Аспириновый тест при астме

Аспириновая бронхиальная астма – это заболевание, имеющее четко очерченную клиническую симптоматику, отличную от клинической картины всех других клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы без непереносимости ацетилсалициловой кислоты (НБА).

Основным признаком заболевания является наличие непереносимости аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), что проявляется приступами удушья, часто сочетается с рецидивирующей полипозной риносинусопатией и тогда обозначается как «астматическая триада».

Особенности клинического течения аспириновой бронхиальной астмы.

Аспириновая бронхиальная астма (АсБА) составляет 10-30% среди различных клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы, причем женщины болеют в 2 раза чаще мужчин.

Клинические проявления АсБА начинаются задолго до появления первых признаков дискомфорта со стороны дыхательной системы. Наиболее ранним проявлением этого заболевания является нарушение функции эндокринной и иммунной системы. При этом у женщин наблюдаются различные нарушения менструального цикла, невынашивание беременности, раннее наступление менопаузы. У каждого шестого больного выявляется различная патология щитовидной железы. Больные отмечают снижение резистентности к вирусным инфекциям. Кроме того, имеются изменения со стороны центральной нервной системы: повышенная эмоциональная реакция на повторяющиеся стрессы в повседневной жизни, ощущения постоянной тревоги и внутренней напряженности, склонность к меланхолической депрессии. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается вегетативно-сосудистая дистония по гипотоническому типу, часто наблюдается раннее начало варикозной болезни нижних конечностей. На этом фоне у большинства больных появляется патология верхних дыхательных путей: вазомоторный или неатопический ринит, а также полипозная риносинусопатия.

Первые клинические проявления заболевания со стороны дыхательной системы наблюдается, как правило, в период гормональных перестроек. приступы удушья появляются в третьем-четвертом десятилетиях жизни у женщин или в четвертом-пятом десятилетии у мужчин, а у детей как правило, в препубертатном периодах жизни. Незадолго до появления первых приступов удушья больные отмечают очень короткие предастмы, когда в клинической картине доминируют проявления хронического астматического бронхита и признаки измененной реактивности бронхов. Больные отмечают связь возникновения приступов кашля с вдыханием резких запахов, с физической нагрузкой, при снижении температуры вдыхаемого воздуха, ночью и утром при вставании с постели. Провоцирующим фактором первого приступа удушья лишь у 28% больных АсБА является прием ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов.

Приступ удушья, связанный с непереносимостью аспирина, имеет уникальную клиническую картину. В передах часа после его приема у больных развивается выраженное затруднение дыхания, сопровождаемое ринореей, слезотечением, покраснением верхней половины туловища, чаще всего головы и шеи. У некоторых больных приступу удушья могут сопутствовать гипотония, гиперсаливация, тошнота, рвота, а также боли в эпигастральной области. Все эти реакции очень опасны, так как развиваются почти молниеносно и могут привести к потере сознания, шоку и даже к летальному исходу.

Сразу после появления первых приступов удушья заболевание приобретает тяжелое прогрессирующее течение, несмотря на отсутствие приемов АСК и НПВС, и в течение 5 лет возникает зависимость от глюкокортикоидных гормонов. При этом клинические проявления астматического синдрома у больных АсБА также имеет отличительные особенности: быстро исчезает сезонность и четкая очерченность приступов удушья, возникает чувство постоянной заложенности в груди и снижается эффективность обычных бронхолитических средств. Тяжелое обострение заболевания наблюдается более 4 раз в год, при чем большинство больных аспириновой астмой реагируют на широкий спектр внешних воздействий:

Контакт с различными аллергенами

Вдыхание холодного воздуха или резких запахов

Изменение метеорологических условий

Прием лекарственных препаратов, не относящихся к группе НПВС

Употребление пищевых продуктов, содержащих естественные салицилаты

Различные психоэмоциональные переживания.

У 22% женщин отмечается связь обострений бронхиальной астмы со второй фазой менструального цикла.

На фоне ОРВИ, острых бактериальных инфекций или во время обострения хронических воспалительных заболеваний (хронический бронхит, хронический гайморит, хронический холецистит и пр.)

Таким образом, клинические проявления астматического синдрома у больных АсБА связаны с нарушением сосудистого тонуса и повышением проницаемости сосудов как в верхних (вазомоторный или неатопический ринит), так и в нижних дыхательных путях (выраженные обструктивные нарушения вентиляционной способности легких с частичной обратимостью обструкции на уровне дистальных отделов бронхиального дерева).

У больных аспириноврй астмой, как правило, выявляется и патология желудочно-кишечного тракта (хроническая гастрит, язвенная болезнь, болезнь Жильбера, хронический холецистит, желчнокаменная болезнь), нарушения углеводного обмена со склонностью к гипергликемии, изменения в системе кроветворения (снижение лимфопоэза, эритропоэза, гранулоцитопоэза с усилением эозинофилопоэза и мегакариоцитопоэза).

Таблица 1.особенности состояния различных функциональных

систем организма больных аспириновой и неаспириновой бронхиальной астмы.

и внутренняя напряжен-ность. Склонность

Патогенез аспириновой бронхиальной астмы

Проведенные на кафедре госпитальной терапии им. акад. М.В. Черноруцкого СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова фундаментальные иследования продукции мелатонина, оксида азота, функционального состояния тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза и функции внешнего дыхания в сопоставлении с результатами клинико-лабораторного обследования больных аспириновой бронхиальной астмой позволили обосновать гипотезу о ведущей роли гормона мелатонина (МТ) в патогенезе этого заболевания.

МТ образуется в шишковидной железе – эпифизе, расположенной между большим мозгом и мозжечком в борозде между передними буграми четверохолмия. Главными секреторными элементами железы являются пинеалоциты.

Источником синтеза МТ является триптофан, который поступает в пинеалоциты из сосудистого русла и превращается сначала в 5-гидрокситрептофан, а затем в серотонин (5-НТ), из которого образуется мелатонин.

Раннее считалось, что эпифиз является основным местом синтеза МТ в организме. Однако комплексные исследования (биохимические, иммуногистохимические, радиоиммунологические) позволили обнаружить многочисленные внеэпифизарные источники этого гормона в других органах, тканях и клетках, обладающих необходимым для этого ферментативным аппаратом. Так, показано, что мелатонин образуется в сетчатке, хрусталике, яичниках, костном мозге, энтерохромаффинных клетках кишечника, в эндотелии сосудов, а также в лимфоцитах, макрофагах и тромбоцитах. Установлено, что клетки, продуцирующие МТ, входят в состав диффузной нейроэндокринной системы организма, так называемой АПУД-системы, которая является важнейшей системой реагирования, контроля и защиты организма и играет важную роль в обеспечении гемостаза.

Мелатонин не только является центральным эндогенным синхронизатором биологических ритмов, но и участвует в регуляции различных звеньев системы гемостаза, а также окислительно-восстановительных процессов в организме, регулирует активность NO-синтазы и нейтрализует свободные радикалы, образующиеся в процессе синтеза и метаболизма оксида азота.

Тромбоциты у больных АсБА постоянно находятся в активированном состоянии. В этих условиях может увеличиваться концентрация кальция в цитоплазме и усиливаться метаболизм фосфолипидов мембраны, что приводит к агрегации кровяных пластинок, сопровождающейся реакцией освобождения и образования широкого спектра биологически активных веществ. Это влечет за собой целый каскад реакций и, в конечном итоге, развитие бронхоспазма, вазоспазма, отека слизистой дистальных бронхов, интерстициального отека легких и формирование бронхообтурационного синдрома и нарушений вентиляционно-перфузионных отношений.

Снижение продукции мелатонина у больных АсБА определяет характерное для них быстрое развитие зависимости от глюкокортикоидных гормонов. Нарушение рецепции к мелатонину не только в мелатонин-продуцирующих клетках, но и в апудоцитах эндокринных желез, в частности, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) и в пинеалоцитах самого эпифиза у больных АСБА ведет к нарушению эпифизарного контроля регуляции ГГНС.

Таким образом, снижение у больных АсБА базистной продукции мелатонина и нарушение рецепции клеток к МТ приводит к развитию патологических изменений на органном и системном уровнях. При этом у больных АсБА нарушение деятельности всех функциональных систем организма наступает задолго до развития астматического синдрома, что в значительной мере определяет особую его тяжесть , а также быстрое прогрессирование заболевания и формирование зависимости от глюкокортикоидных гормонов. Кроме того, следствием низкой продукции МТ у больных АсБА является усиление процессов пероксидации липидов и избыточное образование реактивных радикалов кислорода, отмена ингибирующего влияния МТ на активность 5-липоксигеназы, NO-синтазы и агрегацию тромбоцитов, в результате чего происходит активация этих клеток, увеличивается продукция лейкотриенов и оксида азота. следствием этих процессов является нарушение микроциркуляции в легких и развитие бронхообтурационного синдрома даже у тех больных, которые не принимают аспирин и другие НПВС. Снижение базисной продукции МТ ведет также к недостаточному образованию его метаболита – эндогенной ацетилсалициловой кислоты, что, в свою очередь, лежит в основе повышенной к ней чувствительности мелатонин-продуцирующих клеток, и, в частности, тромбоцитов. В результате минимальные дозы аспирина подавляют активность СОХ-1, что ведет к шунтированию уже нарушенного метаболизма арахидоновой кислоты в сторону большего образования лейкотриенов и развитию тяжелых астматических состояний у больных АсБА.

Диагностика аспириновой астмы

Диагностика аспириновой астмы представляет собой:

проведение лабораторных (анализ крови и мокроты) исследований;

инструментальных исследований (исследование функции внешнего дыхания, рентгенография придаточных пазух носа).

Анализ полученных данных необходимо проводить с учетом дифференциально-диагностических критериев аспириновой и неаспириновой астмы.

Для исключения гиперчувствительности к производным пиразолона (анальгин, бутадион, бенетазон и др) используют определение IgE с помощью радиоаллергосорбентного и иммуноферментного анализов.

Для подтверждения диагноза аспириновой астмы возможно проведение провокационного перорального теста с ацетилсалициловой кислотой (ППТА). Его начинают после выявления отрицательной реакции на аспирин-плацебо, в качестве которого применяют 0,64г белой глины. Первая доза АСК составляет 10 мг, в последующие дни она увеличивается до 20,40,80,160,320,640 мг. ежедневно проводится провокационная проба только с одной дозой АСК, учитывая возможность эффекта кумуляции и отсроченных реакций после приема данного препарата. Через 30,60 и 120 мин после приема соответствующей дозы АСК проводится контроль субъективных и физикальных данных и показателей ФВД. ППТА считают положительным, а дозу АСК пороговой при снижении Sgaw на 25% или ОФВ1 на 15% и более от исходного уровня. Субъективные критерии положительной реакции: ощущение удушья, затруднение дыхания, ринорея и слезотечение.

В последние годы многие исследователи отдают предпочтение ингаляционным и назальным провокационным тестам с раствором аспирина. При бронхиальном ингаляционном тесте доза аспирина увеличивается каждые 30 мин, а вся проба длится в течение нескольких часов. Для назальных провокаций препарат вводится в нижнюю носовую раковину, водится в течение 30 мин под контролем передней риноманометрии.

Лечение аспириновой астмы

Лечение должно быть комплексным и соответствовать тем целям, которые изложены в Международном консенсусе по диагностике и лечению бронхиальной астмы (GSAM, 1993):

Добиться установления контроля над симптомами бронхиальной астмы

Предупреждать обострения бронхиальной астмы.

Поддерживать функциональное состояние органов дыхания на максимально близком к нормальным величинам уровне

Поддерживать нормальный уровень активности больных, включая возможность выполнения физических нагрузок.

Устранить отрицательное влияние лекарства на больных

Предотвратить развитие необратимой обструкции воздухоносных путей

Предотвратить смерть от бронхиальной астмы

Для достижения этих целей и успешного лечения больных АсБА необходимо учитывать следующие принципы терапии этого заболевания:

Элиминационная терапия с исключением лекарственных препаратов из группы НПВС и продуктов, содержащих АСК.

Заместительная или стимулирующая терапия, направленная на повышение уровня мелатонина в организме больного

Улучшение микроциркуляции в легких и других органах и тканях.

Противовоспалительная терапия, направленная на стабилизацию клеточных мембран и снижение продукции лейкотриенов.

Иммуномодулирующая терапия, направленная на повышение активности Т1-хелперного звена иммунитета.

Лечение больных АсБА в фазе затихающего обострения или ремиссии заболевания

Больные АА должны исключить приём медикаментозных препаратов, относящихся к группе НПВС и обладающих перекрёстной реакцией с ацетилсалициловой кислотой: 1) ингибиторы СОХ1 и СОХ2, вызывающие неблагоприятные реакции даже при использовании в малых дозах (пироксикам, индометацин, сулиндак, толметин, ибупрофен, напроксен содиум, фенопрофен, меклофенамат, мефенамовая кислота, флубипрофен, дифлунизал, кетопрофен, диклофенак, кеторалак, этодолак, набуметон, оксапрозин); 2) слабые ингибиторы СОХ1 и СОХ2 (ацетаминофен, салсалат);3) относительные ингибиторы СОХ2 и слабые ингибиторы СОХ1, которые только при приёме в высоких дозах могут вызывать неблагоприятные реакции у больных АА (нимесулид, мелоксикам).

В настоящее время разработаны селективные ингибиторы циклооксигеназы (СОХ2), которые теоретически не вызывают перекрестных реакций с ацетилсалициловой кислотой (целекоксиб, рофекоксиб).

Безопасными для больных аспириновой астмой являются содиум салицилат, салициламид, холин магнезиум трисалицилат, декстропропоксифен, бензидамин, хлороквин, азапропазон. Эти препараты не ингибируют активность циклооксигеназ или являются слабыми ингибиторами СОХ2.

Кроме того, больные должны помнить о необходимости ограничить приём пищевых продуктов, содержащих салицилаты (яблок, абрикосов, грейпфрутов, винограда, лимонов, персиков, слив, чернослива, чёрной смородины, вишни, ежевики, малины, земляники, клубники, клюквы, крыжовника, огурцов, томатов, картофеля, редиса, репы, миндальных орехов, изюма, зимней зелени, напитков из корнеплодов, мятных конфет и кондитерских изделий с добавками зелени). Что же касается желтого красителя тартразина, используемого для окрашивания пищевых продуктов и кондитерских изделий, то, по последним данным, он не ингибирует циклооксигеназу. Редкие реакции непереносимости тартразина больными АА опосредованы иммуноглобулинами Е и могут быть расценены как реакции гиперчувствительности немедленного типа.

До недавнего времени одним из методов патогенетической терапии аспириновой астмы являлась десенситизация (ДС) ацетилсалициловой ксилотой с целью снижения чувствительности к этому препарату.

Существует несколько схем десенситизации:

Согласно первой схеме больной принимает аспирин в возрастающих дозах 30, 60, 100, 320 и 650 мг в один день с 2 часовыми интервалами.

Двухдневная схема предусматривает 3 часовые интервалы между приёмами АСК. В первый день больной принимает 30,60, 100 мг аспирина, на второй 150, 320,650 мг, в последующие дни сохраняют приём поддерживающей дозы аспирина – 320 мг ежедневно.

Проведение десенситизации по этим двум схемам показано только больным с низкой чувствительностью к АСК (пороговая доза≥160 мг) или с изолированной вазомоторной риносинусопатией. Для больных с высокой чувствительностью к АСК (пороговая доза ≤40мг) нами разработана схема постепенной десенситизации малыми дозами аспирина в комбинации с ультрафиолетовым облучением аутокрови. Лечение всегда начинают с приёма дозы аспирина, которая в 2 раза меньше пороговой. Затем в течение суток с интервалами в 3 часа дозу несколько увеличивают под контролем показателей функции внешнего дыхания каждый час после приёма АСК. В последующие дни дозу аспирина постепенно увеличивают в зависимости от индивидуальной переносимости и показателей функции внешнего дыхания. Затем наступает период, когда больному назначают пороговую дозу АСК 3 раза в день. Начало эффекта десенситизации характеризуется снижением исходных значений бронхиального сопротивления и повышением удельной проводимости бронхов при отсутствии ухудшения этих показателей в ответ на каждый приём пороговой дозы АСК в течение дня. В этот период больной может быть выписан из стационара с последующим еженедельным наблюдением в амбулаторных условиях.

Стойкое сохранение указанных выше критериев в течение месяца следует рассматривать как окончательный эффект десенситизации. После этого больной переходит на поддерживающий приём одной пороговой дозы АСК в день. При длительном приёме аспирина (более 1/2 года) может наступить период, когда происходит привыкание к обычной дозе АСК. В этом случае наступает обострение заболевания. Поэтому в период хорошего самочувствия больного и при наличии вышеперечисленных критериев эффективности лечения мы рекомендуем увеличивать дозу аспирина на 510 мг под контролем показателей функции внешнего дыхания.

Больным с высокой чувствительностью к АСК рекомендуется перед десенситизацией проводить курс ультрафиолетового облучения аутокрови (АУФОК), после которого происходит повышение порога чувствительности к аспирину в 2-3 раза. Курс АУФОК состоит из 5 сеансов, при этом интервал между первыми тремя сеансами составляет 3-5 дней, между остальными – 7-8 дней. Лечение АУФОК проводят больным аспириновой астмой в фазу ремиссии или затихающего обострения заболевания.

Противопоказаниями к проведению десенситизации аспирином являются:

1)высокая чувствительность бронхиального дерева к НПВС (пороговая доза менее 20 мг);

2)обострение бронхиальной астмы;

3)тяжелое течение бронхиальной астмы с выраженными побочными явлениями от длительной гормональной терапии;

4) развитие анафилактоидных реакций на приём аспирина;

6)склонность к кровоточивости;

7)язвенная болезнь желудка и 12перстной кишки.

Таким образом, применение десенситизации аспирином ограничивается большим объёмом противопоказаний, необходимостью длительного индивидуального подбора дозы в условиях стационара с последующей периодической её коррекцией, а также возможностью развития различных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и выраженного обострения бронхиальной астмы в процессе лечения.

В последние годы для лечения больных аспириновой астмой используются блокаторы 5-липоксигеназы (зилеутон) и антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст). Показано, что лечение больных АА препаратами, изменяющими продукцию лейкотриенов, у большинства, но не у всех больных, предотвращает развитие бронхиальной обструкции и риноконъюнктивита при приёме АСК.

Постоянное использование этих препаратов способствует уменьшению ночных симптомов астмы и улучшению качества жизни больных АА. Однако в случае их отмены приступы удушья рецидивируют, при этом увеличивается в крови содержание лейкотриенов, уровень которых превосходит исходный до лечения.

Базисная терапия аспириновой астмы осуществляется препаратами, обеспечивающими коррекцию содержания мелатонина в организме больного.

Известно, что этим свойством обладают препараты эпифиза – эпиталамин и эпифамин – пептидные биорегуляторы направленного (органотропного) действия, получившие широкое применение в эндокринологии, онкологии и геронтологии. Показано, что они не только увеличивают синтез и секрецию мелатонина в организме, но и обладают мощным антиоксидантным действием, способствуют восстановлению нарушенных циркадных ритмов организма, нормализуют функцию передней доли гипофиза и содержание гонадотропных гормонов, устраняют дисбаланс в системе иммунитета, усиливают экспрессию рецепторов на Т- и В-лимфоцитах, нормализуют жировой и углеводный обмен, а также моторную функцию желчевыводящих путей, улучшают реологические свойства крови и микроциркуляцию и устраняют нарушения водно-электролитного баланса.

Известно также, что пептидные биорегуляторы – цитомедины обладают способностью регулировать процессы синтеза белка и участвуют в поддержании структурного и функционального гомеостаза клеточных популяций. При этом цитомедины взаимодействуют с мембранными рецепторами, что ведёт к их транслокации в клетку и высвобождению интерцитомединов. Последние, связываясь с рецепторными образованиями клеточных ультраструктур, создают оптимальные условия для жизнедеятельности клетки.

Можно полагать, что клиническая эффективность пептидных биорегуляторов эпиталамина и эпифамина у больных АА обусловлена не только повышением продукции мелатонина и участием его в регуляции межклеточных и межсистемных взаимоотношений, но и влиянием самих эпифизарных пептидов непосредственно на клеточные мембраны, что ведёт к нормализации функции мембрано-рецепторного аппарата тромбоцитов и других мелатонин-продуцирующих клеток ДНИЭС у больных АА.

Эпиталамин представляет собой комплекс водорастворимых пептидов с молекулярной массой до 10 кДа, выделенных из эпифиза крупного рогатого скота.

Одним из ключевых механизмов действия эпиталамина является его стимулирующее влияние на синтез и секрецию эпифизом мелатонина, который, в свою очередь, регулирует функцию нейроэндокринной и иммунной систем. Установлено, что под влиянием эпиталамина усиливается экспрессия рецепторов на Т- и В-лимфоцитах, а также восстанавливается нормальное соотношение субпопуляций лимфоцитов у больных со вторичными иммунодефицитами,

что позволило использовать его для профилактики и лечения злокачественных новообразований. Препарат замедляет возрастные изменения в иммунной и репродуктивной системах, нормализует циркадные ритмы, процессы обучения и памяти. Эпиталамин обладает антиоксидантным действием, оказывает положительное влияние на показатели водно-электролитного баланса, периферическую гемодинамику и реологические свойства крови, способствуя снижению тромбообразования.

Эпифамин получен из эпифиза крупного рогатого скота и свиней, представляет собой комплекс белков и нуклеопротеидов и по механизму действия аналогичен эпиталамину. Эпифамин выпускается в виде таблеток и капсул по 10 мг, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Лечение больных аспириновой астмой пептидными биорегуляторами рекомендуется начинать в фазу затихающего обострения заболевания на фоне приема базисных противоастматических препаратов, дозы которых до окончания терапии не следует изменять.

Эпиталамин вводят внутримышечно по 10 мг ежедневно в утренние часы в течение 10 дней (100 мг на курс лечения). Содержимое флакона растворяют непосредственно перед применением в 1-2 мл изотонического раствора хлорида натрия, воды для инъекций или в 0,5% растворе новокаина.

Эпифамин принимают за 10-15 минут до завтрака и до обеда (2 раза

в сутки только в первую половину дня!) по 2 таблетки (каждая по 10 мг) в течение 10 дней (400 мг на курс лечения).

После курса терапии пептидами эпифиза в зависимости от изменения состояния больные могут постепенно снижать дозы противоастматических препаратов. Появление первых признаков дыхательного дискомфорта, требующего увеличения дозы базисных противоастматических средств, является показанием к повторному назначению курса эпиталамина или эпифамина, однако не ранее, чем через 4 месяца после окончания лечения эпиталамином и через 5-6 месяцев лечения эпифамином.

Противопоказанием к проведению лечения препаратами эпифиза могут являться аутоиммунные заболевания и диэнцефальный синдром.

Самостоятельной проблемой у больных аспириновой астмой является лечение полипозных риносинуситов. До настоящего времени практическим врачам не рекомендовалось прибегать к операции полипэктомии у больных АА. Однако применение пептидов эпифиза за месяц до планируемого оперативного вмешательства обеспечивает его успешное проведение и профилактику обострения бронхиальной астмы.

Таким образом, патогенетический подход к терапии заболевания открывает новые возможности для достижения существенного улучшения деятельности всех функциональных систем организма и тем самым обеспечивает успешную медицинскую и социальную реабилитацию больных АА.

источник

Аспириновая бронхиальная астма – это псевдоаллергическое хроническое воспаление дыхательных путей, обусловленное гиперчувствительностью к аспирину и другим нестероидным противовоспалительным средствам и проявляющееся заложенностью носа, ринореей, затруднением дыхания, кашлем, приступами удушья. Течение болезни тяжелое. Диагностика предусматривает тщательный анализ анамнестических данных и жалоб, оценку результатов физикального обследования, функции внешнего дыхания. Лечение основано на исключении нестероидных противовоспалительных препаратов, соблюдении специальной диеты, применении бронходилататоров, глюкокортикоидов, антагонистов лейкотриеновых рецепторов.

Аспириновая бронхиальная астма – это особый вариант бронхиальной астмы, при котором развитие бронхоспастического синдрома обусловлено повышенной чувствительностью к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), в том числе к ацетилсалициловой кислоте, а также природным салицилатам. Возникающее при этом нарушение метаболизма арахидоновой кислоты приводит к появлению бронхоспазма и сужению просвета бронхов. Аспириновая бронхиальная астма имеет тяжелое течение, слабо реагирует на введение бронхолитиков и требует раннего назначения ингаляционных глюкокортикостероидов для предотвращения осложнений.

Встречается заболевание в основном у взрослых, причем чаще болеют женщины в возрасте 30-40 лет. Непереносимость НПВС наблюдается у 10-20% больных бронхиальной астмой, причем эти цифры увеличиваются при сочетании астмы с риносинуситами. Впервые гиперчувствительность к аспирину с развитием ларингоспазма и затрудненного дыхания была выявлена еще в начале XX века, вскоре после открытия и внедрения в клиническую практику ацетилсалициловой кислоты.

Возникновение аспириновой бронхиальной астмы обусловлено повышенной чувствительностью к аспирину и другим НПВС: диклофенаку, ибупрофену, индометацину, кетопрофену, напроксену, пироксикаму, мефенамовой кислоте и сулиндаку. Причем в большинстве случаев в отношении вышеперечисленных медикаментов отмечается перекрестная реакция, то есть при наличии повышенной чувствительности к аспирину в 50-100% случаев будет наблюдаться гиперчувствительность и к индометацину, сулиндаку и т. д.

Нередко гиперреакция с развитием бронхоспазма отмечается не только на лекарственные препараты, но и на природные салицилаты: помидоры и огурцы, апельсины и лимоны, яблоки и перец, некоторые ягоды (малина, клубника, земляника и др.), приправы (корица, куркума). Кроме того, повышенная чувствительность нередко развивается на желтый краситель тартазин, а также различные консервированные продукты, в состав которых входят производные салициловой и бензойной кислоты.

Механизм развития бронхоспазма и связанных с ним приступов удушья при аспириновой астме обусловлен не классической аллергией, а нарушением метаболизма арахидоновой кислоты (зачастую такое нарушение генетически обусловлено) под действием нестероидных противовоспалительных препаратов. При этом в избытке образуются медиаторы воспаления – цистеиниловые лейкотриены, которые усиливают воспалительный процесс в дыхательных путях и приводят к развитию бронхоспазма, провоцируют избыточную секрецию бронхиальной слизи, повышают сосудистую проницаемость. Это позволяет считать данную патологию респираторной псевдоатопией (псевдоаллергией).

Кроме этого у больных происходит угнетение циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты с уменьшением образования простагландинов E, расширяющих бронхи и увеличением количества простагландинов F2a, суживающих бронхиальное дерево. Еще один патогенетический фактор, участвующий в развитии аспириновой бронхиальной астмы – усиление активности тромбоцитов при поступлении в организм нестероидных противовоспалительных средств. Повышенная агрегация тромбоцитов приводит к усиленному выделению из них таких биологически активных веществ, как тромбоксан и серотонин, вызывающих спазм бронхов, повышенную секрецию бронхиальных желез, нарастание отека слизистой оболочки бронхов и развитие бронхообструктивного синдрома.

Заболевание чаще всего развивается у больных, страдающих хроническим риносинуситом или астмой, нередко впервые появляясь на фоне вирусной или бактериальной инфекции при приеме в связи с этим какого-либо жаропонижающего средства. Обычно в течение 0,5-1 часа после попадания в организм аспирина или его аналогов появляется обильная ринорея, слезотечение, покраснение лица и верхней части грудной клетки, развивается приступ удушья, соответствующий классическому течению бронхиальной астмы. Нередко приступ сопровождается тошнотой и рвотой, болями в животе, снижением артериального давления с головокружением и обморочными состояниями.

При аспириновой триаде отмечается сочетание признаков риносинусита (заложенность носа, насморк, головная боль), непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов (боль в висках, ринорея, приступы чихания и слезотечения) и тяжелого прогрессирующего течения астмы с частыми приступами удушья, развитием астматического статуса.

При сочетании аспириновой и атопической бронхиальной астмы, наряду с аспириновой триадой, отмечаются признаки аллергических реакций с развитием бронхоспазма на попадание в организм пыльцы растений, бытовых и пищевых аллергенов, а также нередкие признаки поражения других органов и систем, в том числе явления рецидивирующей крапивницы, экземы, атопического дерматита.

Правильный диагноз при аспириновой бронхиальной астме можно установить при условии тщательного сбора анамнеза, установления четкой связи развития астматических приступов с приемом ацетилсалициловой кислоты и других НПВС, а также лекарственных препаратов, в состав которых входит аспирин, «природных» салицилатов и пищевого красителя тартазина.

Облегчает диагностику наличие у больных аспириновой бронхиальной астмой, так называемой аспириновой триады, то есть сочетания непереносимости НПВС, тяжелых приступов удушья и клинических признаков хронического полипозного риносинусита (подтверждаемых при проведении рентгенографии придаточных пазух носа и эндоскопическом исследовании носоглотки).

Для подтверждения диагноза информативны провокационные тесты с ацетилсалициловой кислотой и индометацином. Вводить НПВС можно перорально, назально или ингаляционно. Исследования должны проводиться только в специализированном медицинском учреждении, оснащенном средствами сердечно-легочной реанимации, так возможно развитие анафилактоидных реакций во время проведения провокационного теста. Проба считается положительной при появлении признаков удушья, нарушения носового дыхания, насморка, слезотечения и снижении ОФВ1 (объема форсированного выдоха за первую секунду) при исследовании функции внешнего дыхания.

Необходимо проведение дифференциальной диагностики аспириновой бронхиальной астмы с другими заболеваниями (атопическая астма, хроническая обструктивная болезнь легких, острые респираторные инфекции, туберкулезные и опухолевые поражения бронхов, сердечная астма и др.). При этом выполняются необходимые инструментальные и лабораторные исследования, в том числе рентгенография органов грудной клетки, КТ легких, бронхоскопия, спирометрия, УЗИ сердца, проводятся консультации пульмонолога, аллерголога-иммунолога, кардиолога, отоларинголога и других специалистов.

Лечение больных аспириновой бронхиальной астмой проводится в соответствии с общими рекомендациями, разработанными для оказания помощи при различных вариантах бронхиальной астмы. Важно исключить употребление аспирина и других НПВС, а также продуктов питания, содержащих природные салицилаты. При необходимости по согласованию с лечащим врачом может быть разрешен прием относительно безопасных препаратов, например парацетамола.

Основные лекарственные средства, используемые для предупреждения приступов удушья у больных аспириновой бронхиальной астмой – ингаляционные глюкокортикостероиды (беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат), ингаляционные b2-агонисты длительного действия (формотерол и сальметерол), а также антилейкотриеновые препараты (зафирлукаст, монтелукаст, зилеутон). Кроме того, проводится плановое лечение хронических риносинуситов и назальных полипов.

В период обострения при приступе удушья назначаются быстродействующие ингаляционные b2-агонисты (сальбутамол, фенотерол), антихолинергические препараты (ипратропия бромид), теофиллин, эуфиллин. При тяжелом течении аспириновой бронхиальной астмы используются пероральные и инъекционные глюкокортикостероиды, инфузионная терапия. При наличии сопутствующего хронического полипозного риносинусита может проводиться хирургическое лечение с эндоскопическим удалением полипов.

источник

Выделяют несколько вариантов течения аспириновой бронхиальной астмы – чистая аспириновая астма, аспириновая триада и сочетание гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным препаратам с атопической бронхиальной астмой. Заболевание чаще всего развивается у больных, страдающих хроническим риносинуситом или астмой, нередко впервые появляясь на фоне вирусной или бактериальной инфекции при приеме в связи с этим какого-либо жаропонижающего средства. Обычно в течение 0,5-1 часа после попадания в организм аспирина или его аналогов появляется обильная ринорея, слезотечение, покраснение лица и верхней части грудной клетки, развивается приступ удушья, соответствующий классическому течению бронхиальной астмы. Нередко приступ сопровождается тошнотой и рвотой, болями в животе, снижением артериального давления с головокружением и обморочными состояниями.

При изолированной («чистой») аспириновой бронхиальной астме характерно развитие приступа удушья вскоре после приема НПВС при отсутствии других клинических проявлений и относительно благоприятном течении заболевания. При аспириновой триаде отмечается сочетание признаков риносинусита (заложенность носа, насморк, головная боль), непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов (боль в висках, ринорея, приступы чихания и слезотечения).

Тяжелое прогрессирующее течения астмы сопряжено с частыми приступами удушья, развитием астматического статуса. При сочетании аспириновой и атопической бронхиальной астмы, наряду с аспириновой триадой, отмечаются признаки аллергических реакций с развитием бронхоспазма на попадание в организм пыльцы растений, бытовых и пищевых аллергенов, а также нередкие признаки поражения других органов и систем, в том числе явления рецидивирующей крапивницы, экземы, атопического дерматита.

Необходимо проведение дифференциальной диагностики аспириновой бронхиальной астмы с другими заболеваниями (атопическая астма, хроническая обструктивная болезнь легких, острые респираторные инфекции, туберкулезные и опухолевые поражения бронхов, сердечная астма и др.). При этом выполняются необходимые инструментальные и лабораторные исследования, в том числе рентгенография органов грудной клетки, КТ легких, бронхоскопия, спирометрия, УЗИ сердца. Проводятся консультации пульмонолога и других специалистов: аллерголога-иммунолога, кардиолога, отоларинголога .

Лечение больных аспириновой БА проводится в соответствии с общими рекомендациями, разработанными для оказания помощи при различных вариантах бронхиальной астмы. Важно исключить употребление аспирина и других НПВС, а также продуктов питания, содержащих природные салицилаты. При необходимости по согласованию с лечащим врачом может быть разрешен прием относительно безопасных препаратов, например парацетамола.

источник

Изобретение относится к области медицины. Способ характеризуется ранней диагностикой аспириновой бронхиальной астмы в амбулаторных условиях без использования провокационного теста с ацетилсалициловой кислотой. Оценка состояния больного определяется на основе опроса пациента, измерения у него артериального давления, частоты пульса, результатов клинического и биохимического анализов крови по расчетной формуле и при уровне оценки более 2,436 диагностируют аспириновую бронхиальную астму, менее -0,202 — неаспириновую бронхиальную астму, а при уровне от -0,202 до 2,436 устанавливают состояние пациента с помощью дополнительных методов обследования пациента. Способ обеспечивает обследование без риска тяжелых аллергических реакций для больного.

Изобретение относится к медицине, к специальности пульмонология, и может быть использовано для диагностики аспириновой бронхиальной астмы (АсБА).

Цель изобретения — раннее диагностирование аспириновой бронхиальной астмы в амбулаторных условиях без использования провокационного теста с ацетилсалициловой кислотой, что исключает риск развития тяжелых аллергических реакций, опасных не только для здоровья, но и для жизни больного.

Аспириновая бронхиальная астма занимает 20% среди различных клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы, отличается тяжелым течением, быстрым развитием гормональной зависимости и инвалидизации больного. Своевременная диагностика АсБА необходима для раннего проведения патогенетической терапии и предотвращения развития тяжелого заболевания. До настоящего времени АсБА диагностируется при наличии в анамнезе непереносимости АСК и близких к ней по механизму действия препаратов (анальгин и др.), проявляющейся приступами удушья и сочетающейся с рецидивирующей полипозной риносинусопатией.

Однако у больных может иметь место неполная астматическая триада, когда полипозная риносинусопатия отсутствует. В ряде случаев уже при наличии тяжелой бронхиальной астмы и полипозной риносинусопатии длительно отсутствует явная реакция на прием АСК и нестероидных противовоспалительных средств. Она может проявиться уже тогда, когда вызванное заболеванием поражение дыхательной и сосудистой систем становится почти необратимым и возникает необходимость приема глюкокортикоидных гормонов, что в свою очередь грозит развитием осложнений. Кроме того, у больного неаспириновой бронхиальной астмой может иметь место просто аллергическая реакция на АСК, проявляющаяся в виде рино-конъюнктивального синдрома или крапивницы, но врач при этом может ошибочно диагностировать АсБА. Таким образом, диагностика АсБА крайне трудна и проводится до сих пор только в специализированных пульмонологических отделениях.

Для установления диагноза АсБА рекомендуется использовать провокационный тест с АСК, который во всем мире считается «золотым стандартом». Сущность данного метода состоит в выявлении реакции организма больного в ответ на введение возрастающих доз АСК через рот, интраназально или путем ингаляции.

(Нуржанова С.А. Клиника, диагностика и лечение больных аспириновой астмой. Методические указания для врачей. -Л. -1988.

Kowalski M. L. Aspirin Sensitive Rhinosinusitis and Asthma // Allergy Proc., 1995. -v.l6, N 2. -P 77-80.

Szczeklik A., Schmitz-Schummann. Aspirin-induced asthma from pathogenesis to therapy // Allergol. Et immunopathol. 1993. v.21, N 1. -P.35-40.).

При этом после введения АСК сразу или в течение 24 часов регистрируют появление таких симптомов, как резкое затруднение выдоха, чувство сдавления или тяжести в груди, слезотечение, обильное водянистое отделяемое из носа, покраснение и отек верхней половины туловища. В отдельных случаях может наступить резкое падение артериального давления, потеря сознания и клиническая смерть. В связи с этим проведение провокационного теста с АСК осуществляется врачом только в условиях стационара с наличием средств для реанимации и интенсивной терапии. (Нуржанова С. А. Клиника, диагностика и лечение больных аспириновой астмой. Методические указания для врачей. -Л. -1988.

Szczeklik A. , Schmitz-Schummann. Aspirin- induced asthma from pathogenesis to therapy // Allergol. Et immunopathol. 1993. v.21, N 1.-P. 35-40).

Учитывая опасность для здоровья и жизни больного данной процедуры, в последние годы исследователи проводили поиск возможностей инвитровой диагностики АсБА. Так, предложено использовать тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов in vivo с аспирином и анальгином.

Сущность метода состоит в подсчете количества лейкоцитов в промывных водах из полости рта до и после его полоскания в течение 2-х минут физиологическим раствором с аспирином (Кунчурина Н.А., Порошина Ю.А., Прасолова Н.И., Зелесков В. М. Тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов in vitro с аспирином и анальгином в специфической диагностике астматической триады //Терапевтический архив. 1996. -Т. 68, N 12. -С. 25-28). Однако при этом существует возможность всасывания препарата в полости рта, что при высокой к нему чувствительности может вызвать у больного ангионевротический отек гортани. Поэтому проведение данного теста также должно осуществляться в стационаре.

Проведение способа диагностики непереносимости аспирина путем изучения воздействия плазмы больных бронхиальной астмой на энергетическое состояние мембран тимоцитов крысы в присутствии анальгина и флуоресцентного зонда-катиона- 4- (n-диметиламино-стирол)-1-метил-пириния возможно лишь в специализированной лаборатории при наличии сложного дорогостоящего оборудования, реактивов и животных. (Дидковский Н.А., Решетов Н.В., Трескунов В.К. и др. Тест диагностики непереносимости противовоспалительных препаратов in vitro // Тезисы докладов. 1 Всесоюзный Конгресс по болезням органов дыхания. Киев. -1990. -N 1).

Способ диагностики АсБА путем исследования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов венозной крови после предварительной инкубации обогащенной тромбоцитами плазмы с нитропруссидом (Лазунина О.А., Орлов С.В., Покудин Н.И. и др. Способ диагностики аспириновой бронхиальной астмы // В сб. Трудов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии». 2-й нац. Конгресс. М. -1998. С. 727) и способ диагностики путем выявления реакции тромбоцитов больных АсБА на добавление in vitro малых доз АСК (Sinicina G.M. Evsiukova H.V. A new in vitro diagnostic test of aspirin-induced asthma // Тезисы докладов. Международный симпозиум. «Аллергичекие болезни». Алма-Ата. -1992. -раздел 1. -С.184) могут быть проведены также только в условиях специализированной лаборатории высококвалифицированными врачами и лаборантами.

Таким образом, в амбулаторной клинической практике ни один из способов не получил распространения, и единственным методом диагностики АсБА остается сознательное провоцирование приступа астмы путем осторожного введения аспирина. Как уже указывалось, такое испытание в случае, если больной на самом деле страдает аспириновой астмой, приводит к возникновению крайне тяжелых приступов, купировать которые удается с большим трудом.

Цель предлагаемого изобретения — создание способа ранней диагностики аспириновой бронхиальной астмы в амбулаторных условиях без использования провокационного теста с ацетилсалициловой кислотой, что исключает риск развития тяжелых аллергических реакций, опасных не только для здоровья, но и для жизни больного.

Согласно предлагаемому способу с целью ранней диагностики аспириновой бронхиальной астмы без использования провокационного теста с аспирином разработана система постановки диагноза по комплексу косвенных показателей, характеризующих особенности статуса больного. В качестве методической основы для решения данной задачи была использована теория статусметрии. (Разоренов Г. И. , Поддубский Г.А. Автоматизированный отбор признаков при классификации объектов. -Заводская лаборатория. -1985. -N 7. С. 48-50. Разоренов Г.И., Поддубский Г.А. Автоматизированная количественная оценка и анализ состояния организма (медицинская статусметрия) Препринты ЛЦНИВЦ АН СССР, 1985. -48 с.) На основании заявляемого способа диагностики аспириновой бронхиальной астмы проведено обследование 112 больных в клинике госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова. У 66 больных был установлен диагноз аспириновой бронхиальной астмы и подтвержден проведением провокационного теста с аспирином. У остальных 46 больных диагностирована бронхиальная астма без непереносимости аспирина.

Клиническое, инструментальное и лабораторное обследование позволило получить для каждого из 112 больных сведения о 154 показателях, включающих анамнестические данные, сведения о течении болезни, стандартные клеточные и биохимические характеристики периферической крови, данные рентгенологического обследования, оценки функции внешнего дыхания, полученные с использованием специальной аппаратуры.

В ходе статусметрического анализа обе указанные группы больных (с аспириновой и обычными формами бронхиальной астмы) рассматривались как альтернативные. Из 154 признаков были выделены 40 признаков, наиболее информативных в смысле их вклада в формирование различий в данной конкретной альтернативе. Была построена математическая модель: где Z — интегральная оценка состояния больного (диагноз); B_o — свободный член уравнения, равный -0,8388; Xi — значение показателя, равное 1 при наличии данного признака, равное 0 при его отсутствии, либо цифровое значение величины артериального давления, частоты пульса, результатов клинического и биохимического анализов крови; Bi — коэффициент, численное значение которого пропорционально информативности показателя.

Использование математической модели дает возможность осуществлять диагностику АсБА как путем решения уравнения, так и с помощью персональной электронно-вычислительной машины по специально разработанной программе.

Предлагаемый способ диагностики аспириновой бронхиальной астмы осуществляют следующим образом. На основании опроса больного, измерения у него частоты пульса, артериального давления, результатов клинического и биохимического анализов крови выставляют значения показателей 40 признаков (Xi. X₄₀), при этом выставляют либо полученный в результате опроса больного качественный показатель, который принимает значение «единица» (Xi = 1), если соответствующий признак имеется, и значение «ноль» (Xi = 0), если признак отсутствует, либо выставляют цифровое значение величины артериального давления, частоты пульса, результатов клинического и биохимического анализов крови. Каждому показателю соответствует коэффициент, численное значение которого пропорционально информативности показателя.

Перечень признаков, полученных в результате опроса больного, клинико-лабораторных показателей и коэффициентов, численное значение которых пропорционально информативности показателей, представлен в табл. 1.

Далее по формуле где Z — интегральная оценка состояния больного (диагноз), B_o — свободный член уравнения, равный -0,8388,
Xi — значение показателя, равное 1 при наличии данного признака, равное 0 при его отсутствии, либо цифровое значение величины артериального давления, частоты пульса, результатов клинического и биохимического анализов крови,
Bi — коэффициент, численное значение которого пропорционально информативности показателя,
путем подсчета суммы значений всех 40 показателей, соответствующих Xi .. . X₄₀ и их коэффициентов, получают значение Z.

Если Z +2,436, диагностируют аспириновую бронхиальную астму, если -0,2020 Z +2,436 — решение неопределенное.

Диагноз, поставленный с помощью предлагаемого способа, будет правильным в 95 случаях из 100.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Больной Т. (и/б N 17983.) поступил в клинику госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного университета им. акад. И. П. Павлова с диагнозом: Бронхиальная астма смешанного генеза (инфекционно-зависимая, нервно-психическая, атопическая) средней степени тяжести, фаза обострения. Хронический обструктивный бронхит в фазе обострения. Вазомоторная риносинусопатия. Полипоз полости носа. Страдает бронхиальной астмой в течение 6 лет. Несмотря на то, что больной получает постоянно поддерживающую противоастматическую терапию, включающую пероральные глюкокортикоиды, обострение заболевания возникает 3-4 раза в год. Поступил в стационар в связи с очередным обострением заболевания. Учитывая тяжесть течения бронхиальной астмы, ее прогрессирующий характер, а также наличие полипозной риносинусопатии, была проведена диагностика аспириновой бронхиальной астмы. С помощью данных, полученных в результате опроса больного, клинического и биохимического анализов крови была заполнена анкета, представленная в табл. 2.

Z = -0,8388+23,6508=+22,812
Таким образом, с высокой степенью вероятности у больного диагностирована аспириновая бронхиальная астма. Больному проведена патогенетическая терапия — десенситизация аспирином, что позволило достичь стойкой ремиссии заболевания.

Пример 2. Больная О. (и/б N 17718) поступила в клинику Санкт-Петербургского государственного университета им. акад. И. П. Павлова с диагнозом: Бронхиальная астма смешанного генеза (инфекционно-зависимая, нервно-психическая, атоническая), фаза обострения. Хронический обструктивный бронхит. Ишемическая болезнь сердца. Атеросклероз аорты. Стенокардия напряжения.

В течение 3-х лет больна хроническим бронхитом, на фоне которого развились приступы экспираторного удушья. Несмотря на постоянную противоастматическую терапию, включающую ингаляционные глюко-кортикоиды, бронхиальная астма прогрессирует с частыми обострениями (2-3 раза в год). Учитывая тяжелое течение заболевания, проведен дифференциальный диагноз с аспириновой астмой. Получены данные, представленные в табл. 3.

Далее подставляем в формулу значения показателей, умноженные на их коэффициенты и получаем Z = -0,8388+(-3,5575)= -4,3963, т.е. у больной диагностирована неаспириновая бронхиальная астма.

Апробация метода проведена у 44 больных бронхиальной астмой, параллельно с предлагаемым методом диагностики у этих больных проводили провокационный тест с аспирином. У 18 больных данным методом диагностирована аспириновая бронхиальная астма, что подтвердилось провокационным тестом с аспирином, еще у одного больного провокационный тест показал наличие АсБА, а данный метод — неопределенное решение.

У 22 больных данным методом диагностирована неаспириновая бронхиальная астма, что подтвердилось отрицательным провокационным тестом с аспирином. У одного больного метод показал неопределенное решение, а еще у двух — наличие АсБА, но провокационный тест с аспирином оказался отрицательным. Таким образом, чувствительность метода составляет 95%, специфичность — 92%.

Способ диагностики аспириновой бронхиальной астмы, включающий обследование пациента, отличающийся тем, что без провокационной пробы с аспирином в лабораторных условиях на основе опроса пациента, измерения у него артериального давления, частоты пульса, результатов клинического и биохимического анализов крови проводят оценку состояния пациента по 40 признакам по формуле

где Z — интегральная оценка состояния пациента;
B₀ — свободный член уравнения, равный — 0,8388;
Xi — значение показателя признака, равное 1 при наличии данного признака, равное 0 при его отсутствии, либо цифровое значение величины артериального давления, частоты пульса, результатов клинического и биохимического анализов крови;
Bi — коэффициент, числовое значение которого пропорционально информативности показателя,
и при уровне оценки состояния пациента более 2,436 диагностируют аспириновую бронхиальную астму, менее — 0,202 диагностируют неаспириновую бронхиальную астму, а при уровне от — 0,202 до 2,436 диагноз устанавливают с помощью дополнительных методов обследования пациента.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные, эозинофилы, Т-лимфоциты. При наличии предрасположенности это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром.

Аспирин внедрен в клиническую практику в 1899 г. как анальгезирующее и жаропонижающее средство. И уже в 1903 г. Dr. Franke (Германия) описал у себя аллергическую реакцию на прием аспирина в виде ларингоспазма и шока. В 1905 г.
Barnett описал и опубликовал два случая затрудненного дыхания на фоне приема аспирина. В 1919 г. Francis выявил зависимость между полипозным ринитом и гиперчувствительностью к аспирину. В 1922 г. W >и бронхиальной астмой.
В 1968 г. Samter и Beers снова описали этот симптомокомплекс, который назвали «аспириновой триадой». С этого времени стало известно много нового об эпидемиологии, клинических проявлениях и патофизиологии непереносимости аспирина и других НПВП у больных бронхиальной астмой. Ключевым является ворос о том, почему только у части больных бронхиальной астмой наблюдается непереносимость НПВП. Открытие цистенил-лейкотриенов и их участие в патогенезе бронхиальной астмы во многом объясняет патогенез аспириновой триады.

Термин «аспириновая астма» используется для обозначения клинической ситуации, когда одним из бронхоконстрикторных факторов у больного являются НПВП, в том числе и ацетилсалициловая кислота. АА, как правило, складывается из триады симптомов: полипозный риносинусит, приступы удушья и непереносимость НПВП. Нередко АА сочетается с атопической, однако может наблюдаться и как изолированная форма заболевания. АА характеризуется тяжелым упорным течением. Больные АА довольно часто попадают в реанимационные отделения — по данным ряда авторов, чаще, чем больные с другими клинико-патологическими вариантами бронхиальной астмы.
Течение риносинусита у данной категории больных бронхиальной астмой имеет свои особенности. Наиболее часто АА дебютирует длительным ринитом, который у 20-25% больных постепенно переходит в полипозную риносинусопатию.
Аспириновая риносинусопатия проявляется ринореей, заложенностью носа, отсутствием восприятия запахов, болью в проекции придаточных пазух носа, головной болью. Около половины больных полипозным риносинуситом со временем начинают реагировать удушьем на прием НСПВП. Нередко первые приступы удушья у данной категории больных возникают после хирургических вмешательств, например полипэктомий, радикальных операций на придаточных пазухах носа и др. В отдельных случаях полипозом поражаются и другие слизистые — желудка, мочеполовой системы. Иногда первому приступу удушья предшествуют годы непрерывно рецидивирующего хронического ринита, при котором не удается обнаружить экзоаллергены.
Назальные симптомы, как правило, резко выражены и плохо поддаются терапии. Обычно используются топические, а иногда и системные глюкокортикостероиды, но они часто недостаточно эффективны, и больным регулярно проводится хирургическое лечение.
Больные АА не переносят аспирин и другие НПВП, и эта непереносимость проявляется покраснением лица, потерей сознания, приступами удушья, кашля, ринита и конъюнктивита, уртикарными высыпаниями, отеком Квинке, подъемом температуры, диареей, болью в животе, сопровождающейся тошнотой и рвотой. Наиболее тяжелыми проявлениями реакции на аспирин являются астматический статус, остановка дыхания и шок.

Нет убедительных данных о наследственной предрасположенности к АА, однако исследования в этой области проводятся, так как имеются наблюдения нескольких семей, в которых бронхиальная астма сочетается с непереносимостью аспирина. Заболевание возникает в возрасте от 30 до 50 лет, чаще болеют женщины.
Больные АА составляет 9 — 22% всех больных бронхиальной астмой.

Клетки, участвующие в воспалении и находящиеся в дыхательных путях, вырабатывают различные медиаторы, которые оказывают непосредственное воздействие на гладкие мышцы бронхов, сосуды и секретирующие слизь клетки, а также посылают «сигналы» другим клеткам, тем самым привлекая и активируя их. Среди различных медиаторов, вызывающих сокращение гладких мышц бронхов, наиболее важное значение имеют цистеиновые лейкотриены. Эти вещества могут оказывать и другие существенные воздействия, например, вызывать отек, гиперреактивность бронхов и изменять секрецию слизи.
Так называемые медленно реагирующие субстанции (МРС-А) были открыты Felberg и Kellaway в 1938 г., когда эти исследователи ввели яд кобры в легкие морских свинок и показали, что при этом наблюдается не связанный с действием гистамина спазм бронхов, который возникал медленнее и продолжался более дллительно. Хотя еще в 1960-х годах Brockehurst и соавт. сделали вывод о том, что вещество МРС-А является исключительно важным медиатором аллергии, Smuelsson и его коллегам, установившим структуру МРС-А, пришлось дождаться проявления более качественных аналитических методов. После того как выяснилось, что на самом деле МРС-А является лейкотриеном, были предприняты значительные усилия, направленные на уточнение биологических свойств лейкотриенов и разработку лекарственных препаратов, являющихся их антагонистами и ингибиторами синтеза.
Лейкотриены синтезируются из арахидоновой кислоты, которая высвобождается при иммунологической или неиммунологической стимуляции различных клеток, участвующих в воспалении. Арахидоновая кислота может подвергаться дальнейшим метаболическим превращениям как с помощью циклооксигеназной системы (с образованием простагландинов и тромбоксанов), так и с помощью системы ферментов 5-липоксигеназы (с образованием лейкотриенов). Для функционирования 5-липоксигеназ требуется связанный с мембраной белок, называемый 5-липоксигеназактивирующим белком. Первоначально предполагалось, что этот фермент необходим для связывания с энзимами 5-липоксигеназы, однако теперь считается, что он, по-видимому, является контактным белком для арахидоновой кислоты.
Как только 5-липоксигеназа превратит арахидоновую кислоту в лейкотриены, она разрушается и инактивируется. Естественным промежуточным продуктом в ходе функционирования ферментной системы 5-липоксигеназы является лейкотриен А4 (ЛТА4) — нестабильный эпоксид, который затем, соединяясь с водой, может превращаться неэнтиматическим путем в дигидроксикислый лейкотриен В4 (ЛТВ4) или, соединяясь с глутатионом, — в цистеиновый лейкотриен С4 (ЛТС4). Далее ЛТС4 с помощью гамма-глютамилтранферазы превращается в ЛТД4 и затем с помощью дипептидаз — в ЛТЕ4. ЛТЕ4 подвергается дальнешим метаболическим превращениям. У человека, однако, небольшая, но постоянная часть ЛТЕ4 экскретируется в неизменном виде с мочой. Это наблюдение оказалось весьма полезным для осуществления контроля за процессом выработки лейкотриенов при бронхиальной астме и других заболеваниях.
Соотношение между ЛТВ4 и цистеиновыми лейкотриенами колеблется от клетки к клетке. Синтезировать ЛТС4 способны эозинофилы, базофилы, тучные клетки и альвеолярные макрофаги: нейтрофилы синтезируют преимущественно ЛТВ4.
Рецепторы для ЛТВ4 и для цистеиновых лейкотриенов различны. Основное действие ЛТВ4, по-видимому, состоит в привлечении и активации клеток, участвующих в воспалении, в первую очередь нейтрофилов и эозинофилов. ЛТВ4, как считается, играет важную роль в развитии гнойного воспаления, возможно, он также имеет существенное значение в развитии воспалительных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита.
Однако его роль в патогенезе бронхиальной астмы вызывает сомнение и остается неясной. Показано, что антагонисты рецепторов к ЛТВ4 не оказывают влияния на нарушения функции дыхания, возникающие во время ранней отсроченной реакции больных бронхиальной астмой на «провокацию» антигеном.
В патогенезе АА в настоящее время ключевая роль отодится нарушению метаболизма арахидоновой кислоты. В нем принимают участие три группы ферментов циклоксигеназы (ЦО), липоксигеназы (ЛО) и моноксигеназы. Продуктами 5-липоксигеназного пути расщепления арахидоновой кислоты являются лейкотриены ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4, которые считаются наиболее мощными бронхоконстрикторами (в совокупности они составляют медленно реагирующую субстанцию анафилаксии). ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4 играют ключевую роль в воспалительной реакции при бронхиальной астме. Они не только являются бронхоконстрикторами, но и увеличивают сосудистую проницаемость, усиливая отек слизистой бронхов, вызывают повышенную секрецию слизи бронхиальными железами с нарушением клиренса бронхиального содержимого. Конкретный биохимический дефект у больных АА до настоящего времени не обнаружен, однако известно, что при приеме аспирина или других НПВП, являющихся ингибиторами ЦО, происходит «переключение» метаболизма арахидоновой кислоты преимущественно на липоксигеназный путь. Установлено также, что интенсивность приступа удушья, вызванного приемом НПВП, в значительной степени обусловлена выраженностью циклоксигеназного действия данного препарата.
Подчеркивая роль цистенил-лейкотриенов в патогенезе АА, следует отметить повышенное содержание ЛТЕ4 (приблизительно в 3-6 раз) в моче и ЛТС4 в назальном секрете в сравнении с другими вариантами бронхиальной астмы. Провокация аспирином резко повышает количество ЛТЕ4 и ЛТС4 в моче, назальном секрете и в бронхиальном лаваже.
Представляет также большой интерес тромбоцитарная теория развития АА. Было обнаружено, что тромбоциты больных АА в отличие от тромбоцитов здоровых активируются in vitro под действием НПВП, что проявляется увеличением хемилюминесценции и дегрануляции клеток с выбросом цитотоксических и провоспалительных медиаторов. Другие же клетки периферической крови не активировались под действием НПВП in vitro. Как известно, блокада ЦО, вызванная НПВП, приводит к угнетению продукции простагландина (ПГ) Н2. Авторы тромбоцитарной теории предполагают, что снижение уровня данного ПГ играет важную роль в активации тромбоцитов у больных АА.
В подавляющем большинстве работ не было выявлено участие реагинового механизма в развитии аспиринового удушья. Имеются лишь единичные сообщения об обнаружении специфических lgE-антител к дериватам аспирина.

Важное значение в постановке диагноза АА имеют данные анамнеза о реакции больного на прием обезболивающих или жаропонижающих препаратов. У части пациентов могут быть четкие указания на развитие приступа удушья после применения НПВП. Отсутствие у ряда больных АА указаний на непереносимость НПВП, как правило, обусловлено слуедующими причинами: относительно низкой степенью гиперчувствительности к препаратам с антициклоксигеназным действием, одновременным приемом медикаментов, нейтрализующих бронхоконстрикторное действие НСПВП, например антигистаминных, симпатомиметических средств, препаратов теофиллина, замедленной реакцией больного на НПВП, редким приемом НПВП.
Однако определенная часть больных АА не принимает НПВП, и приступы удушья у них могут быть связаны с употреблением в пищу природных салицилатов, а также консервированных с использованием ацетилсалициловой кислоты продуктов. Следует отметить, что значительная часть больных не осведомлена о том, что различные НПВП входят в состав таких часто используемых комбинированных препаратов, как цитрамон, пенталгин, седалгин, баралгин и др.
Важно задать больному бронхиальной астмой вопрос об эффективности применения теофедрина для купирования приступа удушья. Больные АА обычно указывают на неэффективность теофедрина, либо отмечаеют его двухстадийное действие: вначале наступает некоторое уменьшение бронхоспазма, а затем бронхоспазм вновь нарастает из-за присутствия в теофедрине амидопирина и фенацетина.
Интенсивность реакции на НПВП зависит от степени чувствительности больного к препарату, она также тесно коррелирует с антициклоксигеназной активностью данного препарата. По данным ряда авторов, наибольшую ингибиторную активность в отношении ЦО среди НПВП проявляет индометацин. Чем сильнее антициклоксигеназное действие НПВП, тем интенсивнее симптомы непереносимости данной группы препаратов. Интенсивность реакции также коррелирует с дозой принятого медикамента. Важную роль играет и способ применения НПВП. При ингаляционном, внутривенном или внутримышечном введении интенсивность реакции обычно максимальная.
Таким образом, в постановке диагноза АА большая роль отводится сбору анамнеза и анализу клинических проявлений болезни.
Для подтверждения диагноза АА в настоящее время могут применяться провокационные тесты in vivo или же in vitro.
При выполнении провокационного теста in vivo используют или прием аспирина внутрь, или ингалируют в нарастающих концентрациях водорастворимый аспирин — лизин-аспирин с последующим мониторированием показателей бронхиальной проходимости. В связи с возможностью развития приступа удушья данное исследование может проводиться только специалистом. Необходимы оснащение и наличие обученного персонала, готового оказать экстренную помощь при развитии бронхоспазма. Показанием для провокационного теста с аспирином является необходимость уточнения клинико-патогенетического варианта астмы. К провокационному тесту допускаются больные, у которых объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁ ) составляет не менее 65-70 % от должных величин. Помимо низких показателей функции внешнего дыхания противопоказаниями к провокационным тестам являются также необходимость частого приема симпатомиметиков, деменция, беременность и выраженная кровоточивость. Антигистаминные препараты снижают чувствительность больного к аспирину, поэтому их отменяют не менее чем за 48 ч до начала теста. Симпатомиметики и препараты теофиллина отменяют в зависимости от их фармакокинетических свойств, например, сальметерол следует отменить не менее чем за 24 ч до начала теста.
В настоящее время разрабатывается методика лабораторной диагностики АА, основанная на определении ЛТЕ4 в моче и ЛТС4 в назальном лаваже.
Следует отметить, что при проведении провокационных тестов с лизин-аспирином у больных АА резко повышается содержание ЛТЕ4 в моче и ЛТС4 в назальном лаваже.
По-видимому, в ближайшее время будут рекомендованы определенные стандарты в диагностике данного варианта бронхиальной астмы.

В настоящее время в лечении бронхиальной астмы, в том числе и аспириновой, основная роль отводится длительному приему противоастматических противовоспалительных лекарств. Для подбора адекватной противовоспалительной терапии важно определить тяжесть течения бронхиальной астмы. Ни один тест не позволяет точно классифицировать степень тяжести бронхиальной астмы, однако комбинированная оценка симптомов и показателей функции внешнего дыхания дает представление о тяжести заболевания. Было показано, что оценка течения бронхиальной астмы, основанная на клинических проявлениях болезни, связана с показателями степени воспаления дыхательных путей.
В зависимости от уровня обструкции и степени ее обратимости астму по степени тяжести подразделяют на интермиттирующую, легкую персистирующую (хронического течения), средней тяжести (умеренную) и тяжелую. При лечении астмы в настоящее время применяют «ступенчатый» подход, при котором интенсивность терапии повышается по мере увеличения степени тяжести астмы. Наиболее часто используемыми препаратами вне обострения бронхиальной астмы являются ингаляционные кортикостероиды, доза которых зависит от степени тяжести астмы, недокромил-натрий и кромогликат натрия, теофиллины длительного действия и пролонгированные симпатомиметики.
Обычно больным АА необходимы высокие поддерживающие дозы ингаляционных кортикостероидов: назальные симптомы также требуют длительного лечения топическими стероидами. В данной группе больных часто приходится прибегать к назначению системных стероидов, поэтому разрабатываются различные патогенетические подходы к терапии АА.
Одним из патогенетических методов лечения АА является проведение десенситизации аспирином. Метод основан на феномене развития толерантности больного АА к повторному воздействию НПВП в период 24-72 ч после удушья, вызванного приемом НПВП. Stevenson показал, что десенситизация аспирином позволяет контролировать симптомы риносинусита и бронхиальной астмы. Десенситизацию аспирином проводят также больным при необходимости назначать НПВП по поводу других заболеваний (ИБС, ревматические болезни и др.). Десенситизация проводится по различным схемам, которые подбираются индивидуально, в стационаре и только врачом, владеющим данной методикой. Десенситизацию начинают с дозы 5-10 мг и доводят ее до650 мг и выше, поддерживающие дозы составляют 325-650 мг/сут.
Противопс сазанием к проведению десенситизаци i аспирином являются обострение бронх 1альной астмы, кровоточивость, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелые заболевания печени и почек, беременность.
Исследования последних лет показали, что мехнизм десенситизации связан с нечувствительностью рецепторов воздухоносных путей к биологическим эффек- там лейкотриенов. Поэтому в настоящее время в терапии больных АА большое значение придается антагонистам лейкотриеновых рецепторов. Доказана клиническая эффективность препаратов сингуляр монтелукаст и зафирлукаст в терапии больных АА.
В проведенных исследованиях добавление антагонистов лейкотриенов к терапии бронхиальной астмы приводит к выраженному в сравнении с плацебо возрастанию ОФВ₁ улучшению показателей пиковой скорости выдоха в утренние и вечерние часы, уменьшению ночных приступов удушья. Показан также хороший эффект антагонистов лейкотриенов при использовании в комбинации со стероидами и /или пероральными стероидами.
Таким образом, в настоящее время мы можем сказать, что появился класс препаратов, которые влияют на патогенетическое звено АА и дают выраженный клинический эффект.

1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Приложение к журналу «Пульмонология». — М., 1996:196.
2. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М., 1997.
3. Bousquet J, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. NEnglJMed 1990; 32’3:1033- 89.
4. British Thoracic Sosiety, et al. Guidelines on the management of asthma. Thorax 1993;48 (2 suppl):SI-S24.
5. Burney PGJ. Current questions in the epidemiology of asthma, in Holgate ST, et al (eds), Asthma: Physiology. Immunology, and Treatment. London Academic press, 1993; pp 3-25.
6. Holgate S., Dahlen S-E. SRS-A to Leukotrienes, 1997.
7. Stevenson DD. Desensitization of aspirin — sensitive astmatics: a theraputic alternative? J Asthma 1983;20 (Suppl l):31-8.

источник