет и у 38,7% учащихся 13-14 лет, анкетирование школьников г. Томска и Томской области выявило наличие астмоподобных симптомов среди учащихся 1- и 8-х классов в 9,78% случаев [87, 198]. Согласно результатам европейского исследования GA2LEN, проводившегося в 2008–2009 гг., диагноз АР у детей г. Москвы 15–18 лет был подтвержден в 10,4% случаев [11].

Эпидемиологическое исследование проявлений БА у первоклассников г. Новосибирска (2011–2012 гг.) показало наличие симптомов заболевания у 4,5–8,1% детей и 2,4–8,9% диагностированных случаев БА [184].

Возможными факторами, определяющими данную тенденцию, являются резкое ухудшение экологии, поступление в окружающую среду промышленных загрязнений и ксенобиотиков, бесконтрольное применение медикаментов, широкое использование заменителей грудного молока, оксидативный стресс, уменьшение инфекционного бремени, появление новых аллергенов [83, 157].

Как известно, АР не относится к жизнеугрожающим заболеваниям. Однако, поздняя диагностика и отсутствие адекватной терапии АР у детей способствуют формированию хронического течения заболевания, оказывая влияние на когнитивные функции: память, внимание, речь, мышление; повседневную активность и сон [9, 10, 90, 111, 124, 152, 188]. Больные с АР в 19–38% случаев страдают БА, в тоже время около 80% астматиков подвержены риниту [82, 130, 160, 201]. Поэтому многие авторы, опираясь на общность механизмов воспаления и общий генетический фон, рассматривают БА и АР как единую болезнь («one way, one disease, allergic rhinobronchitis») [47, 52, 78].

Своевременная диагностика БА в детском возрасте является сложной, несмотря на создание единых современных подходов к разработке критериев диагностики, методов лечения и профилактики болезни. Прежде всего, это связано с неспецифической природой симптомов, что может приводить к постановке альтернативного диагноза, трудностями использования аллергологической и функциональной диагностики в младшей возрастной группе детей, несвоевременным обращением за медицинской помощью.

Таким образом, полученные на сегодняшний день данные не позволяют полностью решить все имеющиеся вопросы и обуславливают необходимость дальнейшей разработки методов раннего, доклинического прогнозирования потенциального риска развития БА у детей с персистирующим аллергическим ринитом (ПАР).

Цель исследования. Улучшить раннюю доклиническую диагностику формирования бронхиальной астмы у детей, страдающих персистирующим аллергическим ринитом.

Задачи исследования:

1. Выявить основные клинико-анамнестические факторы, способствующие формированию бронхиальной астмы у детей, страдающих персистирующим аллергическим ринитом.

2. Изучить уровень эозинофилов в слизистой оболочке верхних и нижних дыхательных путей и установить взаимосвязь с риском развития бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом.

3. Определить наличие неспецифической реактивности бронхиального дерева у детей с персистирующим аллергическим ринитом, как основного фактора риска формирования бронхиальной астмы.

4. Разработать алгоритм прогнозирования риска формирования бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом.

Научная новизна исследования. Впервые проведена комплексная оценка клинико-анамнестических факторов, цитологической картины назального и бронхиального секретов, уровня эозинофилов периферической крови, общего IgE в сыворотке крови, неспецифической реактивности бронхиального дерева и определена их роль в прогнозировании потенциального риска развития бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом. Впервые проведена сравнительная оценка неспецифической реактивности бронхиального дерева у детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта и установлено наличие гиперреактивности бронхов (ГРБ) у пациентов 62,2% с аллергическим ринитом, у 86,7% пациентов с бронхиальной астмой и у 92,5% пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и аллергического ринита.

Впервые доказана положительная корреляционная зависимость между выраженностью гиперреактивности бронхиального дерева и уровнем эозинофилов в слизистой оболочке верхних и нижних дыхательных путей у всех детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта.

Установлено, что такие признаки как уровень эозинофилов периферической крови и назального секрета более 10%, бронхиального секрета более 5%, гипериммуноглобулинемия Е более 300 МЕ/мл, наличие средней степени выраженности гиперреактивности бронхиального дерева отражают активность воспалительного процесса в дыхательных путях и являются информативными для оценки риска формирования бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом.

Разработан диагностический алгоритм прогнозирования риска формирования бронхиальной астмы у пациентов с персистирующим аллергическим ринитом, включающий бальную шкалу оценки клинико-анамнестических факторов, уровня эозинофилов в периферической крови, назальном и бронхиальном секретах, уровня общего IgE в сыворотке крови и неспецифической реактивности бронхиального дерева.

Практическая значимость работы. Исследование клеточного состава назального и бронхиального секретов, уровня эозинофилов периферической крови и содержания общего IgE в сыворотке крови рекомендуется включать в комплекс лабораторной диагностики как достоверные и доступные показатели для определения возможности возникновения бронхиальной астмы у детей, страдающих персистирующим аллергическим ринитом.

Оценка гиперреактивности бронхиального дерева у пациентов с аллергическим ринитом является высокоинформативным показателем прогнозирования риска формирования бронхиальной астмы, что целесообразно учитывать при обследовании детей данной группы.

Разработанный алгоритм со шкалой диагностических коэффициентов с учетом клинико-анамнестических признаков, уровня эозинофилов в периферической крови, назальном и бронхиальном секретах, неспецифической реактивности бронхиального дерева позволяет прогнозировать вероятность развития бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом для последующей разработки персонифицированных мер профилактики и снижения заболеваемости.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России) и связана с планом научно-исследовательской работы университета.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1.В результате проведенной работы выявлены клинико-анамнестические факторы риска развития бронхиальной астмы у детей, страдающих персистирующим аллергическим ринитом, знание которых позволит проводить профилактические мероприятия по снижению заболеваемости бронхиальной астмой.

2. Уровень эозинофилов периферической крови, назального и бронхиального секретов, гипериммуноглобулинемия Е и выраженность неспецифической реактивности бронхиального дерева являются наиболее значимыми и информативными показателями для прогнозирования риска формирования бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом.

3. У 62,2 % детей с аллергическим ринитом определяется гиперреактивность бронхиального дерева, частота выявляемости которой увеличивается у детей с бронхиальной астмой до 86,7 % случаев и у детей с сочетанием бронхиальной астмы и аллергического ринита до 92,5% случаев.

4. Разработанный диагностический алгоритм позволяет прогнозировать формирование бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом и проводить персонифицированные профилактические мероприятия.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на X Международном Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», посвященного 100-летию со дня рождения академика АМН А. Д. Адо (Казань, 2009); VIII Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009); Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии – междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010); Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология – практическому здравоохранению»

(Москва, 2010); XXI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Уфа, 2011); XXIV Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2014). Первичная экспертиза диссертации проведена на межкафедральном заседании совместно с Проблемной комиссией «Особенности детского организма в норме и при патологии» ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России.

Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение. Результаты диссертационного исследования внедрены в работу врачей-педиатров, аллергологов-иммунологов, пульмонологов и оториноларингологов государственного бюджетного учреждения здравоохранения Республики Башкортостан Детская поликлиника № 8 г. Уфа (ГБУЗ РБ ДП № 8 г. Уфа) и педиатрического отделения государственного бюджетного учреждения здравоохранения Республики Башкортостан Городская детская клиническая больница № 17 г. Уфа (ГБУЗ РБ ГДКБ № 17 г. Уфа). Теоретические положения и практические рекомендации диссертации внедрены в учебные планы практических занятий и лекции врачей – педиатров ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. По результатам диссертационной работы подготовлено информационно-методическое письмо «Прогнозирование формирования бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом» для врачей-педиатров, аллергологовиммунологов, пульмонологов, оториноларингологов (Уфа, 2014).

Личный вклад автора. Автором разработана карта, с помощью которой осуществлялся опрос родителей и пациентов, лично проводилось обследование всех детей, включенных в исследование. В ходе сбора материала освоена методика и оценка результатов проведения цитологического исследование назального и бронхиального секретов, тест на гиперреактивность бронхиального дерева, проведена статистическая обработка результатов. Весь материал диссертации переработан и проанализирован автором самостоятельно, подготовлены выводы и практические рекомендации.

Публикации по теме диссертации. По материалам диссертационной работы опубликовано 12 печатных работ, из них 4 – в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационной работы.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 139 страницах печатного текста, иллюстрирована 21 таблицей, 20 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический показатель включает 280 источников, из них 213 отечественных и 67 зарубежных авторов.

(обзор литературы) Роль внешних и внутренних предрасполагающих 1.1.

факторов риска в развитии бронхиальной астмы и аллергического ринита Теория мультифакториального наследования аллергических заболеваний респираторного тракта – БА и АР, учитывающая комплексное воздействие генетических и средовых факторов, была основана еще в 50–60-е годы XX вв. [109, 118, 169]. Для данного типа болезней характерны: семейная подверженность и наличие патогенетических маркеров предрасположения, вариабильность проявлений, во многих случаях – различие клинической симптоматики в зависимости от пола и возраста, ослабление тяжести заболевания при уменьшении степени родства, повышение риска повторного рождения больных детей [21, 25, 253].

Все известные предрасполагающие факторы риска реализации БА и АР делятся на две большие группы – внутренние и внешние. Внутренние (врожденные) причины определяют генетическую предрасположенность формирования заболевания, атопию, ГРБ и на сегодняшний день являются неуправляемыми [113, 138].

В настоящее время рассматривают не менее 100–150 генов, участвующих в развитии аллергических заболеваний респираторного тракта [64, 131, 262].

Известно как минимум три группы генов, ответственных за контроль сенсибилизации и общего уровня IgE (гены атопии), лабильность бронхов (гены бронхиальной гиперреактивности (БГР)) и развитие воспаления (гены эозинофильного воспаления) [66, 67, 239]. Так же было показано, что наследственное предрасположение к аллергическим реакциям и заболеваниям в значительной мере реализуется, в основном, генами, сцепленными с аллелями HLA (главного комплекса гистосовместимости) [243]. В результате дисфункции иммунного ответа нарушается работа HLA-D- региона и его продуктов в обеспечении клеточного взаимодействия между иммунокомпетентными клетками, в том числе выраженная недостаточность Т-супрессорной субпопуляции Т-лимфоцитов у детей с БА и АР [156, 272].

Большинство исследователей считает, что формирование БА и АР связано с комплексным эффектом различных генов, каждый из которых не способен вызвать болезнь, но их определенные комбинации отвечают за повышенную или пониженную вероятность возникновения данной патологии при воздействии соответствующих факторов внешней среды [85, 269]. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что риск развития БА и АР у детей при наследственной отягощенности по аллергическим заболеваниям одного из родителей составляет 40–50%, при наличии заболевания у обоих родителей – 75% [12, 23]. Наличие аллергической патологии именно у матери в большей степени, чем у отца, является значимым фактором риска реализации БА у ребенка [187, 192, 219]. При этом весомым критерием риска является указание на наличие БА у родителей в анамнезе [127, 203, 217].

Атопия является наиболее важным врожденным фактором риска и определяется у 80-90% детей с БА и АР [20, 236]. Наличие в семейном анамнезе сочетания БА и атопии в значительной степени увеличивает риск развития астмы у ребенка [50, 189].

Контроль уровня общего IgE осуществляется преимущественно генами, локализованными в участках хромосом 5q 31 и 11q 13. В них расположен кластер генов интерлейкинов (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-12В) и других молекул, важных для развития БА и атопии (IRFI – ген фактора регуляции уровня интерферона, FGF – ген фактора роста фибробластов и т. д.). В этом же регионе расположен ген 2-адренергического рецептора (АDRВ2), белковый продукт которого контролирует лабильность бронхов [39, 49].

Не менее значимым для развития БА у детей является наличие гиперреактивности дыхательных путей, контролируемой отдельным геном, располагающимся на хромосоме 5q [153]. Проведенные исследования показали, что наиболее важными факторами формирования БГР являются атопия, респираторные заболевания в раннем детском возрасте и указание на наличие астмы у родителей [51,63].

Значительная роль в развитии аллергических заболеваний отводится воздействию внешних факторов окружающей среды. Они многочисленны и управляемы, непосредственно запускают манифестацию БА и АР, вызывают их обострение [140, 268]. К ним относятся воздействие аллергенов, перинатальные факторы, вирусные инфекции, питание, курение, загрязнение воздуха внутри и снаружи помещений [1, 73].

Неблагоприятное воздействие экологических факторов на ребенка заключается в изменении иммунологической реактивности и формировании сенсибилизации организма. Дети тонко реагируют даже на присутствие малых концентраций химических агентов в атмосфере развитием функциональных изменений иммунной системы, характеризующихся снижением количества Т-лимфоцитов СD3+, СD8+ и показателей фагоцитоза, уменьшением уровня сывороточных IgА, IgG, IgМ, секреторного IgА и повышением синтеза общего IgЕ [32]. Известно, что такие поллютанты воздуха, как озон, NO2, СO2, SO2 разрушают барьер слизистой оболочки дыхательных путей, взаимодействуя с мезенхимальными эпителиальными клетками респираторной системы, тем самым вызывая воспаление за счет повышения сосудистой проницаемости, усиливая аллерген-индуцированный ответ [99, 117, 139, 234, 238].

Как известно, на формирование атопического фенотипа у ребенка большое влияние оказывает состояние здоровья будущих родителей на момент зачатия – наличие у них как урогенитальной, так и экстрагенитальной патологии [72, 107, 191]. Патологическое течение беременности создает благоприятные условия повышенной проницаемости фетоплацентарного барьера для аллергенов, что способствует в свою очередь формированию внутриутробной сенсибилизации.

В настоящее время установлено, что процесс дифференцировки иммунной системы по Th2-пути начинается уже в пренатальном периоде развития. В ряде исследований было показано, что беременная матка и плацента обеспечивают плод уникальной иммунологической средой, обеспечивающей процесс вынашивания вопреки специфическому иммунологическому Th1-ответу матери, направленному на реакцию отторжения плода как «чужой ткани», поскольку плод экспрессирует отцовские гены [110, 279]. Это означает, что в течение процесса формирования иммунной системы ребенка преобладает ответ Th2-лимфоцитов.

В качестве факторов риска развития БА у детей обсуждается значение недоношенности, перинатального повреждения центральной нервной системы (ЦНС), низкая масса тела и большие размеры головы у новорожденных, молодой возраст матери, многоплодная беременность [127]. Осложнения беременности в поздние сроки повышают риск развития атопии у ребенка в 4,7 раза [84].

Важнейшую роль в становлении последующих этапов сенсибилизации детей раннего возраста играют пищевые аллергены, с которыми малыши сталкиваются едва ли не с первых минут жизни при раннем искусственном вскармливании. Поэтому, особое значение придается грудному кормлению, которое оказывает протективный эффект в отношении развития аллергических заболеваний в первые годы жизни ребенка. Некоторыми исследованиями показано, что у детей, вскармливавшихся длительное время грудью, риск формирования аллергической патологии значительно ниже, чем у детей, получавших смеси на основе коровьего молока или соевого белка [7,144, 263]. В то же время другими исследователями было выявлено, что риск реализации аллергических заболеваний респираторного тракта не был выше у детей, находящихся на искусственном вскармливании адаптированными молочными смесями [59, 193].

Не случайно пищевую аллергию считают «стартовой сенсибилизацией»

в возникновении большинства кожных, респираторных и гастроинтестинальных проявлений аллергии, в том числе БА и АР [36, 112]. Именно желудочнокишечный тракт (ЖКТ) является тем самым «шоковым» органом, который в первую очередь вовлекается в патологический процесс из-за ежедневного контакта с множеством чужеродных веществ, обладающих антигенными и токсическими свойствами [145, 225]. Разнообразные нарушения полостного, мембранного и внутриклеточного пищеварения приводят к скоплению большого количества негидролизованных пищевых субстанций, угнетению синтеза IgA, повреждению и повышению проницаемости эпителия кишечника, что в конечном итоге способствует проникновению антигенов в кровоток [34]. Возникновение пищевой аллергии, как правило, связано с нарушением питания женщины во время беременности и кормления ребенка (злоупотребление определенными продуктами, обладающими выраженной сенсибилизирующей активностью: рыба, яйца, орехи, молоко и др.), с несоответствием объема и соотношения пищевых ингредиентов весу и возрасту ребенка, с сопутствующими заболеваниями ЖКТ [54].

Считается, что дебют пищевой сенсибилизации к коровьему молоку, куриному яйцу, злакам чаще приходится на 1-й год жизни ребенка; к рыбе – на 2–3-й год; овощам, фруктам, бобовым – на 3-й год с возможным развитием перекрестных реакций с пыльцевыми аллергенами [148, 159].

Ряд проведенных исследований показал, что иногда триггерами аллергических заболеваний являются пищевые добавки: красители, ароматизаторы, эмульгаторы или консервирующие средства [137, 162].

Особое значение в нарушении барьерной проницаемости дыхательных путей имеют острые респираторные вирусные заболевания. Высокая чувствительность больных с БА и АР к вирусным инфекциям может быть обусловлена имеющимся у них снижением мононуклеарной антителозависимой цитотоксичности, которая является одним из эффективных механизмов противовирусной защиты [116]. Установлено довольно четкое совпадение наличия респираторных инфекций и начала сенсибилизации к аэроаллергенам в раннем детском возрасте среди лиц с отягощенным семейным анамнезом [200].

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются наиболее частыми провокаторами возникновения бронхообструктивного синдрома (БОС) и формирования астматического фенотипа у детей раннего возраста [37, 106, 196]. Они поражают эпителий дыхательных путей, способствуют гиперпродукции IgЕ, развитию ГРБ и сенсибилизации организма к неинфекционным аллергенам [167, 202]. Вирусные инфекции при БА могут быть причиной усиленного проникновения антигенов в легкие, оказывая адъювантное действие на синтез иммуноглобулина Е, развитие аутоиммунных реакций и иммунокомплексного повреждения тканей [91]. Данные длительных проспективных исследований детей показали, что заболевания нижних дыхательных путей респираторносинцитиальной вирусной этиологии ассоциированы с повышенным риском возникновения обструкции дыхательных путей при последующих ОРВИ и развитием БА в старшем возрасте [103].

Итак, вирусные инфекции создают в респираторном тракте ранее здорового ребенка все необходимые условия для формирования ГРБ, ее закрепления, присоединения вторичной патогенной флоры. Это становится возможным в условиях альтерации эпителия дыхательных путей, ухудшения состояния мукоцилиарного транспорта и реологии мокроты, активной выработки медиаторов воспаления и интенсификации свободно – радикального перикисного окисления липидов, дисфункции нервной регуляции тонуса гладкой мускулатуры бронхов, грубых иммунологических аномалий специфического и неспецифического характера [95].

Ранняя манифестация БА и АР у детей чаще всего связана с избыточной бытовой антигенной нагрузкой – запыленностью жилища, способствующей размножению клещей рода Dermatophagoides, сыростью, плесенью в помещениях, домашним контактом с животными, птицами, сухим кормом для рыб и т. д. [70, 71, 245].

Большое влияние на детей первых 3-х лет жизни оказывает загрязнение воздуха внутри жилого помещения, так как они большую часть времени проводят в условиях домашней среды. Когортные исследования показали наличие причинно-следственных связей между сенсибилизацией к аллергенам клещей домашней пыли, перхоти кошек и собак, плесневым грибам и возникновением астматических симптомов у детей [218, 280]. Воздействие высоких концентраций клещевых аллергенов на ребенка с атопией приводит к увеличению синтеза IgE и возрастанию высвобождения базофилами гистамина [251, 255].

Одним из важных факторов развития аллергических заболеваний респираторного тракта являются аэроаллергены домашних животных. Они содержатся в шерсти, перхоти, слюне, моче, выделениях сальных желез кожи и являются водорастворимыми, поэтому легко высвобождаются из аллергенных частиц, обладают очень высокой летучестью и мобильностью, оседая на стенах, мебельной ткани, полу, перемешиваясь с пылью [29, 74, 115]. Согласно данным различных зарубежных авторов эпидермальная сенсибилизация отмечается среди больных АР и БА в 60–70% случаях [232, 242]. В ходе проведения совместных финских и российских исследований было установлено, что в России (г. Светогорск) риск развития атопической БА у школьников 7-16 лет был связан с содержанием котов в домашних условиях в постнатальном и раннем детском возрасте, тогда как в Финляндии (г. Иматра) — дети чаще контактировали с собаками, что носило превентивный характер [240].

В последнее время отмечается рост аллергии к плесневым и дрожжевым грибам, чему способствуют неблагоприятные условия проживания детей (сырость, плесень в жилых помещениях, близость загрязненных грибами отходов производства), широкое применение антибиотиков, стероидных гормонов, цитостатиков [185].

Как известно, загрязнению воздуха в помещении способствует табачный дым [276]. Реактивные формы альдегидов и хинонов, свободные радикалы которого вызывают острое повреждение легочной ткани, формируя окислительный стресс, также являются непосредственной причиной воспалительного процесса, в ходе которого из просвета сосудов в ткани легких мигрируют макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки [205]. Контакт с табачным дымом в окружающей среде (пассивное курение) и активное потребление табака среди детей и подростков увеличивает риск развития хронических неспецифических заболеваний дыхательных путей, в том числе БА [126]. Антенатальное воздействие курения приводит к снижению легочной функции у новорожденных, влияет на иммунный 18 ответ плода путем снижения в крови ИЛ-4, интеферона – и повышения ответа мононуклеаров крови к клещам домашней пыли [154, 270]. Кроме того, у детей курящих матерей в 4 раза повышен риск развития свистящих хрипов на 1-м году жизни [260, 265].

Сенсибилизация к пыльцевым аллергенам является причинно-значимой у 20% пациентов с аллергическими заболеваниями, при этом ее роль повышается с возрастом ребенка [42]. Наиболее часто первичная манифестация поллинозов наблюдается в возрасте 3–9 лет [5]. Формированию данной патологии способствует загрязнение окружающей среды, в результате которого удлиняются сроки поллинации растений, изменяется антигенная структура пыльцы, усиливается ее аллергенность [4, 58, 79].

Таким образом, на развитие АР и БА у ребенка оказывают влияние в той или иной степени разнообразные предрасполагающие факторы. Однако, единого мнения в отношении того, какие признаки являются доминантными, а какие второстепенными для формирования АР и/или БА, не сложилось. Поэтому данный вопрос требует дальнейшего, более детального изучения.

Показатели аллергического воспаления 1.2.

Формирование аллергического воспаления дыхательных путей связано с взаимодействием большого количества различных клеток и высвобождаемых ими медиаторов воспаления, способствующих проявлению симптомов БА и АР.

В воспалительном процессе верхних и нижних отделов респираторного тракта принимают участие активированные тучные клетки и эозинофилы, Т-лимфоциты — естественные киллеры и Т-хелперы 2-го типа, дендритные клетки, макрофаги, нейтрофилы, структурные клетки бронхиального дерева (эпителиальные, гладкомышечные, эндотелиальные клетки, фибробласты и миофибробласты, нервные волокна) [163]. К основным медиаторам воспаления относятся хемокины (эотаксин, RANTES, TARC и MDC), цитокины (ИЛ-1, фактор некроза опухоли — альфа, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ), ИЛ-4,5,13), усиливающие воспалительный ответ и пролонгирующие продолжительность жизни эозинофилов в дыхательных путях, цистениловые лейкотриены (ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4, простагландин D2, гистамин), обладающие сильными бронхоконстрикторными свойствами и способствующие повышению сосудистой проницаемости, а также оксид азота – сильный вазодилататор, продуцируемый в эпителиальных клетках бронхов [123, 134, 164].

Согласно современным представлениям, в основе патогенеза развития аллергических заболеваний заметную роль играют эозинофилы [22, 182]. Они экспрессируют антигены HLA 2-го класса и способны представлять антиген. Эозинофилы несут рецепторы к IgЕ, IgG и IgА и семейству интегринов, которые, в свою очередь, играют решающую роль в накоплении их в зоне аллергического воспаления, модулируют реакции гиперчувствительности немедленного типа, вызывают инактивацию медиаторов, высвобождаемых из тучных клеток (гистамина, лейкотриенов, гепарина) [33, 69,208].

Эозинофилы – центральные эффекторные клетки, ответственные за повреждение эпителия дыхательных путей, которое приводит к повышению проницаемости слизистой, нарушению ее осмолярности, способствует облегчению доступа антигенов и других макромолекул к клеткам подслизистого слоя [229]. В результате их воздействия на афферентные чувствительные окончания нервов, увеличивается высвобождение нейропептидов, обладающих потенциальной бронхоконстрикторной активностью [104].

Многочисленные исследования показывают, что у детей, имеющих атопический дерматит (АтД), АР и БА в стадии обострения, выявляется повышенный уровень эозинофилов в периферической крови, назальном и бронхиальном секретах [231]. Известно, что использование в качестве дополнительного критерия диагностики БА уровня эозинофилов индуцированной мокроты (ИМ) более 2,5– 3% в совокупности с показателями эозинофилов периферической крови и общего IgЕ в сыворотке крови позволяет просто, удобно и достоверно определить диагноз «бронхиальная астма» у ребенка до 5-ти лет [241, 252].

Другим ведущим компонентом аллергических реакций немедленного типа, лежащих в основе атопической БА и АР, является иммуноглобулин Е [65, 206, 250]. Иммуноглобулин Е выявляется в норме в секрете бронхов, носовых ходов, слюне, моче, молозиве. В тоже время его концентрация увеличивается в десятки и сотни раз при формировании аллергических заболеваний респираторного тракта [195, 212]. Иммуноглобулин Е обладает уникальной способностью соединяться своим фрагментом с высокоаффинными рецепторами на тучных клетках и базофилах. Фиксированные на этих рецепторах IgЕ-антитела в тканях бронхов, слизистой оболочке носа и конъюнктивы, перекрестно связываются с аллергеном, что запускает цепь биохимических процессов и высвобождение тучными клетками, базофилами медиаторов воспаления – гистамина и серотонина, приводящих к развитию клинических проявлений аллергического конъюнктивита (АК), БА, АР, АтД, крапивницы и отека Квинке [213, 278]. Уровень общего IgЕ у детей зависит от наследственной отягощенности по аллергическим заболеваниям и от его содержания у матери в период родов и грудного вскармливания [271]. Предполагается, что можно не только выявить атопию, но и прогнозировать развитие аллергических болезней в будущем по содержанию IgЕ в сыворотке крови [257].

Как известно, ключевой характеристикой БА является неспецифическая гиперреактивность дыхательных путей, которая развивается еще до клинических проявлений заболевания [3, 80]. ГРБ – это выраженная реакция бронхов на различные химические, физические или фармакологические раздражители, когда бронхоспазм развивается в ответ на воздействие, не вызывающее такой реакции у большинства здоровых лиц [190]. Наиболее вероятный механизм формирования такой гиперреактивности состоит в том, что поддерживаемый аллергический процесс, характеризующийся морфологическими изменениями респираторного тракта в виде увеличения количества эозинофилов, тучных клеток, мононуклеаров и других клеток в слизистой, подслизистой и просвете дыхательных путей, десквамацией эпителия, вязкой мокротой, гипертрофией бокаловидных клеток, утолщением базальной мембраны, гиперплазией гладкой мускулатуры, ремоделированием бронхов, ведет к нарушению его структурной целостности и барьерной проницаемости [174]. Результатом этого является десенситизация бетаадренергической рецепции, контролирующей проходимость дыхательных путей и функциональную активность воспалительных клеток, а, следовательно, и продукцию провоспалительных медиаторов, особенно метаболитов арахидоновой кислоты [41].

Для определения ГРБ применяются фармакологические методы с ацетилхолином, метахолином, гистамином, которые обладают высокой чувствительностью. Реактивность бронхов математически определяют, как угол наклона кривой доза/реакция при ступенчатом увеличении дозы ингалируемого вещества [172, 266]. Это позволяет вычислять чувствительность к раздражителю, а также фиксировать изменения степени тяжести реакции с увеличением дозы [105, 173].

БГР мультифакториальна и в ее формировании участвует большое количество факторов, таких как наследственность, пол, курение, факторы внешней среды, респираторные инфекции [114, 246]. Она распространена у родственников атопиков, даже не имеющих признаков аллергического заболевания [221]. В тоже время неспецифическая реактивность бронхиального дерева встречается не только у больных БА, но и у пациентов с АР, АтД [31, 175, 207].

Ряд исследований свидетельствует, что ГРБ зависит от возраста: встречается чаще у детей младшего возраста в силу анатомо-физиологических особенностей (короткие дыхательные пути, склонность к развитию отека в ответ на действие различных стимулов) и больных старшей возрастной группы [76]. В некоторых исследованиях было выявлено наличие прямой корреляционной связи между распространенностью БА и ГБР и уровнем IgЕ в сыворотке крови, а также тяжестью заболевания у исследуемых пациентов [128, 177, 244]. Считается, что факторами риска развития ГРБ являются повышенный уровень эозинофилов в 22 крови, назальном секрете и мокроте, изменения в цитокиновом профиле, наличие явной или скрытой сенсибилизации к разным группам аллергенов (бытовым, пыльцевым, эпидермальным) [120, 150, 180].

Таким образом, оценка уровня эозинофилов периферической крови, назального и бронхиального секретов, определение уровня общего IgЕ в сыворотке крови и неспецифической реактивности бронхиального дерева являются легко доступными методами, позволяющими установить наличие аллергического воспаления и выявить группы риска по формированию БА.

1.3. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы БА и АР являются коморбидными заболеваниями, что связано с гистологическим, физиологическим и иммунопатологическим сходством верхних и нижних дыхательных путей, системными механизмами развития хронического аллергического воспаления [94, 141, 165, 178]. Данные BAMSE когорты (Швеция, 2012 г.) показали, что коморбидность увеличивается с возрастом ребенка. Так, у детей в один год астма сочеталась с ринитом и/или АтД в 38% случаев, к 12 годам – в 67% случаев [237]. В исследовании E.P. de Groot и соавторов (2012 г.) пациенты с БА и АР имели достоверно более выраженный воспалительный процесс, чем с изолированным ринитом, а адекватное лечение АР способствовало контролю астмы [197, 220]. Пациенты, страдающие АР, имеют в 3 раза больше шансов заболеть астмой, чем здоровые лица, и, как правило, ринит предшествует формированию БА у 32–49% больных [129, 233]. Многие больные с АР имеют ГРБ, что свидетельствует о том, что наличие ринита является фактором риска развития БА [38, 147].

Одна из наиболее важных концепций в отношении взаимосвязи «нос — легкие» – их анатомическое сходство и функциональное взаимодополнение, которое определяет протективную роль носа по отношению к легким. Считается, что защитный эффект носа связан с различными функциональными особенностями, включающими в себя согревание, увлажнение, фильтрацию и кондиционирование воздуха, поступающего в нижние дыхательные пути. Кроме того, слизистая оболочка носовой полости обладает сложным комплексом механизмов, препятствующих воздействию неблагоприятных факторов окружающей среды: барьерная функция, двигательная активность мерцательного эпителия, продукция слизи бокаловидными клетками, скопления лимфоидных фолликулов [142, 226, 261]. Затруднение носового дыхания запускает большое число негативных последствий – уменьшение глубины дыхательных движений, снижение легочной вентиляции и изменение внутригрудного давления [46, 258].

В формировании дисфункции нижних дыхательных путей у детей с АР задействованы блокада носовых ходов, приводящая к увеличению контакта с сухим, холодным воздухом и аллергенами, легочная аспирация назального содержимого, назобронхиальный рефлекс и системное воздействие аллергенов с вовлечением костного мозга в продукцию провоспалительных клеток с последующим поступлением их в кровоток [56, 228].

Патофизиологические механизмы, обусловливающие связь между ринитом и астмой, заключаются в существовании нервно-рефлекторного механизма и единого аллергического воспаления в слизистой оболочке верхних и нижних отделов респираторного тракта [43, 230]. Причем одни и те же клетки (Т-лимфоциты, эозинофилы, тучные клетки, базофилы, эндотелиальные клетки) и одни и те же медиаторы (гистамин, цистениловые лейкотриены, Th2 — цитокины, хемокины и адгезионные молекулы) формируют это воспаление [274]. Тем самым эпителий носа и бронхов обладает одинаковой восприимчивостью к вдыхаемым аллергенам [166, 171].

Некоторые исследователи наблюдали эозинофильное воспаление, ремоделирование нижних дыхательных путей, ГРБ и повышение чувствительности кашлевого рефлекса у пациентов с аллергическими заболеваниями носа, не страдающих астмой [223, 256]. В других работах было показано, что у больных с АР провокация аллергеном активировала системный ответ с выделением гемопоэтических цитокинов в воспаленных тканях, которые усиливали дифференцировку и созревание предшественников эозинофилов, инфильтрирующих слизистую оболочку респираторного тракта [81, 227, 235, 264].

Следовательно, верхние и нижние дыхательные пути являются единым целым, вовлекающимся в аллергическое воспаление, которое может поддерживаться или усиливаться с помощью механизмов внутренних связей, существующих между ними.

Таким образом, анализ отечественной и зарубежной литературы свидетельствует о наличии целого комплекса факторов риска, влияющих на формирование БА у детей. Несмотря на то, что в последнее время стало появляться заметное число работ, посвященных изучению данного вопроса, остается недостаточно изученным выявление наиболее значимых факторов риска, влияющих на возникновение БА у детей, что необходимо учитывать при разработке методов ранней диагностики, прогнозирования и проведения индивидуальных профилактических мероприятий.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России (ректор – д.м.н., профессор В. Н. Павлов) на кафедре факультетской педиатрии с курсами педиатрии, неонатологии и симуляционным центром института дополнительного профессионального образования БГМУ (заведующий кафедрой – д.м.н., профессор В. В. Викторов), на клинических базах университета: ГБУЗ РБ ДП № 8 г. Уфа (главный врач – Р. Г. Хамитов) и ГБУЗ РБ ГДКБ № 17 г. Уфа (главный врач – к.м.н. С. С. Куватов).

Под нашим наблюдением находилось 107 детей в возрасте 6–18 лет с ПАР средней степени тяжести в периоде обострения и/или БА интермиттирующей, легкой персистирующей в стадии ремиссии.

Критериями включения в исследование являлись мальчики и девочки в возрасте 6–18 лет; наличие установленного диагноза ПАР средней степени тяжести в периоде обострения и/или БА интермиттирующей, легкой персистирующей в стадии ремиссии (отсутствие признаков обострения болезни и приема противовоспалительных препаратов в течение последних 3-х месяцев до начала исследования); пациенты, законные представители которых подписали информированное согласие на участие в исследовании; способность пациента к адекватному сотрудничеству в процессе проведения исследования.

Критериями исключения из исследования являлись наличие острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей в течение 30 дней до и на момент начала исследования; период обострения БА; гельминтозы; наличие сопутствующих заболеваний внутренних органов в стадии обострения или сопровождающиеся декомпенсацией функций; пациенты с иными состояниями здоровья, препятствующими проведению исследования; участие больного в проведении какого-либо другого исследования по воздействию на организм лекарственного препарата или метода лечения; пациенты, родители/опекуны, не способные адекватно отвечать на вопросы, задаваемые исследователем, заполнять необходимую документацию; пациенты, законные представители которых не подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Клиническое обследование детей включало сбор жалоб, анамнеза жизни и анамнеза заболевания, оценку объективных данных, лабораторные и инструментальные методы диагностики.

Диагноз АР и БА устанавливался с использованием диагностических критериев согласно положениям Глобальной стратегии лечения и профилактики БА (GINA, 2009–2014), Национальной программе «Бронхиальная астма у детей.

Стратегия лечения и профилактика» (2013) и «Аллергический ринит и его влияние на астму», (ARIA, 2008–2010). Верификация диагноза проводилась в соответствии с международной классификацией болезней (МКБ-10).

Протокол исследования был одобрен экспертным советом по биомедицинской этике по клиническим дисциплинам ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России в 2011 году.

Законными представителями пациентов было подписано добровольное информированное согласие на участие в планируемых исследованиях.

В ходе проведения сравнительного исследования, наши пациенты были разделены на 3 группы.

В 1-ю группу вошли дети с ПАР средней степени тяжести в периоде обострения (37 человек).

Во 2-ю группу были включены пациенты с ПАР средней степени тяжести в периоде обострения в сочетании с БА легкой интермиттирующей и персистирующей в периоде ремиссии (40 человек).

В 3-ю группу наблюдения вошли пациенты с БА легкой интермиттирующей и персистирующей в периоде ремиссии (30 человек).

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

В соответствии с поставленными задачами всем детям было проведено полное клиническое обследование с использованием современных аллергологических, инструментальных, цитологических и математико-статистических методов исследования.

Сбор жалоб, выяснение данных анамнеза (анализ наследственности, анамнез жизни, анамнез заболевания, аллергологический анамнез), оценку выраженности симптомов АР и БА проводили в процессе личной беседы с больным ребенком и его родителями, а также путем анализа амбулаторных карт.

Клинические методы обследования включали: общий анализ крови (ОАК), общий анализ мочи (ОАМ), биохимический анализ крови (БХ), исследование кала на паразитарную инвазию.

Инструментальные методы обследования детей включали проведение спирографии на аппарате «Мастер скрин» фирмы «Эрих Егер» (Германия), рентгенографии органов грудной клетки, электрокардиографии, ультразвукового исследования органов брюшной полости, фиброэзофагогастродуоденоскопии. При необходимости больные были осмотрены совместно с оториноларингологом, гастроэнтерологом, окулистом, пульмонологом, кардиологом, неврологом.

Аллергологическое обследование включало сбор аллергологического анамнеза, определение общего в сыворотке крови и кожноIgЕ аллергологическое тестирование.

Измерение общего IgЕ осуществлялось с помощью набора реагентов «ИФА — общий IgE» тест-системы Алкор-Био (Россия), предназначенного для количественного определения общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови человека методом твердофазного иммуноферментного анализа (исследование проводилось по прилагаемой инструкции, результаты учитывались фотометрически).

Кожное тестирование (скарификационные пробы, прик — тесты) проводилось с водно-солевыми растворами неинфекционных аллергенов (бытовых, пыльцевых, пищевых, эпидермальных) производства ФГУП НПО «Микроген»

(Россия) и инфекционных аллергенов (грибковых) для прик — тестов производства Allergopharma Joachim Ganzer KG (Германия). Постановку кожных проб осуществляли на внутренней поверхности предплечья одновременно с тест — контрольной жидкостью и с 0,01% раствором гистамина. Результат диагностических проб учитывался через 20 минут при отсутствии реакции на тест – контрольную жидкость и при наличии положительной пробы на гистамин следующим образом: отрицательный – отсутствие волдыря и гиперемии, + волдырь 2–3 мм, гиперемия; ++ волдырь 4–5 мм, гиперемия; +++ волдырь 6–10 мм, псевдоподии, гиперемия; ++++ волдырь более 10 мм, псевдоподии, гиперемия.

источник