Блокаторы гистаминовых рецепторов при бронхиальной астме

Клиническая эффективность блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов.
Роль Аллертека ® в лечении аллергических заболеваний

Давно известно, что гистамин — это мощный химический медиатор, который дает широкий спектр эффектов при различных воспалительных и иммунологических заболеваниях. Через H1-рецепторы опосредовано его участие в реакциях воспаления, в немедленных

Давно известно, что гистамин — это мощный химический медиатор, который дает широкий спектр эффектов при различных воспалительных и иммунологических заболеваниях.

Через H₁-рецепторы опосредовано его участие в реакциях воспаления, в немедленных аллергических IgE-реакциях, изменениях при травме, стрессе, ишемии, а также влияние на периферические сосуды, большинство тканей и органов.

Таким образом, антигистаминные препараты остаются важнейшей группой противоаллергических лекарственных средств.

Препаратов, которые влияют на освобождение, кинетику, динамику и метаболизм гистамина, очень много. К ним, в частности, относятся его физиологические антагонисты. Хотя название, «антигистаминные препараты» очень распространено, препараты, о которых будет идти речь, правильнее называть «блокаторы гистаминовых рецепторов».

Именно они стали первым направленно созданным классом противоаллергических фармакологических лекарственных средств. Потребность в них за последние десятилетия существенно возросла, достигнуты значительные успехи в совершенствовании антагонистов H₁-гистаминовых рецепторов, в повышении их терапевтического действия, в расширении клинических показаний для использования, в снижении побочных действий и в повышении таким образом безопасности их медицинского использования.

По влиянию на ЦНС блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов делятся на препараты I (классические, седативные) и II-III (новые) поколений.

Фармакологические эффекты блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов I поколения определяются их чрезвычайно высокой липофильностью и способностью блокировать рецепторы разных типов:

• антигистаминное действие (блокада рецепторов гистамина);
• антихолинергическое действие (уменьшение экзогенной секреции, повышение вязкости секретов);
• центральная холинолитическая активность (седативное и снотворное действия);
• усиление действия депрессантов ЦНС;
• потенцирование эффекта катехоламинов (колебания АД);
• местное анестезирующее действие.

Как показали многочисленные исследования, блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов I поколения имеют целый ряд побочных эффектов, ограничивающих их применение:

• блокада рецепторов других медиаторов (например, М-холинорецепторов, что проявляется в виде сухости слизистых оболочек полости рта, носа, горла, иногда расстройство мочеиспускания и ухудшение зрения);
• местноанестезирующее действие;
• хинидиноподобное действие на сердечную мышцу;
• аналгезирующий эффект и усиливающее действие по отношению к аналгетикам;
• противорвотное действие;
• действие на ЦНС (седативный эффект, нарушение координации, головокружение, вялость, снижение концентрации внимания);
• повышение аппетита;
• расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии, задержка мочи — атропиноподобное действие);
• тахифилаксия (снижение терапевтического действия при длительном применении).

Противопоказания к применению этих препаратов: работа, требующая психической и двигательной активности; бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки с пилородуоденальным стенозом, гиперплазия предстательной железы, задержка мочеиспускания, сердечно-сосудистые заболевания; фармакологическая несовместимость с холинолитиками, противосудорожными, нейролептиками, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, средствами для лечения паркинсонизма и диабета 2 типа.

Антигистаминные препараты II поколения по способности блокировать периферические H₁-рецепторы сопоставимы с препаратами I поколения, но не проникают через гематоэнцефалический барьер, не вызывают седативного эффекта. В терапевтических дозах обладают хорошим профилем безопасности. Противоаллергический эффект их не ограничивается только влиянием на H₁-рецепторы, включает так называемое внерецепторное действие. Они тормозят высвобождение медиаторов ранней и поздней фаз атопической реакции (лейкотриенов, простагландинов) в носу, коже, бронхах, стабилизируют мембраны мастоцитов и базофилов, тормозят миграцию эозинофилов и агрегацию тромбоцитов. Продолжительное действие дает возможность реже применять блокаторы гистаминовых рецепторов (БГР) II поколения (до одного раза в сутки).

БГР-II отличаются фармакокинетическими особенностями, которые могут иметь значение при выборе препарата. Все они хорошо всасываются из ЖКТ, но более медленно, нежели препараты I поколения (медленнее всех — астемизол, быстрее — цетиризин). Все БГР-II, за исключением цетиризина, метаболизируются в печени, поэтому при их назначении необходимо учитывать ее функциональное состояние (табл.).

Большинство этих препаратов имеют следующие преимущества перед классическими H₁-антагонистами:

• очень высокая специфичность и высокое сродство к H₁-рецепторам;
• быстрое начало действия;
• достаточная продолжительность основного эффекта (до 24 часов);
• отсутствие блокады рецепторов других типов;
• не проникают через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;
• отсутствие связи абсорбции с приемом пищи;
• отсутствие тахифилаксии.

Все упомянутые выше соединения могут быть охарактеризованы как высокоизбирательные блокаторы H₁-антигистаминовых рецепторов, хотя степень этой избирательности может быть различной.

Большинство блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов оказывают противогистаминное действие за счет накопления в крови достаточной концентрации активных метаболитов. В этом отношении цетиризин отличается от других H₁-антагонистов II поколения. Его концентрация в крови достигает максимума в течение часа, противогистаминное действие начинает проявляться очень быстро — через 30 минут после приема препарата per os.

Аллертек (цетиризин) быстро всасывается из пищеварительного тракта. Он хорошо связывается с белками крови, плохо с тканями головного мозга, имеет низкую липофильность, блокирует миграцию эозинофилов. По мнению A. Pagliara (Швейцария), цетиризин следует причислять к антигистаминным препаратам III поколения, в связи с его особенной фармакокинетикой и фармакодинамикой. Считается, что он оказывает влияние на позднюю фазу аллергических реакций. Аллертек (цетиризин) сильнее, чем лоратадин и терфенадин, угнетает гистамин-индуцированные аллергические реакции на коже. Цетиризин очень быстро действует при аллергическом рините, есть данные о том, что он предупреждает бронхоспазм, который вызван специфическими аллергенами. Цетиризин выделяется преимущественно почками, поэтому показан, прежде всего, у больных с заболеваниями печени.

Уникальными свойствами Аллертека является его способность ингибировать инфильтрацию эозинофилами — ключевыми клетками аллергического ответа поздней фазы. Он блокирует кожный ответ на тромбоцитактивирующий фактор, важный медиатор хемотаксиса в поздней фазе аллергического ответа, а также уменьшает уровень лейкотриенов, не ингибирует активацию тучных клеток. Таким образом, другие клетки (эозинофилы, возможно, базофилы и макрофаги) обеспечивают продукцию этих лейкотриенов. Известно, что гистамин сам по себе не влияет на продукцию LTC4, следовательно, цетиризин может блокировать антиген-продуцируемую выработку LTC4, тем самым снижая острый аллергический ответ.

Большинство блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов метаболизируются в печени изоферментом системы цитохрома Р450. В человеческой популяции существует значительная вариабельность экспрессии этого фермента, который ответствен за 10-60% общей активности этой системы. Метаболический фактор имеет решающее значение при одновременном использовании препаратов, влияющих на эту систему. Серьезные последствия могут возникать при единовременном применении макролидов, таких как эритромицин и кларитромицин, противогрибковых производных имидазола (кетоконазола, итраконазола), других медикаментов, пищевых компонентов (нарин-генин в соке грейпфрута), которые тормозят оксигеназную активность ферментов системы цитохрома Р450. В такой ситуации неметаболизированная исходная форма препарата накапливается в крови и ткани сердца, что может привести к удлинению интервала QT на ЭКГ и к нарушению желудочкового ритма вплоть до желудочковой веретенообразной тахикардии.

Цетиризин крайне незначительно подвергается метаболизму. Следы метаболита цетиризина появляются в плазме крови через 10 часов, в испражнениях — через 24-48 часов после приема препарата. Период полуэлиминации цетиризина составляет 7-11 часов (у взрослых после приема 10 мг препарата). У пожилых лиц этот показатель несколько длиннее (11,8 часа), что связано с уменьшением клиренса и зависит не от возраста, а от функции почек — при ее нарушении период полувыведения соответствует 20 часам, при нарушении функции печени — 13,8-14,3 часа.

Для цетиризина характерны низкий объем распределения (0,56 л/кг) и высокая способность проникновения в кожу. Через 24 часа после приема однократной дозы концентрация цетиризина в коже оказывается равной или даже несколько превышающей концентрацию в крови. При курсовом приеме препарата постоянный уровень в крови достигается в течение трех суток, при регулярном приеме не наступает его аккумуляция и не изменяется скорость элиминации (курс лечения до 8 недель). Прием цетиризина не влияет на фармакокинетику кетоконазола или эритромицина.

Проблема кардиотоксического действия блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов II поколения возникла в связи с появлением сведений о том, что у лиц, принимавших терфенадин, были зарегистрированы эпизоды желудочковой тахикардии, причем отдельные случаи привели к остановке сердца и гибели пациентов. Были описаны сходные ситуации и у пациентов, принимавших астемизол.

В исследованиях установлено, что терфенадин и астемизол блокируют в кардиомиоцитах выходящий калиевый ток, удлиняют интервал QT и обладают выраженным аритмогенным действием в дозах, всего лишь в 4 раза превышающих те, которые оказывают противогистаминное действие.

Цетиризин не оказывает отрицательного влияния на сердце.

Одно из главных показаний к применению блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов — аллергический ринит. Методом двойных слепых рандомизированных параллельных исследований проводилось сравнение Аллертека и плацебо у больных аллергическим ринитом во время провокационного теста с пыльцой амброзии в камере со специальной средой (an environmential exposure unit — EEU). Численность этих групп составила по 67 человек. Средняя концентрация пыльцы достигала 3480±350 зерен/м 3 . При полных симптомах Аллертек обеспечивал редукцию в среднем на 36,7% в основной группе против 12% у плацебо. Кроме того, Аллертек приводил к уменьшению основных симптомов в среднем на 37,4% против 6,7% в группе плацебо. Начало действия, проявляющееся отсутствием реакции на провокации, было достигнуто в группе Аллертека через час после приема препарата. У всех пациентов Аллертек достоверно уменьшал все симптомы ринита (ринорею, зуд, чихание и т. д.).

Lawrence M. Du Baske и соавт. отмечают, что цетиризин индуцирует бронходилатацию до 120 минут после перорального приема. У пациентов, получающих относительно высокие дозы цетиризина, потребность в применении b₂-агонистов уменьшалась и балльная оценка легочных симптомов снижалась у больных бронхиальной астмой, индуцированных пыльцой, леченных в течение пыльцевого сезона. Исследования Grant et al. больных астмой и ринитами показали, что 10 мг цетиризина ингибируют симптомы обоих заболеваний. При этом побочных эффектов, связанных с астмой, у пациентов, леченных цетиризином, не наблюдалось, что доказывает безопасность цетиризина, если он назначается пациентам с сочетанной патологией. Действие цетиризина усиливает эффект b₂-агонистов, таких как сальбутамол, и зависит от дозы.

Исследованиями Redier и соавт. установлено, что количество эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей через 24 часа после провокации аллергеном было меньше у больных, которые получали цетиризин, по сравнению с лицами, принимающими плацебо. Они отметили, что цетиризин снижает экспрессию комплемента на эозинофилах и их токсичность тормозит экспрессию частицы клеточной адгезии (ICAM-1) в ответ на стимуляцию интерлейкином-5 (IL-5).

Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК) — распространенное заболевание кожи, поражающее около 0,3-3% населения США и стран Европы и проявляющееся зудом и кожными высыпаниями, которые могут рецидивировать годами. У больных ХИК наблюдается ухудшение качества жизни, главным образом, в результате высыпаний на коже, зуда и плохого сна. Основой лечения ХИК являются антигистаминные препараты. Особенность фармакокинетики Аллертека (цетиризина) — способность ингибировать инфильтрацию эозинофилами тканей. В экспериментальных кожных тестах в течение 12-48 часов после введения аллергена пациенту, сенсибилизированному этим аллергеном, эозинофилы инфильтрировали место инъекции, Аллертек (цетиризин), частично ингибировал эту инфильтрацию.

В изолированном кожном эксперименте Аллертек (цетиризин) демонстрировал независимый противовоспалительный, противоаллергический ответ — подавление поздней фазы инфильтрации эозинофилами и базофилами и подавление поздней фазы появления гистамина в локусе действия аллергена. Эти эксперименты показали, что Аллертек (цетиризин) кроме антигистаминного эффекта может подавлять LPR (ответ поздней фазы). Механизм действия цетиризина состоит в контролировании адгезии эозинофилов на эндотелий путем модулирования экспрессии ICAM-1 (молекулы-1 межклеточной адгезии). Аллертек (цетиризин) также блокирует кожный ответ на тромбоцит-активирующий фактор, важный медиатор хемотаксиса в поздней фазе аллергического ответа.

Все вышеизложенное объясняет успешное применение цетиризина при хронической рецидивирующей крапивнице, а также в комплексной терапии атопического дерматита и других зудящих дерматозов.

Таким образом, препарат Аллертек с успехом применяется для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, зуда, крапивницы. Необходимо отметить, что Аллертек среди препаратов II поколения проявляет самое быстрое терапевтическое действие, не биотрансформируется в печени, не влияет на функцию цитохрома Р450, в связи с чем не вступает во взаимодействие с другими препаратами. Аллертек не обладает антихолинергическим влиянием, не вызывает побочных действий со стороны ЦНС, не оказывает кардиотоксического действия, не приводит к удлинению интервала QT и появлению желудочковых аритмий.

Аллертек удобен в применении, назначается по 1 таблетке (10 мг) один раз в сутки, детям от 6 до 12 лет (до 30 кг веса) — 1/2 таблетки 1 раз в сутки.

Высокое качество препарата Аллертек объясняется тем, что производится согласно стандартам GMP.

источник

Блокаторы H2 гистаминовых рецепторов — препараты, основное действие которых сосредоточено на лечении кислотозависимых болезней органов ЖКТ. Чаще всего эту группу медикаментов назначают с целью лечения и профилактики язвы.

На мембране внутри стенки желудка расположены гистаминовые (Н2) клеточные рецепторы. Это париетальные клетки, которые в организме причастны к выработке соляной кислоты.

Ее чрезмерная концентрация вызывает нарушения в функционировании пищеварительной системы и приводит к язве.

Вещества, которые содержатся в Н2-блокаторах, имеют свойство снижать уровень выработки желудочного сока. Также они угнетают уже готовую кислоту, выработка которой спровоцирована потреблением пищи.

Блокирование гистаминовых рецепторов снижает выработку желудочного сока и помогает справляться с патологиями пищеварительной системы.

В связи с оказываемым действием, Н2-блокаторы назначают при таких состояниях:

• язва (как желудка, так и двенадцатиперстной кишки);
• стрессовая язва — вызванная тяжелыми соматическими заболеваниями;

Дозировка и длительность приема Н2-антигистаминных лекарственных препаратов при каждом из перечисленных диагнозов назначается индивидуально.

Выделяют 5 поколений препаратов Н2-блокаторов в зависимости от действующего вещества в составе:

• I поколение — действующее вещество циметидин;
• II поколение — действующее вещество ранитидин;
• III поколение — действующее вещество фамотидин;

Между лекарствами разных поколений существуют значительные различия, прежде всего, в серьезности и интенсивности побочных эффектов.

Торговые названия распространенных Н2-антигистаминных препаратов I поколения:

Гистодил. Понижает базальную и спровоцированную гистамином выработку соляной кислоты. Основное назначение: лечение фазы обострения язвенной болезни.

Вместе с положительным эффектом, медикаменты этой группы провоцируют такие негативные явления:

• анорексия, вздутие живота, запоры и приступы диареи;
• угнетение выработки ферментов печени, которые принимают участие в метаболизме медикаментов;
• гепатит;
• нарушения работы сердца: аритмию, гипотонию;
• временные расстройства ЦНС — возникают чаще всего у пожилых людей и пациентов в особо тяжелом состоянии;

Также возможны аллергические реакции на циметидин в форме сыпи и зуда кожи.

Из-за большого количества серьезных побочных эффектов препараты H2-блокаторы I поколения практически не применяются в клинической практике.

Более распространенным вариантом лечения является использование блокаторов Н2 гистамина II и III поколения.

Список препаратов ранитидина:

Гистак. Назначается при язвенной болезни, можно применять в сочетании с другими противоязвенными препаратами. Гистак предотвращает рефлюкс. Продолжительность эффекта — 12 часов после разового приема.

Побочное воздействие ранитидина:

• головные боли, приступы головокружения, периодическая затуманенность сознания;
• изменение показателей печеночных тестов;
• брадикардия (уменьшение частоты сокращений сердечной мышцы);

В клинической практике отмечается, что переносимость организмом ранитидина лучше, чем циметидина (медикаментов I поколения).

Названия Н2-антигистаминных препаратов III поколения:

Ульцеран. Оказывает подавляющее действие на все фазы продуцирования соляной кислоты, в том числе стимулированной потреблением пищи, растяжением желудка, воздействием гастрина, кофеина и частично ацетилхолина. Продолжительность действия — от 12 часов до суток, потому обычно назначается прием препарата не чаще 2 или даже 1 раза в сутки.

Побочные эффекты фамотидина:

• снижение аппетита, пищевые расстройства, подмена вкусовых ощущений;
• быстрая утомляемость и приступы головной боли;
• аллергия, мышечные боли.

Среди тщательно исследованных Н-2 блокаторов фамотидин считается наиболее эффективным и безвредным.

Торговое название Н2-блокатора гистамина IV поколения (низатидина): Аксид. Кроме угнетения продукции соляной кислоты, значительно снижает активность пепсина. Применяется для лечения обострения язвы кишки или желудка, эффективен при профилактике рецидивов. Усиливает защитный механизм ЖКТ и ускоряет заживление пораженных язвой участков.

Побочные эффекты при приеме Аксида маловероятны. По эффективности низатидин находится на одном уровне с фамотидином.

Торговое название роксатидина: Роксан. Из-за высокой концентрации роксатидина препарат существенно подавляет продуцирование соляной кислоты. Действующее вещество почти полностью всасывается из стенок ЖКТ. При сопутствующем приеме пищи и антацидных медикаментов эффективность Роксана не снижается.

У препарата крайне редкие и минимальные побочные эффекты. Вместе с тем, он проявляет более низкую кислотоподавляющую активность в сравнении с медикаментами III поколения (фамотидин).

Препараты этой группы назначаются индивидуально, отталкиваясь от диагноза и степени развитости заболевания.

Дозировка и длительность терапии определяются исходя из того, какая группа Н2-блокаторов оптимальна для лечения.

Попадая в организм при одинаковых условиях, действующие вещества препаратов разных поколений всасываются из желудочно-кишечного тракта в разных количествах.

Кроме того, все компоненты отличаются по показателю эффективности.

По общим рекомендациям Н2-блокаторы противопоказаны людям с гиперчувствительностью. Особо осторожно их следует принимать при хронической сердечной или почечной недостаточности, патологиях кроветворных органов, а также детям младше 16 лет, беременным и кормящим матерям.

источник

Препаратов, которые влияют на освобождение, кинетику, динамику и метаболизм гистамина, очень много. К ним, в частности, относятся егофизиологические антагонисты [1] .

С 1937 года, когда впервые было экспериментально доказано противогистаминное действие ранее синтезированных соединений, ведутся разработка и совершенствование лечебных антигистаминных препаратов [2] .

По влиянию на ЦНС блокаторы H1-гистаминовых рецепторов делятся на препараты I (классические, седативные) и II—III (новые) поколений [1] .

Блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов I поколения

Diphenhydramine (Дифенгидрамин — димедрол)

Clemastine (Клемастин — тавегил)

Chloropyramine (Хлоропирамин — супрастин)

Promethazine (Прометазин — пипольфен)

Cyproheptadine (Ципрогептадин — перитол)

Quifenadine (Хифенадин — фенкарол)

Mebhydroline (Мебгидролин — диазолин)

Блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов II поколения

Сetirizine (Цетиризин — зиртек)

Loratadine (Лоратадин — кларитин)

Блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов III поколения

Levocetirizine (Левоцетиризин — ксизал)

Fexofenadine (Фексофенадин — телфаст)

Desloratadine (Дезлоратадин — эриус)

(синонимы: H₂-блока́торы, H₂-антигистами́нные сре́дства, антагони́сты Н₂-гистами́новых реце́пторов) — лекарственные препараты, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счёт снижения продукции соляной кислоты посредством блокирования гистаминовых (H₂-)рецепторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Относятся к антисекреторным препаратам.

Н₂-блокаторы часто используются используются при лечении язвенной болезни. Это связано прежде всего с их способностью уменьшатьсекрецию соляной кислоты. Кроме того, Н₂-блокаторы подавляют продукцию пепсина, увеличивают выработку желудочной слизи, повышают синтезпростагландиновв слизистой оболочке желудка, увеличивают секрециюбикарбонатов, улучшают микроциркуляцию, нормализуют моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки [2] .

Н₂-блокаторы также применяются при лечении широко круга заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе:

гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [3] ,

острого [4] и хронического [5] панкреатита,

респираторных рефлюкс-индуцированных заболеваний [7] , в том числе, рефлюкс-индуцированной бронхиальной астмы [8] ,

синдрома Золлингера — Эллисона [9] ,

хронического гастритаидуоденита [10] ,

пищевода Барретта [11] и других кислотозависимых заболеваний.

Принята следующая классификация Н₂-блокаторов по поколениям [4] :

III-е поколение — фамотидин,

Циметидин, Н₂-блокатор I-го поколения, обладает серьёзными побочными проявленими: он блокирует периферические рецепторы мужских половых гормонов (андрогенные рецепторы), существенно снижая потенцию и приводит к развитию импотенции и гинекомастии. Также возможны диарея,головные боли, транзиторные артралгии имиалгии, блокирование системы цитохрома Р-450, повышение уровнякреатининав крови, поражениецентральной нервной системы, гематологические изменения, кардиотоксические эффекты, иммуносупрессивное действие [1][2] .

Ранитидин имеет меньше типичных для циметидина побочных эффектов, а препараты последующих поколений — ещё меньше. При этом активность фамотидина в 20-60 раз превышает активность циметидина и в 3-20 раз активность ранитидина. По сравнению с ранитидином фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого. Длительность антисекреторного действия ранитидина — 8-10 часов, а фамотидина — 12 часов [1] .

Н₂-блокаторы IV-го и V-го поколений низатидин и роксатидин на практике мало чем отличаются от фамотидина и не имеют перед ним существенных преимуществ, а роксатидин даже немного проигрывает фамотидину в кислотоподавляющей активности [4] .

источник

XX век характеризуется увеличением различных аллергических заболеваний среди всех возрастных групп населения, предполагается также, что и в XXI веке эта тенденция сохранится. Аллергические проявления и заболевания у детей могут наблюдаться с первых месяц

XX век характеризуется увеличением различных аллергических заболеваний среди всех возрастных групп населения, предполагается также, что и в XXI веке эта тенденция сохранится. Аллергические проявления и заболевания у детей могут наблюдаться с первых месяцев жизни. Исследования формирования иммунного статуса ребенка свидетельствуют о возможности развития атопического фенотипа уже во внутриутробном периоде. Так, особенностью иммунной системы плода является сниженная продукция цитокинов первого типа и повышенная — цитокинов второго типа, необходимых для нормального протекания беременности. Источником цитокинов второго типа во внутриутробном периоде являются организм матери и незрелые, «наивные» тимоциты плода, способные секретировать их спонтанно. Такое цитокиновое микроокружение приводит к дифференцировке незрелых тимоцитов плода по фетальной Th2-направленности иммунитета, которая постнатально сменяется на Th1-направление через микробную стимуляцию интеркурентными инфекциями и нормальной флорой желудочно-кишечного тракта. Отсутствие этих регуляторных сигналов и несостоятельность Th1-селективных функций у новорожденных могут приводить к автоматическому отклонению первичных иммунных реакций в сторону Th2-пути. Влияние неблагоприятных факторов, обусловленных состоянием здоровья беременной женщины, повышенной нагрузкой лекарственными препаратами и нерациональным питанием во время беременности, может приводить к нарушениям развития различных звеньев иммунной системы плода и формированию атопического фенотипа уже в перинатальном периоде жизни, особенно у детей с отягощенным семейным анамнезом по атопии.

Молекулярно-генетические исследования показали, что гены играют ключевую роль при многих атопических фенотипах. К начальным проявлениям аллергии относят реакции на пищевые продукты. Чаще всего атопия у детей первого года жизни развивается в результате употребления в пищу белков коровьего молока, злаков, яиц, рыбы, морепродуктов, а также сои. Распространенность пищевой аллергии у детей раннего возраста связана с недостаточностью барьерной функции желудочно-кишечного тракта, обусловленной его морфофункциональной и иммунной незрелостью (слабое развитие желудка, недостаточность полостного пищеварения, морфофункциональная незрелость эпителиальных клеток слизистой оболочки тонкой кишки, пиноцитозный механизм всасывания, транзиторная недостаточность SIg A). Естественное вскармливание ускоряет развитие желудочно-кишечного тракта, а в сочетании с гипоаллергенной диетой, назначаемой матери, позволяет значительно снизить риск возникновения аллергических реакций у детей группы риска по атопии. В связи с ранним переводом ребенка на искусственное вскармливание увеличивается проникновение в организм значительных количеств чужеродных белков, что ускоряет появление пищевой сенсибилизации.

У детей нередко отмечается сочетание различных аллергических проявлений. Согласно современной статистике, атопический дерматит встречается у 5-6% детей, бронхиальная астма — у 1-10%; аллергический ринит у детей 5-8 лет, по данным разных авторов, встречается от 9 до 25% случаев. Хроническое воспаление, развивающееся при аллергическом рините, также служит предрасположением к развитию хронического синусита и среднего отита.

Главным медиатором аллергических нарушений является гистамин, который действует по крайней мере через два подтипа рецепторов: Н1-гистаминовый рецептор и Н2-рецептор. Гистамин сохраняется в гранулах тучных клеток и базофилов вместе с протеолитическими энзимами, такими как триптаза, хемотаксические и активирующие факторы. Освобождение гистамина из гранул тучных клеток запускается под воздействием комплекса антиген — антитело. В аллергических реакциях из предварительно сенсибилизированных тучных клеток гистамин выделяется вместе с вновь образующимися медиаторами, такими как лейкотриены и простогландины. Увеличение свободного гистамина и других медиаторов становится причиной развития различных клинических симптомов аллергии: на коже (атопический дерматит, крапивница), со стороны дыхательных путей (аллергический ринит, бронхиальная астма) и со стороны пищеварительного тракта. Гистамин вызывает расширение артериол; увеличивает проницаемость сосудов, воздействуя на гладкую мускулатуру; может вызвать сильное сужение бронхов у чувствительных людей, стимулирует перистальтику желудочно-кишечного тракта; усиливает секрецию экзокринных желез — слюнных и бронхиальных; воздействует на эндокринные железы, стимулируя освобождение катехоламинов из хромаффинных клеток надпочечников, может вызвать сильный зуд в связи с воздействием на сенсорные нервные окончания.

Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов относятся к средствам для лечения аллергических заболеваний, которые имеют свою историю применения. С момента открытия антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов Bovet и Staub в 1937 году их стали использовать в терапии различных проявлений аллергии. Однако истинный механизм их действия оставался неизвестным до 60-х годов, когда была выдвинута гипотеза о действии гистамина через два подтипа рецепторов Н1 и Н2 (Ash A.S.F, Scild H.O., 1966). Было показано, что антигистамины являются конкурентными блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов, при этом они существенно не влияют на образование и разрушение гистамина. Действие препаратов обычно начинается через 15-30 мин, максимальный эффект достигается через 1 ч, а длительность воздействия составляет 3-6 ч, однако некоторые современные лекарственные средства действуют значительно дольше — до 24 ч. Антигистамины блокируют воздействие гистамина на гладкую мускулатуру, эффективно блокируют повышение проницаемости капилляров и раздражение чувствительных нервных окончаний, гиперемию, зуд и чихание, повышенное выделение слизи. Н1-блокаторы практически используются в лечении заболеваний, сопровождающихся любым аллергическим процессом, начиная с первых месяцев жизни.

К настоящему времени накоплен большой клинический опыт терапии аллергических заболеваний у детей, созданы уже три поколения антигистаминных препаратов. Отличительной особенностью антигистаминных препаратов первого поколения (диазолин, супрастин, димедрол, тавегил, фенистил, фенкарол, перитол, пипольфен) является тот факт, что они легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают седативный эффект, кроме того, некоторые из них тормозят проведение нервного возбуждения в вегетативных ганглиях, оказывая антихолинергическое действие (нарушение зрения, сухость слизистых оболочек). Антигистаминные препараты второго поколения (зиртек, кларитин, задитен, кетотифен, кестин) отличаются от первых антигистаминов многими свойствами, два из которых наиболее важны: кинетика связывания и диссоциации от Н1-рецепторов; при этом антихолинергические эффекты и побочные воздействия на ЦНС у препаратов второго поколения практически отсутствуют. Антигистамины второго поколения получили также название «неметаболитов», так как в организме в результате обменных процессов наряду с родительским препаратом циркулируют и оказывают свое воздействие его активные метаболиты.

К новой, третьей генерации антигистаминов, названных «метаболитами», относится фексофенадин (телфаст), представляющий собой конечный активный метаболит терфенадина, который не претерпевает биотрансформации в печени и поэтому не взаимодействует с другими лекарствами, метаболизирующимися печенью. Кроме того, препарат имеет выраженную тропность к Н1-рецепторам, высокую специфичность, отличается быстрым началом эффекта и длительным воздействием. Исследования показали, что фексофенадин не влияет на функции ЦНС, не проникает через гематоэнцефалический барьер, не обладает седативным действием, антихолинергической и антиадренергической активностью, характерными для многих других антигистаминов первой и второй генерации. Фексофенадин устраняет симптомы аллергических заболеваний, в том числе аллергического ринита и крапивницы. Для детей от 6 до 12 лет в США и Австралии в 2000 году была зарегистрирована детская форма — таблетки по 30 мг, которые назначаются по одной или две в сутки. В России фексофенадин в дозировке 30 мг, пригодной для использования у детей начиная с 6 лет, зарегистрирован в 2002 году.

Атопический дерматит начинается в раннем детском возрасте и часто служит первым проявлением атопии, которой предшествует пищевая сенсибилизиция. Крапивница представляет собой еще одно широко распространенное среди детей аллергическое заболевание, сопровождающееся кожными проявлениями. Для крапивницы характерны уртикарные высыпания, при которых отмечается кожный зуд. Высыпания могут иметь локальный, распространенный и генерализованный характер, сочетаясь в тяжелых случаях с гипертермией, болями в животе и суставах. Эффективность антигистаминов при кожных проявлениях аллергии бесспорна. Показаниями для их назначения могут служить как обострение хронического процесса, так и острые аллергические реакции. Кроме того, антигистамины у детей можно назначать длительно с целью профилактики развития других заболеваний, в частности таких, как бронхиальная астма. У детей с атопическим дерматитом применяются антигистамины как первого, так и второго поколения. В период выраженного кожного зуда предпочтительно назначать антигистамины первого поколения, имеющие седативный эффект (супрастин, димедрол, перитол, фенистил). Если эти препараты применяются длительными курсами с целью лечебного или профилактического воздействия, целесообразно использовать антигистамины второго поколения, не имеющие седативного эффекта (кларитин, зиртек, кетотифен). Антигистамины второго поколения не применяют у детей до 2 лет, так как отсутствует достаточное количество данных относительно их использования у детей раннего возраста. Однако следует отметить, что, несмотря на длительное использование антигистаминных препаратов первого поколения, данных о безопасности их применения у маленьких детей также недостаточно. При крапивнице используют антигистамины второго и третьего поколения. В частности, хорошо зарекомендовал себя для лечения как острой, так и хронической крапивницы фексофенадин (телфаст).

Н1-антигистамины являются ключевыми препаратами в лечении аллергического ринита. Применение первых антигистаминных препаратов было ограничено в связи с хорошо известными побочными реакциями, обусловленными их многосторонним воздействием на организм. Несомненно, важнейшим путем уменьшения аллергических проявлений у детей является ограничение или исключение контакта с аллергенами. Однако развитие выраженных аллергических симптомов требует применения препаратов, способных быстро улучшить состояние больного и предотвратить прогрессирование заболевания. Антигистамины существенно уменьшают симптомы аллергического ринита. Назальная аллергия играет важную роль в изменении функции нижних дыхательных путей за счет прямого и непрямого действия, симптомы аллергического ринита могут предшествовать или совпадать с началом бронхиальной астмы, в связи с чем наличие аллергического ринита рассматривается как фактор риска развития бронхиальной астмы. Учитывая данный факт, у детей с аллергическим ринитом необходимо применять безопасные противоаллергические препараты, эффективно воздействующие на проявления заболевания и не обладающие седативной активностью.

Нами было проведено сравнительное изучение фексофенадина (телфаста) в дозах 120 и 180 мг у детей старше 12 лет с сезонным аллергическим ринитом. Показана эффективность и безопасность препарата в обеих дозировках у 42 детей, страдающих аллергическим ринитом и конъюнктивитом в период сезонного обострения. Почти у всех детей (32) имелись и другие аллергические заболевания (легкая бронхиальная астма, атопический дерматит). Диагноз аллергического ринита в среднем устанавливался в возрасте 8,7±2,8 года. У всех детей определялись высокий уровень общего IgE — 684,0±220,5 Ед/л, сенсибилизация к пыльце березы, ольхи, смеси луговых трав, шерсти животных, домашней пыли. Эффективность лечения оценивалась исходя из динамики симптомов (ринорея, заложенность носа, зуд, чихание, симптомы конъюнктивита) по шкале от 0 до 3 баллов (максимальное число баллов — 15). Телфаст в дозе 120 мг назначали 1 раз в день детям с умеренными проявлениями сезонного аллергического ринита, среднее число баллов составило 10,3±2,1. Телфаст по 180 мг 1 раз в день получали дети с выраженными проявлениями аллергического ринита, среднее число баллов — 13,25±2,54. Продолжительность лечения составила 8 недель, эффективность оценивалась на 4-й и 8-й неделе лечения. Эффект от лечения телфастом наблюдался у большинства детей (90%) с 3-5-го дня лечения, наиболее выраженное его воздействие отмечалось на 8-10-й день терапии. У детей восстанавливалось носовое дыхание, исчезал зуд в носу, уменьшалась ринорея. Через 4 недели лечения телфастом в 2-3 раза достоверно (p

источник

Гистамин идентифицирован в 1910 году H.Dale и P.Laidlaw и с тех пор считается главным медиатором аллергических нарушений (ринит, бронхиальная астма, крапивница, анафилаксия). Истинный механизм действия гистамина долгое время оставался неизвестным. A.S.F.Ash и H.O.Schild в 1966 г. выдвинули гипотезу, что гистамин действует, по крайней мере, через два подтипа рецепторов: Н1-гистаминовый рецептор и l-12-рецептор, ответственный за желудочную секрецию. В последние годы стало очевидным, что гистамин также является нейротрансмиттером и широко распространен в тканях. Наиболее высокая концентрация отмечается в коже, легких, слизистой желудочно-кишечного тракта.

В 1983 г. J.M.Arrang и соавт. идентифицировали новый гистаминэргический рецептор подтипа НЗ. Показано, что НЗ-рецептор, представленный, главным образом, в центральной нервной системе и участвующий в таких функциях как сон/бодрствование, гормональная секреция, кардиоваскулярный контроль и др., может рассматриваться как генеральная регуляторная система и потенциальная мишень для новых терапевтических вмешательств.

Эффекты, опосредуемые Н1 -гистаминовымирецепторами. Гистамин оказывает сильное воздействие на сердечно-сосудистую систему, вызывая расширение артериол, увеличивая проницаемость сосудов, воздействуя на эндотелий посткапилярных венул, расширяя сосуды головного мозга. Локальное внутрикожное освобождение гистамина приводит к местному покраснению кожи в результате расширения сосудов, появлению волдыря в результате повышения проницаемости капилляров и гиперемии в окружающем участке, за счет рефлекторного механизма расширения артериол. Воздействуя на гладкую мускулатуру гистамин, может вызвать сильное сужение бронхов у чувствительных лиц, стимулирует перистальтику желудочно-кишечного тракта. Гистамин усиливает секрецию экзокринных желез — слюнных и бронхиальных, воздействует на эндокринные железы, стимулируя освобождение катехоламинов из хромаффинных клеток надпочечников. Воздействуя на сенсорные нервные окончания гистамин, может вызвать сильный зуд.

S.Weiss и соавт. (1929) одними из первых показали, что внутривенное введение гистамина вызывает приступы затрудненного дыхания у больных с бронхиальной и сердечной астмой, вследствие бронхиальной обструкции и снижения жизненной емкости легких. В то же время у здоровых волонтеров даже токсические дозы гистамина не вызывают бронхиальную обструкцию. Действие же гистамина у больных бронхиальной астмой является следствием повышенной чувствительности к нему [Curry J., 1946]. Способность ингаляций гистамина вызывать бронхоконстрикцию у больных бронхиальной астмой в настоящее время широко используется для измерения реактивности дыхательных путей. В провокационном тесте с гистамином определяется концентрация гистамина, вызывающая падение ОФВ1 на 20% (PC 20 ).

В серии экспериментов было показано, что гистамин локализуется в тучных клетках и базофилах. Две группы исследователей, независимо друг от друга, открыли реагиновые антитела (IgE) и наличие высокоаффинных рецепторов к ним на тучных клетках [Ishizaka К. , Ishizaka Т. , 1967 ; Johansson S., Bennich Н., 1967]. Гистамин — один из главных медиаторов реакций гиперчувствительности I типа, накапливается в гранулах тучных клеток и в базофилах. Освобождение его из гранул может запускаться физическим повреждением тканей, различными химическими агентами, но в наибольшей степени — взаимодействием комплексов антиген-антитело. При аллергических реакциях из предварительно сенсибилизированных тучных клеток гистамин выделяется вместе с вновь образующимися медиаторами такими как лейкотриены и простагландины. Небольшие количества гистамина также могут продуцироваться микроорганизмами, находящимися вдыхательных путях (Branchamella catarhalis, Haemopphilus parainfluenzae, Pseudomonas aeruginosa). При бронхиальной астме эффекты гистамина более разнообразны, чем просто бронхоконстрикция, впервые описанная S.Weiss. Последняя является следствием не только прямого действия гистамина на гладкую мускулатуру, но также стимуляции афферентных сенсорных нервов дыхательных путей. Оба эти эффекта реализуются через Н1-гистаминовые рецепторы. Гистамин также увеличивает секрецию вязкой слизи.

Выделившийся гистамин быстро диффундирует в окружающие ткани и появляется в крови через 2,5 мин, достигает пика через 5 мин, и возвращается к базальному уровню через 15-30 мин. Только 2-3% гистамина экскретируется в неизмененном виде, остальное метаболизируется.

При аллергии увеличивается количество свободного гистамина и других медиаторов, которые являются причиной ранних клинических симптомов аллергических реакций в коже (атопический дерматит, крапивница), дыхательных путях (аллергический ринит, бронхиальная астма), пищеварительном тракте (пищевая аллергия).

При развитии аллергических симптомов, нередко очень выраженных и нарушающих состояние ребенка, для оказания быстрой и эффективной помощи используют антигистаминные препараты, блокирующие антигистаминовые рецепторы на клетках и препятствующие дальнейшим аллергическим проявлениям. Антагонисты гистаминовых рецепторов Н1 (Н1-блокаторы) обладают замещенной боковой этиламиновой цепью (как и сам гистамин), связанной с одной или большим числом циклических групп. Сходство между этиламиновой частью гистамина и замещенной этиламиновой структурой Н1-блокатора позволяет предполагать, что такая конфигурация молекулы имеет значение для взаимодействия с рецептором [Yamashita М. et al., 1991; Borea Р.А. et al., 1986]. Блокаторы Н1 -рецепторов действуют путем конкурентного ингибирования, они не влияют существенно на образование и разрушение гистамина [Bousquet J., Campbell A.M. et al., 1996]. Н1-блокаторы при пероральном применении хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Действие их обычно начинается через 15-30 мин, максимальный эффект развивается через 1 ч и длительность действия составляет 3-6 ч, но некоторые современные блокаторы действуют значительно дольше.

Антигистаминный эффект блокаторов Н1-рецепторов отмечается только при повышенной концентрации гистамина. Они блокируют воздействие гистамина на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта, эффективно блокируют повышение проницаемости капилляров и раздражение чувствительных нервных окончаний, гиперемию, зуд и чихание, повышенное выделение слизи. Аллергическая реакция мускулатуры бронхов зависит не только от высвобождения гистамина, и одни только антигистаминные препараты на нее существенно не влияют.

Антигистамины, или антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов, были открыты Bovet и Staub в 1937 г. С 1940 по 1950 годы антигистаминные препараты рассматривались как “чудодейственные средства” и использовались в лечении заболеваний, сочетающихся с любым аллергическим процессом, включая бронхиальную астму. В 1949 г. H.Herxheimer использовал антигистаминные препараты в лечении бронхиальной астмы, однако ранние антигистамины были неспецифичны и имели побочные эффекты, включая непереносимость и даже бронхоконстрикцию. Антигистаминные препараты оказались полезными и при лечении других аллергических заболеваниях, в том числе сезонной сенной лихорадки, аллергического ринита и конъюнктивита. Хорошо поддаются лечению ими острая и хроническая крапивница, атопический дерматит.

У детей может требоваться более частое, чем взрослым введение антигистаминных препаратов, так как в организме ребенка они имеют более короткий период полураспада.

Выделяют несколько классов анти гистаминов более или менее эквивалентных по эффективности, но отличающихся по их побочным эффектам. Это позволило отнести первое поколение антигистаминных препаратов к седативным антигистаминам, так как среди побочных эффектов доминировал седативный эффект, что учитывается в дальнейшей дифференциации клинических показаний.

Истинная частота побочных эффектов антигистаминов первого поколения неизвестна. Антигистамины преодолевают гематоэнцефаличес-

кий барьер и могут приводить к слабости, утомляемости, сонливости, ухудшению когнитивных функций и школьной успеваемости. У детей в возрасте 1-3 лет антигистамины могут оказывать парадоксальный эффект и вызывать раздражительность, нервозность, гиперактивность и судороги. Кроме того, они могут вызывать антихолинергические эффекты — нарушение зрения, сухость слизистых оболочек и др.

В 1950 г. появляются данные, свидетельствующие о том, что антигис-таминные препараты не только не полезны при лечении бронхиальной астмы, но могут быть даже опасными, так как повышают вязкость бронхиального секрета и таким образом могут ухудшать течение астмы. В последующие годы антигистаминные препараты не использовались при бронхиальной астме. В течение последних 20 лет с появлением второго поколения лекарств этого класса ситуация изменилась. Анти гистамины этого поколения обладают большей специфичностью, длительностью действия и меньшими побочными эффектами. Появились работы, свидетельствующие, что антигистамины не являются опасными в лечении астмы, если пациенты имеют симптомы, которые требуют использования этих препаратов (табл. 16-1).

Антигистаминные препараты второго и третьего поколений могут ингибировать выделение тучными клетками и базофилами провоспалительных медиаторов, оказывая антиаллергическое и антивоспалительное действие, уменьшая явления бронхоспазма. Антигистамины второго поколения получили также название “не метаболитов”, так как препараты метаболизируются после попадания в организм и свое действие оказывают как в качестве исходного вещества (“родительский” препарат”), так и появляющихся активных метаболитов.

Третье поколение антигистаминов — “метаболиты”, включают на сегодня два препарата фексофенадин (Телфаст) и цетиризин (Зиртек). Фексофенадин представляет активный метаболит неседативного Н1-антигистаминного препарататерфенадина, цетиризин — метаболит гид-роксизина. Таким образом, в организм попадают уже непосредственно активно действующие вещества.

Фармакологические свойства антагонистов Н1 -рецепторов 2-3 поколения (табл. 16-2). Они являются потенциальными и неконкурентными блокаторами Н1-рецепторов, обладают антиаллергической активностью. Их абсорбция не снижается при приеме с пищей, лекарственные взаимодействия не известны.

У этих препаратов отсутствуют седативный и антихолинергический побочные эффекты, влияние на прибавку в массе. Отмечаются быстрое начало действия, длительность эффекта не менее 24 ч, отсутствие та-хифилаксии.

Антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов применяют для лечения аллергических нарушений у детей уже в течение десятилетий. Их используют для облегчения таких симптомов как чихание, ринит, конъюнктивит, зуд, крапивница, атопический дерматит. Потенциально седативные антигистаминные препараты первого поколения продолжают широко использовать у детей старше 1 года жизни, так как пока отсутствуют регламентирующие документы по применению препаратов второго поколения у детей до 12 лет.

Эффективность антигистаминов при бронхиальной астме у детей не велика, так как гистамин только один из медиаторов, участвующих в патогенезе аллергического воспаления. Однако ранний и поздний брон-хоконстрикторный ответ на ингаляцию аллергена сопровождаются увеличением концентрации гистамина в крови. В дополнение к блокаде Hi-рецепторов антигистамины могут стабилизировать тучные клетки, выступать в качестве антагонистов лейкотриенов или тромбоцитактивирующего фактора, улучшать регуляцию бета-2-адренорецепторов, ингибировать аккумуляцию эозинофилов [Peachell Р.Т. etal., 1989; Магопе G., 1997]. Все это определяет вклад антигистаминов в эффект терапии бронхиальной астмы.

В некоторых исследованиях показано, что антигистамины предотвращают развитие приступов бронхиальной астмы вызванных гистамином и физической нагрузкой, а также облегчают легкие астматические проявления [Slater J.W. etal., 1999]. Как показано в рамках международной программы ETAC (Early Treatment of the Atopic Child) назначение детям первых лет жизни с экземой и повышенным общим уровнем IgE цетиризина предотвращало или замедляло развитие бронхиальной астмы [Warner J.O. et al., 1998]. По данным исследований ингибирующих свойств антигистаминов разных поколений на провокационную пробу с гистамином наибольшими потенциальными возможностями в ингибиции бронхоспазма, вызванного гистамином, обладают цетиризин и тер-фенадин [MaroneG., 1997].

На современном этапе анти гистамины при бронхиальной астме у детей могут быть использованы при:

• легкой бронхиальной астме;
• сезонной бронхиальной астме;
• бронхиальной астме вызванной физической нагрузкой;
• сочетании бронхиальной астмы и аллергического ринита (сезонного и круглогодичного);
• у детей с атопическим дерматитом для профилактики развития бронхиальной астмы.

Эффективность антигистаминов при аллергическом рините.

Четко показано, что антигистамины существенно уменьшают симптомы аллергического ринита. Нередко отмечается сочетание различных проявлений аллергии у одного ребенка. Около 38% больных с ринитом имеют астму и у 80-90% больных с астмой отмечается сопутствующий хронический ринит. Исследования свидетельствуют о том, что назальная аллергия может играть важную роль в изменении функции нижних дыхательных путей за счет прямого и непрямого действия. Наличие аллергического ринита рассматривается как фактор риска развития бронхиальной астмы. У 80% взрослых и 70% подростков аллергические симптомы со стороны верхних дыхательных путей начинаются раньше или одновременно с началом бронхиальной астмы.

На основе экспериментальных моделей показано, что аллергический ответ со стороны верхних и нижних дыхательных путей при рините и бронхиальной астме сходен. При этом имеют место ранняя и поздняя фазы аллергической реакции. В итоге в аллергический процесс вовлекается весь респираторный тракт. При этом гистамин выступает главным медиатором, а терапия антигистаминами приносит положительный результат.

Эффективность при атопическом дерматите.

Хлоропирамин (супрастин), дифенгидрамин (димедрол) и гидроксизин (атаракс), прометазин (дипразин, пипольфен) часто используются для подавления зуда при атопическом дерматите у детей. Антигистамины второго поколения также широко используются при этом заболевании.

Безопасность.

Новое поколение антигистаминов по сравнению с первым реже вызывают побочные эффекты. Эти препараты не увеличивают частоту апноэ у грудных детей, не влияют на функцию центральной нервной системы, что подтверждено исследованиями с оценкой ЭЭГ.

Антигистамины второго поколения имеют особенности фармакокинетики. Так, терфенадин подвергается метаболизму в печени при первом прохождении и превращается в кислый метаболит, активность которого составляет 70% от родительского и, возможно, определяет многие эффекты препарата. Пик концентрации метаболита в плазме достигается через 2,5 ч после приема, с последующим падением. Период полувыведения составляет 3,5 ч. Препарат назначают 2 раза вдень. Метаболизм терфенадина проходит через систему печеночного цитохрома Р-450, которая может блокироваться рядом препаратов. В результате аккумуляция высоко активного, но потенциально токсичного родительского компонента, хотя и редко, но может привести к тяжелым побочным эффектам. У детей до 12 лет зрелость цитохрома Р-450 недостаточная.

Астемизол также подвергается метаболизму цитохромом Р-450, и гидроксилированные метаболиты также активны, как исходное средство. Элиминация родительской фракции и активных метаболитов очень медленная, период полувыведения около 7-9 дней. В результате необходим длительный ежедневный прием препарата для получения стабильного уровня. Соответственно клинический эффект наступает медленно и в случае развития побочного эффекта последний может носить персистирующий характер. Начальная доза не должна превышать 10 мг/сут, так как возрастает опасность побочного действия.

Эбастин (кестин) почти полностью метаболизируется в печени, превращаясь в активный метаболит каребастин. Отличительной особенностью эбастина является быстрое начало действия (максимальная концентрация в крови после однократного приема 10 мг достигается через 2,5 ч. Период полувыведения у детей составляет — 10-11 ч [Simons F.E.R. etal., 1993].

При ежедневном приеме стабильная концентрация достигается через 3-5 дней и составляет 130-160 нг/мл. Связывание с белками плазмы эбастина и коребастина составляет более 95% [Slater J.W. et al., 1999]. Выводится в виде конъюгатов с мочой. При назначении препарата одновременно с приемом пищи уровень в крови возрастает в 1,6-2 раза. Однако это существенно не влияет на клинические эффекты. Было показано [Геппе Н.А. ссоавт., 1999], что эбастин является высокоэффективным препаратом при аллергических ринитах у подростков и приводит к исчезновению симптомов аллергического ринита у 80% детей. В случае недостаточного эффекта эбастина в дозе 10 мг, у детей с выраженными симптомами ринита, дозу препарата увеличивают до 20 мг и удлиняют продолжительность терапии. Эбастин назначают детям старше 12 лет по 10 мг (1 табл.) 1 раз в сутки.

Лоратадин (кларитин) метаболизируется при первом прохождение через печень. В результате его метаболиты (декарбоэтоксилоратадин) рассматриваются как активные, но их активность составляет около 1% от родительского препарата. Период его полувыведения составляет 814 ч и для метаболитов 17-24 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в день с быстрым началом действия. Кларитин применяется с возраста 2 лет. Кларитин относится ко второму поколению неседативных блокаторов антигистаминовых рецепторов, не оказывает побочного действия на сердечно-сосудистую систему. Кроме того, регулирует экспрессию ICAM-1 на поверхности эпителиальных клеток. Фармакологическая профилактика развития и прогрессирования бронхиальной астмы является важной задачей педиатрии. В 1996 году в 23 странах начата программа раннего предотвращения развития бронхиальной гиперреактивности и аллергии у детей из групп риска в двойном плацебо-контролируемом исследовании. После 12 месячного лечения лоратадином детей первых лет жизни наблюдение за ними в течение года показало снижение на 33% частоты обструктивного синдрома по сравнению с группой получавших плацебо [Grimfeld A. et al., 2000].

Цетиризин (зиртек) не подвергается выраженному метаболизму при первом прохождении через печень, и не имеет значительных активных метаболитов. Элиминируется через почки, период полувыведения от 8,6 до 9,4 ч. Метаболизм препарата у детей происходит значительно быстрее, чему взрослых. Полураспад препарата у детей моложе 4 лет составляет до 4,9 ч, у взрослых 8,6-9,4 ч [Nightingale С.Н., 1996, MaroneG., 1997]. Назначают детям с первых лет жизни дважды в день.

Фексофенадин (телфаст) представляет собой конечный активный метаболит терфенадина и относится к самому современному поколению антигистаминов, так называемым метаболитам. Телфаст не претерпевает биотрансформации в печени и поэтому не взаимодействует с другими лекарствами метаболизирующимися печенью. Фексофенадин предназначен для устранения аллергических проявлений. Назначается детям старше 6 лет. Высокая эффективность препарата при аллергических проявлениях определяется снижением экспрессии молекул адгезии (ICAM-1), хемотаксиса эозинофилов, предупреждает гиперреактивность дыхательных путей. Для детей от 6 до 12 лет зарегистрирована детская форма в виде таблеток, содержащих 30 мг препарата (1-2 таблетки в сутки). При проведении клинических испытаний было показано, что фексофенадин не влияет на функции центральной нервной системы, не проникает через гематоэнцефалический барьер, не обладает седативным действием, антихолинергической и антиадренергической активностью, быстро начинает действовать. Рациональное, своевременное назначение базисной терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита может обеспечить длительную ремиссию, предотвратить прогрессирование аллергической патологии. У детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом, получавших базисную терапию кромогликатом натрия, отмечено положительное действие дополнительного назначения антигистаминного препарата телфаст в дозе 120 мг [Геппе Н. А., 2000; Макарова И.В., 2000]. При этом не только восстановилось носовое дыхание, исчез зуд и ринорея, но и улучшилась бронхиальная проходимость, исчезла необходимость в симптоматической терапии бронхолитиками. Положительный эффект при одновременном назначении этих лекарственных средств можно объяснить суммацией подавления аллергической реакции немедленного типа телфастом с воздействием на клеточное звено аллергического воспаления кромогликатом натрия.

При сочетании бронхиальной астмы и аллергического ринита может использоваться принцип ступенчатого подхода к назначению базисной терапии (схема 16-1).

При легкой или средне-тяжелой бронхиальной астме в сочетании с аллергическим ринитом эффективной является комплексная терапия, включающая кромоны и антигистаминные препараты второго поколения. Уменьшение воспалительного процесса в верхних дыхательных путях, способствует восстановлению носового дыхания, приводит к уменьшению раздражающего действия факторов окружающей среды.

Гипотеза стабилизации тучных клеток антигистаминами появилась около 30 лет тому назад [Seeman Р., 1972]. Стабилизация мембраны тучных клеток наряду с неспецифическим действием определяется ингибицией связывания ионов Са с клеточной мембраной и снижения выделения медиаторов аллергии [Radermecker М., 1981]. Недавние исследования это также подтверждают. По мере повышения концентрации препаратов мембрана может потерять структурную устойчивость с последующим выделением преформированных медиаторов. Все это заставляет более пристально оценивать процессы действия лекарственных препаратов в организме ребенка.

Таким образом, эффективность антигистаминов при бронхиальной астме у детей не велика, так как гистамин только один из медиаторов, участвующих в патогенезе аллергического воспаления. Применение их имеет свои показания. При этом используются антигистамины второго поколения, которые обладают большей специфичностью к Н1-гистаминовым рецепторами, длительностью действия и лишены седативного эффекта.

Применение антигистаминов у детей раннего возраста (кларитин, зиртек) с проявлениями атопического дерматита уменьшает риск развития в последующем бронхиальной астмы.

Комплексная терапия, включающая кромоны и антигистаминные препараты второго поколения, эффективна при легкой и средне-тяжелой бронхиальной астме в сочетании с аллергическим ринитом. Рациональное, своевременное назначение базисной терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита, использование принципа ступенчатого подхода может обеспечить длительную ремиссию, предотвратить прогрессирование аллергической патологии.

1. Н.А.Геппе, А.В.Карпушкина, М.Н.Снегоцкая, А.К.Васудеван. Антигнистаминные препараты в комплексной терапии бронхальной астмы и аллергического ринита у детей. // Рос. пед. журн. — 1999, № 4. — С. 45-48.
2. Н.А.Геппе. Антагонисты Н1-рецепторов в лечении бронхиальной астмы у детей. // Consilium medicum. — 2000. — Т.2, №10. — С. 414-418 Макарова И.В. Применение препарата Телфаст в лечении аллергических заболеваний дыхательных путей у детей. // Аллергология. — 2000. — №4. — С. 18-20. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». Москва, 1997.
3. Arrang J.-M., Garbarg М., Lanceljt J.-C. et al. Highly potent and selective ligands for histamine H3-receptors. // Nature. — 1987. — 327. — p. 117-23.
4. Asthma and allergic diseases (Phisiology, immunopharmacology and treatment). Ed / G.
5. Marone, K. Frank Austen, S. T. Holgate. — Fifth International Symposium, Italy, 1997. Ash A.S.F., Scild H.O. Receptors mediating some actions of histamine. // Br J Pharmacol. — 1966. -27. -p. 427-39.
6. Black J.W., Duncan W.A.M. et al Definition and antagonism of histamine H2 receptors. // Nature. — 1972. — 236. — p. 385-90 .
7. Bousquet J., Campbell A.M., Canonica C.W. et al. HI-Receptor Antagonists: Structure and >man. // Arch Heart J. -1929.-4.-p. 664-691.
8. Yamashita M., Ito S et al Biochemical characterization of histamine Hl-receptor in bovine adrenal medulla. // Biochem Biophys Res Commun. — 1991. -177. — p. 1233-1239.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

источник