Меню Рубрики

Антилейкотриеновые препараты в терапии астмы

Антилейкотриеновые препараты представляют собой новый класс средств, уменьшающих воспалительные процессы, которые имеют инфекционную или аллергическую этиологию.

Для того чтобы понимать принцип действия подобных препаратов, стоит разобраться в том, что представляют собой лейкотриены.

Являются медиаторами воспалительных процессов. По своей химической структуре они являются жирными кислотами, которые образованы арахидоновой кислотой.

Лейкотриены принимают участие в процессе развития бронхиальной астмы. Так же как и гистамин, они являются медиатором аллергических реакций немедленного типа. Гистамин способен вызвать стремительный, но кратковременный спазм бронхов, а лейкотриены вызывают отсроченный и более продолжительный спазм.

В настоящее время классифицированы следующие лейкотриены: A4, B4, C4, D4, E4.

Синтез лейкотриенов происходит из арахидоновой кислоты. Она под воздействием 5-липоксигеназы переходит в лейкотриен A4. После этого происходит каскадная реакция, в результате которой образуются следующие лейкотриены B4-C4-D4-E4. Конечный продукт такой реакции – ЛТЕ4.

Установлено, что ЛТЕ4, D4, E4 способны вызывать бронхоконстрикторный эффект, повышать секрецию слизи, могут способствовать развитию отечности, тормозить мукоцилиарный клиренс.

B4, D4, E4 имеют хемотаксическую активность, то есть могут привлекать нейтрофилы и эозинофилы в зону воспалительного процесса.

Ученые доказали, что лейкотриены продуцированы макрофагами, тучными клетками, эозинофилами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами, которые принимают непосредственное участие в реакции воспалительного характера. Антилейкотриеновые препараты при бронхиальной астме часто применяют.

После того как клетки вступили в контакт с аллергеном и произошло охлаждение дыхательных путей либо после физической нагрузки, активируется синтез ЛТ. То есть синтез начинается, когда увеличивается осмолярность бронхиального содержимого.

В настоящее время известно всего четыре группы антилейкотриеновых препаратов:

  1. «Зилеутон», являющийся прямым ингибитором 5-липооксигеназы.
  2. Препараты, являющиеся ингибиторами ФЛАП, предупреждающими процесс связывания данного белка с арахидоновой кислотой.
  3. «Зафирлукаст», «Побилукаст», «Монтелукаст», «Пранлукаст», «Верлукаст», являющиеся антагонистами рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов.
  4. Препараты, являющиеся антагонистами рецепторов лейкотриена В4.

Наиболее исследованными являются антилейкотриеновые препараты первой группы и средства третьей группы. Рассмотрим представителей этих групп немного подробнее.

«Зилеутон» является обратимым ингибитором 5-липооксигеназы. Он способен угнетать процесс образования сульфидопептидных ЛТ и ЛТ В4. Препарат может оказывать бронхорасширяющее воздействие длительностью до пяти часов. Также он способен предупредить возникновение бронхиального спазма, который является следствием воздействия холодного воздуха или «Аспирина».

Многочисленные исследования доказывают, что «Зилеутон», назначенный пациентам, страдающим от бронхиальной астмы в течение от одного до шести месяцев, способен снизить потребность больного в ингаляции β2-адреномиметиков и глюкокортикоидов. Однократный прием «Зилеутона» предупреждает возникновение чихания и затрудненное носовое дыхание у тех пациентов, которые страдают аллергическим ринитом после введения аллергена назально.

Шестинедельная терапия с применением «Зилеутона» больных атопической астмой показывала значительный результат. Медики отмечают качественное понижение уровня эозинофилов и нейтрофилов. Также снижался фактор некроза опухоли в жидкости лаважа бронхоальвеолярного типа после теста аллергеном. Вот чем уникальны антилейкотриеновые препараты, механизм действия именно на этом основан.

«Зилеутон» характеризуется достаточно коротким сроком, в течение которого происходит его полувыведение. Это предполагает, что препарат следует принимать достаточно часто, до четырех раз в сутки. Помимо этого, «Зилеутон» способен понижать клиренс теофиллина. Это обязательно нужно учитывать, если предполагается параллельный прием теофиллина и «Зилеутона». То есть дозу первого следует снизить. Если «Зилеутон» назначается на длительный срок, то следует осуществлять контроль уровня печеночных ферментов.

Но есть антилейкотриеновые препараты нового поколения, перечень их представлен ниже.

Средства, которые являются антагонистами сульфидопептидных лейкотриенов, представляют собой высокоселективные конкуренты и обратимые блокаторы рецепторов ЛТ D4. К таким препаратам относятся «Пранлукаст», «Зафирлукаст», «Монтелукаст».

«Зафирлукаст», он же «Аколат», является наиболее изученным препаратом данной группы антилейкотриеновых веществ. Он также обладает активностью бронхорасширяющей направленности. Эффект держится довольно продолжительное время, до пяти часов. «Зафирлукаст» способен предупреждать процесс развития астматической реакции в случае ингаляции аллергеном. Его эффективность доказана и при профилактике спазма бронхов, который провоцируется холодным воздухом, аспирином, физической нагрузкой, поллютантами. Данный лекарственный препарат, а также препарат «Монтелукаст» способны усиливать бронхолитическую активность β2-адреномиметиков.

«Аколат» («Зафирлукаст») обладает хорошей всасываемостью, пик его концентрации в крови достигается по истечении трех часов после его приема. Период его полувыведения немного продолжительней, чем у «Зилеутона», и составляет 10 часов. Помимо этого, он не оказывает влияния на клиренс теофиллина. Принимать данный препарат следует либо за час до приема пищи, либо по истечении двух часов после него, так как еда значительно уменьшает его способность всасывания. Средство переносится пациентами довольно хорошо.

Антилейкотриеновые препараты при аллергии можно использовать для детей, однако не ранее, чем они достигнут двухлетнего возраста. При помощи этих медикаментов у детей лечат рецидивирующий бронхит, аллергический ринит, легкую бронхиальную астму.

источник

Качество жизни больных, у которых диагностирована бронхиальная астма, часто затрудняют приступы кашля и удушье. Однако, оптимально подобранная терапия, в том числе прием антилейкотриеновых фармакологических препаратов при бронхиальной астме, помогает значительно облегчить состояние пациентов, а также уменьшить количество и частоту обострений.

Краткое содержание статьи

В последние десятилетия фармацевты успешно разработали и синтезировали новый класс лекарственных препаратов, блокирующих симптомы бронхиальной астмы. Лекарство препятствует работе рецепторов, с помощью которых проявляют свою активность лейкотриены — группа медиаторов воспалительных процессов в бронхах.

При бронхиальной астме лейкотриены выделяются в значительном объеме и именно от их активности зависит течение бронхиального воспаления. Разработанные антилейкотриеновые лекарства являются антагонистами рецепторов лейкотриенов. Помимо астмы данная классификация фармакологических препаратов используется в лечении ринита с аллергическим компонентом и терапии атопического дерматита.

Бронхиальная астма отличается развитием воспалительных процессов, имеющих инфекционное или аллергическое происхождение. Все лекарственные средства от бронхиальной астмы условно разделяются на две основные классификации: медикаменты неотложной помощи, используемые во время приступов, и препараты для контроля заболевания, которые относятся к плановому лечению.

Плановая терапия — это назначение и прием лекарств, механизм действия которых нацелен на профилактику острых периодов, уменьшение отека бронхов, снятие воспаления в дыхательных путях и снижение чувствительности к некоторым аллергенам. Одними из таких препаратов являются антилейкотриеновые лекарства – новый класс медикаментов базисной терапии. Они обладают противокашлевым действием и слабым бронхорасширяющим эффектом. Кроме того, они заметно приглушают активность бронхиального воспаления.

ВАЖНО! Еще одна немаловажная особенность механизма действия антилейкотриеновых средств — заметное снижение осложнений и уменьшение выраженности заболевания, а также улучшение функции легких. Благодаря базисному способу лечения бронхиальную астму можно держать под контролем.

Выбор и дозировка любого лекарственного антилейкотриенового медикамента всегда решается только лечащим врачом. Терапия определяется врачом персонально для каждого больного, исходя из клинических симптомов, частоты и тяжести болезни. В настоящее время лечение патологии предполагает ступенчатый подход, то есть дозировка препаратов может увеличиваться либо уменьшаться. Интенсивность терапии регулируется лечащим врачом, поэтому при ухудшении состояния здоровья пациента врач может увеличить количество и частоту приема антилейкотриенов (ступень вперед). Если же течение бронхиальной астмы контролируется уже 2-3 месяца, то дозировка медикамента может быть уменьшена (ступень назад).

Химическая структура лейкотриенов — жирные кислоты, образованные арахидоновой кислотой. Данные компоненты являются непосредственными участниками развития бронхиальной астмы. Лейкотриены способны вызвать отстроченные и более продолжительные спазмы бронхов. Прием медикаментов антилейкотриеновой классификации блокирует действие лейкотриенов.

Специалисты отмечают, что данная группа препаратов предназначена для ликвидации бронхоспазмов, вызванных воспалением в слизистой оболочке дыхательных путей на фоне вирусного или инфекционного поражения. Они дополняют основное лечение и должны применяться довольно длительное время, даже при относительной стабилизации состояния здоровья пациента.

ВАЖНО! Согласно инструкции их нельзя использовать для снятия симптомов острого приступа удушья.

Антилейкотриены применяются для лечения взрослых больных с легкой персистирующей либо с аспириновой бронхиальной астмой.

Антилейкотриеновые лекарства могут вызывать побочные эффекты, о которых должны быть информированы принимающие их больные. В некоторых случаях прием медикаментов вызывает:

  • головные боли;
  • нарушение деятельности печени и желудочно-кишечного тракта;
  • ломоту в мышечных тканях и суставах;
  • аллергические реакции в виде крапивницы.

Нельзя принимать лекарство при:

  1. Тяжелых нарушениях деятельности печени.
  2. Во время беременности и лактации.
  3. При гиперчувствительности к одному из компонентов лекарства.
  4. Детям до достижения 12 лет также не рекомендуется назначать данные медикаменты.

Сейчас известны 4 группы средств, которые устраняют бронхоспазмы, и являются важным дополнением к базисной антиастматической терапии. Среди наиболее исследованных известны такие антилейкотриеновые препараты, как «Зилеутон», «Зафирлукаст», «Монтелукаст». Они сходны по клинической эффективности, действуют как противовоспалительные лекарства, препятствующие действию медиаторов воспалительных процессов. Средства, относящиеся к классификации «Антилейкотриены» используются для профилактики острых приступов и в качестве поддерживающей терапии при бронхиальной астме.

ВАЖНО! Улучшение заметно только в случае регулярного приема медикамента.

Некоторые пациенты с бронхиальной астмой испытывают трудности с применением лечебных ингаляторов. Поэтому пероральный прием антилейкотриеновых средств облегчает ситуацию таких больных. Монотерапия данной классификацией лекарств возможна лишь при астме легкой степени тяжести. Осложненные виды болезни требуют комплексного лечения, в перечень препаратов которого часто включены антилейкотриены. Они позволяют постепенно снижать дозировку ингаляционных средств и системных глюкокортикостероидов. Также врачи отмечают эффективность данных медикаментов при аспириновом воспалении бронхов и астме физического усилия.

«Зилеутон» оказывает бронхорасширящее воздействие, которое может длиться до 5-6 часов после приема. Длительный прием препарата снижает потребность астматиков в использовании ингаляций бронхолитиками. Ежедневная дозировка для взрослых пациентов составляет 4 таблетки, которые следует запивать стаканом воды.

Препарат «Зафирлукаст» считается наиболее изученным и проверенным среди данной классификации лекарств. Лечебный эффект держится продолжительное время — до 5 часов. Успешно используется для профилактики спазма бронхов от холодного воздуха, приема аспирина или в результате физической нагрузки.

Средство «Сингуляр» – действие связано с блокадой лейкотриеновых рецепторов, в результате чего замедляется развитие спазмов, отек бронхов и увеличение секреции слизи.

Антилейкотриеновые варианты медикаментов показывают хорошие результаты не только в терапии бронхиальной астмы взрослых, но и детей. Последние исследования определяет их хорошую перспективу в лечении заболевания в педиатрии в ближайшем будущем.

источник

Бронхиальная астма – это серьезное хроническое заболевание бронхолегочной системы иммуноаллергического генеза. Болезнь может развиться у людей любой возрастной группы (даже у детей младшего возраста) и значительно ухудшить качество жизни из-за частых тяжелых, внезапно возникающих приступов удушья. На сегодняшний день разработаны лекарства от астмы, которые позволяют пациентам подавлять клинические проявления заболевания и вести нормальный образ жизни.

Комплексный подход к лечению пациентов подразумевает назначение базовых препаратов, которые постоянно подавляют сенсибилизацию и воспаление в бронхах, а также лекарств, используемых «по требованию» во время приступа удушья.

Правильно назначенная схема лечения позволяет контролировать течение даже среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы. При условии соблюдения рекомендаций врача и систематического постоянного приема лекарств можно достичь значительного улучшения состояния пациента, а также снизить частоту и выраженность приступов удушья. Медикаментозная терапия позволяет большей части больных астмой добиться стойкой ремиссии заболевания.

Лекарства с противовоспалительным и длительным бронходилатирующим эффектами (базисная терапия):

  • глюкокортикостероиды (существуют ингаляционные формы, которые используются при легком течении, и системные кортикоиды, которые необходимы при тяжелом или осложненном течении);
  • антагонисты лейкотриеновых рецепторов;
  • стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоны);
  • пролонгированные бронхолитики;
  • комбинированные препараты.

  • агонисты бета-2-адренорецепторов (бронхолитики);
  • М-холиноблокаторы (антихолинергические препараты);
  • комбинированные препараты, которые включают в себя одновременно бронхолитики и антихолинергические средства;
  • производные теофиллина (метилксантины).

Глюкокортикоиды (ГКС) – это препараты гормональной природы, являющиеся искусственными аналогами стероидов, синтезирующихся в пучковой зоне коры надпочечников.

К этой группе лекарственных средств относятся:

  • Преднизолон;
  • Метилпреднизолон;
  • Дексаметазон;
  • Триамцинолон.

Эти биологически активные вещества оказывают следующее влияние на патогенетические звенья воспаления:

  • ингибируют пролиферацию моноцитарных, лимфоцитарных и эозинофильных клеток иммунной системы;
  • угнетают процессинг антигенов;
  • уменьшают выход и миграцию клеток воспаления из сосудистого русла;
  • блокируют продукцию лейкотриенов и простагландинов (провоспалительных медиаторов).

Термин «системные глюкокортикостероиды» подразумевает под собой использование такого способа введения лекарства, при котором действующее вещество попадало бы в системный кровоток организма. Это имеет принципиальное значение, так как для лечения бронхиальной астмы ещё используются ингаляционные формы ГКС, при этом оказывается только локальное действие на слизистую оболочку бронхиальной выстилки (вещество не попадает в кровь).

В назначении системных гормональных средств нуждаются не все люди, страдающие бронхиальной астмой. Согласно принципам ступенчатой терапии, когда происходит поэтапное назначение медикаментов (при неэффективности ранее назначенной группы препаратов назначается следующий, более высокий класс лекарств), Преднизолон в таблетках используется только при отсутствии положительной динамики от лечения всеми предыдущими группами фармакологических средств.

Также инъекционная форма системных кортикоидов используется для ургентного лечения астматического статуса. При купировании длительного приступа удушья, когда эффекта от ингаляций быстродействующих бронхолитиков и М-холиноблокаторов оказалось недостаточно, назначают внутривенное введение Преднизолона.

Производные кромоглициевой кислоты – это препараты для базисной терапии, которые оказывают противовоспалительное действие благодаря угнетению выброса медиаторов воспаления из тучных клеток. Эта группа препаратов показана при легком течении астмы, хорошо переносится пациентами и производит умеренный противовоспалительный эффект.

К стабилизаторам мембран тучных клеток относят следующие фармакологические средства:

Среди негормональных лекарственных средств, которые используются для лечения астмы, можно выделить следующие фармакологические группы:

Антигистаминные препараты

  • антигистаминные препараты (блокируя гистаминовые рецепторы, уменьшают выраженность воспалительных реакций);
  • бета-адреномиметики – средства, которые благодаря активации адреналиновых рецепторов бронхов вызывают расширение их просвета;
  • М-холиноблокаторы (приводят к расширению бронхов из-за блокирования холинергических рецепторов);
  • кромоны (уменьшают выброс медиаторов, которые стимулируют воспаление);
  • антилейкотриеновые препараты – блокаторы рецепторов к лейкотриену (главному медиатору воспалительных реакций);
  • муколитические препараты (улучшают реологические свойства мокроты и облегчают её отхождение).

Ингибиторы лейкотриеновых рецепторов – это одна из тех групп препаратов, которые были добавлены в протоколы по лечению бронхиальной астмы совсем недавно. Блокируя рецепторы к медиаторам воспаления, препарат уменьшает выраженность воспалительной реакции (имеют менее выраженный лечебный эффект, чем ингаляционные глюкокортикоиды, однако являются более действенными, чем производные кромоглициевой кислоты). Использование препаратов из данной фармакологической группы в качестве монотерапии не позволяет добиться стойкой ремиссии, поэтому чаще всего они сочетаются с другими противовоспалительными средствами.

Лекарственные препараты, относящиеся к этой группе, делятся на следующие типы, которые различаются между собой субстратом фармакологического действия:

  • блокаторы цистеиниловых рецепторов лейкотриенов (Монтелукаст, Зафирлукаст (Аколат), Пранлукаст);
  • прямые ингибиторы 5-липоксигеназы (Зилеутон).

Для терапии бронхиальной астмы используется много препаратов с ингаляционной формой введения, так как это обеспечивает быструю и эффективную доставку действующего фармакологического вещества в патологический очаг. Также преимуществом таких медикаментов является то, что они не всасываются в системный кровоток, поэтому редко приводят к осложнениям и побочным эффектам.

В аэрозольной форме применяются следующие лекарства:

  • ингаляционные глюкокортикостероиды (Будесонид, Беклометазон, Флутиказон, Мометазон);
  • бета-2-адреномиметики короткого (Фенотерол, Сальбутамол) и пролонгированного (Сальметерол, Формотерол) действия;
  • антихолинергические препараты (Атровент);
  • комбинированные аэрозоли (содержат несколько препаратов с различными фармакологическими действиями).

Наибольший эффект от лечения астмы достигается при правильной комбинации препаратов из разных фармакологических групп. Монотерапия (изолированное назначение только одного препарата) является недостаточно эффективной даже при назначении новейших препаратов из групп антилейкотриеновых и кромонов.

Выраженный лечебный эффект и удобство для применения сочетают в себе комбинированные лекарственные средства, так как позволяют пациенту получать необходимую терапию при использовании только одного препарата (это повышает дисциплинированность и приверженность к лечению у больных).

Распространенные действенные комбинированные медикаменты:

  • Серетид (сочетание пролонгированного бронхолитика и местного глюкокортикостероида).
  • Беродуал – комбинация двух бронхорасширяющих средств (М-холиноблокатора и бета-адреномиметика).

В современной фармакологии есть много лекарственных средств для лечения астмы, которые помогают пациентам добиться стойкого уменьшения симптомов и улучшить качество жизни. Для подбора действенной схемы лечения больному требуется пройти обследование у врача-пульмонолога, а также выполнить ряд назначенных лабораторно-инструментальных исследований.

источник

Экспериментальные данные подтверждены результатами клинических наблюдений. Так, повышение уровня цистеиниловых лейкотриенов было обнаружено в плазме крови, жидкости бронхоальвеолярного лаважа и образцах мокроты, полученных от больных бронхиальной астмой при обострении заболевания или после провокации аллергеном [Wenzel S.E. et al., 1995]. Кроме того, несколько групп исследователей показали повышение уровня ЛТЕ4 в моче больных после экспозиции аллергена [Drazen J. et al., 1992] и обострений ночной астмы [Bellia V. и соавт., 1996]. В других исследованиях было продемонстрировано, что нарастание уровня ЛТЕ4 в моче у больных астмой идет параллельно с увеличением бронхоконстрикции, а снижение — с уменьшением бронхоспазма [Kumlin М. et al., 1992].

В Московском НИИ педиатрии и детской хирургии при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии было показано высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов периферической крови под воздействием специфического аллергена: у больных атопической бронхиальной астмой спектр медиаторов характеризовался высоким уровнем высвобождения цистеиниловых лейкотриенов, в приступном периоде заболевания определялся наиболее мощный бронхоконстриктор — ЛTD4. На этой основе разработана методика диагностики сенсибилизации in vitro, позволяющая обследовать больного в любом периоде заболевания [Святкина О.Б. etal., 1987].

Наряду с иммунологическими стимулами существенное влияние на продукцию лейкотриенов оказывают медикаментозные воздействия, в частности — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), обладающие способностью подавлять синтез циклооксигеназы с переключением процесса метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный, ведущий, как было отмечено ранее, к гиперпродукции лейкотриенов. К этой группе препаратов относятся широко применяемые, в том числе — в педиатрической практике, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, диклофенак, индометацин, пироксикам и другие. Шунтирование метаболизма арахидоновой кислоты в направлении синтеза лейкотриенов лежит в основе формирования так называемой “аспирино-вой” астмы. Термин “аспириновая” астма в значительной мере условен, так как вызывать характерный симптомокомплекс наряду с аспирином могут и другие нестероидные противовоспалительные препараты. Удельный вес непереносимости медикаментов этой группы среди больных астмой колеблется в широких пределах [Sonneville А., 1998] и представляет значительную клиническую проблему в рамках бронхиальной астмы [Szczeklik А., 1997]. Характерной особенностью этой формы заболевания является развитие наряду с тяжелой бронхиальной астмой и непереносимостью аспирина хронической риносинусопатии, в отдельных случаях — полипоза носа (“аспириновая триада”). Помимо быстрого развития бронхоспазма употребление нестероидных противовоспалительных препаратов вызывает у таких больных риноррею, конъюнктивит, высыпания на коже, рвоту. Как правило, эти пациенты страдают тяжелой формой заболевания, и применение указанных препаратов может представлять непосредственную угрозу их жизни [Каганов С.Ю. и со-авт., 1999; Stevenson D.D., Simon R.A., 1988]. Тяжесть клинических проявлений “аспириновой” бронхиальной астмы определяет необходимость длительного назначения кортикостероидов у этой категории больных. Установлено, что все перечисленные здесь клинические эффекты определяются патофизиологическим действием медиаторов воспаления, в первую очередь — лейкотриенов [Holgate S.T., 1997; Sampson А.Р. etal., 1997].

Читайте также:  Бронхит может спровоцировать астму

Сотрудниками отдела пульмонологии и лаборатории клинической мембранологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии было показано, что у детей с “аспириновой” бронхиальной астмой наблюдается высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов периферической крови при стимуляции их индометацином in vitro. У больных атопической бронхиальной астмой, толерантных к индометацину и аспирину, лейкотриены в супернатанте стимулированных индометацином клеток не определялись.

Таким образом, приведенные данные демонстрируют важную роль лейкотриенов в патогенезе атопической бронхиальной астмы. Действие лейкотриенов реализуется через специфические рецепторы, расположенные в тканях организма. Поначалу предполагалось существование одного рецептора для всех пептидосодержащих лейкотриенов (ЛТС4, ЛTD4, ЛТЕ4)- Цис ЛТ,. Вместе с тем, в последние годы появились экспериментальные данные, позволяющие предполагать существование Цис ЛТ2 на макрофагах, клетках гладкой мускулатуры бронхов, мозгового вещества надпочечников [Takasaki J. et al., 2000].

Современный взгляд на бронхиальную астму как хроническое воспалительное заболевание, определил новые подходы к ее лечению. Основу фармакотерапии заболевания в настоящее время составляют лекарственные средства, позволяющие блокировать различные этапы аллергического воспаления. Одним из таких направлений является нейтрализация патофизиологических эффектов лейкотриенов. Это может быть достигнуто двумя способами — ингибированием образования этих медиаторов, а также блокированием специфических рецепторов, расположенных в органах-мишенях. Предотвратить образование лейкотриенов из арахидоновой кислоты можно как путем блокирования фермента 5-липоксигеназы, так и при подавлении или изменении структуры специфического белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP — fivelipoxygenase activating protein). Исходя их этого, препараты с антилейкотриеновым действием также могут быть разделены на две группы: ингибиторы синтеза лейкотриенов и блокаторы специфических лейкотриеновых рецепторов [Drazen J., 1998].

К препаратам первой группы относится зилеутон (Ziflo).

Препараты второй группы включают зафирлукаст(АссоШе), пранлукаст (Ultair), монтелукаст (Singulair). Противовоспалительные эффекты антагонистов ЛТ-рецепторов подтверждаются в эксперименте уменьшением количества эозинофилов в циркулирующей крови и бронхиальной лаважной жидкости, снижением уровня эозинофильного катионного белка, уменьшением экспрессии IL-5 на клетках воспаления [Hojo М. et al., 2000].

В России зарегистрированы антагонисты ЛТ-рецепторов — препараты монтелукаст (Singulair) производство фирмы Merck Sharp & Dohme и зафирлукаст (Accolate) производство фирмы Astra-Zeneca. [Регистр лекарственных средств России. “Энциклопедия лекарств”, 2001]. По этому изданию даны показания и способы применения препаратов, их дозировки у детей.

Монтелукаст — Сингуляр (Singulair) относят к лекарственным средствам интермедиантного типа. Фармакологическое действие. Является селективным и высоко специфичным антагонистом рецептора цистеиниловых лейкотриенов (ЦИС ЛТ,), — наиболее мощных медиаторов хронического воспаления, поддерживающего гиперреактивность бронхов при бронхальной астме; уменьшает бронхоконстрикцию, снижает сосудистую проницаемость, уменьшая отек и выработку бронхиального секрета.

После приема внутрь монтелукаст быстро и достаточно полно абсорбируется. Средняя биодоступность препарата при приеме через рот составляет 64%-73%. Прием пищи не влияет на абсорбцию монтелукаста. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 3-4 ч после приема таблетки (10мг монтелукаста) в оболочке или через 2-2,5 ч после приема жевательной таблетки, содержащей 5 мг монтелукаста. В крови препарат на 99% связывается с белками плазмы. Элиминация препарата происходит преимущественно путем билиарной экскреции. Средний период полувыведения препарата у взрослых составляет от 2,7 до 5,5 ч. В неизмененном виде препарат аккумулируется минимально [Singulair Product Package Insert, 1998] . Монтелукаст демонстрирует дозозависимый ответ. Минимальная клинически эффективная доза у взрослых составляет 10 мг. Препарат не обладает дозозависимой токсичностью: проводившееся в ранних исследованиях назначение 200 мг препарата в сутки не оказывало токсического влияния при использовании в течение нескольких недель.

Клиническая эффективность и безопасность препарата доказаны в мультицентровых клинических испытаниях по использованию монтелукаста у взрослых больных с легкой и средне-тяжелой бронхиальной астмой, при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой, при “аспириновой” бронхиальной астме [Left J.A. etal., 1998]. Клинические испытания эффективности и безопасности монтелукаста у детей проводились у больных с легкой, средне-тяжелой бронхиальной астмой, атакже в группе больных с посленагрузочным бронхоспазмом [Кпогг В. et al., 1999] .

Состав и форма выпуска. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: в упаковке 7, 14 и 28 штук. Каждая таблетка содержит 10 мг монтелукаста. Прочие ингредиенты: микрокристаллическая целлюлоза, одноводная лактоза, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат; пленочное покрытие: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, железа оксид красный, карнаубовый воск.

Таблетки жевательные: в упаковке 7, 14 и 28 штук. Каждая таблетка содержит 5 мг монтелукаста. Прочие ингредиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, железа оксид красный, натрия кроскармеллоза, вишневый корригент, аспартам, магния стеарат.

Фармакодинамика. Монтелукаст вызывает быстрое улучшение самочувствия больных и уменьшение симптомов астмы, сопровождающееся снижением потребности в β2-агонистах, уже после приема первой дозы препарата. После 12 недель лечения монтелукастом в дозе 10 мг один раз в день (на ночь) у взрослых пациентов отмечено существенное повышение ОФВ, в сравнении с группой, получавшей плацебо [Reiss T.F. et al., 1996]. Было также отмечено существенное уменьшение дневных симптомов астмы, уменьшение количества ночных пробуждений вследствие приступов, повысилась оценка качества жизни пациентами, получавшими препарат, в сравнении с больными, получавшими плацебо. В контролируемом исследовании длительностью 1 год не было отмечено формирования привыкания к монтелукасту [Bjermer L. et al., 2000]. У пациентов, получавших однократно монтелукаст в дозе 10 мг/сут в сравнении с группой, получавшей плацебо, отмечено значимое уменьшение снижения посленагрузочного уровня ОФВ,. Этот эффект появлялся в конце дозировочного интервала (через 20 ч после приема таблетки) и наблюдался в течение всего периода лечения (12 нед.). У больных, получавших ингаляционные кортикостероиды, включение в комплекс терапии монтелукаста вызывало значимое повышение ОФВ, в сравнении с группой лиц, получавших только беклометазон. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [Reiss T.F. et al., 1997] использование монтелукаста в течение 12 недель позволило снизить дозу кортикостероидов в среднем на 47% в сравнении с 30% в группе получавших плацебо. В целом, после 12-недельного периода лечения 40% пациентов, получавших монтелукаст, могли полностью освободиться от использования кортикостероидов, тогда как в группе получавших плацебо такие пациенты составили лишь 29%. У пациентов с “аспириновой” астмой, 87% из которых получали кортикостероиды внутрь и/или в ингаляциях, добавление к лечению монтелукаста позволило добиться существенного повышения ОФВ, и снижения потребности в β2-агонис-тах [Kuna Р. etal., 1997].

Изучение клинической эффективности и безопасности монтелукаста у детей 6-14 лет, получавших ежедневно однократно 5 мг монтелукаста в виде жевательной таблетки, продемонстрировало результаты, аналогичные таковым полученным у взрослых пациентов [Garde J.F. и соавт., 2000]. Исследование посленагрузочного бронхоспазма у детей, получавших монтелукаст, продемонстрировало его ингибирующий эффект в конце дозировочного интервала [VolovitzB., 1999]. Наблюдение детей в возрасте 6-16 лет с бронхиальной астмой различной тяжести, получавших монтелукаст на фоне базисной терапии, проведенное в России [ТомиловаЛ.Б. и соавт., 2000], также продемонстрировало высокую клиническую эффективность препарата, в особенности — у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. С.В.Лукьянов и соавт. (2000), наблюдавшие пациентов от 6 до 14 лет с бронхиальной астмой различной тяжести, отметили у них под действием монтелукаста снижение выраженности индуцированного внутриклеточного подъема концентрации ионов кальция в эозинофилах.

Показания. У детей монтелукаст применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы, в том числе:

  • для предупреждения приступов бронхиальной астмы в дневное и ночное время;
  • для лечения бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте;
  • для предупреждения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Противопоказаниями к приему препарата являются повышенная чувствительность к входящим в него компонентам, возраст до 6 лет. Побочные действия. Боли в животе, тошнота, головная боль, гриппоподобный синдром, кашель, синусит, фарингит, повышение трансаминаз в сыворотке крови. Лекарственные взаимодействия: Совместим с кортикостероидами (аддитивный эффект). Фенобарбитал на 40% снижает площадь под кривой концентрации. Способ применения и дозы. Внутрь, не зависимо от приема пищи один раз в день на ночь; взрослым и детям старше 15 лет -10 мг монтелукаста (1 таблетка в оболочке); детям от 6 до 14 лет — 5 мг монтелукаста (1 жевательная таблетка).

Меры предосторожности. Необходимо четко соблюдать режим приема препарата, рекомендуется продолжать лечение и после значимого улучшения. Не следует применять для купирования острых астматических приступов (не заменяет ингаляционных бронходилататоров); при появлении терапевтического эффекта (обычно после первой дозы) число ингаляций бронходилататоров в течение суток может быть уменьшено. Особые указания. Жевательная таблетка 5 мг содержит фениланин, что требует особого внимания при использовании у больных с фенилкетонурией.

Зафирлукаст-Аколат (Accolate) относят к лекарственным средствам интермедиантного типа. Фармакологическое действие. Конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение бронхов под влиянием соответствующих лейкотриенов — ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4.

Фармакокинетика. После приема внутрь препарат всасывается медленно и недостаточно полно, достигая максимальной концентрации в плазме через 3 ч. Биодоступность после приема таблетки составляет 100%. При назначении препарата одновременно с приемом пищи биодоступность препарата снижается на 40%. Более 99% зафирлукаста связывается с белками плазмы (преимущественно — с альбуминами), достигая концентрации в плазме 0,25-10 мкг/мл. Период полувыведения составляет 10 ч, что определяет необходимость двукратного приема препарата.

В организме зафирлукаст подвергается гидроксилированию (цитохром Р-450), гидролизу, N-ацетилированию, что приводит к образованию неактивных метаболитов: 10% препарата выводится с мочой, 89% — с фекалиями.

Клиническая эффективность и безопасность препарата доказана в мультицентровых клинических испытаниях по использованию зафирлукаста у взрослых больных с легкой и средне-тяжелой бронхиальной астмой [Suissa S. et al., 1997], холодовым бронхоспазмом [Israel Е. et al., 1996], у больных с тяжелой астмой, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов [Virchow J.С. etal., 1997]. Безопасность и эффективность применения аколата у детей до 12 лет не изучена. Состав и форма выпуска. В 1 таблетке, покрытой оболочкой, содержится зафирлукаста 20 или 40 мг; в блистере 14 штук, в упаковке — 2 и 4 блистера.

Фармакодинамика. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании изучалось влияние 20 мг зафирлукаста на развитие после-нагрузочного бронхоспазма: при приеме плацебо снижение ОФВ, составило 36%, тогда как при приеме зафирлукаста ОФВ, снизился только на 21,6% [Finnerty J.P. et al., 1992]. Двойное слепое плацебо контролируемое исследование клинической эффективности зафирлукаста на протяжении 13 недель у взрослых больных с легкой бронхиальной астмой продемонстрировало уменьшение дневных симптомов астмы на 26,5% в сравнении с 13,3% в группе плацебо; использование больными β2-агонистов также снизилось на 22,3%, тогда как в группе плацебо увеличилось на 7% [Fish J.E. et al., 1997]. В 13-недельном исследовании с применением различных доз зафирлукаста (4, 10, 20, 40 и 80 мг) продемонстрирован дозозависимый эффект; при этом более выраженный положительный эффект получен у пациентов с более тяжелым течением болезни [Tashkin D.P. et al., 1997]. Наиболее оптимальной признана доза 20 мг дважды в сутки, хотя у ряда пациентов постепенное увеличение дозы до 40 мг дважды в сутки может дать дополнительный эффект. Продемонстрировано, что прием 40 мг препарата за 2 ч до нагрузки аллергеном позволяетзначительноуменьшить эффекты ранней и поздней фазы бронхоконстрикции [Taylor I.K. et al., 1991 ].

Показаниями к применению монтелукаста являются профилактика приступов и поддерживающая терапия бронхиальной астмы, в том числе — при неэффективности бета-агонистов.

Гиперчувствительность к препарату, возраст до 12 лет.

Головная боль, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение уровня сывороточных трансаминаз, простудные инфекции у пожилых пациентов, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек), появление сыпи и волдырей. W.J.Calhoun (1998) отмечает, что среди всех пациентов (около 4000 человек), получавших зафирлукаст, зафиксировано 12 случаев синдрома Черджа-Стросса (4 из них подтверждены гистологически). Автором отмечено, что все эти случаи касаются пациентов, получавших ранее системные стероиды в высоких дозах.

Лекарственные взаимодействия. Совместное назначение с β2-агонистами, антихолинергическими бронходилятаторами, антигистаминными препаратами и ингаляционными кортикостероидами не изменяет фармакокинетических характеристик зафирлукаста; назначение одновременно с теофиллинами снижает концентрацию зафирлукаста в плазме на 30%, концентрация теофиллина при этом остается неизменной. Ацетилсалициловая кислота повышает (в 1,5 раза), а эритромицин (на 40%) снижает уровень препарата в плазме крови. Зафирлукаст увеличивает эффект варфарина (удлиняет максимальное протромбиновое время примерно на 35%).

Способ применения и дозы. Внутрь, не одновременно с пищей; детям старше 12 лет — 20 мгх2 раза в сутки. Допустимо увеличение суточной дозы до максимальной — 80 мг (40 мг х2 раза в день).

Меры предосторожности. Препарат не предназначен для купирования острых приступов бронхиальной астмы. Не рекомендуется назначать препарат при нарушении функции печени.

Таким образом, использование препаратов — антагонистов лейкотриеновых рецепторов при бронхиальной астме у детей патогенетически обосновано и имеет перспективы в педиатрической практике. Вместе с тем, следует учитывать, что наиболее оправданным является применение препаратов этой группы в комплексе с ингаляционными стероидами, являющимися до настоящего времени “золотым стандартом” лечения бронхиальной астмы [Л.С.Булкина, А.Г.Чучалин, 1998].

  1. Булкина Л.С., Чучалин А.Г. Антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы. // Рус. мед. журн. — 1998. — Т.6, №17. — С. 1116-1120.
  2. Евсюкова Е.В., Федосеев Г.Б. Роль метаболитов арахидоновой кислоты в механизмах аллергических реакций. // Аллергология. 2000, №4.-С. 21 26.
  3. Каганов С.Ю., Нестеренко В.Н., Погомий Н.Н. Аспириновая астма. В кн.: Бронхиальная асма у детей. / Под ред. С.Ю.Каганова. — М.: Медицина, 1999. — С. 228- 235.
  4. Лукьянов С.В., Духанин А.С. Середа Е.В. и др. Состояние кальциевого обмена в полиморфноядерных лейкоцитах у детей с бронхиальной астмой и влияние на него терапии монтелукастом (сингуляром). // Педиатрия. — 2000. — № 5. — С. 58-60.
  5. Регистр лекарственных средств России “Энциклопедия лекарств”. — М., “РЛС”, 2001.
  6. Святкина О.Б., Круглый Б.И., Погомий Н.Н. и др. Исследования высвобождения лей-котриенов из лейкоцитов у детей при атопических состояниях. // Иммунология. -1987.-№3.-С. 23-31.
  7. Томилова Л.Б., Настаушева Т.Л., Жмаев А.Ф. и др. Эффективность сингуляра при бронхиальной астме у детей. // Мат. Конф. “Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии”. — М., 2000. — С. 162.
  8. van Aalderen W.M.C., Sprikkelman А.В., Hoekstra М.О. Is childhood asthma an inflammatory disease. // Allergy — 1999. Spp 49. — v. 54. — p. 62-67.
  9. Bellia V., Bonanno A, Cibella F. et al. Urinary leukotriene E4 in the assessment of nocturnal asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 1996. — v. 97. — p. 735-741.
  10. Bisgaard H. Role of leukotrienes in asthma pathophysiology. // Pediatr. Pulmonol. 2000. -30(2).-p. 166-176.
  11. Bjermcr L., Bisgaard H., Bousquet J. et al. Montelukast or salmeterol combined with an inhaled stero >

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

источник

Один из основных противоаллергических препаратов, используемых в клинической практике с 1968 года. Применяется для лечения бронхиальной астмы (БА) и внелегочных проявлений аллергии (аллергического ринита, конъюнктивита, пищевой аллергии).

Его терапевтическая активность обусловлена следующими фармакологическими свойствами:

1. Подавлением выделения первичных и вторичных медиаторов, а также цитокинов из тучных клеток под влиянием аллергенов и неспецифических раздражителей (холода, физической нагрузки, поллютантов). Известно, что препарат угнетает лишь реакции, опосредованные Ig Е-антителами и малоэффективен в отношении Ig С4-зависимой дегрануляции мастоцитов. Поэтому он эффективен преимущественно у больных молодого возраста.

Следует подчеркнуть, что подавление секреции мастоцитов является ведущим механизмом действия кромогликата натрия.

2. Торможением активности эозинофилов, макрофагов, нейтрофилов и тромбоцитов, участвующих в развитии аллергического воспаления.

Читайте также:  Осложнение инфаркта миокарда бронхиальная астма

3. Уменьшением чувствительности афферентных нервов за счет действия на окончания С-волокон и рецепторы блуждающего нерва.

Таким образом, за счет действия на клетки-мишени аллергии I и II порядка, а также на нервные окончания препарат обладает противовоспалительной активностью и подавляет рефлекторный бронхоспазм.

Механизм действия кромогликата натрия является предметом интенсивных исследований. Установлено, что торможение высвобождения медиаторов из тучных клеток обусловлено его мембраностабилизирующим эффектом, ингибированием фосфодиэстеразы циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) и снижением внутриклеточной концентрации кальция.

В последние годы показано, что этот препарат блокирует С1-каналы мембран, вовлеченные в процессы активации различных клеток. Так, установлено, что транспорт хлора в цитоплазму мастоцитов вызывает гиперполяризацию мембраны, необходимую для поступления кальция. Выход С1 из нейронов стимулирует деполяризацию рецепторов, повышающую тонус блуждающего нерва и стимулирующую секрецию нейропептидов С-волокнами.

Таким образом, блокада хлорных каналов, по-видимому, является единым механизмом, лежащим в основе противовоспалительного и противоаллергического действия кромогликата натрия. Последний оказывает преимущественное влияние на патохимическую стадию реакций гиперчувствительности I типа.

При использовании препарата в клинической практике важно учитывать его следующие особенности:

1. Как и другие противовоспалительные средства, кромогликат натрия оказывает профилактическое действие и не обладает бронхорасширяющей активностью. Он эффективен для предупреждения ранней и поздней астматической реакции на аллергены, а также бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, холодным воздухом и поллютантами.

2. Терапевтический эффект отчетливо проявляется через 10-14 дней после систематического применения препарата.

3. Целесообразно длительное использование препарата (3-4 месяца и более). После достижения ремиссии возможно уменьшение его дозы и кратности использования.

4. Безопасность для больных. Фармакокинетика кромогликата натрия делает его удобным для ингаляционного применения. В связи с коротким периодом полувыведения и низкой биодоступностью не существует опасности его кумуляции в организме при длительном приеме. Самым частым побочным эффектом является ирритация верхних дыхательных путей, приводящая к появлению надсадного кашля и затрудненного дыхания после ингаляции.

Кромогликат натрия может быть использован при любой форме БА. Однако его наибольшая эффективность отмечается при атопической бронхиальной астме и астме физического усилия у больных молодого возраста. Систематический прием препарата снижает потребность пациентов в ингаляциях в2-адреномиметиков (при наличии у больного бронхиальной обструкции).

Кромогликат натрия выпускается в капсулах в виде микроионизированного порошка (по 20 мг), распыление которого осуществляется с помощью спинхалера. Обычная доза — 4 капсулы, распределенные равномерно в течение суток. Максимальная доза — 8 капсул в день. Ингаляции осуществляются через 15-20 мин после вдыхания аэрозолей в2-адрено-миметиков.

В последние годы появились дозированные ингаляторы кромогликата натрия (интал-аэрозоль — 1 мг, интал — аэрозоль — 5 мг). Созданы комбинированные аэрозоли (интал плюс, дитэк), содержащие в одной дозе в2-адреномиметик (100 мкг сальбутамола или 50 мкг фенотерола соответственно) и кромогликат натрия (1 мг), оказывающие бронхорасширяющее и противовоспалительное действия. Препарат назначается по 2 вдоха 4 раза в день. Имеются специальные формы (глазные капли, назальный спрей, капсулы для перорального приема) кромогликата натрия для лечения внелегочных проявлений аллергии (аллергических ринитов, конъюнктивитов, пищевой аллергии).

По механизму действия близок к кромогликату натрия. Считается, что его терапевтические эффекты также обусловлены блокадой хлорных каналов, вовлеченных в процессы активации различных клеток.

В отличие от интала, тайлед обладает следующими преимуществами:

1. Более высокой (примерно в 10 раз) противовоспалительной активностью. Это обусловлено способностью недокромила натрия подавлять секрецию всех клеток, участвующих в развитии воспаления при астме (мастоцитов, эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, тромбоцитов). В последние годы показано, что тайлед тормозит выделение «воспалительных» цитокинов (интерлейкина 8, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, фактора некроза опухоли) и растворимых молекул межклеточной адгезии из эпителия слизистой оболочки бронхов. Препарат также оказывает выраженное влияние на афферентные нервные окончания и уменьшает выделение нейропептидов из С-волокон.

2. Недокромил натрия эффективен для лечения аллергической и неаллергической БА у пациентов не только молодого возраста, но и старших возрастных групп. Он предупреждает развитие ранней и поздней астматической реакции на аллергены, а также бронхоспазма, вызываемого холодом, физической нагрузкой и холодным воздухом.

3. Препарат оказывает более быстрое действие. Его терапевтические эффекты максимально проявляются уже через 5-7 дней после начала применения.

4. По сравнению с инталом тайлед обладает отчетливой стероидсберегающей активостью. Прием препарата существенно снижает потребность больных в ингаляционных глюкокортикоидах. Этим обусловлена перспективность его использования у больных астмой среднетяжелого и тяжелого течения.

Недокромил натрия выпускается в аэрозольных балончиках по 56 и 112 доз. В отличие от интала, тайлед обычно назначается по 2 вдоха (4 мг) 2 раза в день (максимально — 8 ингаляций в сутки), что более удобно для пациентов. Как правило, он хорошо переносится больными. В редких случаях у них отмечается ухудшение вкуса.

За рубежом имеются лекарственные формы недокромила натрия для лечения аллергических ринитов (тиларин) и конъюнктивитов (тилавист).

Это полифункционатьное соединение, тормозящее развитие патохимической и патофизиологической стадии аллергических реакций.

Его терапевтическая активность обусловлена следующими свойствами:

1. Снижением секреции медиаторов тучными клетками и базофилами под влиянием аллергенов (за счет ингибирования фосфодиэстеразы цАМФ и торможения транспорта Са+2).

2. Блокадой Н1-рецепторов гистамина.

3. Торможением действия на дыхательные пути лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов.

4. Восстановлением чувствительности в2-адренорецепторов к агонистам.

5. Торможением активности клеток-мишеней аллергии II порядка (эозинофилов и тромбоцитов).

Препарат эффективен при атопической бронхиальной астмы и внелегочных аллергических заболеваниях (поллинозах, аллергических ринитах, конъюнктивитах, крапивнице, отеке Квинке и атопическом дерматите).

Следует подчеркнуть, что кетотифен лишен бронхорасширяющего действия и применяется для профилактики приступов удушья. Его назначение показано больным атопической БА с пищевой и пыльцевой сенсибилизацией, имеющим внелегочные аллергические синдромы. Прием препарата приводит к снижению потребности пациентов в в2-адреномиметиках и теофиллине. Полный терапевтический эффект кетотифена наблюдается через 2-3 недели после начала приема. Препарат можно непрерывно использовать в течение 3-6 месяцев. Он наиболее эффективен у детей и лиц молодого возраста.

При внелегочных проявлениях аллергии, в отличие от астмы, действие кетотифена обусловлено его антигистаминной и мембраностабилизирующей активностью. Поэтому препарат может быть использован как для предупреждения, так и купирования уже развившихся симптомов болезни.

Выпускается в таблетках по 1 мг. Обычная дозировка — 1 табл 2 раза в день. При необходимости ежедневную дозу можно увеличить до 4 таблеток. Самым частым побочным эффектом кетотифена является седативный (у 10-20% больных), поэтому начинать его применение предпочтительнее вечером. Следует помнить, что снотворное действие препарата часто проходит при его дальнейшем приеме. При длительном использовании кетотифен может вызвать стимуляцию аппетита и прибавку массы тела. Из-за возможности тромбоцитопении нежелательно его назначение при геморрагических диатезах.

Эти лекарственные средства блокируют потенциалзависимые кальциевые канаты и уменьшают поступление Са+2 в цитоплазму из внеклеточного пространства. Они не обладают бронхолитическим эффектом. Профилактическое действие антагонистов кальция обусловлено их способностью уменьшать секрецию медиаторов из тучных клеток и сократимость гладких мышц бронхов.

Установлено, что эти препараты снижают неспецифическую и специфическую гиперреактивность бронхов, а также потребность больных БА в бета2-адреномиметиках и теофиллине. Антагонисты Са+2 наиболее эффективны в лечении астмы физического усилия. Они также показаны больным БА с сопутствующей ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензией.

Нифедипин назначается по 1-2 табл (0,01-0,02) 3-4 раза в день. После его приема возможны тахикардия, гипотония, гиперемия кожных покровов, отеки, головная боль. Этих побочных эффектов лишены ингаляции 6%-ного раствора сульфата магния, являющегося естественным антагонистом Са+2 (10-14 ингаляций ежедневно или через день).

Следует отметить, что в настоящее время отсутствуют прямые доказательства противовоспалительной активности антагонистов кальция. Однако их эффективность при некоторых формах БА свидетельствует о возможности ее существования.

В последние годы были синтезированы 4 класса антилейкотриеновых препаратов (см. схему 2):

1. Прямые ингибиторы 5-липооксигеназы (зилеутон, АВТ-761, Z-D2138).

2. Ингибиторы активирующего протеина (ФЛАП), предупреждающие связывание этого мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-886, МК-0591, BAYxl005 и др.).

3. Антагонисты рецепторов сульфидопептидных (С4, D4, Е4) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, томелукаст, побилукаст, верлукаст и др.).

4. Антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (U-75, 302 и др.).

Наиболее изучены терапевтические эффекты ингибиторов 5-липооксигеназы (зилеутона) и антагонистов рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов (зафирлукаста, монтелукаста, пранлукаста).


Схема 2. Механизмы действия антилейкотриеновых препаратов

Зилеутон (zyflo, leutrol), селективный и обратимый ингибитор 5-липооксигеназы, уменьшает образование сульфидопептидных лейкотриенов (ЛТ) и ЛТВ4. Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие (его начало в течение 2-х часов, продолжительность — 5 часов после приема) и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом.

В многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных испытаниях показано, что зилеутон, назначаемый больным легкой и среднетяжелой астмой в суточной дозе 1,6-2,4 г в течение 1-6 месяцев, уменьшает выраженность дневных и ночных симптомов заболевания, снижает потребность в глюкокортикоидах и ингаляциях в2-адреномиметиков. а также приводит к достоверному приросту объема форсированного выдоха (ОФВ). Однократный прием 800 мг препарата по сравнению с плацебо предупреждал появление затруднения носового дыхания и чихания у пациентов с аллергическим ринитом после интраназального введения антигена.

Зилеутон выпускается в таблетках по 300 и 600 мг. Его особенностью является короткий период полувыведения, что требует 4-кратного приема в течение суток. Следует подчеркнуть, что зилеутон снижает клиренс теофиллина, поэтому при их совместном использовании доза последнего должна быть снижена. При длительном применении препарата необходимо контролировать у больных уровень печеночных ферментов.

Антагонисты сульфидопептидных ЛТ (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и др.) являются высокоселективными, конкурентными и обратимыми блокаторами рецепторов ЛТД4. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что они обладают бронхорасширяющей активностью (начало в течение 2-х часов, продолжительность — 4-5 часов после приема), предупреждают развитие ранней и поздней астматической реакции при ингаляции аллергена, а также эффективны для профилактики бронхоспазма, вызываемого ЛТД4, фактором активации тромбоцитов, аспирином, физической нагрузкой, холодным воздухом.

В двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных испытаниях было установлено, что продолжительный (1-12 месяцев) прием этих препаратов достоверно снижает выраженность дневных и ночных симптомов астмы, вариабельность обструкции бронхов. Уменьшает потребность больных в в2-адреномиметиках и глюкокортикоидах, а также улучшает показатели бронхиальной проходимости.

Установлено, что зафирлукаст существенно снижает генерацию активных форм кислорода макрофагами, а также количество лимфоцитов, базофилов и гистамина у больных БА в жидкости бронхоальвеолярного лаважа после бронхопровокационного теста с аллергеном. 4-недельная терапия монтелукастом достоверно уменьшала содержание эозинофилов в мокроте и крови у пациентов с легкой астмой.

В настоящее время осуществляется промышленный выпуск зафирлукаста (аколат, таблетки по 20 и 40 мг, суточная доза 40-160 мг делится на 2 приема), монтелукаста (сингуляр, таблетки по 5 и 10 мг назначаются 1 раз в сутки, на ночь), пранлукаста (Ultair).

Таким образом, результаты цитируемых выше работ свидетельствуют о противовоспалительном и бронхорасширяющем действии антилейкотриеновых соединений. В настоящее время уточняются показания для их применения при бронхиальной астме. Эксперты национального института сердца, крови и легких США рекомендуют использовать их в качестве базисных средств первого ряда при лечении астмы легкого течения.

Стероидсберегающая активность открывает перспективы их назначения больным БА средней тяжести и тяжелого течения для снижения дозы и уменьшения числа побочных эффектов глюкокортикоидов. В качестве других показаний рассматриваются аспириновая астма и астма физического усилия. Дополнительным преимуществом антилейкотриеновых соединений считается наличие их таблетированных форм для перорального приема 1-2 раза в сутки. Некоторые исследователи рассматривают их в качестве альтернативы ингаляционным препаратам у больных с низкой дисциплиной и плохой техникой ингаляций.

Таким образом, синтезированные в последние 25 лет антилейкотриеновые соединения являются новым классом средств для лечения бронхиальной астмы. Ожидается, что их внедрение в клиническую практику позволит существенно повысить эффективность лечения различных форм этого заболевания.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

The paper elucidates data on pneumonias developed under both in the out- and inpatient settings.
It shows methods of traditional and the so-called noncultural bacteriological studies, as well as the clinical manifestations of pneumonias caused by various microorganisms.
Current approches used in Russia and foreign countries to choosing antibacterial agents according to the specific features of the disease are outlined.

В.Е. Ноников, доктор мед.наук, проф.
Центральная клиническая больница, Москва
Prof. V.Ye. Nonikov, MD, Central Clinical Hospital, Moscow

Э пидемиологическая ситуация 80–90-х гг. характеризуется возросшей этиологической значимостью таких возбудителей, как микоплазма, легионеллы, хламидии, микобактерии, пневмоцисты и значительным ростом резистентности стафилококков, пневмококков, стрептококков, гемофильных палочек, моракселлы к наиболее широко применявшимся антибиотикам. Приобретенная антибиотикорезистентность микроорганизмов во многом обусловлена способностью бактерий вырабатывать бета-лактамазы (пенициллиназа, цефалоспориназа, бета-лактамазы широкого спектра), разрушающие структуру бета-лактамных антибиотиков. Высокой резистентностью обычно отличаются внутрибольничные штаммы бактерий.
Международная статистическая классификация болезней предусматривает дефиницию пневмоний исключительно по этиологическому принципу. В настоящее время для практических целей пневмонии разделяют на внебольничные и внутрибольничные. В этих двух больших группах выделяют еще аспирационные и так называемые атипичные пневмонии (вызванные внутриклеточными агентами – микоплазмой, хламидиями, легионеллами), а также пневмонии у больных с нейтропениями и/или на фоне различных иммунодефицитов.

Этиологические агенты и их выявление

Исследования, проведенные в Москве [1 – 4], показали, что наиболее частыми (до 60%) бактериальными возбудителями внебольничных пневмоний являются пневмококки, стрептококки и гемофильные палочки. Реже – стафилококк, клебсиелла, энтеробактер, легионелла. У лиц молодого возраста пневмонии чаще вызываются монокультурой возбудителя (обычно пневмококк), а у пожилых – ассоциацией бактерий. Важно отметить, что 3/4 этих ассоциаций представлены сочетанием грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Частота микоплазменных и хламидийных пневмоний изменяется в зависимости от эпидемиологической ситуации. Микоплазменной и хламидийной инфекциям более подвержены молодые люди.
Внутрибольничными называют пневмонии, развившиеся через двое суток и более после поступления в стационар и подтвержденные рентгенологически. В отличие от внебольничных, внутрибольничные пневмонии, как правило, вызываются стафилококками, грамотрицательными микроорганизмами, часто резистентными к антибиотикам.
Внебольничные пневмонии протекают относительно благоприятно, в то время как внутрибольничные пневмонии протекают более тяжело и отличаются большей частотой осложнений и высокой летальностью.
Аспирационные пневмонии нередко осложняют такие заболевания, как инсульт, алкоголизм, и обычно вызваны грамотрицательной флорой и/или анаэробами.
Пневмонии у лиц с нейтропенией и/или на фоне различных иммунодефицитов могут быть вызваны различными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами ( в том числе и условно–патогенной флорой), грибами, микоплазмой. Для больных с ВИЧ–инфекцией характерны пневмоцистные пневмонии и микобактериозы.
Для установления возбудителя традиционно проводят бактериологическое исследование мокроты [1–2]. Количественная оценка микрофлоры считается необходимой, так как диагностически значимыми являются концентрации более 1 млн микробных тел в 1 мл мокроты. Определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам позволяет выявить резистентные штаммы, а полученная антибиотикограмма является хорошим подспорьем клиницисту. Достоверность микробиологического исследования увеличивается, если от отделения мокроты до ее посева на среду прошло не более 2 ч и предварительно произведено полоскание полости рта, что уменьшает контаминацию мокроты флорой верхних дыхательных путей.
Результаты бактериологического исследования могут быть искажены предшествующей антибактериальной терапией. Поэтому, наиболее убедительны данные посевов мокроты, взятой до начала лечения. К сожалению, чаще всего исследование проводится на фоне лечения или после безуспешной антибактериальной терапии в поликлинике и из мокроты выделяются микроорганизмы, не имеющие отношения к этиологии пневмонии. Основным недостатком этого метода является его продолжительность (результаты бактериологического исследования бывают известны не ранее чем на 3 – 4-й день), поэтому выбор антибиотика первого ряда осуществляется эмпирически.
Выделенная гемокультура является наиболее существенным доказательством, однако она может быть получена только при пневмониях, протекающих с бактериемией. Это исследование еще более продолжительно, заключительные результаты бывают готовы на 10–й день. Частота получения гемокультур при посевах крови на стерильность выше, если забор крови осуществляют во время озноба и посевы проводят повторно. Естественно, что при исследованиях на фоне антибактериальной терапии, вероятность получения гемокультуры снижается.
Проводимое лечение почти не влияет на результаты так называемых некультуральных методов [3], под которыми понимают определение в сыворотке крови антигенов возбудителей и специфических антител к ним с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) или реакции связывания комплемента (РСК). Некоторые возбудители, культуральная диагностика которых сложна (легионелла, микоплазма, хламидия, вирусы), наиболее часто идентифицируются серологически. Выявление антигенемии считается одним из самых точных методов этиологического диагноза, сопоставимым с гемокультурой. При оценке титров специфических антител доказательна 4-кратная сероконверсия, т.е. увеличение титров антител в 4 раза в парных сыворотках, взятых с интервалом в 10–14 дней. Таким образом, серотипирование тоже имеет существенный недостаток, как как позволяет установить этиологический диагноз только ретроспективно.
К экспресс-методам относится определение антигенов в мокроте, мазке со слизистых методом прямой иммунофлюоресценции (РИФ). Не следует пренебрегать и ориентировочным методом, доступным любому лечебному учреждению – микроскопией мазка мокроты, окрашенного по Граму. Естественно, что этот метод следует применять до начала антибактериальной терапии. При бактериоскопии в мазке мокроты можно дифференцировать пневмококки, стрептококки, стафилококки, гемофильные палочки и, как минимум, определить преобладание в мокроте грамположительной или грамотрицательной флоры, что собственно и имеет значение для выбора антибиотика первого ряда.

Читайте также:  Причины и признаки сердечной астмы

Клинические особенности пневмоний, вызванных различными возбудителями

При установлении диагноза пневмонии врач должен назначить антибактериальную терапию. Если до начала лечения определен возбудитель, то, как правило, не бывает затруднений в выборе антибиотика, потому что спектр действия каждого антибиотика известен хорошо и следует дополнительно учитывать лишь переносимость препарата больным и возможную резистентность возбудителя. Чаще всего возбудитель пневмонии не уточнен, а применение химиотерапии не может быть отложено. В этой наиболее характерной ситуации врач выбирает препарат первого ряда эмпирически, исходя из собственного опыта, эпидемиологической обстановки, особенностей клинической и рентгенологической картины болезни.
Пневмонии, вызванные различными микроорганизмами, имеют клинико–рентгенологические отличия, опираясь на которые врач может вынести предположительное суждение об этиологическом агенте.
Пневмококковые пневмонии наиболее часты зимой и ранней весной, заболеваемость отчетливо возрастает во время эпидемий гриппа. Риск пневмококковой инфекции выше у лиц, страдающих циррозом печени, сахарным диабетом, почечной недостаточностью, заболеваниями крови. Пневмококк 3 типа чаще вызывает пневмонию в пожилом возрасте. До 25% таких пневмоний протекают с бактериемией, и эти случаи нередко дают летальные исходы. Наиболее часто поражаются нижние и задние сегменты верхних долей. Морфологически и рентгенологически отчетливо видно, что пневмококковая пневмония не имеет сегментарных ограничений.
Обычно заболевание начинается остро с лихорадки, потрясающего озноба, кашля со скудной мокротой, интенсивной плевральной боли. Многие больные указывают на признаки респираторной инфекции, предшествовавшей пневмонии. Кашель вначале непродуктивный, однако вскоре появляется мокрота типичного “ржавого” или зеленоватого цвета, а иногда с примесью крови. При многодолевых пневмониях, а также у ослабленных больных и лиц, злоупотребляющих алкоголем, бывает диффузный цианоз и может быстро развиваться сосудистая недостаточность. Типичные для пневмонии клинические находки (укорочение перкуторного звука над зоной пневмонии, бронхиальное дыхание, крепитация, усиление бронхофонии) бывают не часто. Более характерны выявление ослабленного дыхания и локальных мелкопузырчатых влажных хрипов. Во многих случаях выслушивается шум трения плевры.
Частые в прошлом осложнения, такие как эмпиема, менингит, эндокардит, перикардит, стали чрезвычайно редкими. Чаще наблюдаются экссудативные плевриты.
Стафилококковая пневмония часто осложняет вирусные инфекции или развивается у стационарных больных, резистентность которых нарушена тяжелым заболеванием или недавней операцией. Длительное пребывание в больнице увеличивает риск стафилококковой инфекции. Госпитальные штаммы стафилококка обычно являются антибиотикорезистентными. Характерным для стафилококковой пневмонии является ее развитие по типу многофокусной бронхопневмонии и развитие перибронхиальных абсцессов, которые обычно легко дренируются. Начало болезни острое: высокая лихорадка, повторные ознобы, одышка, плевральная боль, кашель с гнойной мокротой желтого и коричневого цвета, иногда с примесью крови. Физикальные данные включают признаки уплотнения легочной ткани, бронхиальное дыхание, участки влажных и сухих хрипов, ослабленное дыхание и, обычно, признаки плеврального выпота. Над обширными абсцессами определяется коробочный перкуторный звук, выслушивается амфорическое дыхание. Пневмония часто осложняется плевритом. Характер экссудата может быть серозным, серозно–геморрагическим или гнойным.
Внебольничная стафилококковая пневмония может протекать относительно малосимптомно и доброкачественно, но тем не менее с образованием абсцессов. Госпитальные стафилококковые пневмонии, как правило, принимают септическое течение, но редко осложняются плевритами. Бактериемия отмечается почти у 40% больных.
Пневмония, вызванная клебсиеллой, преимущественно развивается у мужчин старше 60 лет, наиболее часто – у злоупотребляющих алкоголем. Предрасполагающими факторами также являются хронические неспецифические заболевания легких и сахарный диабет. Нередко клебсиелла вызывает внутрибольничые пневмонии.
Заболевание начинается остро с прострации, устойчивой лихорадки, болей при дыхании, тяжелой одышки, цианоза. Мокрота обычно желеобразная, гнойная, иногда с примесью крови. Ознобы не часты. У многих пациентов развивается сосудистая недостаточность. Чаще поражаются задние отделы верхних долей или нижние доли. Обычно пневмония правосторонняя. Характерно развитие обширного некроза с образованием абсцесса. Физикальные признаки обычны для уплотнения легочной паренхимы: укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание, усиление шепотной речи, влажные хрипы. Дыхательные шумы ослабевают при обструкции бронхов, вызванной гнойной мокротой. Редко бывают внелегочные осложнения: перикардит, менингит, гастроэнтерит, поражения кожи и суставов.
Термин “атипичная пневмония” появился в 40-е годы. Под ним понимали интерстициальную или сегментарную пневмонии с более легким течением, чем бактериальные. Характерными признаками считали невозможность выделения культуры возбудителя и отсутствие терапевтического эффекта от пенициллина и сульфаниламидов. Сегодня атипичными называют пневмонии, вызванные различными возбудителями, включая вирусы, риккетсии, микоплазму, хламидии, легионеллы [3]. В последние годы из этиологических агентов наибольшее значение придают внутриклеточным микроорганизмам: микоплазме, легионелле, хламидиям. Выделение этих микроорганизмов с помощью традиционного бактериологического исследования мокроты невозможно, а пенициллины и цефалоспорины не оказывают на них действия.
Микоплазменные пневмонии известны с 60–х годов. Их доля в структуре всех пневмоний варьирует в пределах 6–25%. Микоплазма является высоковирулентным возбудителем, передающимся воздушно–капельным путем. Часто наблюдаются эпидемические подъемы заболеваемости, которые длятся по несколько месяцев и повторяются каждые 4 года (преимущественно в осенне-зимний период). Во время подъемов заболеваемости частота микоплазменных пневмоний достигает 30%, а в период эпидемиологического благополучия составляет лишь 4–6%.
Клиническая картина микоплазменных пневмоний имеет некоторые клинические особенности, которые нередко позволяют предположить этиологию пневмонии уже при первом осмотре больного. Часто наблюдается продромальный период в виде респираторного синдрома, недомогания. Развитие пневмонии быстрое, иногда постепенное, с появлением лихорадки или субфебрилитета. Ознобы и одышка не характерны. Плевральные боли, как правило, отсутствуют. Кашель часто непродуктивный или с отделением скудной слизистой мокроты. При аускультации выслушиваются сухие и/или локальные влажные хрипы. Крепитация и признаки консолидации легочной ткани (укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание) отсутствуют. Плевральный выпот развивается исключительно редко. Характерны внелегочные симптомы: миалгии (обычно боли в мышцах спины и бедер), обильное потоотделение, сильная слабость. При исследовании крови отмечают небольшой лейкоцитоз или лейкопению, лейкоцитарная формула обычно не изменена. Изредка фиксируется умеренная анемия. Посевы крови стерильны, а мокроты неинформативны. При рентгенологическом исследовании выявляют усиление легочного рисунка, иногда инфильтративные изменения. Для микоплазменных пневмоний характерна диссоциация признаков: нормальная лейкоцитарная формула и слизистая мокрота при высокой лихорадке; проливные поты и сильная слабость при низком субфебрилитете или нормальной температуре.
Хламидийную этиологию выявляют у 5–15% больных пневмониями, причем во многих странах, в том числе и в России, на протяжении последних двух лет наблюдается подъем заболеваемости. При хламидийной пневмонии заболевание нередко начинается с респираторного синдрома, сухого кашля, фарингита, недомогания. Развитие пневмонии подострое с появлением ознобов и высокой лихорадки. Кашель быстро становится продуктивным с отделением гнойный мокроты. При аускультации в ранние сроки выслушивают крепитацию, более стабильным признаком являются локальные влажные хрипы. При долевых пневмониях определяют укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание, усиление бронхофонии. Хламидийные пневмонии могут осложниться плевритом, который проявляется характерными плевральными болями, шумом трения плевры. При плевральном выпоте перкуторно определяется тупость, а при выслушивании – резкое ослабление дыхания. У 5% больных клинически и рентгенологически выявляют синуситы. В типичных случаях лейкоцитарная формула не изменена, хотя может отмечаться нейтрофильный лейкоцитоз. Рентгенологические находки чрезвычайно вариабельны. Выявляют инфильтративные изменения в объеме одной и более долей, нередко инфильтрация носит перибронхиальный характер.
Частота легионеллезных пневмоний (болезнь легионеров) варьирует в пределах 1–15% от общего числа пневмоний (1–40% среди внутрибольничных пневмоний). Эпидемические вспышки обычно возникают осенью. Возбудитель хорошо сохраняется в воде. Внутрибольничные пневмонии чаще развиваются у лиц, получающих кортикостероиды и цитостатики. Инкубационный период длится от 2 до 10 дней. Заболевание начинается со слабости, сонливости, лихорадки. Сухой кашель в начале болезни отмечается у 70% больных, плевральные боли у 25–33%. У большинства больных в последующем отделяется гнойная мокрота, иногда бывает кровохарканье. Клинически определяются все симптомы пневмонии: бронхиальное дыхание, крепитация, усиленная бронхофония, локальные влажные хрипы. При долевых поражениях и плевральном выпоте – укорочение перкуторного звука. Часто наблюдаются относительная брадикардия, у 17% больных – артериальная гипотония. Характерна внелегочная симптоматика: абдоминальный дискомфорт, поносы, головная боль, сонливость. Некоторые внелегочные проявления связаны с легионеллезной бактериемией. Описаны случаи пиелонефрита, синусита, парапроктита, панкреатита, абсцесса мозга. Реже встречаются перикардит и инфекционный эндокардит. Среди лабораторных данных характерны лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, гипонатриемия. Рентгенологические данные многообразны. В начале заболевания типичны очаговые инфильтраты, которые в 70% случаев прогрессируют и консолидируются. Инфильтраты, прилегающие к плевре, могут напоминать инфаркт легкого. У трети больных отмечают плевральный выпот. Возможно образование абсцессов легкого.
Приведенные клинические особенности характерны для пневмоний, вызванных монокультурой различных агентов. Эти особенности могут быть стерты при пневмониях, вызванных ассоциацией микроорганизмов или протекающих на фоне серьезной фоновой патологии. В однотипных клинических ситуациях вариабельность этиологических агентов невелика и можно ориентироваться на условия, в которых развилась пневмония.

Тактика антибактериальной терапии пневмоний

Решение о начале антибактериальной терапии, как правило, принимают немедленно после установления диагноза. По крайней мере это необходимо при тяжелом течении пневмоний. Течение пневмонии определяется как тяжелое при многодолевом поражении, при пневмониях единственного легкого, а также при наличии таких осложнений, как сосудистая недостаточность, дыхательная недостаточность III степени, нарушение выделительной функции почек. Экспертами American Thoracic Society установлены также признаки [5], наличие которых значительно увеличивает риск летальности (табл.1) . Среди них выраженная дыхательная и/или сосудистая недостаточность, высокая лихорадка, лейкопения или гиперлейкоцитоз, анемия, септическое состояние, нарушения сознания. Понятно, что если пневмония протекает тяжело или имеются перечисленные факторы риска, промедление в назначении адекватной терапии недопустимо, выбор антибиотиков должен быть оптимальным, путь введения препаратов предпочтителен парентеральный.
Выбор антибактериальных средств при установленной этиологии [6] пневмонии может определяться с учетом наиболее эффективных в отношении той или иной флоры антибиотиков (табл.2). Приведенные сведения отличаются от рекомендаций других авторов [7,8] тем, что в таблицу не внесены антибактериальные препараты, к которым сформировалась резистентность в России. К препаратам 2–го ряда мы отнесли антибиотики, обладающие опасными побочными проявлениями (левомицетин), или средства, отличающиеся высокой стоимостью (карбапенемы, цефалоспорины III – IV поколения). Однако в клинической практике редки ситуации, когда при установлении диагноза пневмонии известен ее возбудитель. Поэтому определенный интерес представляет выбор антибиотика после проведения доступного всем учреждениям исследования – микроскопии мазка мокроты, окрашенного по Граму.
Таблица 1. Факторы риска увеличения летальности при пневмониях

Клинические данные Лабораторные данные
Одышка

(число дыханий более 30 в 1 мин)

Лейкопения или гиперлейкоцитоз

(менее 4,0 или более 20,0х1000/мкл

Температура > 38,5 ° С Гематокрит Сосудистая недостаточность (систолическое АД Рентгенологические признаки:
— поражение более одной доли;
— абсцедирование;
— быстрое увеличение инфильтрации;
— наличие плеврита.
Нарушение сознания Сепсис или дисфункция одного или нескольких органов

Если при этом исследовании выявляются грамположительные диплококки, то возможным возбудителем является пневмококк и препаратами 1–го ряда могут быть пенициллины или макролиды. Обнаружение цепочек грамположительных кокков свидетельствует о стрептококковой инфекции и предпочтение отдается тем же антибиотикам. Культура стафилококка в виде гроздей грамположительных кокков требует выбора других препаратов: пенициллинов, устойчивых к воздействию бета–лактамаз (оксациллин, амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам), или макролидов, или фторхинолонов. Грамотрицательные гемофильные палочки в последние годы хуже подавляются ампициллином, поэтому необходимо использование ампициллина или амоксициллина с ингибиторами бета–лактамаз. Хорошие результаты могут быть получены при назначении фторхинолонов, левомицетина, цефалоспоринов.
Таблица 2. Выбор антибиотика при установленной этиологии пневмонии

Микроорганизмы Препараты 1-го ряда Препараты 2-го ряда
Str.pneumoniae Пенициллин Цефалоспорины
Макролиды II–III поколения
Streptococci Пенициллин Цефалоспорины
Макролиды II-III поколения
Haemophilus influenzae АМП/СБ, АМО/КК Левомицетин
Фторхинолоны Цефалоспорины III поколения
Mycoplasma pneumoniae Макролиды Фторхинолоны
Доксициклин
Chlamidia pneumoniae Макролиды Фторхинолоны
Доксициклин
Legionella pneumoniae Макролиды Фторхинолоны
Рифампицин
Staph. aureus Оксациллин Фторхинолоны
АМП/СБ,АМО/КК Цефалоспорины III поколения
Макролиды Карбапенемы
Klebsiella pneumoniae Аминогликозиды Цефалоспорины
Фторхинолоны III-IV поколения
Acinetobacter spp. Аминогликозиды Цефалоспорины
Фторхинолоны III-IV поколения
Enterobacter spp. Аминогликозиды Цефалоспорины
Фторхинолоны III-IV поколения
Bacteroides fragilis Метронидазол Клиндамицин
АМП/СБ, АМО/КК Карбапенемы
П р и м е ч а н и е . Здесь и в табл. 3 АМП/СБ – Ампициллин/сульбактам; АМО/КК — Амоксициллин/клавулановая кислота.

Нередко при микроскопии мокроты дифференцировать микроорганизмы не удается и можно ориентироваться лишь на преобладание грамположительной или грамотрицательной флоры, а также на наличие смешанной флоры. Во всех этих ситуациях эффективными оказываются цефалоспорины II – III поколений, аминопенициллины, комбинированные с ингибиторами бета–лактамаз. При превалировании грамположительных микроорганизмов возможно применение макролидов, в то время как грамотрицательная флора будет хорошо подавляться аминогликозидами и фторхинолонами.
В реальной жизни типичной является ситуация, когда возбудитель пневмонии неизвестен, а микроскопию мазка мокроты до начала антибактериальной терапии провести невозможно или не имеет смысла, потому что уже применялись антибиотики и результат будет заведомо искажен.
Принимая решение о выборе препарата, врач должен учитывать возможность развития аллергической реакции и поэтому крайне важно уточнить аллергологический анамнез. Следует помнить, что при аллергии к пенициллину нельзя применять ни одно из его производных и определенный риск несет использование цефалоспоринов. При аллергии к сульфаниламидам исключается использование ко–тримоксазола. При сенсибилизации к одному антибиотику какой–либо группы не следует назначать ни один препарат из соответствующей группы. Уточнение аллергологического анамнеза является лучшей профилактикой возможного побочного действия.
Значение проблемы приобретенной резистентности бактерий к антибиотикам все возрастает. Во многом она обусловлена традициями антибактериальной терапии, доступностью препаратов и шаблонностью их применения. Анализ чувствительности к антибиотикам штаммов микроорганизмов, выделенных из мокроты больных пневмонией в Москве, показал [1–3] высокую устойчивость пневмококков, стрептококков, гемофильных палочек к тетрациклинам и ко–тримоксазолу. Можно полагать, что это обусловлено многолетней практикой применения этих антибактериальных средств в качестве препаратов 1–го ряда при лечении бронхолегочных инфекций в поликлинике. Увеличилось число штаммов гемофильной палочки, резистентной к ампициллину.
Таблица 3. Лечение внебольничных пневмоний, выбор антибиотика

Клиническая ситуация Вероятный возбудитель Антибиотик
Пневмония легкого течения у лиц
Моложе 60 лет без сопутствующих заболеваний
Пневмококк Макролиды
Микоплазма
Хламидия
Пневмония у лиц старше 60 лет или на фоне сопутствующих заболеваний Пневмококк Аминопенициллины
Гемофильная палочка АМО/КК, АМП/СБ
Макролиды
Цефалоспорины II поколения
Пневмония тяжелого

Пневмококк АМО/КК, АМП/СБ
Гемофильная палочка Макролиды
Полимикробные Цефалоспорины III поколения
Пневмония тяжелого течения + факторы риска увеличения летальности Пневмококк Цефалоспорины III поколения +
Легионелла макролиды
Грамотрицательные палочки Фторхинолоны
Карбапенемы

В большинстве случаев антибиотики назначают в среднетерапевтических дозах. Уменьшение дозировок препаратов допустимо только при почечной недостаточности, в зависимости от ее степени редуцируется доза. При лечении септической или осложненной пневмонии нередко используются высшие дозы антибактериальных средств. Лечение начинается, как правило, с парентерального введения препаратов. Пероральная химиотерапия возможна только если она обеспечивает необходимые концентрации в сыворотке крови и тканях или в тех случаях, когда высокие концентрации антибиотика уже не требуются.
Обычная продолжительность антибиотикотерапии бактериальных пневмоний составляет 7–10 дней. Сроки терапии могут быть сокращены до 5 дней [8], если используется азитромицин (этот антибиотик не назначают, если у пациента предполагается бактериемия). При микоплазменных и хламидийных пневмониях антибиотики применяют в течение 10–14 сут, а при легионеллезных инфекциях – не менее 14 дней (21 день – если легионеллез протекает на фоне любого иммунодефицита).
Таблица 4. Лечение внутрибольничных пневмоний, выбор антибиотика

Клиническая ситуация Вероятный возбудитель Антибиотик
Массивная аспирация;

Грамотрицательные палочки Цефалоспорины II — III поколений + метронидазол
Стафилококк
Анаэробы Ципрофлоксацин + метронидазол
Комы;

Грамотрицательные палочки Цефалоспорины II поколения +
Стафилококк аминогликозиды
Цефалоспорины III поколения
Ципрофлоксацин
Продолжительные: Грамотрицательные палочки Цефтазидим
Госпитализация, Стафилококк (часто резистентные штаммы) Пиперациллин
Антибиотикотерапия, Синегнойная палочка Ципрофлоксацин + аминогликозиды
ИВЛ; Карбапенемы (лечение проводится внутривенно)
комбинация ситуаций и факторов риска

Оценку эффективности проводимой терапии проводят через 48–72 ч после ее начала. В этот период лечение не изменяют, если состояние больного не ухудшилось. При правильном выборе антибиотика температура тела и лейкоцитарная формула нормализуются в течение 2–4 сут. В начале терапии рентгенологические данные могут ухудшиться. Это означает плохой прогноз только у критически тяжелых больных. Аускультативные феномены в легких сохраняются более 1 нед, а рентгенологически определяемая инфильтрация от 2 до 4 нед от начала болезни.
Эмпирический выбор антибиотика для лечения пневмоний нередко осуществляется после анализа клинической ситуации [2, 6 – 8], потому что в однотипных условиях часто встречаются одни и те же агенты. Интерпретация наиболее частых клинических ситуаций с внебольничными пневмониями представлена в табл.3. При пневмониях, развившихся у лиц молодого возраста без серьезных предшествующих заболеваний, возбудителями чаще всего являются пневмококк, микоплазма, хламидия. Все эти микроорганизмы хорошо подавляются макролидами. Хламидийная и микоплазменная инфекции реже встречаются в пожилом возрасте, а частый у этих лиц

источник