Антиагрегант при бронхиальной астме

Антиагреганты – обязательный компонент лечения стенокардии напряжения II – IV функциональных классов и постинфарктного кардиосклероза. Это объясняется их механизмом действия. Представляем вашему вниманию список препаратов-антиагрегантов.

Ишемическая болезнь сердца сопровождается образованием на стенках артерий атеросклеротических бляшек. Если поверхность такой бляшки повреждается, на ней оседают клетки крови – тромбоциты, закрывающие образовавшийся дефект. При этом из тромбоцитов выделяются биологически активные вещества, стимулирующие дальнейшее оседание этих клеток на бляшке и образование их скоплений – тромбоцитарных агрегатов. Агрегаты разносятся по коронарным сосудам, приводя к их закупорке. В результате возникает нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда.
Антиагреганты блокируют биохимические реакции, приводящие к образованию тромбоцитарных агрегатов. Тем самым они предупреждают развитие нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда.

В современной кардиологии применяются следующие антиагреганты:

• Ацетилсалициловая кислота (Аспирин, Тромбо-асс, КардиАск, Плидол, Тромбопол);
• Дипиридамол (Курантил, Парседил, Тромбонил);
• Клопидогрел (Зилт, Плавикс);
• Тиклопидин (Аклотин, Тагрен, Тиклид, Тикло);
• Ламифибан;
• Тирофибан (Агростат);
• Эптифибатид (Интегрилин);
• Абциксимаб (РеоПро).

Существуют и готовые комбинации этих препаратов, например, Агренокс (дипиридамол + ацетилсалициловая кислота).

Это вещество подавляет активность циклооксигеназы – фермента, усиливающего реакции синтеза тромбоксана. Последний является значимым фактором агрегации (склеивания) тромбоцитов.
Аспирин назначается для первичной профилактики инфаркта миокарда при стенокардии напряжения II – IV функциональных классов, а также для предупреждения повторного инфаркта после уже перенесенного заболевания. Он используется после операций на сердце и сосудах для профилактики тромбоэмболических осложнений. Эффект после приема возникает в течение 30 минут.
Назначается препарат в виде таблеток по 100 или 325 мг длительно.
Побочные эффекты включают тошноту, рвоту, боли в животе, иногда – язвенное поражение слизистой желудка. Если у пациента исходно имелась язвенная болезнь желудка, при использовании ацетилсалициловой кислоты вероятно развитие желудочного кровотечения. Длительный прием может сопровождаться головокружением, головной болью или другими нарушениями функции нервной системы. В редких случаях возникает угнетение системы кроветворения, кровоточивость, поражение почек и аллергические реакции.
Ацетилсалициловая кислота противопоказана при эрозиях и язвах желудочно-кишечного тракта, непереносимости нестероидных противовоспалительных средств, почечной или печеночной недостаточности, некоторых болезнях крови, гиповитаминозе К. Противопоказанием является беременность, лактация и возраст младше 15 лет.
С осторожностью необходимо назначать ацетилсалициловую кислоту при бронхиальной астме и других аллергических заболеваниях.
При использовании ацетилсалициловой кислоты в малых дозах побочные эффекты ее выражены незначительно. Еще более безопасно применение препарата в микрокристаллизованных формах («Колфарит»).

Дипиридамол подавляет синтез тромбоксана А2, увеличивает содержание в тромбоцитах циклического аденозинмонофосфата, обладающего антиагрегантным эффектом. Одновременно он расширяет коронарные сосуды.
Дипиридамол назначают преимущественно при заболеваниях сосудов головного мозга для профилактики инсульта. Он показан также после операций на сосудах. При ишемической болезни сердца препарат обычно не используется, так как при расширении коронарных сосудов развивается «феномен обкрадывания» — ухудшение кровоснабжения пораженных участков миокарда за счет улучшения кровотока в здоровых тканях сердца.
Препарат применяют длительно, натощак, суточную дозу делят на 3 – 4 приема.
Дипиридамол применяют и внутривенно, во время проведения стресс-эхокардиографии.
Побочные эффекты включают диспепсию, покраснение кожи лица, головную боль, аллергические реакции, мышечные боли, снижение артериального давления и учащение сердцебиения. Дипиридамол не вызывает образование язв в желудочно-кишечном тракте.
Препарат не используется при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда.

Тиклопидин, в отличие от ацетилсалициловой кислоты, не влияет на активность циклооксигеназы. Он блокирует активность тромбоцитарных рецепторов, отвечающих за связывание тромбоцитов с фибриногеном и фибрином, в результате чего значительно уменьшается интенсивность тромбообразования. Антиагрегантный эффект наступает позднее, чем после приема ацетилсалициловой кислоты, но он более выражен.
Препарат назначается для профилактики тромбозов при атеросклерозе сосудов нижних конечностей. Его применяют для предупреждения инсультов у больных с цереброваскулярными заболеваниями. Кроме того, тиклопидин используется после операций на коронарных сосудах, а также при непереносимости или противопоказаниях к применению ацетилсалициловой кислоты.
Препарат назначают внутрь во время еды два раза в день.
Побочные эффекты: диспепсия (нарушение пищеварения), аллергические реакции, головокружение, нарушение функции печени. В редких случаях возможно появление кровоточивости, лейкопении или агранулоцитоза. Во время приема лекарства необходимо регулярно контролировать функцию печени. Тиклопидин нельзя принимать вместе с антикоагулянтами.
Лекарство нельзя принимать во время беременности и лактации, болезнях печени, геморрагическом инсульте, высоком риске кровотечения при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.

Препарат необратимо блокирует агрегацию тромбоцитов, предотвращая осложнения атеросклероза коронарных сосудов. Его назначают после перенесенного инфаркта миокарда, а также после операций на коронарных сосудах. Клопидогрел более эффективно, чем ацетилсалициловая кислота, предупреждает инфаркт миокарда, инсульт и внезапную коронарную смерть у больных с ишемической болезнью сердца.
Препарат назначается внутрь один раз в день независимо от приема пищи.
Противопоказания и побочные эффекты препарата те же, что у тиклопидина. Однако клопидогрел реже оказывает неблагоприятное воздействие на костный мозг с развитием лейкопении или агранулоцитоза. Препарат не назначают детям до 18 лет.

В настоящее время ведется поиск препаратов, эффективно и избирательно подавляющих агрегацию тромбоцитов. В клинике уже применяется ряд современных средств, блокирующих тромбоцитарные рецепторы – ламифибан, тирофибан, эптифибатид.
Эти препараты вводятся внутривенно при остром коронарном синдроме, а также во время чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики.
Побочные эффекты включают развитие кровоточивости и тромбоцитопению.
Противопоказания: кровотечения, аневризмы сосудов и сердца, значительная артериальная гипертензия, тромбоцитопения, печеночная или почечная недостаточность, беременность и лактация.

Это современный антиагрегант, являющийся синтетическим антителом к тромбоцитарным IIb/IIIa рецепторам, отвечающим за их связывание с фибриногеном и другими адгезивными молекулами. Препарат вызывает выраженный антитромботический эффект.
Действие препарата при внутривенном введении наступает очень быстро, но длится недолго. Его используют в виде инфузии совместно с гепарином и ацетилсалициловой кислотой при остром коронарном синдроме и операциях на коронарных сосудах.
Противопоказания и побочные эффекты препарата те же, что и у блокаторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов.

источник

В.В.Косарев, С.А.Бабанов
ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), являющаяся одной из важнейших медицинских проблем XXI века, известна человечеству на протяжении многих столетий. Еще в 1772 г. английский врач У.Геберден (W.Heberden) в своем докладе Лондонскому Королевскому обществу подробно и точно охарактеризовал клиническую картину грудной жабы (геберденова грудная жаба — angina pectoris): «. У тех, кто подвержен ей [грудной жабе], при ходьбе, особенно после еды, возникают болезненные, наиболее неприятные ощущения в груди, которые, кажется, отнимут жизнь, если только усилятся или продолжатся, но стоит остановиться, как эта скованность исчезает. Во всех других отношениях пациенты в начале этой болезни чувствуют себя хорошо и, как правило, отсутствует укороченное дыхание, от которого это состояние полностью отличается». Геберден отмечал, что стенокардия может возникнуть при дефекации, волнении, в покое, в положении лежа; зимой заболевание протекает тяжелее, чем летом, и им чаще болеют пожилые мужчины с избыточной массой тела; описывал иррадиацию боли в левую руку и случаи внезапной смерти во время приступа. В 1909 г. на I съезде российских терапевтов было дано классическое описание клинической картины инфаркта миокарда (ИМ) в докладе выдающихся русских терапевтов В.П.Образцова и Н.Д.Стражеско «К симптоматологии и диагностике тромбоза коронарных артерий». В настоящее время в начале XXI века тромботические осложнения атеросклероза (ИБС, ИМ, инсульт) являются ведущими среди заболеваний, характеризующих фенотип современного больного, наряду с сахарным диабетом и хронической обструктивной болезнью легких. Ежегодно в Российской Федерации от сердечнососудистых заболеваний умирают более 1 млн человек, т.е. примерно 700 человек на 100 тыс. населения. ИБС часто развивается у трудоспособных, творчески активных лиц, существенно ограничивая их социальную и трудовую активность, усугубляя социально-экономические проблемы в обществе [1-3].

Для ИБС характерны структурные патоморфологические изменения. Доказано, что склеротические бляшки, часто с тромботическими наложениями, располагаются обычно в проксимальном отделе коронарного сосуда. Поражаются передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии (60%), правая коронарная артерия (40%) и огибающая ветвь левой коронарной артерии (24,3%). Прогрессирование ИБС связано с появлением новых атероматозных бляшек, изъязвлением, разрывом и кровоизлиянием в уже сформированные бляшки, углублением расстройства свертывающей системы крови с образованием тромбов. При повреждении эндотелия сосудов разной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого -критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). Обострение заболевания, возникновение ишемического приступа, как правило, провоцируется физической нагрузкой, психоэмоциональным стрессом, которые вызывают активизацию симпатико-адреналовой системы, увеличение нагрузки на сердце и повышение гистотоксического эффекта катехоламинов. Основой снижения заболеваемости и смертности при ИБС является борьба с управляемыми факторами риска заболевания. Так, еще в классическом Фрамингемском исследовании, начатом в США в 1949 г., показано, что риск развития ИБС связан с повышенным артериальным давлением, высоким уровнем холестерина, курением, нарушением толерантности к глюкозе и гипертрофией левого желудочка [Результаты Фрамингемского исследования. См. на интернет-сайте Национального сердечного института (США) — 1998.

В настоящее время выделено более 200 факторов риска ИБС, из них наиболее существенными по распространению и значимости воздействия на отдельные патогенетические механизмы ИБС являются нарушение липидного обмена (среди больных ИБС распространена дислипидемия II и III типа, по Фредриксону, при которой в сыворотке крови преобладают β- и пре-β-липопротеиды), артериальная гипертензия, малоподвижный образ жизни, ожирение, хронический стресс. Сочетание у одного человека нескольких факторов риска значительно повышает опасность заболевания ИБС и, как правило, отягощает ее течение.

Основу фармакотерапии ИБС составляют антиангинальные препараты, лечебный эффект которых является преимущественно гемодинамическим и обусловлен влиянием на функциональные свойства миокарда и коронарный кровоток, что в итоге сводится к уменьшению потребности миокарда в кислороде за счет гемодинамической разгрузки сердца посредством улучшения коронарной перфузии и путем депонирования крови в периферическом сосудистом русле. Антиангинальные препараты восстанавливают в условиях стенозирования коронарных артерий баланс между метаболическими потребностями миокарда и коронарным кровотоком. Критерием эффективности антиангинальной терапии считается полное или почти полное устранение приступов стенокардии при привычном образе жизни больного. Коронарорасширяющим действием обладают нитраты [впервые использованы для фармакотерапии стенокардии Уильямом Мерреллом (William Murrell) в 1876 г.], β-адреноблокаторы, антагонисты кальция. Также в терапии ИБС применяются холестеринснижающие препараты (статины, фибраты), современные антиагреганты. Холестеринснижающие препараты используются при ИБС для снижения скорости развития существующих атеросклеротических бляшек и профилактики возникновения новых. Доказано положительное влияние статинов на продолжительность жизни, также эти препараты уменьшают частоту и тяжесть сердечно-сосудистых событий. Целевой уровень холестерина у больных ИБС должен быть ниже, чем у лиц без ИБС, и равняется 4,5 ммоль/л. Целевой уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у больных ИБС — 2,5 ммоль/л.

Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запускают коагуляционный каскад и составляют основу формирования артериального тромба. Таким образом, тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования делает патогенетически оправданным проведение долговременной антитромботической терапии при ИБС. Назначение антиагрегантов при отсутствии противопоказаний является обязательным звеном терапии пациентов с разными клиническими проявлениями атеротромбоза и прежде всего при ИБС, атеросклеротическом стенозе коронарных артерий. Антиагреганты препятствуют агрегации тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию к эндотелию сосудов. Антиагреганты облегчают деформирование эритроцитов при прохождении через капилляры, улучшают текучесть крови (табл. 1).

Этапы тромбоцитарно-сосудистой коагуляции

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, применяемых в терапии ИБС. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности? включает сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А₂, антагонисты рецепторов тромбоксана А₂, ингибиторы IIIα/IIβ-рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Так, в настоящее время не получено доказательств пользы от назначения дипиридамола как в виде монотерапии, так и в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или тиенопиридинами у больных ИБС. Считается, что он характеризуется относительно низкой антитромбоцитарной активностью и риском развития синдрома «обкрадывания» с возможным ухудшением клинической симптоматики стенокардии. Вторая группа составляет основу современной антитромбоцитарной терапии: непрямые антикоагулянты (варфарин, аценокумарол), ингибиторы циклооксигеназы -ЦОГ (АСК), блокаторы рецепторов аденозиндифосфата — АДФ (клопидогрел, тиклопидин) и блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) [3]. Применение непрямых антикоагулянтов (варфарин, аценокумарол) оправдано у пациентов высокого риска сосудистых осложнений (с перенесенным крупноочаговым ИМ передней локализации, при наличии сердечной недостаточности, признаков внутрисердечного тромбоза, эпизодов тромбоэмболических осложнений в анамнезе, мерцательной аритмии, тромбоза глубоких вен голеней; табл. 2).

Классификация антиагрегантов

АСК — наиболее старый и известный антиагрегант, является нестероидным противовоспалительным средством (группа производных салициловой кислоты), используется в медицинской практике более 100 лет. Его дезагрегационные свойства обнаружены в 1950 г. Механизм его действия связан с блокадой ЦОГ тромбоцитов, вследствие чего в тромбоцитах блокируется синтез ТхА₂ — мощного индуктора агрегации тромбоцитов. Его профилактически назначают для предотвращения дальнейшего тромбообразования, способного повторно закупорить поврежденную или другую артерию.

Начиная с 1980-х гг. аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC,ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снижать риск развития острого ИМ и острой коронарной смерти на 41-70% [4].

Доказана эффективность аспирина при всех формах ИБС (остром коронарном синдроме, остром ИМ, после перенесенного инфаркта, стабильной стенокардии, после аортокоронарного шунтирования и ангиопластики), при ишемическом инсульте и после перенесенного ишемического инсульта, при поражении периферических артерий.

По данным метаанализа 287 исследований, включавших более 200 тыс. пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, проведенного группой экспертов Antithrombotic Trialists Collaboration (2002 г.) [5, 6], длительный прием АСК (75-325 мг/сут) снижает суммарную частоту ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 23%. При остром ишемическом инсульте аспирин вообще является единственным (безальтернативным) антиагрегантом, эффективность которого доказана. Кроме того, только аспирин рекомендован для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Однако, блокируя лишь один путь активации тромбоцитов, связанный с ингибированием ЦОГ и образованием тромбоксана А₂, аспирин, безусловно, не может решить все проблемы антитромботической терапии больных с острым коронарным синдромом [7].

Кроме того, в ряде независимых исследований острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST на электрокардиограмме — ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при остром коронарном синдроме частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% — среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для D.Bhatt и E.Topol (2003 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [8, 9]. Нельзя также забывать и тот факт, что, по мнению разных авторов, количество резистентных к АСК лиц колеблется от 5 до 40%, при этом число резистентных к АСК пациентов наиболее велико среди больных с обострениями ИБС, развившимися на фоне его постоянного применения. Имеются основания полагать, что количество резистентных к АСК больных возрастает по мере увеличения длительности его применения. В настоящее время выделяют следующие основные причины развития клинической и лабораторной резистентности к АСК [10]: снижение биодоступности АСК (неадекватная доза препарата: снижение абсорбции или повышенный метаболизм препарата), нарушение связывания с ЦОГ-1 (одновременный прием с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, которые затрудняют доступ АСК к рецепторам ЦОГ-1), наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксана А₂ (эндотелий сосудов, моноцитарная/макрофагальная ЦОГ-2), альтернативные пути активации тромбоцитов (индуцированная эритроцитами, стимуляцией коллагена, АДФ, адреналина, тромбиновых рецепторов на тромбоцитах), повышенный «кругооборот» тромбоцитов (повышенная продукция и выброс тромбоцитов костным мозгом в ответ на стресс, например, после аортокоронарного шунтирования), генетический полиморфизм (ЦОГ-1, ЦОГ-2, синтетазы тромбоксана А₂ и других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты и факторов гемостаза), потерю антитромбоцитарного эффекта АСК при длительном применении, гиперлипидемию, табакокурение. Проблему резистентности к АСК усложняет тот факт, что надежных тестов для подтверждения аспиринорезистентности в настоящее время не существует.

Кроме того, одной из проблем, связанных с длительным применением АСК, является повреждение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), особенно желудка. АСК подавляет активность фермента ЦОГ, защищающего слизистую оболочку желудка путем синтеза простагландина PgE2, что приводит к таким побочным эффектам, как формирование язв слизистой оболочки желудка и кровотечение. Достаточно длительное время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм АСК. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина, покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина. Кроме того, выражены противопоказания для приема АСК: тяжелая аллергия в виде приступов бронхоспазма (в том числе бронхиальная астма, сочетающаяся с полипозной риносинусопатией и непереносимостью препарата, -«аспириновая астма»); гемофилия и тромбоцитопении; активное кровотечение, в том числе кровоизлияния в сетчатку; эрозивно-язвенные процессы в ЖКТ или другие источники кровотечения из ЖКТ или мочевых путей; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертония; тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

Таким образом, препаратами выбора и наиболее рекомендуемой в настоящее время базовой группой антиагрегантов, применяемых при ИБС, являются антагонисты рецепторов АДФ. Известно, что все медиаторы, активирующие тромбоциты, стимулируют высвобождение АДФ, который запускает каскад процессов, включая дальнейшую активацию и агрегацию тромбоцитов. Основными применяемыми в настоящее время антитромбоцитарными препаратами из данной группы являются тиклопидин и клопидогрел. Оба эти препарата тормозят вызываемую АДФ агрегацию тромбоцитов. Тиклопидин впервые появился в 1978 г. Рекомендуемая доза тиклопидина составляет 250 мг 2 раза в день во время еды.

Широкому применению тиклопидина препятствуют побочные явления: со стороны ЖКТ (понос, боль в животе, тошнота и рвота), аллергические реакции, нейтропения (около 2,5% больных), агранулоцитоз (0,8% больных), панцитопения, нарушение функции печени, крапивница, эритематозная сыпь, повышение содержания ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности. При назначении тиклопидина рекомендуют проводить анализ крови с определением содержания нейтрофилов и тромбоцитов каждые 2 нед в первые 3 мес лечения. Нейтропения обычно исчезает через 1-3 нед после отмены препарата, при тромботической тромбоцитопенической пурпуре требуется немедленное обменное переливание плазмы крови. Препарат отменяют за 10-14 дней до плановой хирургической операции. Выражены и противопоказания для приема тиклопидина: геморрагические диатезы, в том числе геморрагические инсульты; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз в анамнезе, тяжелые поражения печени, гиперчувствительность к препарату, беременность и кормление грудью. В настоящее время специалисты не проявляют энтузиазма в отношении тиклопидина и указывают, что более благоприятные характеристики безопасности и подтвержденная эффективность Лопирела (клопидогрела) делают этот препарат в настоящее время ведущим антитромботическим средством при ИБС и других проявлениях атеротромбоза.

Клопидогрел — наиболее известный представитель группы тиенопиридинов, механизм антиагрегантного действия которых связан с необратимым ингибированием P2Y12-рецепторов к АДФ, расположенных на мембране тромбоцитов. Клопидогрел, как и другие представители данной группы, — тиклопидин и прасугрель, относится к пролекарствам. Образование метаболитов, обладающих антитромбоцитарной активностью, происходит в печени. Клопидогрел в отличие от тиклопидина при назначении в нагрузочной дозе 300-600 мг способен быстро достигать терапевтической концентрации и, следовательно, обеспечивать быстрое ингибирование функции тромбоцитов. Также клопидогрел выгодно отличается от тиклопидина меньшей частотой возникновения побочных эффектов, наиболее значимыми из которых являются кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения [13]. Существует также препарат прасугрель — новый представитель данной группы, однако он до настоящего времени изучен мало [14].

Показанием к применению клопидогрела являются профилактика атеротромбоза у больных, перенесших ИМ, ишемический инсульт, или с диагностированным заболеванием периферических артерий; у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q на ЭКГ), в комбинации с АСК.

Начиная с конца 1990-х годов в США и Европе клопидогрел назначается для снижения риска атеросклеротических осложнений (ИМ, инсульт, смерть по причине сосудистого заболевания) у больных атеросклерозом, которые недавно перенесли инсульт, ИМ или которые страдают диагностированным заболеванием периферических артерий. При этом главным недостатком оригинального клопидогрела остается его высокая стоимость, поэтому появление его генериков может только приветствоваться при условии их биоэквивалентности оригинальному препарату. Одним из интересных генериков клопидогрела является препарат Лопирел (компания «Актавис»), доказательства фармакокинетической биоэквивалентности которого получены при проведении исследования в Канаде. Несомненным преимуществом Лопирела также является оптимальное соотношение стоимость-эффективность.

Лопирел является антиагрегантным средством, специфическим и активным ингибитором агрегации тромбоцитов, оказывает коронародилатирующее действие. Избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами на тромбоцитах и активацию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Лопирел уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность ФДЭ, необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней). Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект препарата сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения). Абсорбция Лопирела высокая, биодоступность высокая, концентрация в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Связь с белками плазмы — 94-98%. Метаболизируется клопидогрел в печени. Основной метаболит клопидогрела — неактивное производное карбоксиловой кислоты, TC_max которого после повторных пероральных доз 75 мг достигается через 1 ч (C_max — около 3 мг/л). Выводится клопидогрел почками в 50%, через кишечник — в 46% (в течение 120 ч после введения). T_1/2 основного метаболита после разового и повторного приема — 8 ч. Концентрация выделяемых почками метаболитов — 50%. Концентрация основного метаболита в плазме после приема 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (креатинкиназа 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (креатинкиназа от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

Клопидогрел был одобрен к широкому применению, исходя из результатов исследования CAPRIE* (клопидогрел по сравнению с АСК у пациентов с повышенным риском ишемических событий) [11]. Это было крупное международное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах по сравнению клопидогрела (прием дозы 1 раз в день) с АСК (325 мг 1 раз в день). Всего рандомизированы 19 185 пациентов, период наблюдения составил от 1 года до 3 лет (в среднем 1,91 года). В исследование включили пациентов трех групп: недавно перенесших ИМ (за последние 35 дней), недавно перенесших ишемический инсульт (минимум через 7 дней после его диагностирования и в течение 6 мес после диагностирования) и пациенты с объективно установленным заболеванием периферических сосудов. Результаты данного исследования показали, что частота развития одного или более событий из составной конечной точки (ИМ, инсульт или смерть по причине сосудистого заболевания) в группе АСК составляет 5,83% в год, а в группе клопидогрела — только 5,32% в год. Эта разница была статистически достоверной (p

Исследование COMMIT является крупнейшим из проведенных в последние годы клинических испытаний в области фармакотерапии у больных ИМ. Его целью была оценка эффективности терапии клопидогрелем и метопрололом [13]. В исследование были включены 45 852 пациента, поступивших в 1250 госпиталей Китая с клинической картиной острого ИМ, возникшей в пределах 24 ч от начала симптомов заболевания, и подъемом сегмента ST/блокадой левой ножки пучка Гиса (93%) или депрессией сегмента ST (7%) на ЭКГ. В группу приема аспирина рандомизирован 22 891 больной, аспирина и клопидогрела — 22 961. Клопидогрел не назначался в нагрузочной дозе, все пациенты получали препарат по 75 мг/сут до дня выписки и не более 4 нед. Назначение комбинированной терапии приводило к достоверному снижению риска смерти, ИМ и инсульта на 9%, общей смертности на 7% по сравнению с аналогичными показателями при приеме аспирина. В переводе на абсолютные величины польза от комбинированной терапии составила 9 предотвращенных сосудистых событий на 1000 пациентов, пролеченных в течение 2 нед. Следует отметить, что несмотря на отсутствие первой нагрузочной дозы эффект от добавления клопидогрела проявлялся уже с 1х суток лечения (снижение риска сосудистых событий на 11% главным образом за счет снижения общей смертности). Применение комбинированной терапии не приводило к увеличению числа жизнеугрожающих кровотечений у пациентов, включенных в исследование. В 2005 г. выпущены рекомендации Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца по чрескожным коронарным инвазивным вмешательствам [19] (затем без существенных изменений они вошли в Дополнение к указанным рекомендациям 2007 г. [20]), а также рекомендации Европейского кардиологического общества [21]. В соответствии с этими рекомендациями клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг должен быть принят за 24 ч до ангиопластики. После инвазивной процедуры следует продолжать прием клопидогрела и АСК в течение 1 мес (если был имплантирован металлический стент) или в течение 12 мес (в случае имплантации стента с лекарственным покрытием). Вместе с тем ряд аспектов применения клопидогрела при инвазивных вмешательствах требует дальнейшего изучения. Так, окончательно не определено, какой должна быть эффективная нагрузочная доза клопидогрела перед экстренной и плановой реваскуляризацией у лиц, ранее не получавших этот препарат. Всероссийское научное общество кардиологов в 2007 г. рекомендовало использовать комбинацию аспирина и клопидогрела всем больным с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на ЭКГ независимо от проведения реперфузионной терапии (за исключением случаев, когда необходима срочная операция аортокоронарного шунтирования) [14]. Годовые результаты исследования CREDO подтвердили преимущества комбинированной антитромбоцитарной терапии: частота смерти, ИМ, инсульта достоверно снизилась на 27% [15].

Исследование CLARITY (CLоpidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY) открыло новые возможности применения клопидогрела. Известно, что проводимый, согласно стандартам лечения острого ИМ с подъемом сегмента ST, тромболизис оказывается успешным немногим более чем у половины больных, причем у части больных даже после успешного тромболизиса развивается реокклюзия инфарктсвязанной коронарной артерии. Полагают, что это, может быть, связано с повышением активности тромбоцитов под действием тромболитиков.

В исследование CLARITY были включены больные (n=3491), доставленные в стационар в течение 12 ч от появления симптомов со стойким подъемом сегмента ST. Половине больных дополнительно к АСК и тромболитику назначался клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем — 75 мг/сут), половине — плацебо. Через несколько дней всем больным проводили коронарную ангиографию. Первичная комбинированная конечная точка включала в себя зарегистрированную при коронарографии окклюзию инфарктсвязанной артерии, смерть, рецидив ИМ. Частота достижения первичной конечной точки в группе плацебо составила 21,7%, в группе клопидогрела — 15%, т.е. в группе клопидогрела события, составляющие конечную точку, развивались на 36% реже (p 9 /л), гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия/панцитопения. Иногда при бесконтрольном применении препарата возможны кровотечения разной локализации и интенсивности. Перед оперативным вмешательством прием Лопирела следует прекратить за 5-7 дней. В случае необходимости эффект Лопирела может быть устранен переливанием тромбоцитной массы.

Взаимодействие Лопирела с другими лекарственными препаратами
Совместное применение Лопирела с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечения. Лопирел потенцирует действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Одновременное применение Лопирела и гепарина не требует коррекции дозы последнего и не влияет на антиагрегантное действие Лопирела. Фармакодинамическая активность Лопирела практически не изменяется при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами. Подобно другим антитромботическим препаратам клопидогрел следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, оперативных вмешательств или патологических состояний, а также в случае комбинированного применения клопидогрела с АСК, нестероидными противовоспалительными средствами, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или тромболитиками.

Таким образом, одним из ведущих направлений в фармакотерапии ИБС, профилактики развития ИМ являются рациональное назначение дезагрегантов [15, 17] и прежде всего Лопирела. Важное значение имеет увеличение числа пациентов с атеротромбозом, получающих с профилактической целью современные антитромбоцитарные препараты (Лопирел), что улучшит прогноз при данной патологии, для чего необходимо более широкое информирование врачей и пациентов о современных антиагрегантах и их клинико-экономической эффективности с позиций доказательной медицины и фармакоэкономического анализа.

1. Гусев Е.И., Скворцова ВИ. Ишемия головного мозга. М., 2001.
2. Бабанов СА. Профессия и стресс: синдром эмоционального выгорания. Справ. поликлин. врача. 2010; 1.
3. Косарев В.В., Бабанов СА, Астахова А.В. Фармакология и лекарственная терапия. Под ред. В.К.Лепахина. М.: Экс-мо, 2009.
4. Шальнова С.А., Деев А. Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции. Кардиоваск. тер. и проф. 2005; 4 (1): 4-9
5. Остроумова О.Д. Возможности применения кардиомагнила у пациентов с сахарным диабетом. РМЖ. 2004; 12 (5): 350.
6. Панченко ЕП. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Cons. Med. 2001; 3 (10): 472.
7. Bhatt DL, Topol EJ. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy. Nature Rev 2003; 2:15.
8. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.
9. Mehta S, Ysuf S, Peters R et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin fallowed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358:527.
10. Ушкалова ЕА. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение. Фарматека. 2006; 13:35-41.
11. CAPRIE steering committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348:1329-39.
12. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST elevation. The CURE trial investigators N Engl J Med 2001; 345:494-502.
13. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366:1607-21.
14. Bcepoccийское научное общество кардиологов. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации.М., 2007.
15. Steinhubl SR, Berger PB et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneus coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2411-20.
16. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation N Engl J Med 2005; 352: 1179-89.
17. Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. Рац. фармакотер. в кардиол. 2008; 4 (3): 111-28.
18. Драпкина ОМ., Каименков А.В., Ивашкин В.Т. Роль современных антитромботических препаратов в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваск. тер. и проф. 2006; 5 (7): 124-30.
19. ACC/AHA/SCAI2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr et al. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention. Circulation 2006; 113 (7): el66-286.
20. 2007 focused update of the ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice guidelines. King SB 3rd, Smith SC Jr, Hirshfeld JW Jr et al. J Am Coll Cardiol 2008; 51 (2): 172-209.
21. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The task force for percutaneous coronary interventions of the European Society of Cardiology. EHJ 2005; 26: 804-7.

источник

Антиагреганты — это группа медикаментозных лекарственных средств, которые препятствуют тромбированию артерий.

Данные препараты действуют в момент коагуляции крови и угнетают процесс по соединению пластинок крови.

В этом случае не происходит свёртывания плазмы крови. Механизм действия данной группы зависит препарата, который создает антиагрегантный эффект.

Антиагреганты — это медикаментозные препараты, которые могут повлиять на систему гемостаза человеческого организма и приостановить повышенную коагуляцию плазмы крови.

Данная группа медикаментов приостанавливает повышенное синтезирование молекул тромбина, а также факторов, которые провоцируют тромбообразование в артериях.

Наиболее частое применение антиагрегантов при заболеваниях системы кровотока, а также при патологиях сердечного органа.

Тормозит агрегацию молекул тромбоцитов, антиагрегант предохраняет сосуды от их закупоривания кровяными сгустками, а также не дают пластинам тромбоцитов приклеиваться к стенкам артерий.

В начале прошлого века появились медикаментозные препараты группы антиагрегантов и группы антикоагулянтов.

В середине прошлого века, препараты, которые разжижали кровь, имели в своем составе вещество кумарин.

Лекарственный препарат не давал возможность образовываться тромбам в сосудах.

После этого появились антикоагулянты и антиагреганты, что задействовались в профилактических мерах при отклонениях сосудистой системы и сердечного органа.

Назначают антиагрегантные средства больным, у которых существует патология системы сосудов и высокий риск образования в них тромбов.

Когда в организме происходит травма и открывается кровотечение, тогда система гемостаза срабатывает моментально — молекулы эритроцитов соединяются с молекулами тромбоцитов, от этого происходит сгущение плазмы крови, и данные сгустки помогают остановке кровотечения.

Но случаются ситуации в сосудистой системе, когда воспаление происходит внутри сосуда по причине его поражения атеросклеротическими бляшками, тогда тромбоциты могут образовывать тромбы внутри поражённого сосуда.

В данном случае антиагреганты препятствуют приклеиванию тромбоцитов к эритроцитам и делают это довольно мягко.

Антикоагулянты — это более сильные препараты, которые приостанавливают процесс коагуляции в составе плазмы крови, и не позволяют развиваться процессу свёртывания плазмы крови.

Данную группу препаратов назначают при варикозном расширении вен, при заболевании артерий — тромбоз, при опасности возникновения инсульта, а также в целях профилактических мероприятий вторичного инфаркта миокарда, или после случившегося его приступа.

Патологии, для которых нужно принимать антиагреганты:

• ишемическая болезнь сердца (ИБС);
• атаки ишемического характера транзиторного типа;
• отклонения в кровотоке мозговых сосудов головного мозга;
• после перенесённого приступа ишемического типа инсульта;
• профилактика инсультов;
• артериальная гипертензия — гипертония;
• после хирургического оперативного вмешательства на сердечном органе;
• болезни нижних конечностей облитерирующего характера.

У всех медицинских препаратов есть противопоказания. При приеме антиагрегантов это:

• язвенная болезнь пищеварительного тракта;
• язва в 12-перстной кишке;
• геморрагические высыпания;
• нарушения в функциональности клеток печени и почечного органа;
• недостаточность органа — сердца;
• приступ инсульта в геморрагической форме;
• период внутриутробного формирования малыша;
• период вскармливания ребенка грудью.

Антиагреганты сами могут спровоцировать язвенную болезнь желудка.

При употреблении при астме бронхиального характера, антиагреганты могут вызвать бронхиальный спазм, что станет тяжелым осложнением данной патологии.

Частые побочные эффекты от приема антиагрегантов проявляются в:

• боль в голове;
• тошнота, иногда сильная, что может спровоцировать рвоту;
• кружение головы;
• гипотония;
• кровотечения, которые возникают от малых травм;
• аллергия.

Все медикаменты группы антиагрегантов разделяются на категории (группы):

• медикаменты группы АСК (ацетилсалициловой кислоты) — медикаментозные препараты Тромбо-АС, средство Аспирин кардио, медикамент Аспикор, а также КардиАСК;
• препараты с дезагрегатным эффектом — блокаторы рецепторов типа АДФ (препарат Клопидогрел, дезагрегант Тиклопидин);
• группа лекарств имеющих антиагрегантное действие — ингибиторы фосфодиэстеразы (средство Трифлузал, а также Дипирамидол);
• группа лекарственных средств дезагреганты — блокаторы ГПР (рецепторов гликопротеинового типа) — препарат Ламифибан, медикамент Эптифибатид, средство Тирофибан;
• ингибиторы синтезирования арахидоновой кислоты — лекарство Индобуфен, лекарственное средство Пикотамид;
• блокаторы тромбоксановых рецепторов — препарат Ридогрел;
• лекарственные препараты, которые в своем составе имеют действующее вещество Гинкго Билоба — это медикамент Билобил, а также препарат Гинос и Гинкио.

Также к антиагрегантным средствам относят целебные растения:

• каштан конского вида;
• ягода черника;
• растение солодка (корень);
• чай зелёный;
• имбирь;
• соя во всех ее применениях;
• растение клюква;
• чеснок, а также лук;
• женьшень (корень);
• гранат (сок);
• трава зверобой.

К антиагрегантам относится витамин Е, содержащий такие же активные действия.

Антиагреганты делятся на два вида препаратов:

• тромбоцитарные медикаментозные препараты;
• эритроцитарные лекарственные средства.

Тромбоцитарный вид препаратов — это медикаментозные препараты, что способны остановить агрегацию молекул тромбоцитов. Самым известным медикаментом данного вида, является Аспирин, или же АСК (ацетилсалициловая кислота).

Эти препараты нужно принимать длительным медикаментозным курсом (дезагрегантная терапия). Потому что Ацетилсалициловая кислота дает разжижающий эффект только от длительного применения.

Прием лекарств, имеющие в основе активное вещество ацетилсалициловая кислота, необходимо пить не меньше месяца.

При воздействии Аспирина происходит замедление в слипании пластинок тромбоцитов, что замедляет процесс свертывания крови.

Аспирин — это самый распространённый в применении антиагрегант тромбоцитарного типа.

Также сфера применения аспирина — это его противовоспалительные свойства и жаропонижающее действие.

Механизм действия данного антиагреганта связано с понижением активности в синтезировании молекул тромбоксана А2. Данное вещество находится в составе молекулы тромбоцита.

Если принимать Аспирин длительное время, тогда его воздействия начнётся на некоторые другие коагуляционные факторы, что усилит разжижающий эффект.

Довольно часто аспирин назначают в профилактических мероприятиях тромбоза. Принимать его необходимо только после приема пищи, потому что данный антиагрегант сильно раздражает стенки желудка.

Аспирин не предназначен для самолечения. Принимать его необходимо по назначению доктора, а также при постоянном контроле коагуляционного процесса системы гомеостаза.

Побочные свойства влияния на организм препарата Аспирин:

• болезненные ощущения в желудке;
• сильная тошнота, которая может вызвать рвотное выделение из желудка;
• патологии ЖКТ;
• язва системы пищеварения;
• боль головы;
• аллергия виде высыпания на кожных покровах;
• нарушения функциональности почек;
• нарушается работоспособность клеток печени.

Тиклопидин сильнее антиагрегант, чем Аспирин. Данный препарат рекомендовано принимать при:

• заболевании тромбозе;
• ИБС (ишемической болезни сердца);
• коронарной недостаточности;
• атеросклерозе, с явной симптоматикой болезни;
• тромбоэмболии;
• инфаркте миокарда — постинфарктный период.

Препарат не раздражает слизистую желудка и кишечника, поэтому в профилактических целях данное средство можно принимать.

Также к тромбоцитарным медикаментозным препаратам группы антиагреганты относится Курантил (Дипиридамол).

Лекарство способно расширять сосуды, и понижать индекс артериального давления. Кровоток в системе начинает двигаться с большей скоростью, клетки организма больше получают кислорода. Этот процесс тормозит молекулярную агрегацию тромбоцитов.

Такой медикаментозный эффект необходим при сердечном приступе, вызванном стенокардией, для того чтобы максимально расширить коронарные артерии для купирования приступа..

Ридогрел — это антиагрегант комбинированного воздействия на синтезирование молекул тромбоцитов. Препарат из группы блокаторов антагонистов рецепторов Тромбоксана А2 одновременно занимается блокированием данных рецепторов, а также снижает синтезирование данного фактора.

Клинические исследования доказали, что препараты Ридогрел по своим свойствам ни чем не отличаются от лекарства ацетилсалициловая кислота.

Современные применяемые препараты тромбоцитарного типа антиагрегантов

Эритроцитарный тип группы препаратов антиагрегантов

Свойства данных медикаментозных средств в подавлении синтезирования молекул эритроцитов. К таким препаратам относятся:

• Антиагрегант Трентал (Пентоксифиллин). Улучшает реологическое действие состава крови. Молекулы эритроцитов получают более гибкую структуру и при данной способности они способны проходить в каждые капилляры. Клетки плазмы крови не приклеиваются друг к другу, и кровь становится более жидкой. Эффективность данного препарата наступает спустя 30 календарных дней после приема. Данный препарат назначают при болезнях в системе кровотока. В постинфарктном состоянии, данный препарат противопоказан;
• Антиагрегант Реополиглютин. Данное лекарственное средство по своим функциям не уступает Тренталу, только имеет менее выраженные побочные действия и менее опасен.

Клиническая фармакология для разжижжения крови предлагает для современной медицины применение комплексных препаратов.

В комплексы препаратов включены разного типа антиагреганты, при котором фармакологическое свойство одного усиливается другим. Данные лекарственные препараты имеют направленный спектр действия.

Перечень наиболее применяемых комплексов антиагрегантов:

• антиагрегант Кардиомагнил — в составе Аспирин и магний;
• препарат Магникор — состав Аспирин и магний;
• лекарство Агренокс — в комплексе Дипирамидол с Аспирином;
• антиагрегант Аспигрель — в составе средства Клопидогрел, а также Аспирин;
• лекарство Комби-АСК — по составу идентичен Кардиомагнилу.

Прием антиагреганта ни в коем случае нельзя в качестве самолечения. Только лечащий доктор может подобрать необходимые лекарственные средства, расписать схему антиагрегантной терапии и прописать индивидуальную дозировку.

Данная группа препаратов имеет ряд противопоказаний, поэтому их прием нужно начинать только после диагностического исследования патологии и постановке точного диагноза сосудистой системы.

Если побочное действие препарата ярко выражено, или же появилась аллергическая реакция, тогда необходимо прервать приём и направиться на консультацию к доктору.

Профильные специалисты, назначающие прием антиагрегантов:

• доктор кардиолог — при патологиях сердечного органа;
• врач-невролог — при заболеваниях сосудистой системы головного мозга;
• сосудистый хирург, или же флеболог — при сосудистых поражениях в конечностях.

Использовать в лечении антиагреганты необходимо длительный период времени и строго соблюдать прописанную дозировку. Превышать дозу ни в коем случае нельзя — это чревато кровотечениями.

При самостоятельном снижении дозировки, препараты не будут защищать ваши вены от тромбоза. Самостоятельно отменять антиагреганты — запрещено.

Антиагреганты применяются в качестве профилактических мероприятий:

• как вторичные профилактические меры инфаркта миокарда;
• тромбирования артерий периферической сферы;
• для профилактики тромбоза при хирургическом вмешательстве в аорту методикой шунтирования;
• для профилактических мер при пластической операции периферического типа сосудов;
• профилактика тромбоэмболии;
• предотвращение осложнений при фибрилляции предсердий;
• после имплантации сердечных клапанов;
• при церебральной ишемии транзиторного типа;
• профилактические мероприятия повторного приступа инсульта;
• при патологии сосудов периферического отдела.

Помимо приема антикоагулянтов для поддержания в нормальном состоянии систему кровотока, также необходимо:

• изменить свой образ проживания;
• отказаться от приема алкоголя:
• бросить курить;
• заниматься активным отдыхом — во избежание застойной крови;
• культура питания — отказаться от большого количества мучных изделий и жирного мяса, а ввести в рацион питания больше овощей, зелени и фруктов;
• прогулки на свежем воздухе не только способствуют укреплению сосудов и нормализуют состав крови, но и наполняют организм положительными эмоциями.

Строго придерживаться правил приема антикоагулянтов, если необходимо заменить препараты, тогда это необходимо делать по строгому предписанию лечащего доктора.

Самолечение антиагрегантам опасно для жизни. Не злоупотреблять рецептами народной медицины по применению целебных растений, которые имеют антиагрегантные свойства.

Препараты, которые продаются в аптеке без рецепта, содержащие активное вещество ацетилсалициловая кислота, необходимо использовать только после консультации с профильным доктором.

Соблюдение всех правил приёма антиагрегантов обеспечит нормальную работу системы кровотока на долгие годы и предотвратит сосуды от повреждения тромбами.

источник

Рассмотрены подходы к антиагрегантной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Определены клинико-фармакологические ниши применения антиагрегантов — кишечнорастворимых и буферных форм ацетилсалициловой и салициловой кислот.

Approaches to antiaggregant therapy of patients with cardiovascular diseases were considered. Clinicopharmacological niches of antiaggregant use- gastro-resistant and buffer forms of acetylsalicylic and salicylic acids were defined.

Обилие сердечно-сосудистых заболеваний, широко распространенных в структуре соматической патологии, а также неопровержимость их главенствующей роли в прогрессировании коморбидности вот уже многие годы диктуют практической медицине свою значимость. В связи с огромным спектром заболеваний у одного человека, мы видим так называемую вынужденную полипрагмазию, фиксируем нежелательные явления фармацевтических субстанций, устанавливаем возможные варианты взаимодействий лекарств с учетом ферментных систем, генотипа и других особенностей каждого больного, а затем рекомендуем пациенту очередной препарат…

Между тем выбор и назначение лекарственных средств, осуществляемые ежедневно каждым врачом, — это часть медицинского искусства, одна из наиболее изящных и утонченных сторон врачевания. Грубостандартизованный, небрежный, поспешный и «конвейерный» подход к назначению больным медикаментов, подчеркнем, являющихся сложными химическими соединениями, обладающими не только положительными, но и отрицательными свойствами (подчас в большей степени), недопустим и ошибочен. В идеале такая практика должна приравниваться к невежеству, а на деле — она является своеобразной нормой, которую большинство из участников врачебного сообщества не замечает. Зато ее очень хорошо чувствуют на себе пациенты.

Проблема неоспорима и не решаема как одной, так и двадцатью статьями, — потребуется много больше: во-первых, ее понимание и осознание, во-вторых, время на приобретение опыта, а в-третьих, конкретные инструкции по каждому направлению медикаментозной терапии, по каждой фармакологической группе, по каждому лекарственному препарату. В качестве одного из возможных примеров рассмотрим обширную группу средств, влияющих на первичный сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.

Как хорошо известно, при повреждении того или иного сосуда запускается каскад реакций, направленных на формирование первичного тромбоцитарного тромба. Цепочка процессов включает в себя адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов, где адгезия — это первичная реакция на возникновение дефекта эндотелия (прилипание тромбоцитов к субэндотелиальным структурам), активация — изменение формы тромбоцитов и секреция биологически активного содержимого гранул, а агрегация — изменение формы и слипание тромбоцитов. Многочисленность представителей данной группы обусловлена большим количеством рецепторов на мембране тромбоцита — их основной точки приложения, активация которых приводит к тому или иному процессу.

Так, стимуляция рецепторов PAR-1 (protease activated receptors) усиливает гемостаз, тромбоз и воспаление; активация рецепторов Р2 Y12 приводит к усилению агрегации тромбоцитов и интенсификации адгезии тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда; возбуждение рецепторов к тромбоксану А₂ — к вазоконстрикции, агрегации тромбоцитов и спазму артерий; а гликопротеиновых рецепторов GPIIb, GPIIIa и GPV — к взаимодействию с фибриногеном, тромбином, коллагеном и организации первичного тромбоцитарного тромба (рис.).

Каждая фармакологическая группа обладает своими уникальными механизмами действия и включает в себя несколько собственно лекарственных препаратов, отличных друг от друга по ряду клинико-фармакологических характеристик, но схожих по основным мишеням и клиническим ситуациям, при которых показано их назначение.

К наиболее частым кардиологическим показаниям антиагрегантов относятся острый коронарный синдром (ОКС) и инфаркт миокарда c подъемом сегмента ST; ОКС и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; нестабильная стенокардия; постинфарктный кардиосклероз; стабильная стенокардия напряжения; ревматический митральный порок с мерцательной аритмией и эпизодами системной эмболии на фоне приема оральных антикоагулянтов (при МНО 2,0–3,0); пролапс митрального клапана; транзиторные ишемические атаки; сочетание механических протезов клапанов сердца с мерцательной аритмией, инфарктом миокарда, расширением левого желудочка, поражением эндокарда, низкой фракцией выброса; биологические протезы клапанов и синусовый ритм при отсутствии инфаркта миокарда, расширения левого желудочка, поражения эндокарда, низкой фракции выброса.

Кардиохирургическими показаниями являются ангиопластика с последующим стентированием или без него, а также аортокоронарное шунтирование.

Антиагреганты широко применяются в неврологии с целью лечения ишемического инсульта, установленного с помощью компьютерной томографии (КТ) и продолжительностью более трех часов; профилактики некардиоэмболического ишемического инсульта или транзиторных ишемических атак; терапии асимптомного и рецидивирующего стеноза сонных артерий; профилактики ишемических инсультов, связанных с атеросклерозом аорты и ее ветвей, открытым овальным окном, наличием тромбов в дуге аорты; профилактики кардиоэмболического ишемического инсульта или транзиторных ишемических атак при мерцательной аритмии при малом риске их развития (CHA2DS2-VASc ≤ 1); профилактики церебральных ишемических эпизодов и проведения каротидной эндартерэктомии.

Кроме того, антиагреганты назначают при ишемической болезни сосудов нижних конечностей; реконструктивных операциях на них; с целью предотвращения тромбозов при сахарном диабете (СД) и антифосфолипидном синдроме; а также для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Как следует из общности показаний, хоть антитромбоцитарная эффективность лекарственных средств, влияющих на первичный гемостаз, и различна для каждого из представителей разбираемой группы, однако в целом она достаточно высока для уверенного снижения частоты возникновения тромбозов разных локализаций. И все же поговорим о каждой группе отдельно.

Ингибитор аденозиндезаминазы тромбоцитов дипиридамол и ингибитор фосфодиэстеразы тромбоцитов пентоксифиллин препятствуют разрушению цАМФ, приумножают его концентрацию в тканях, уменьшают агрегацию тромбоцитов, увеличивают скорость выхода тромбоцитов из костного мозга и удлиняют срок их жизни.

Положительными сторонами этих препаратов также являются участие в активации фибринолиза и снижении концентрации плазменного фибриногена, что позволяет считать их лекарственными средствами, косвенно влияющими на вторичный коагуляционный гемостаз, а также умеренный вазодилатирующий эффект, способствующий дополнительному снижению артериального давления (АД) у пациентов с сочетанной сосудистой патологией [1]. Кроме того, с накоплением цАМФ — мощного биологического антивоспалительного агента связана способность дипиридамола и пентоксифиллина регулировать величину провоспалительного потенциала нейтрофилов, Т-лимфоцитов, макрофагов и т. д., уменьшая интенсивность системного воспаления.

Торможение агрегации тромбоцитов и эритроцитов опосредованно способствует улучшению микроциркуляции, что вкупе с сосудорасширяющим эффектом препаратов объясняет появление у них свойств антиоксидантов. При этом пентоксифиллин в большей степени проявляет возможность дилатации коронарных и периферических артерий, а дипиридамол — церебральных сосудов [2].

Точками приложениями пентоксифиллина должны являться нарушения микроциркуляции и трофики тканей различных периферических локализаций (сосуды нижних конечностей, сетчатки и сосудистой оболочки глаза, внутреннего уха и т. д.).

Следует помнить, что назначение дипиридамола при развившейся ишемической болезни сердца (ИБС) нежелательно, т. к. препарат способствует феномену «межкоронарного обкрадывания», расширяя преимущественно непораженные сосуды сердца и ухудшая кровоснабжение ишемизированного участка миокарда.

Таким образом, клинико-фармакологическими нишами дипиридамола являются лечение тромбозов мелких сосудов, лечение и профилактика острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому и атеротромботическому типу, предотвращение тромбоэмболических осложнений (в первую очередь, кардиоэмболических инсультов) при механических искусственных клапанах сердца и ревматическом митральном пороке, а также в связи с гемодиализом.

С другой стороны, избыток цАМФ (особенно в условиях повышенных концентраций катехоламинов), создавая очаги ритмической активности, способствует реализации проаритмогенного эффекта, который обусловлен замедлением входящего кальциевого тока, торможением нарастания деполяризации и уменьшением скорости проведения возбуждения по сердцу [3].

Дипиридамол и пентоксифиллин противопоказаны при остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, распространенном стенозирующем атеросклерозе коронарных артерий, субаортальном стенозе аорты, декомпенсированной хронической сердечной недостаточности (ХСН) и тяжелой артериальной гипертензии. Выраженный антитромбоцитарный эффект данных препаратов также ограничивает их применение в клинических ситуациях, сопровождающихся геморрагическим синдромом или риском кровотечения из той или иной локализации.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa абциксимаб, эптифибатид и тирофибан неконкурентно блокируют конечный путь агрегации, который заключается в перекрестном связывании гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов под влиянием фибриногена [4].

Обладая умеренным влиянием на последний этап гемостаза — фибринолиз, они также предотвращают связывание первичного тромба с этим адгезивным протеином. Быстрота наступления антитромбоцитарного и фибринолитического эффектов, а также длительность последних являются основными отличительными особенностями данной фармакологической группы [5].

Негативной стороной применения ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa являются высокий риск развития кровотечения и удлинения его времени, а также риск тромбоцитопении, в связи с которой при их назначении следует контролировать параметры коагулограммы и число тромбоцитов. Кроме того, безальтернативность парентеральных форм этих препаратов ограничивает сферу их применения, сужая ее до стационарного этапа оказания медицинской помощи [6].

Таким образом, эптифибатид, абциксимаб и тирофибан нашли возможность своего применения при нестабильной стенокардии и ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST) как до решения вопроса о необходимости реваскуляризационных вмешательств, так и после проведения чрескожной реваскуляризация миокарда (ЧКВ). Ввиду того, что хирургическое удаление атеросклеротической бляшки запускает механизмы агрегации тромбоцитов, основная цель ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa — профилактика внутрикоронарного тромбоза при высоком риске реокклюзии оперированного сосуда [7].

Блокаторы рецепторов АДФ или тиенопиридины, среди которых наиболее востребованы тиклопидин, прасугрел, элиногрел и клопидогрел, необратимо блокируют АДФ-активированную агрегацию тромбоцитов без воздействия на циклооксигеназу (ЦОГ). Они обладают мощным и длительным антитромбоцитарным эффектом, превосходящим по силе большинство известных антиагрегантов. Вместе с тем скорость наступления этого эффекта на фоне приема терапевтических (75 мг) доз клопидогрела невелика, а потому лечение больных, как правило, начинают с однократных нагрузочных доз (300 или 600 мг). Также некоторое неудобство пациенту и врачу может доставить более высокая стоимость клопидогрела по сравнению с «соплеменниками», а также контроль над числом лейкоцитов и тромбоцитов, который следует проводить каждые две недели на протяжении первых трех месяцев лечения блокаторами рецепторов АДФ.

В то же время обширная доказательная база и высокий профиль безопасности в отношении нежелательных явлений в области желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), объясняемый стимуляцией образования простациклина и простагландинов Е1 и D2, а также выраженным ангиогенезом, обеспечивающим регенерацию поврежденных слизистых оболочек желудка и кишечника, укрепили, прежде всего, клопидогрел на одной из ведущих позиций врачебного рейтинга популярности антиагрегантов [8].

Необходимо отметить, что желудочно-кишечные расстройства и аллергические реакции чаще сопровождают прием тиклопидина, нежели клопидогрела, в связи с чем применение первого не должно быть длительным. Учитывая параметры безопасности и памятуя о превосходстве тиенопиридинов по выраженности антитромбоцитарного эффекта, клинико-фармакологическими нишами тиклопидина могут являться терапия острого инфаркта миокарда (ранние этапы и реабилитационный период), лечение ОНМК, тяжелый периферический атеросклероз, перемежающаяся хромота, а также состояния после протезирования клапанов сердца и шунтирования сосудов.

Учитывая вышесказанное, прежде всего преимущества в безопасности клопидогрела позволили добавить его к ацетилсалициловой кислоте (АСК) с целью проведения двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ), которая показана всем больным ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST), независимо от выбора стратегии их ведения (инвазивно или консервативно) сроком на 12 месяцев [9]. Максимально возможная длительность двойной антитромбоцитарной терапии пока не определена, а поэтому ее продолжение может обсуждаться в случаях имплантации стента, выделяющего лекарство, в левой основной коронарной артерии; сахарного диабета (СД) 2-го типа; при условии низкого риска кровотечения, определенного по шкале CRUSADE [10]. Применение тиклопидина в сочетании с АСК является сопоставимо эффективным клопидогрелу в предупреждении кардиоваскулярных событий, однако вызывает большее случаев нейтропении и кровотечений, а двукратный прием и позднее начало действия тиклопидина делают эту комбинацию проигрышной.

Предпочтение клопидогрелу следует отдавать при необходимости неопределенно долгой терапии больных, перенесших ишемический инсульт, острый инфаркт миокарда и ОКС с подъемом или без подъема сегмента ST; в случаях профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной формой фибрилляции предсердий (ФП) (риск CHA2 DS2-VASc ≤ 1); при окклюзионной болезни периферических артерий; а также при аспиринорезистентности и непереносимости АСК.

Однако в клинической практике довольно широко распространены случаи, когда клопидогрел не демонстрирует достаточного антитромбоцитарного эффекта или вовсе не оказывает влияния на пациента и его прогноз. Резистентность к клопидогрелу обусловлена большим количеством составляющих (гендерных, социальных, фармакологических и т. д.), но путей ее преодоления не так много. Среди них — увеличение нагрузочной и поддерживающих доз клопидогрела, соблюдение которых не всегда возможно по ряду причин в соматическом статусе коморбидного больного.

Другим способом преодоления невосприимчивости к клопидогрелу является назначение прасугрела, который ингибирует тромбоциты с низкой вариабельностью эффекта между пациентами. Противопоказаниями к назначению прасугрела являются острое патологическое кровотечение; транзиторное нарушение мозгового кровообращения или инсульт в анамнезе, что обусловлено более высокой частотой геморрагических событий, особенно у пожилых лиц, перенесших ранее ОНМК [11].

Таким образом, курс терапии прасугрелом должен быть назначен в связи с планированием выполнения ЧКВ у пациентов молодого и среднего возраста с низким риском кровотечения, не получавших ранее терапию P₂Y₁₂-блокаторами.

Относительно новыми лекарственными средствами, как и тиенопиридины, влияющими на P₂Y₁₂-рецепторы тромбоцитов, являются производные циклопентил-тиазоло-пиримидина — тикагрелор и кангрелор. Одними из ключевых особенностей данных препаратов являются быстрое начало действия, короткий период полувыведения и обратимый характер связывания с соответствующими рецепторами, что удобно в неотложных ситуациях, а также в случаях вынужденной отмены препарата незадолго до внепланового аортокоронарного шунтирования (АКШ) и реваскуляризации [12] (кроме ранней ЧКВ [13]). С другой стороны, короткий период полувыведения диктует необходимость назначения тикагрелора (имеется только пероральная форма) в поддерживающей дозе дважды в сутки, что, вероятно, несколько снижает комплайенс пациентов по сравнению с однократным приемом препарата.

Следующими дискутабельными моментами, свойственными приему тикагрелора, являются одышка, желудочковые паузы, брадикардия и повышение уровней креатинина и мочевой кислоты преходящего характера, генез которых может быть связан с временным подавлением захвата аденозина и увеличением его концентрации, с участием тикагрелора в пуриновом обмене, а также обратимостью связи с рецепторами P₂Y₁₂ [13].

Из данных ограничений следует осторожность и избирательность его назначения, особенно пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), бронхиальной астмой (БА), подагрой, атриовентрикулярными блокадами, хронической почечной недостаточностью (ХПН) и, конечно же, эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ. Нужно заметить, что профиль безопасности тикагрелора в отношении геморрагических осложнений принципиально не отличается от большинства антиагрегантов, однако для препарата со столь высоким уровнем ингибирования функции тромбоцитов вероятность развития кровотечения сравнительно невелика [14].

Таким образом, клинико-фармакологической нишей для применения тикагрелора являются ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST вне зависимости от применяемой стратегии ведения (инвазивная или консервативная), а также 12-месячная ДАТ в комбинации с АСК у пациентов, перенесших ОКС.

«Визитной карточкой» кангрелора являются его высокий профиль безопасности, а также мгновенное мощное антитромбоцитарное действие и такое же стремительное прекращение этого эффекта уже через полчаса после внутривенной инфузии препарата.

Основное отличие элиногрела от всех уже существующих ныне антиагрегантов заключается в возможности как внутривенного, так и перорального введения при крайне высокой антитромбоцитарной активности, но при наличии гепатотоксичности [15].

Таким образом, на сегодняшний день кангрелор и элиногрел сравнительно мало изучены, но не вызывает сомнения, что местом их применения должны стать ургентные клинические ситуации, связанные с безотлагательным проведением ЧКВ и АКШ.

Фактов из жизни представителей данной подгруппы известно пока мало. Атопаксар и ворапаксар предотвращают связывание первичного тромба с тромбином, блокируя тромбиновые рецепторы, а также демонстрируют дозозависимое ингибирование агрегации тромбоцитов в исследованиях in vitro. В литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что эти препараты проявляют свой антитромбоцитарный эффект (инактивация более 90% тромбоцитов!) без увеличения времени кровотечения даже на фоне проводимой ДАТ (АСК и клопидогрел) [16].

Клинические исследования продолжаются, а сфера потенциального применения атопаксара и ворапаксара пока очерчена как «профилактика сердечных приступов, инсульта или экстренной коронарной реваскуляризации».

К препаратам этой группы относятся АСК, а также специфический антагонист рецепторов ТХA2, предназначенный для орального приема и обладающий пролонгированным действием, — терутробан. По данным одних авторов, при более низкой кровоточивости антиагрегантная активность терутробана эквивалентна влиянию комбинации АСК и клопидогрела при исследовании ex vivo крови больных, перенесших ишемический инсульт или имеющих стеноз сонных артерий, превосходя дезагрегантную активность монотерапии АСК [17].

Препарат в эксперименте подавлял АДФ и коллаген-стимулированную агрегацию тромбоцитов так же эффективно, как и клопидогрел [18]. Однако по другим данным — его эффективность значительно уступает АСК [19].

Как и терутробан, остальные препараты из его группы (ифетробан, сулотробан, раматробан), в настоящий момент отсутствуют на фармацевтическом рынке, находясь на разных стадиях клинических исследований.

Наибольшую доказательную базу среди всех антиагрегантов безусловно имеет АСК (более 200 исследований, 220 тысяч пациентов), которая является признанным «золотым стандартом» антитромбоцитарной терапии и наиболее востребованным препаратом данного сегмента. В силу своей универсальности и эффективности именно АСК в дозах 75–150 мг в сутки предназначена как для первичной, так и для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Она показана всем пациентам как группы высокого риска, так и уже страдающим атеросклеротическими заболеваниями, в то время как остальные антитромбоцитарные препараты должны назначаться в конкретных клинических ситуациях.

Антитромбоцитарный эффект АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) тромбоцитов, катализатора синтеза эйкозаноидов — метаболитов арахидоновой кислоты. Угнетение активности ЦОГ-1 сопровождается снижением образования и концентрации ТХA2, ответственного за выделение серотонина, аденозина дифосфата и других тромбоцитарных факторов, тем самым предотвращается активация и агрегация тромбоцитов. Блокируются также дополнительные эффекты ТХA2: увеличение размеров атеросклеротических бляшек под влиянием тромбоцитарного фактора роста и процесса тромбообразования, прогрессирование ишемии как следствие процесса агрегации тромбоцитов. В связи со стойкой инактивацией ЦОГ-1 функция тромбоцитов необратимо блокируется на весь срок их жизни.

Ежедневно пул тромбоцитов обновляется на 10%, а однократный прием малых доз АСК (не более 300 мг) позволяет полностью блокировать активность тромбоцитов, снижая риск развития побочных внетромбоцитарных эффектов. После прекращения приема АСК функциональная активность тромбоцитов восстанавливается через 7–10 дней.

В то же время более высокие дозы АСК оказывают значительно менее выраженный антитромбоцитарный эффект, т. к. в существенной степени блокируют образование ЦОГ-1 клетками эндотелия, что сопровождается уменьшением продукции простагландина I и повышением активации тромбоцитов.

Клинико-фармакологическая ниша АСК очень широка и включает в себя вторичную профилактику большинства сердечно-сосудистых заболеваний и их тромботических осложнений, а также первичную профилактику кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий у пациентов, имеющих такие факторы риска, как курение, ожирение, гиперлипидемия, АГ и СД.

Что касается безопасности АСК, то существует ряд ограничений к ее назначению и это, в первую очередь, развитие эрозивно-язвенных поражений желудка. В основе их развития лежит снижение образования простагландинов в слизистой оболочке желудка вследствие ингибирования ЦОГ-1 АСК. Простагландины обеспечивают резистентность слизистой к различным повреждающим агентам, к таким как соляная кислота, пепсин и желчные кислоты. Они стимулируют секрецию гидрокарбонатов и слизи, активизируют пролиферацию клеток, регулируют местный кровоток.

Этот нежелательный эффект АСК неотъемлем от ее механизма действия и свойственен всем без исключения ее формам, в том числе парентеральным, ректальным, быстрорастворимым, кишечнорастворимым и буферным. Исходя из патогенеза эрозивно-язвенных дефектов, ассоциированных с приемом АСК, данное лекарственное средство гипотетически способно приводить к их образованию даже в дозах ниже 75 мг в сутки.

Дополнительными повреждающими факторами являются повышение проницаемости слизистой желудка для ионов водорода и натрия на фоне приема АСК, способность последней стимулировать апоптоз клеток эпителия, а также местное раздражение слизистой оболочки ЖКТ при пероральном приеме АСК. Кроме того, на фоне снижения синтеза простагландинов наблюдается очевидное снижение регенеративных способностей слизистой оболочки желудка и замедление эпителизации и рубцевания уже имеющихся язвенных дефектов.

Основа контингента пациентов, принимающих АСК, — это пожилые люди, как правило, перенесшие сосудистую катастрофу или находящиеся под ее непосредственной угрозой. Описывая «портрет» таких больных, невозможно отрицать наличие у них длительной артериальной гипертензии, дислипидемии, нарушения метаболизма углеводов, а также мультифокального атеросклероза. Хроническая ишемия гастродуоденальной области, как одна из его локализаций, у больных с сочетанной патологией, через механизм подавления факторов защиты, вырабатываемых в желудке, способствует гиперацидности желудочного содержимого — независимого и, бесспорно, дополнительного фактора в развитии эрозий и язв слизистой оболочки ЖКТ.

Таким образом, можно заключить, что в условиях коморбидности на предрасположенную к язвообразованию слизистую регулярно воздействуют препараты, оказывающие дополнительный системный и местный гастротоксичный эффект. С учетом того, что большинство больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий обречено получать антитромбоцитарную терапию пожизненно, вопрос комплексной безопасности сотен тысяч пациентов выходит на первый план.

Среди препаратов АСК, обладающих способностью несколько уменьшать свое местное воздействие на ЖКТ, присутствуют кишечнорастворимые (КР) и ощелачивающие буферные (забуференные) формы. Механизмы их защитного действия предельно просты. Так, многослойная лаковая или пленочная кишечнорастворимая (энтеросолюбильная) оболочка первой формы позволяет высвобождать АСК не в желудке, а в щелочной среде кишечника, а гидроксид магния, не способный к всасыванию в ЖКТ, в составе второй формы (Кардиомагнил), в свою очередь, нейтрализует раздражающее действие назначенной дозы АСК.

Величины их защитного эффекта на слизистую ЖКТ практически эквивалентны, а прием данных препаратов по сравнению с АСК в чистом виде характеризуется некоторым снижением количества субъективных жалоб на изжогу, боль в области желудка и чувство его переполнения. В то же время, несмотря на положительную клиническую динамику, применение кишечнорастворимых или буферных форм АСК, по данным ряда научных работ, не уменьшает риск возникновения у этих пациентов кровотечений из ЖКТ [20–22].

Кроме того, не следует забывать о возможности повреждений тонкого и толстого кишечника под действием АСК, которые также могут осложняться перфорациями, кровотечениями и стриктурами [23, 24]. Таким образом, совершенно очевидно, что пациентам из группы высокого риска возникновения осложнений со стороны ЖКТ (а таких большинство), несмотря на высокий профиль безопасности отдельных антиагрегантов в целом и защищенность конкретных форм АСК в частности, с профилактической целью всегда следует назначать гастропротекторные препараты.

Испытанным способом заживления эрозивно-язвенных поражений ЖКТ после бесконтрольного и безразборчивого приема антитромбоцитарных лекарственных средств, а также гораздо более действенным методом профилактики геморрагических событий желудочно-кишечной локализации на фоне проведения антиагрегантной терапии является применение препаратов из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП) [25].

Посредством угнетения активности протонного насоса в стимулированных париетальных клетках желудка, ИПП уменьшают выделение соляной кислоты, профилактируют первичное формирование эрозий и язв слизистой ЖКТ, предотвращают их рецидивы у больных, продолжающих принимать антиагреганты. Следует принимать во внимание, что ИПП последних поколений не вступают в межлекарственные взаимодействия (в т. ч. с антиагрегантами) на уровне биотрансформации в системе цитохромов P450. Ввиду пожизненного приема антиагрегантов большинство сосудистых больных нуждается в ИПП и максимально пролонгированной гастропротекции.

В связи с этим курс ИПП может быть очень продолжительным (месяцы и годы), однако конкретные рекомендации на данный счет в настоящее время отсутствуют. В то же время единичные клинические исследования и здравый смысл подсказывают, что длительность курсов профилактического приема ИПП должна составлять от 26 до 52 недель [26], а в случае проведения ДАТ, вероятно, и больше. Вопреки расхожим мнениям, долгосрочное применение ИПП не сопряжено с увеличением риска побочных эффектов.

Ранее с целью гастропротекции предпринимались попытки назначения аналогов простагландина и блокаторов Н2-рецепторов. Однако было доказано, что длительная терапия мизопростолом хоть и предотвращает развитие язв желудка и двенадцатиперстной кишки, индуцированных антиагрегантами, уменьшая при этом риск возникновения опасных для жизни кровотечений, но плохо переносится, часто вызывая диарею и кишечные колики [27–29]. Ранитидин и фамотидин в стандартных дозах оказывают умеренное протекторное влияние на развитие язв двенадцатиперстной кишки при лечении производными АСК, но при этом не снижают частоту образования язв желудка, что остается серьезной проблемой [30, 31].

Итак, клинико-фармакологические ниши защищенных форм АСК аналогичны таковым у самой АСК, однако данные препараты с целью первичной и вторичной профилактики сосудистых событий показаны исключительно в период стабильного компенсированного течения кардио- и цереброваскулярных заболеваний и не подходят для антитромбоцитарной терапии как в лечении ОКС (в т. ч. ДАТ), так и в ходе оказания медицинской помощи при других ургентных ситуациях.

Общность показаний АСК и ее защищенных форм объясняется практически полной эквивалентностью их фармакокинетических показателей. После приема внутрь препараты АСК достаточно полно всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника. Абсорбированная часть очень быстро гидролизуется специальными эстеразами, поэтому период полувыведения (Т_1/2) всех форм АСК составляет не более 15–20 мин. В организме АСК, как истинный «кислый» лекарственный препарат, циркулирует в связи с альбумином, при этом связывание с белками плазмы равняется 66–98% в зависимости от дозы АСК. Распределяется АСК в тканях в виде аниона салициловой кислоты (СК).

Время полужизни СК в плазме крови повышается при увеличении дозы, так как происходящие метаболические процессы частично имеют кинетику насыщения для всех реакций с образованием салицилмочевой кислоты, а также салицилфенольных глюкуронидов. При употреблении АСК в терапевтических дозах от 600 до 1200 мг время полужизни СК в плазме крови составляет 3–4 часа.

Объем распределения (Vd) составляет 0,2 л/кг при применении низких (кардиологических) доз, 0,3 л/кг — при применении средних терапевтических доз и 0,5 л/кг — при применении токсических доз. Объем распределения АСК не связан с полом и также повышен у пожилых больных. Максимальная концентрация (C_макс) АСК достигается примерно через 2 часа. При биотрансформации в печени образуются метаболиты, обнаруживаемые во многих тканях и моче. Экскреция салицилатов осуществляется преимущественно путем активной секреции в канальцах почек. Биодоступность (F) АСК составляет порядка 70%, что обусловлено пресистемной элиминацией.

Сравнение фармакокинетических показателей приема 300 мг АСК и СК в составе различных препаратов представлено в табл. 1 и 2 соответственно.

Как следует из данных, представленных в табл. 1, при практически полной сопоставимости показаний и фармакодинамических характеристик, основные формы АСК, назначенные в одинаковых дозах, имеют фармакокинетические отличия.

Так, C_макс АСК кишечнорастворимых (КР) форм на 42,4% ниже данного показателя у классической АСК и на 58,7% ниже, чем у ее буферной формы. Эти различия очень интересны, т. к. низкодозовые препараты АСК, как упоминалось ранее, необратимо блокирующие тромбоциты на весь период их жизни и быстро выводящиеся из организма, можно считать препаратами короткого действия. Из этого следует, что чем выше у них С_макс, тем более выражены как терапевтические, так и токсические эффекты (данная закономерность особенно актуальна для препаратов с коротким периодом полужизни).

На первый взгляд, препараты АСК с низкой C_макс должны обладать более высоким профилем безопасности, однако следует помнить, что выраженность побочных эффектов АСК, в первую очередь, зависит не от C_макс, а от величины ее связывания с альбуминами, а вернее, — от количества свободных (несвязанных) АСК и ее метаболитов. Поэтому в обычных условиях, вне дефицита общего белка и его фракций, когда связывание АСК с альбуминами достигает 98%, выбор антитромбоцитарного препарата не должен быть основан на разнице в C_макс.

Кроме того, объем распределения (Vd) АСК в дозах 75 мг и 150 мг в составе буферных форм (0,2 л/кг) сопоставим с Vd альбуминов, равному (0,14 л/кг), а потому риск реализации токсических эффектов на фоне высокой C_макс крайне мал. В то же время справедливости ради следует отметить, что при патологических состояниях, обусловленных либо низким уровнем альбуминов (хроническая почечная и печеночная недостаточность различной этиологии, ожоги, опухоли), либо влиянием на способность белков плазмы к связыванию (хирургические вмешательства, применение ингаляционных анестетиков), концентрация свободной фракции АСК возрастает, а выраженность ее фармакологических эффектов (в т. ч. нежелательных) увеличивается.

Таким образом, в перечисленных ситуациях, с позиции безопасности, несколько поступясь антитромбоцитарным эффектом, более правильно отдать предпочтение АСК-содержащим антиагрегантам, обладающим меньшей C_макс. Однако, выбирая АСК для пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), отталкиваясь от C_макс, не стоит забывать, что и здесь есть «подводные камни»: даже преходящее незначительное увеличение свободной фракции АСК и СК приведет к компенсаторному повышению их внутреннего почечного клиренса, что в условиях сниженной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на фоне коморбидности нежелательно. Данные аргументы подчеркивают необходимость контроля и поддержания постоянства концентраций альбуминов, а также подтверждают значимость белковых фракций в гомеостазе с позиций клинической фармакологии.

Разные формы АСК различаются также по времени достижения максимальной концентрации (T_макс), принципиальное значение которой заключается в определении врачом времени назначения лекарственного препарата, пик действия которого в идеале должен прийти на прогнозируемое время максимально выраженного патологического процесса. Зачастую T_макс совпадает со временем максимального терапевтического эффекта, однако для ряда препаратов, в т. ч. для антиагрегантов группы АСК, это правило не действует: их T_макс в среднем составляет 2–2,5 часа, а значимые клинические эффекты развиваются через несколько суток.

Важно отметить, что T_макс АСК КР, как правило, несколько больше, поскольку, вследствие покрытия таблеток кислотоустойчивой оболочкой, АСК высвобождается не в желудке, а в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. Таким образом, абсорбция АСК КР замедлена на 3–6 часов по сравнению с таблетками без данной оболочки.

Согласно данным, представленным в табл. 1, T_макс буферных форм АСК на 37,9% меньше данного показателя стандартной АСК и на 89,5% меньше, чем T_макс АСК КР. В условиях длительного регулярного приема АСК данные различия не представляют большой значимости, однако, если смоделировать ситуацию, при которой пациенту, по той или иной причине ранее прекратившему прием антиагрегантов, в короткие сроки потребуется полноценная антитромбоцитарная терапия, то препаратом логичного выбора должна стать буферная форма АСК.

Подобная динамика отмечается также в фармакокинетике СК — первичного метаболита АСК, образующегося под воздействием гидролаз путем отщепления ацетильной группы. Превращение АСК в СК не зависит от принятой дозы АСК, а активность эстераз, участвующих в этом процессе, не связана с возрастом и полом пациента и не может быть увеличена повторными дозами АСК.

При схожести тенденций, касающихся наиболее высоких C_макс СК у буферных форм и T_макс СК у кишечнорастворимых форм (табл. 2), фармакокинетика СК отличается от фармакокинетики АСК по такому показателю, как площадь под фармакокинетической кривой (AUС_0–12). Фармакокинетика как основного вещества, так и его активного метаболита в составе сравниваемых защищенных форм АСК должна быть максимально биоэквивалентна таковой у стандартной формы препарата. На деле же их кривые «концентрация/время» расходятся, что объясняет разницу в AUС_0–12 данных лекарственных средств. AUС_0–12 отражает количество вещества, поступившее в кровь после однократного введения препарата.

Как видно из табл. 1 и 2, в процентном эквиваленте, при равнозначных режимах дозирования, AUС_0–12 АСК буферной формы на 34,1% больше, чем AUС_0–12 АСК в кишечнорастворимой форме, и на 6,2% больше, чем AUС_0–12 АСК в стандартной форме.

В свою очередь, AUС_0–12 СК кишечнорастворимой формы на 14,6% больше, чем AUС_0–12 СК из буферной формы, и на 27,3% больше, чем AUС_0–12 СК из стандартной формы АСК. Таким образом, за одинаковый временной период и при равнозначности доз буферная форма обеспечивает поступление в кровь наибольшего количества АСК, а кишечнорастворимая форма — ее активного первичного метаболита (СК).

Говоря об элиминации препаратов, следует сравнить их периоды полувыведения (T_1/2) — время, необходимое для снижения концентрации лекарственных средств в плазме крови на 50%. Кроме того, что T_1/2 позволяет определить кратность назначения препаратов и время их полного выведения из организма, с помощью него можно также рассчитать время установления равновесной концентрации (C_ss), т. е. максимально стабильного клинического эффекта. При завершении терапии препарат обычно полностью покидает организм через 4–5 своих T_1/2, а в случае продолжения терапии примерно через это же время наступает его C_ss. Период полувыведения АСК в среднем составляет 15–20 минут, а его активного метаболита СК — значимо дольше, 3–4 часа. Это означает, что, в целом, полная элиминация и установление C_ss наступают для АСК через 60–100 минут, а для СК — через 12–20 часов.

T_1/2 АСК буферной формы на 87,5% меньше, чем T_1/2 АСК кишечнорастворимой формы, и на 9,4% меньше, чем T_1/2 АСК стандартной формы. Полная элиминация и установление C_ss наступают для АСК буферной формы через 1,16–1,45 часа, для АСК кишечнорастворимой формы — через 9,28–11,6 часа, а для АСК стандартной формы — через 1,28–1,6 часа. Подобная динамика прослеживается и в отношении СК.

Так, T_1/2 СК буферной формы на 58,4% меньше, чем T_1/2 АСК кишечнорастворимой формы, и на 18,4% меньше, чем T_1/2 АСК стандартной формы. Соответственно, полная элиминация и установление C_ss наступают для АСК буферной формы через 9,96–12,45 часа, для АСК кишечнорастворимой формы — через 23,96–29,95 часа, а для АСК стандартной формы — через 12,2–15,25 часа.

Видимое невооруженным взглядом, большее время нахождения в организме АСК и СК кишечнорастворимой формы можно интерпретировать как преимущество у низкокомплайентных пациентов, склонных пропускать очередной прием антиагреганта, который, согласно исследованиям хроночувствительности АСК, целесообразнее всего выполнять в вечерние часы. Однако, с другой стороны, более короткий срок пребывания в организме АСК и СК буферной формы делает очевидным меньшую реализацию их возможных системных нежелательных явлений.

Подводя промежуточные итоги, можно заключить, что кишечнорастворимые формы длительно и размеренно работают на низких концентрациях АСК и СК, а буферные формы — относительно коротко и быстро на высоких. Тем не менее, после проведенного сопоставления, кривую «концентрация/время» обычной АСК (как по АСК, так и по СК) в большей степени повторяет кривая именно буферной формы (Кардиомагнил), а в меньшей — кишечнорастворимой.

После проведенного сравнения может показаться, что буферные формы несколько уступают кишечнорастворимым по профилю безопасности, однако это не так. Как было упомянуто ранее, побочные эффекты АСК и СК не связаны с процессом их абсорбции и обусловлены, прежде всего, низкодозовым селективным ингибированием ЦОГ-1, а затем и ряда простагландинов, несущих регуляторную функцию. Поэтому долгое нахождение АСК и СК, которые способны очень быстро, еще при первом прохождении через печень — на уровне воротной вены, инактивировать тромбоциты на весь их жизненный цикл, в ослабленном многими факторами риска организме коморбидного больного зачастую нежелательно. Кроме того, разработка буферных форм, содержащих в себе гидроокись магния (Mg(OH)₂), позволила закрыть вопрос устранения местного раздражающего, а в последующем ульцерогенного, эффекта АСК на слизистую оболочку ЖКТ.

Невсасывающийся гидроксид магния является мягким основанием, которое в виде водного раствора («магнезиальное молоко») широко используется в гастроэнтерологии для снижения кислотности желудочного сока. При этом, несмотря на свою мягкость, Mg(OH)₂ нейтрализует кислоты в 1,37 раза больше, чем гидроксид натрия (NaOH), и в 2,85 раза больше, чем гидрокарбонат натрия (NaHCO3). Гидроксид магния является наиболее быстродействующим антацидным агентом, действуя быстрее гидроксида алюминия (Al(OH)₃) и не влияя на всасываемость АСК в желудке [32].

Трудно утверждать о способности 15,2 мг и даже 30,39 мг Mg(OH)₂, дополняющих 75 мг и 150 мг АСК соответственно, значимо адсорбировать соляную кислоту, полноценно снижать протеолитическую активность желудочного сока, весомо повышать pH среды, комплексно инактивировать пепсин, адекватно обволакивать слизистую ЖКТ. Все перечисленное — клинико-фармакологическая ниша больших доз Mg(OH)₂ в лечении кислотозависимых заболеваний ЖКТ. Миссия этого небольшого количества гидроксида магния в составе буферной формы предельно проста и заключается в устранении потенциально возможного местного негативного эффекта соответствующей дозы АСК.

Однако, помимо нейтрализующего эффекта, гидроксид магния даже в небольших концентрациях оказывает антиспастическое действие: улучшает запирательную функцию кардиального отверстия пищевода, стимулирует перистальтику желудка, воздействует на кишечные пептиды, повышая экскрецию желчи, а также усиливает перистальтику кишечника, способствуя устранению запоров функционального генеза [33]. Также Mg(OH)₂ обладает гастропротективным эффектом, который, прежде всего, обусловлен повышением образования простагландинов в стенке желудка, усилением секреции бикарбонатов, увеличением гликопротеинов желудочной слизи, местной вазодилатацией, локальным усилением микроциркуляции и улучшением регенерации эпителия [34].

Таким образом, возвращаясь к особенностям фармакокинетики буферных форм АСК, находим им объяснение в компонентах лекарственного препарата, способствующих более быстрому выведению салицилатов из организма. При этом, памятуя слова учителей, вспоминаем постулаты В. Х Василенко: «… для уменьшения ульцерогенного действия и желудочных кровотечений следует принимать ацетилсалициловую кислоту только после еды, таблетки рекомендуется тщательно измельчать и запивать большим количеством жидкости (лучше молоком или минеральными щелочными водами)» и М. Д. Машковского: «… за рубежом таблетки ацетилсалициловой кислоты выпускаются часто из мелкокристаллического порошка с ощелачивающими (буферными) добавками…», а затем проводим параллели.

1. Verro P., Gorelick P. B., Nguyen D. Aspirin Plus Dipyridamole Versus Aspirin for Prevention of Vascular Events After Stroke or TIA. A MetaAnalysis // Stroke. 2008; 39: 1358.
2. Halkes P. H., van Gijn J., Kappelle L. J., Koudstaal P. J., Algra A. ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial // Lancet. 2006; 367 (9523): 1665–1673.
3. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Сердечно-cосудистая система. М.: Бином-пресс, 2007.
4. Грацианский Н. А. Место эптифибатида в лечении больных коронарной болезнью сердца // Клиническая фармакология и терапия, 2006. № 3. С. 24–31.
5. The EPILOG investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low–dose heparin during percutaneous coronary revascularization // N Engl J Med. 1997; 336: 1689–1696.
6. The PURSUIT Trial Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes // N Engl J Med. 1998; 339: 436–443.
7. The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM–PLUS) Study Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non–Q–wave myocardial infarction // N Engl J Med. 1998; 338: 1488–1497.
8. Yusuf S., Mehta S. R., Zhao F. et al. On Behalf of the CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) Trial Investigators. Early and Late Effects of Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndromes // Circulation. 2003; 107: 966–972.
9. Eisenstein E. L., Anstrom K. J., Kong D. F., Shaw L. K., Tuttle R. H., Mark D. B., Kramer J. M., Harrington R. A., Matchar D. B., Kandzari D. E., Peterson E. D., Schulman K. A., Califf R. M. Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation // JAMA. 2006, Dec 5: E1–E10.
10. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) investigators. Effects of dopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation // N. Engl. J. Med. 2001; 345: 494–498.
11. Wiviott S. D., Braunwald E., McCabe C. H., Montalescot G., Ruzyllo W., Gottlieb S., Neumann F. J., Ardissino D., De Servi S., Murphy S. A., Riesmeyer J., Weerakkody G., Gibson C. M., Antman E. M. TRITON-TIMI 38 Investigators // N Engl J Med. 2007; 357: 2001–2015.
12. Wallentin L., Becker R. C., Budaj A. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N Engl J Med. 2009; 361.
13. Serebruany V. L., Atar D. The PLATO trial: do you believe in magic? // European Heart Journal. 2010, 31, 764–767.
14. Сумароков А. Б., Бурячковская Л. И., Учитель И. А. Кровотечения у больных с ишемической болезнью сердца при проведении терапии антиагрегантами // CardioСоматика. 2011; 3: 29–35.
15. Ramaraj R., Movahed M. R., Hashemzadeh M. Novel antiplatelet agent ticagrelor in the management of acute coronary syndrome // J Int Cardiology. 2011; 24 (3): 199–207.
16. Goto Sh., Yamaguchi T., Ikeda Y. Safety and exploratory efficacy of the novel thrombin receptor (PAR-1) antagonist SCH530348 for NSTE ACS // J Atheroscler Thromb. 2010; 17: 156–164.
17. Bousser M. G., Amarenco P., Chamorro A. Terutroban versus aspirin in patients with cerebral ischaemic events (PERFORM): a randomised, double-blind, parallel-group trial // Lancet. Vol. 377, Iss. 9782, p. 2013–2022.
18. Hennerici M. G., Bots M. L., Ford I. Rationale, design and population baseline characteristics of the PERFORM vascular project: an ancillary study of the prevention of CV events of ischemic origin with terutroban // Cardiovasc. Drugs Ther. 2010; 24: 175–180.
19. Fiessinger J., Bounameaux H., Cairols M. On behalf of the TAIPAD Investigators. Thromboxane antagonism with terutroban in peripheral arterial disease: the TAIPAD study. // J. Thromb. Haemost. 2010, 8, 2369–2376.
20. De Abajo F. J., Garcia Rodriguez L. A. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with low-dose aspirin as plain and enteric-coated formulations // BMC Clin Pharmacol. 2001; 1: 1.
21. Kelly J. P., Kaufman D. W., Jurgelon J. M. et al. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product // Lancet. 1996; 348: 1413–1416.
22. Garcia Rodriguez L. A., Hernandez-Diaz S., de Abajo F. J. Association between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies // Br J Clin Pharmacol. 2001; 52: 563–571.
23. Smale S., Tibble J., Sigthorsson G., Bjarnason I. Epidemiology and differential diagnosis of NSAID-induced injury to the mucosa of the small intestine // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2001. 15. P. 723–738.
24. Schneider A. R., Benz C., Riemann J. F. Adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the small and large bowel // Endoscopy. 1999. 31. P. 761–767.
25. Muller P., Simon B. The action of the proton pump inhibitor pantoprazol against acetylsalicylic acid-induced gastroduodenopathy in comparison to ranitidine. An endoscopic controlled double blind comparison // Arzneimittelforschung. 1998. 48. P. 482–485.
26. Yeomans N., Lanas A., Labenz J. Efficacy of esomeprazole (20 mg once daily) for reducing the risk of gastroduodenal ulcers associated with continuous use of low-dose aspirin // Am J Gastroenterol. 2008; 103: 2465–2473.
27. Silverstein F. E., Graham D. Y., Senior J. R. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Ann. Intern. Med. 1995. 123. P. 241–249.
28. Agrawal N. M., Van K. E., Erhardt L. J., Geis G. S. Misoprostol coadministered with diclofenac for prevention of gastroduodenal ulcers. A one-year study // Dig. Dis. Sci. 1995. 40. P. 1125–1131.
29. Raskin J. B., White R. H., Jackson J. E. Misoprostol dosage in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastric and duodenal ulcers: a comparison of three regimens // Ann. Intern. Med. 1995. 123. P. 344–350.
30. Taha A. S., Hudson N., Hawkey C. J. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J. Med. 1996. 334. P. 1435–1439.
31. Swift G. L., Heneghan M., Williams G. T. et al. Effect of ranitidine on gastroduodenal mucosal damage in patients on long-term non-steroidal anti-inflammatory drugs // Digestion. 1989. 44. P. 86–94.
32. Кукес В. Г., Остроумова О. Д. Кардиомагнил. Новый взгляд на ацетилсалициловую кислоту: пособие для врачей. М., 2004.
33. Остроумова О. Д. Возможности применения кардиомагнила у пациентов с сахарным диабетом // Русский медицинский журнал. 2004; 12 (5): 350.
34. Сыркин А. Л., Добровольский А. В. Кардиомагнил — новая эффективная форма ацетилсалициловой кислоты // Русский медицинский журнал. 2005. № 2. С. 92–93.

А. М. Шилов, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Скотников 1 , кандидат медицинских наук
Е. С. Шульгина

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

источник