Антагонист лейкотриеновых рецепторов для лечения бронхиальной астмы

Опубликовано в журнале:
Южно-Российский медицинский журнал »» N 1-2 / 2001 Пульмонология Голубев Л.А., Бабак С.Л., Григорьянц Г.А.
Московский НИИ пульмонологии

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, являющееся серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира [2]. Астма распространена во всех возрастных группах и часто имеет тяжелое фатальное течение. Более 100 млн. человек страдает этим заболеванием, и их число постоянно возрастает.

Ведущая роль воспаления в развитии астмы — признанный факт, в возникновении которого принимают участие многие клетки: эозинофилы, тучные клетки, Т-лимфоцтиы [25]. У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и ранние утренние часы [3, 4]. Эти симптомы сопровождаются распространенной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере частично, обратима спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает усиление ответа дыхательных путей на различные стимулы.

В развитии воспаления важное значение имеют генетические факторы, в частности, атопия. В то же время имеется большое количество доказательств, что факторы окружающей среды являются факторами риска и могут приводить к дебюту заболевания.

Вдыхание аллергенов домашнего клеща, пассивное курение являются особенно важными. К факторам риска также относятся воздействие выбросов автомобилей и профессиональных сенсибилизаторов. Развивающееся воспаление ведет к развитию гиперреактивности бронхов, их обструкции, что поддерживается триггерными механизмами [5].

Хроническое воспаление характерно для астмы вне зависимости от ее тяжести. Воспаление сопровождается развитием гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции, являющихся двумя определяющими факторами, лежащими в основе нарушения легочной функции. Гиперреактивность дыхательных путей проявляется в чрезмерной бронхоконстрикторной реакции на различные раздражители. Бронхи являются важным компонентом в этой реакции. [5].

Бронхиальная гиперреактивность — обязательный признак бронхиальной астмы и тесно связана с тяжестью заболевания и частотой возникновения симптомов. Данные свидетельствуют о том, что существует тесная связь между бронхиальной гиперреактивностью и воспалением слизистой дыхательных путей [22], с инфильтрацией их стенок эфферентными клетками воспаления, среди которых преобладают тучные клетки, эозинофилы и актививированные лимфоциты. Эозинофильная инфильтрация дыхательных путей является характерной чертой при астме и позволяет дифференцировать это заболевание от других воспалительных процессов дыхательных путей. [28]. Клетки высвобождают различные медиаторы воспаления, включая лейкотриены — ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан, кислородные радикалы, основные белки, эозинофильный катионный белок, которые токсичны для эпителия бронхов [23].

В патогенез бронхиальной астмы вовлечены различные медиаторы, продуцирующиеся этими клетками, которые вносят свой вклад в повышение бронхиальной реактивности и клинические проявления астмы. Такие медиаторы, как гистамин, простагландины и лейкотриены непосредственно приводят к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, повышению проницаемости сосудов, увеличению секреции слизи в просвет дыхательных путей, активируют другие воспалительные клетки, высвобождающие вторичные медиаторы воспаления.

Одним из механизмов нарушения функции дыхания является бронхиальная обструкция.

По данным P.Devillier и соавт. [17] в основе обструкции дыхательных путей лежит сокращение гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой, увеличение секреции слизи и инфильтрация дыхательных путей клетками воспаления (преимущественно эозинофилами).

В последние годы в патогенезе бронхиальной астмы выявлена роль посредников воспаления нового класса, получивших название лейкотриены.

История открытия лейкотриенов [15, 22] связана с исследованием медленно реагирующей субстанции анафилаксии (SAS-A), Broklekast, 1960.

В 1983 г. B.Samuelsson индентифицировал LTC4, LTD4 и LTE4. В 1993 г. L.Laltlnen и соавт. и в 1997 г. Z.Diamant и соавт. [19] описали триггерную реакцию при активизации рецепторов цистеинил-лейкотриенов в дыхательных путях и клетках воспаления, эффект бронхоконстрикции, отек тканей, секрецию слизи в дыхательных путях и стимуляцию клеток воспаления в легочной ткани. Цистеинил-лейкотриены являлись медиаторами обструкции дыхательных путей при астме.

Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты при участии липоксигеназы. Лейкотриены синтезируются различными клетками [31, 26] под воздействием специфических стимулов: IgE, IgJ, эндотоксинов, факторов фагоцитоза.

Основное место синтеза лейкотриенов в организме человека — легкие, аорта и тонкий кишечник. Наиболее интенсивно синтез лейкотриенов осуществляется альвеолярными макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами.

Роль лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы заключается в усилении секреции слизи, подавлении ее клиренса, увеличении выработки катионных белков, повреждающих эпителиальные клетки. Лейкотриены усиливают приток эозинофилов, повышают проницаемость кровеносных сосудов. Они ведут к сокращению гладких мышц бронхов, способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы) [13, 35, 39]. В ряде исследований показано, что у больных бронхиальной астмой в моче обнаруживается лейкотриен Е4 [20].

LTC4 и LTD4 обладают мощным бронхоконстрикторным действием. Эффект бронхоспазма, в отличие от вызванного гистамином, развивается медленнее, но является более продолжительным. Лейкотриены усиливают проницаемость сосудов в 1000 раз эффективнее гистамина. Повышение проницаемости венул объясняется образованием щелей за счет сокращения эндотелия. LTD4 более активно влияет на процесс усиления секреции слизи слизистой оболочкой бронхов.

Установлено, что лейкотриены В4, С4, D4, Е4 играют важную роль в механизмах воспаления и вызывают изменения, характерные для бронхиальной астмы [6, 35]. Лейкотриены С4, D4 приводят к ранним изменениям и вызывают миграцию клеток в зону воспаления дыхательных путей.

Клинические эффекты лейкотриена В4 обуславливают хемотаксис лейкоцитов, адгезию нейтрофилов к эндотелию, освобождение протеаз и образование супероксида нейтрофилами. Это способствует повышению проницаемости капилляров. Лейкотриены D4, С4 и Е4 приводят к спазму гладкой мускулатуры бронхов, развитию отека, привлечению эозинофилов, повышению секреции слизи и нарушению ее транспорта.

Установлено, что лейкотриены связываются рецепторами, локализованными на плазматических мембранах клеток [7]. Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов.

1. Рецептор LTI к лейкотриенам LTC/D/E4. Данный рецептор опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов.

2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4; ему принадлежит важная роль в контроле над сосудистой проницаемостью.

3. Рецептор LTB4 опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов.

Ингибиторы рецепторов лейкотриенов

Представления о лейкотриенах, как о медиаторах воспаления, позволили разработать концепцию создания нового класса лекарственных препаратов, получивших название «антилейкотриеновые субстанции» [7, 12].

Антилейкотриеновые субстанции включают в себя антагонисты рецепторов к цистеиновым лейкотриенам и препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов [24].

Создание лекарственных препаратов, влияющих на синтез лейкотриенов, осуществляется в следующих направлениях. [1, 9, 21, 34, 36].

1. Создание антагонистов рецепторов лейкотриенов. К ним относятся зафирлукаст (акколат, субстанция 1С1204219) пранлукаст (субстанция ONO-1078), побилукаст (субстанция SKF 104353), монтелукаст (сингуляр, субстанция МЛ-0476).

2. Поиск ингибиторов 5-липоксигеназы. Представителем этой группы препаратов является зилеутон (субстанция Ф-64077).

Экспериментальными исследованиями показано, что антагонисты рецепторов лейкотриенов препятствовали развитию бронхоспазма, снижали количество воспалительных клеток (лимфоцитов и эозинофилов) в бронхоальвеолярной жидкости. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов предупреждают развитие симптомов бронхиальной астмы, улучшают функцию легких [40].

Показано, что in vitro антагонисты цистеинил-лейкотриенов конкурируют с лейкотриеном D4 за связь с рецепторами, которые присутствуют в мембранах клеток легких морских свинок и человека [16]. Их сходство с лейкотриеном D4 превышает естественный лиганд примерно в два раза. Антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, побилукаст) блокируют лейкотриены D4 и Е4, вызывающие сокращение гладкой мускулатуры изолированной трахеи морской свинки, но не блокируют спазм, вызванный лейкотриеном С4. Под их влиянием уменьшается концентрация медиаторов воспаления в зоне развития воспалительного процесса, тормозится заключительная фаза антигениндуцированного бронхоспазма, обеспечивается защита при различных провокациях. [8, 10, 11, 30, 32, 33, 36]

Все ингибиторы рецепторов лейкотриенов с различной степенью активности предупреждают LTD4-индуцированную бронхоконстрикцию [30]. Они блокируют ранний и поздний ответ на воздействие антигена, эффекты на влияние холода и аспирина, увеличивают FEV при легкой и умеренной астме, снижают применение бета-агонистов, усиливают действие антигистаминных препаратов.

Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся больными, не приводят к развитию серьезных осложнений [38]. Важным является то обстоятельство, что они применяются в таблетированной форме один-два раза в день.

Последние исследования показывают, что антагонисты лейкотриенов могут быть использованы в качестве альтернативы кортикостероидной терапии при устойчивой астме легкого течения [21, 27]. Антагонисты лейкотриенов снижают дозу ингаляционных кортикостероидов при обострении астмы.

Лейкотриен D4, действуя на гладкую мускулатуру бронхов, не влияет на синтез ДНК, содержание РНК, коллагена, эластина, бигликана, фибронектина [29]. Некоторые антилейкотриены активировали в печени микросомальную активность и аминотрансферазы.

Антилейкотриены эффективны при индукции бронхоспазма аллергенами, холодным воздухом, физическими упражнениями, аспирином. Клинические наблюдения осуществлены, как в течение короткого, так и длительного наблюдения [23].

Антагонисты лейкотриенов позволяют снизить дозировку других препаратов, используемых для лечения бронхиальной астмы, в частности, b2-агонистов [18]. В настоящее время признано, что лучшим противовоспалительным эффектом обладают кортикостероиды. В то же время, при их длительном применении могут возникать серьезные побочные эффекты [40]. Многие пациенты испытывают трудности при пользовании устройствами для ингаляции, так как ее необходимо проводить несколько раз в день. Отмечены случаи развития локальной и системной толерантности к кортикостероидам [18, 41]. Необходимы дальнейшие исследования в целях определения их эффективности при совместном применении с ингаляционными кортикостероидами [14, 39].

Таким образом, открытие нового класса медиаторов воспаления — лейкотриенов, идентификация связывающих их рецепторов позволили создать новое направление в лечении бронхиальной астмы на основе разработки препаратов, являющихся ингибиторами лейкотриеновых рецепторов. Клиническое применение препаратов этой группы — монтелукаста натрия, зафирлукаста, пранлукаста свидетельствуют о несомненной терапевтической эффективности. Они предотвращают развитие бронхоспазма (в т.ч., в ночное время), препятствуют развитию воспаления, отека, уменьшают проницаемость сосудов, снижают секрецию слизи, улучшают качество сна, снижается использование бета-агонистов. Препараты эффективны при лечении пациентов, страдающих легкой и умеренно выраженной бронхиальной астмой. Это является исключительно важным с точки зрения предотвращения прогрессирования заболевания и развития тяжелых форм бронхиальной астмы.

источник

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов – это препараты, которые блокируют рецепторы к лейкотриенам (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

Препараты этой группы оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

В связи с этим антагонисты лейкотриеновых рецепторов применяются для лечения бронхиальной астмы.

В эту группу входят препараты зафирлукаст (Аколат), зилейтон и монтелукаст (Сингуляр).

Лейкотриены – это биологически активные вещества, относящиеся к числу медиаторов аллергического воспаления, которые представляют собой жирные кислоты, образующиеся из арахидоновой кислоты при участии фермента 5-липооксигеназы.

В настоящее время идентифицированы лейкотриены ЛТА ₄ , ЛТВ ₄ , ЛТС ₄ , ЛТД ₄ и ЛТЕ ₄ ..

Являясь медиаторами аллергии и воспаления, лейкотриены оказывают различные отрицательные эффекты на дыхательную систему и приводят к нарушению бронхиальной проводимости.

Лейкотриены индуцируют бронхоспазм, повышают проницаемость мелких сосудов, вызывают гиперсекрецию слизи, инфильтрацию стенок бронхов клетками воспаления, пролиферацию волокон гладкой мускулатуры бронхов. Действие лейкотриенов на бронхи опосредовано цистеинил лейкотриеновыми рецепторами эпителия дыхательных путей.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов блокируют цистеинил лейкотриеновые рецепторы (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

В результате снижается реактивность бронхов при вдыхании аллергенов, уменьшается бронхоспазм, улучшается функция легких.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

У пациентов, получающих антагонисты лейкотриеновых рецепторов, уменьшается выраженность симптомов бронхиальной астмы в дневное время и ночью. Прием препаратов этой группы позволяет предупреждать приступы бронхиальной астмы, вызванные антигенами, аспирином, физической нагрузкой и холодным воздухом.

После приема внутрь максимальная концентрация зафирлукаста в плазме крови достигается через 3 ч. Одновременный прием препарата с пищей в большинстве случаев снижает его биодоступность. Связывание препарата с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет 99%, при диапазоне концентраций 0,25-4 мкг/мл. Период полувыведения зафирлукаста составляет 10 ч. Препарат выводится в виде метаболитов с мочой (около 10%) и с калом (89%).

После приема внутрь монтелукаст быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата в плазме крови и его биодоступность в лекарственных формах жевательных таблеток и таблеток, покрытых оболочкой. У взрослых при приеме натощак таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 3 ч.

Биодоступность при приеме внутрь составляет 64%. После приема внутрь натощак препарата в лекарственной форме жевательные таблетки в дозе 5 мг максимальная концентрация препарата в крови у взрослых достигается через 2 ч. Биодоступность составляет 73%. Связывание монтелукаста с белками плазмы крови — более 99%. Объем распределения в среднем составляет 8-11 л. Монтелукаст активно метаболизируется в печени. Период полувыведения монтелукаста у здоровых взрослых составляет от 2,7 до 5,5 ч. Клиренс — в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% — с мочой.

Фармакокинетические параметры антагонистов лейкотриеновых рецепторов

Препараты	Биодоступность, %	Максимальная концентрация	Связывание с белками плазмы, %	Продолжительность действия, ч	Период полувыведения, ч	Экскреция с мочой, %	Экскреция с желчью, %
Зафирлукаст	75	3	99	12	10	10	89
Монтелукаст
обычные табл.	64	3	99	24	3-6	0,5	86
жевательные табл.	73	2

Гиперчувствительность к препаратам этой группы.
Беременность.
Лактация.
Детский возраст до 12 лет (для зафирлукаста и зилейтона) и до 6 лет (для монтелукаста).

С осторожностью препараты этой группы назначаются пациентам с нарушениями функции печени.

Препараты этой группы не предназначены для купирования приступов бронхиальной астмы.

При появлении на фоне лечения препаратами этой группы симптомов нарушения функции печени следует провести исследование активности трансаминаз печени и решить вопрос об изменении схемы терапии.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов назначаются во время беременности, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

При применении зафирлукаста одновременно с варфарином рекомендуется контролировать протромбиновое время.

При одновременном применении зафирлукаста с эритромицином и теофиллином возможно снижение уровня зафирлукаста в плазме; с ацетилсалициловой кислотой – повышение.

При одновременном применении зафирлукаста с варфарином отмечается увеличение максимального протромбинового времени.

При совместном применении монтелукаста с глюкокортикостероидами наблюдается аддитивный эффект.

Зилейтон потенцирует действие пропранолола, терфенадина, теофиллина и варфарина.

источник

Антилейкотриеновые препараты (модификаторы лейкотриенов) включают антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов 1 субтипа (монтелукаст, зафирлукаст) и ингибиторы 5-липооксигеназы (зилеутон — в России не зарегистрирован).

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТР) являются первой медиаторспецифической терапией бронхиальной астмы. Эффективность АЛТР доказана в рандомизированных клинических исследованиях у взрослых и детей с бронхиальной астмой. Они обладают противоспалительным действием и небольшим бронхолитическим эффектом тем самым снижают частоту обострений, улучшают функцию легких. Используются как монотерапия при легкой БА, в комбинации с другими видами базисной терапии — при более тяжелых формах заболевания.

Зафирлукаст — высокоселективный антагонист цистеиновых лейкотриеновых рецепторов — рекомендован для профилаткими приступов и для поддерживающей терапии БА у детей. В работах по сравнительной оценке зафирлукаста и других противоастмотических средств продемонстрирована эффективность препарата вравнимая с кромонами и низкими дозами ИГКС при легкой и среднетяжелой БА, а также при непереносимости аспирина, физической нагрузки и холодного воздуха.

Антагонист лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) улучшает симптомы бронхиальной астмы и обеспечивает бронхопротективное действие при бронхиальной астме у детей с двух лет. Монтелукаст рекомендован пациентам с БА и сопутствующим аллергическим ринитом, аллергический ринит также является зарегистрированным показанием. С позиции доказательной медицины антагонисты лейкотриеновых рецепторов назначают в качестве монотерапии детей с легкой бронхиальной астмой. Начало действия препарата может наблюдаться уже после приема первой дозы. Признаков развития толерантности снижения эффективности после 3,5 лет лечения в условиях клинических исследований не наблюдалось. Монтелукаст не используется для лечения острых приступов бронхиальной астмы.

Монтелукаст снижает частоту обострений бронхиальной астмы, обусловленных вирусной инфекцией. Наличие приступов бронхоспазма, спровоцированных ОРВИ у детей до 10 лет, считается предиктором корошего клинического эффекта на АЛТР. Монтелукаст предупреждает бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой или холодным воздухом.

АЛТР обеспечивают отчетливый дополнительный терапевтический эффект при недостаточном контроле ИГКС у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА. При стабилизации состояния пациента возможно постепенное снижение дозы ИГКС под наблюдением врача.

Не рекомендуется резкая замена терапии ИГКС антагонистами лейкотриеновых рецепторов.

Показана эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов у больных с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств.

В целом антагонисты лейкотриеновых рецепторов хорошо переносятся. Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось при применении монтелукаста, сопоставима с таковой для плацебо как в течение короткого, так и длительного периодов лечения.

В РФ зарегистрирован монтелукаст 4 мг у детей 2–5лет, 5 мг у детей 6–14 лет один раз в сутки, 10 мг у детей 15 лет и старше. Зафирлукаст используют у детей старше 12 лет в дозе 20 мг 2 раза в сутки; у детей 7–11 лет рекомендуется начинать лечение с дозы 10 мг два раза в сутки, поддерживающая доза — 10 мг 2 раза в сутки.

Ингаляционные β2-агонисты длительного действия

Ингаляционные β2-агонисты ДД включают формотерол и салметерол продолжительностью действия более 12 часов. Их фармакотерапевтическое действие связано со способностью расслаблять гладкую мускулатуру бронхов, усиливать мукоцилиарный транспорт. При длительном их применении отмечается небольшое противовоспалительное действие вследствие снижения сосудистой проницаемости, уменьшения выделения медиаторов из тучных клеток и базофилов, а также некоторое снижение бронхиальной гиперреактивности, недостаточное, чтобы использовать их в качестве монотерапии.

Формотерол — β2-агонист с фармакологическим эффектом, сочетающим как быстрое начало действия, так и его продолжительность. Время наступления бронхорасширяющего эффекта у формотерола и короткодействующих β2-агонистов сопоставимо (через 1–3 мин.), продолжительность действия формотерола составляет 12 часов. С учетом фармакологических свойств формотерол (Аэролайзер, Турбухалер) при необходимости может использоваться дополнительно к базисной терапии, что позволяет уменьшить частоту использования β2-агонистов короткого действия.

Формотерол обеспечивает бронхопротективное действие при физических нагрузках и может быть использован в однократной дозе при необходимости интенсивной физической нагрузки у детей (начиная с 5 лет) с нетяжелой бронхиальной астмой нестабильного течения, эффективно блокируя бронхоспазм на физическую нагрузку в течение нескольких часов.

Салметерол отличается высокой липофильностью, поэтому активно связывается с клеточной мембраной. Особенности механизма действия салметерола позволяют ему длительно воздействовать на β2-рецепторы (до 12 часов). В дозе 50 мкг салметерол вызывает расширение бронхов приблизительно через 15–20 мин. и используется с 4 лет в комбинации с ИГКС. Салметерол не используется у детей в дозе >100 мкг/сутки.

Эффективность β2-агонистов ДД не доказана у детей до 4 лет, и требуются дальнейшие исследования. Ингаляционные β2-агонисты ДД следует назначать перед повышением доз ИГКС в тех случаях, когда стандартные начальные дозы ИГКС не позволяют достичь контроля бронхиальной астмы. Введение в комплекс терапии больным с недостаточно контролируемой средними и высокими дозами ИГКС бронхиальной астмой β2-агонистов ДД является более предпочтительным, чем увеличение дозы ИГКС.

Побочные эффекты рекомендуемых доз β2-агонистов длительного и короткого действия сопоставимы. Формотерол хорошо переносится больными и по частоте нежелательных явлений практически не отличается от плацебо, при приеме у детей не отмечается увеличения АД, ЧСС, удлинения интервала QT.

ИГКС и β2-агонисты ДД обладают синергизмом действия, связанным с особенностями механизма их действия на клеточном и молекулярном уровнях: глюкокортикостероиды снижают десенситизацию и толерантность β2-рецепторов и повышают синтез β2-рецепторов в бронхах; β2-агонисты ДД через механизм фосфорилирования стимулируют неактивный глюкокортикостероидный рецептор, в результате чего он становится более чувствительным к стероидам. Благодаря этому терапия ИГКС в комбинации с β2-агонистом ДД имеет более высокую терапевтическую эффективность, оказывает более выраженное противовоспалительное и бронхорасширяющее действие по сравнению с монокомпонентами.

Осуществление этой терапии возможно в виде свободной или фиксированной комбинации ИГКС и β2-агониста ДД. Использование свободной комбинации позволяет индивидуально подобрать дозы каждого из компонентов терапии в соответствии с потребностями пациента. Фиксированная комбинация у детей предпочтительна, так как исключает возможность изолированной отмены ИГКС.

Будесонид + формотерол является комбинированным ингаляционным препаратом, в состав которого входят глюкокортикостероид будесонид и β2-агонист ДД формотерол. Препарат оказывает противовоспалительное действие в бронхах, снижает выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы, снижает выраженность отека слизистой бронхов, продукцию слизи и гиперреактивность дыхательных путей, вызывает расслабление гладкой мускулатуры в течение 1–3 мин. после ингаляции с продолжительностью действия в течение 12 часов.

Препарат выпускается в виде порошкового ингалятора Турбухалер, каждая доставленная доза которого содержит 160 мкг будесонида/4,5 мкг формотерола и 80 мкг будесонида/4,5 мкг формотерола. Препарат применяется у детей старше 6 лет по 1–2 ингаляции 1–2 раза в сутки. Бронхолитическое действие наступает быстро — в течение 1–3 мин. после ингаляции и сохраняется в течение 12 ч.

Рекомендации врача по использованию постоянной дозы препарата, так называемый фиксированный режим дозирования, не позволяют больному изменять дозу препарата без консультации с врачом. Поэтому при ухудшении или улучшении состояния, доза препарата и кратность применения должны быть скорректированы специалистом. Наличие у препарата различных дозировок и возможность использовать от 1 до 4 ингалляций в сутки, позволяют осуществить индивидуальный подбор дозы пациенту в зависимости от его самочувствия и уровня контроля астмы.

При гибком регулируемом режиме дозирования при ухудшении течения бронхиальной астмы доза того же препарата временно увеличивается, а при стабилизации состояния снижается до поддерживающей. Сочетание в одном ингаляторе будесонида и формотерола, обладающих выраженным противовоспалительным и длительным бронхорасширяющим эффектами, позволяют использовать эту комбинацию в качестве базисной терапии, и достигать контроля астмы меньшими дозами гормонов. Эффективность и безопасность комбинации будесонид + формотерол продемонстрированы в рандомизированных контролируемых исследованиях более чем у 10 000 взрослых и детей старше 6 лет с бронхиальной астмой различной степени тяжести.

Флутиказона пропионат + салметерол применяется у детей с четырех лет в качестве стартовой поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой для достижения контроля над заболеванием, позволяет приблизительно в 5 раз быстрее достичь контроля астмы по сравлению с монотерапией ИГКС, увеличивает приверженность пациентов к лечению, предотвращает обострения астмы, предупреждает формирование необратимых изменений в бронхиальной стенке. Регулярное применение комбинации флутиказон+салметерол предотвращает симптомы бронхиальной астмы и обеспечивает достижение контроля над бронхиальной астмой так же эффективно, как и вдвое большая доза ИГКС. Формы выпуска: порошковый ингалятор Мультидиск, каждая доза которого содержит 50 мкг салметерола ксинафоата в комбинации со 100, 250 или 500 мкг флутиказона пропионата; ДАИ, не содержащий фреон, каждая доза которого содержит 25 мкг салметерола ксинафоата в комбинации с 50, 125 или 250 мкг флутиказона пропионата.

Большая научно-практическая база с максимальным уровнем доказательности свидетельствует о высокой эффективности в режиме стабильного дозирования этой фиксированной комбинации. Постоянная базисная терапия флутиказона пропионата+салметерола по данным клинических исследований позволяет достигнуть контроля астмы согласно критериям GINA у 62–78% пациентов, в зависимости от анамнеза заболевания (в исследование включались дети с 12 лет).

Эффективность и безопасность комбинации флутиказона пропионата + салметерол продемонстрированы в рандомизированных контролируемых исследованиях более чем у 22 600 детей и взрослых с бронхиальной астмой различной степени тяжести.

Беклометазона дипропионат + формотерол — фиксированная комбинация экстрамелкодисперстного аэрозоля ИГКС с диаметром частиц 1,5 мкм и формотерола. Используется у детей старше 12 лет и взрослых для контролирующей терапии персистирующей БА, обеспечивая высокую эффективность при меньшей дозе ИГКС. Форма выпуска: ДАИ 100 мкг + 6 мкг формотерола в 4 дозе.

Бoльшая эффективность комбинированной терапии ведет к созданию других фиксированных комбинаций (мометазона фуроат + формотерол). В качестве альтернативы возможна комбинация ИГКС с медленно высвобождаемыми теофиллинами и антагонистами лейкотриеновых рецепторов.

источник

Терапия бронхиальной астмы немыслима без применения лекарственных препаратов. С их помощью удается добиться контроля над болезнью, но излечить ее полностью невозможно. Ингаляторы при бронхиальной астме являются лучшим способом введения лекарства в организм.
Все лекарства от астмы делятся на препараты базисной терапии и средства неотложной помощи. При полном контроле над болезнью используется базисная терапия бронхиальной астмы, потребность в препаратах скорой помощи минимальная.
Средства базисной терапии направлены на подавление хронического воспалительного процесса в бронхах. К ним относятся:

глюкокортикоиды;
стабилизаторы тучных клеток (кромоны);
ингибиторы лейкотриенов;
комбинированные средства.

Рассмотрим эти группы лекарств и самые популярные препараты.

иГКС показаны всем больным с астмой персистирующего течения, поскольку при любой тяжести болезни в слизистой оболочке бронхов присутствует хроническое воспаление. Эти препараты не имеют выраженных побочных эффектов, связанных с системным действием гормонов. Они могут подавлять активность надпочечников лишь при использовании в высоких дозах (более 1000 мкг в сутки).
Фармакологические эффекты иГКС:

торможение синтеза медиаторов воспаления;
подавление гиперреактивности бронхов, то есть снижение их чувствительности к аллергену;
восстановление чувствительности β2-адренорецепторов к β2-агонистам (бронхолитикам);
уменьшение отека и выработки слизи бронхиальными железами.

Чем выше доза препарата, тем выраженнее его противовоспалительное действие. Поэтому лечение начинают со средних и высоких доз. После улучшения состояния больного и положительных изменений функции внешнего дыхания доза иГКС может быть уменьшена, но полностью эти препараты не отменяют.
Такие побочные эффекты иГКС, как кандидозный стоматит, кашель, изменение голоса, неопасны, но неприятны для пациента. Избежать их можно, применяя для ингаляции спейсер и прополаскивая рот после каждого введения препарата чистой водой или слабым раствором пищевой соды.

Беклометазон входит в состав следующих препаратов, большинство из которых представляют собой аэрозольные ингаляторы:

Беклазон Эко;
Беклазон Эко легкое дыхание;
Беклометазон;
Беклометазон ДС;
Беклометазон Аэронатив;
Беклоспир;
Кленил;
Кленил УДВ – суспензия для ингаляций в ампулах.

Нежелательные явления – хрипота, оральный кандидоз, першение в горле, очень редко –спазм бронхов. Отмечаются и аллергические реакции (сыпь, зуд, отек лица). Крайне редко, при использовании в больших дозах, возникают системные эффекты: подавление активности надпочечников, повышение хрупкости костей, у детей – задержка роста.
Беклометазон противопоказан в следующих ситуациях:

тяжелый приступ астмы, требующий лечения в отделении реанимации;
туберкулез;
1 триместр беременности и лактация.

Единственная форма, предназначенная для ингаляций через компрессорный небулайзер – Кленил УДВ.

Флутиказона пропионат – действующее вещество препарата Фликсотид. Препарат показан для базисной терапии начиная с возраста больных 1 год. Таким маленьким детям лекарство вводится с помощью спейсера с лицевой маской (например, «Бэбихалер»).
Препарат противопоказан при остром приступе астмы, непереносимости, детям до 1 года. Исследования, доказавшие безопасность использования его при беременности и лактации, отсутствуют.

Всемирная организация здравоохранения рекомендовала писать название этого вещества через букву «з» – будезонид. Оно входит в состав препарата для базисной терапии астмы Будесонид Изихейлер. Особенностью этого средства является порошкообразная форма. Считается, что его можно использовать у детей и беременных женщин, если риск осложнений меньше пользы препарата. Противопоказаниями служат лишь повышенная чувствительность к будесониду и лактация.
Дозировку определяет врач в зависимости от возраста пациента и тяжести заболевания.
Преимущества порошкового ингалятора перед аэрозолем заключаются в отсутствии в его составе газов, а также более легком применении и, следовательно, лучшей доставке лекарства в дыхательные пути. После автоматического отмеривания необходимого количества порошка пациенту нужно только поместить мундштук ингалятора в рот и глубоко вдохнуть. При этом даже при нарушении функции дыхания вещество достигнет бронхов.

Флунизолид – действующее вещество препарата Ингакорт. Побочные эффекты, противопоказания те же, что и у других иГКС.

Эти препараты укрепляют (стабилизируют) мембрану тучных клеток – источников медиаторов воспаления. Тучные клетки выбрасывают эти вещества в окружающие ткани при контакте с аллергенами. Выделенные медиаторы воспаления увеличивают проницаемость сосудистых стенок, вызывают миграцию в очаг воспаления других клеток, повреждают окружающие клетки.
Если кромоны назначены до контакта с аллергеном, они препятствуют выбросу медиаторов воспаления и угнетают аллергическую реакцию. Однако их противовоспалительный эффект значительно ниже, чем у иГКС. С другой стороны, и нежелательных явлений у них практически нет. Поэтому они используются в лечении бронхиальной астмы у детей и подростков. У взрослых кромоны иногда хорошо помогают контролировать легкую атопическую астму. Для достижения эффекта их нужно принимать не менее 3 месяцев.

Из этой группы самым распространенным средством является Тайлед Минт, содержащий недокромил натрия. Это дозированный аэрозоль для ингаляций. Он подавляет воспаление и аллергические реакции в бронхах, уменьшает выраженность ночных симптомов и потребность в препаратах «неотложной помощи».
Можно дополнительно принять лекарство перед контактом с аллергеном, физической нагрузкой или выходом на холод. Добавление Тайледа к терапии иГКС во многих случаях помогает снизить дозировку последних.
Неудобство при использовании Тайледа – необходимость регулярного ухода и очищения мундштука, мытья и просушивания его.
Побочные эффекты возникают редко:

раздражение зева и полости рта;
сухость во рту;
охриплость голоса;
кашель и насморк;
парадоксальный бронхоспазм;
головная боль и головокружение;
тошнота, рвота, боль в животе.

Противопоказания – возраст младше 2 лет, 1 триместр беременности, лактация.
Препарат следует принимать регулярно, каждый день, даже при отсутствии симптомов болезни. Отмену осуществляют постепенно, в течение недели. Если средство вызывает кашель, перед ингаляцией можно воспользоваться бронхолитиками, а после нее выпить воды.

Это довольно новая группа средств, применяемых для лечения астмы. Они блокируют действие лейкотриенов – веществ, образующихся при распаде арахидоновой кислоты в ходе воспалительной реакции. Тем самым они ослабляют воспаление, подавляют гиперреактивность бронхов, улучшают показатели внешнего дыхания.
Эти препараты находят свою нишу в терапии астмы, поскольку они особенно эффективны в следующих ситуациях:

астма у детей;
аспириновая астма;
астма физического усилия;
преобладание ночных приступов;
отказ пациента от лечения иГКС;
недостаточный контроль болезни с помощью иГКС (дополнительно к ним);
трудности при использовании ингаляторов;
сочетание астмы и аллергического ринита.

Преимуществом антагонистов лейкотриеновых рецепторов является их форма в виде таблеток. Часто используется зафирлукаст (Аколат).

тошнота, рвота, боль в животе;
поражение печени (редко);
боль в мышцах и суставах (редко);
аллергические реакции (редко);
бессонница и головная боль;
нарушение свертывания крови (редко);
слабость.

Самые частые побочные эффекты – головная боль и тошнота – выражены слабо и не требуют отмены препарата.
Противопоказания:

возраст до 7 лет;
болезни печени;
лактация.

Безопасность применения Аколата во время беременности не доказана.
Еще одно действующее вещество из класса антагонистов лейкотриеновых рецепторов – монтелукаст, входит в состав как оригинального препарата, так и дженериков: монакс, монкаста, монлер, монтелар, монтеласт, симплаер, синглон, сингулекс, сингуляр, экталуст. Эти лекарства принимают 1 раз в сутки вечером. Их можно использовать с 6 лет. Существуют не только обычные, но и жевательные таблетки.
Противопоказания: возраст до 6 лет, фенилкетонурия, индивидуальная непереносимость.

Новый шаг в базисной терапии бронхиальной астмы – создание и применение комбинаций, обладающих противовоспалительным и длительным брохнодилатирующим эффектами, а именно, сочетаний иГКС и длительно действующих β2-агонистов.

В этих лекарствах каждый из компонентов усиливает действие другого, в результате противовоспалительный эффект иГКС становится более выраженным, чем при монотерапии гормоном в той же дозе. Поэтому применение комбинированных средств – альтернатива увеличению дозы иГКС при их недостаточной эффективности. Оно облегчает течение астмы, снижает потребность в препаратах «неотложной помощи», эффективнее предупреждает обострения заболевания по сравнению с монотерапией иГКС. Эти средства не предназначены для купирования приступа, их необходимо принимать ежедневно вне зависимости от наличия симптомов астмы. Отменять их можно только постепенно.
Применяются два препарата: серетид и симбикорт.
Серетид выпускается в виде дозированного аэрозоля для ингаляций и порошкового ингалятора (Серетид Мультидиск). Он содержит флутиказон и салметерол.
Показания к применению:

стартовая терапия бронхиальной астмы при наличии показаний к назначению иГКС;
астма, хорошо контролируемая с помощью иГКС и β2-агонистов длительного действия, вводимых отдельно друг от друга;
астма, недостаточно хорошо контролируемая с помощью только иГКС.

Побочные эффекты, встречающиеся чаще, чем у одного пациента из 1000:

кандидоз слизистой оболочки полости рта;
кожные аллергические проявления;
катаракта;
повышение уровня сахара в крови;
нарушение сна, головная боль, мышечная дрожь;
учащенное сердцебиение;
охриплость голоса, кашель, раздражение глотки;
появление кровоподтеков на коже;
боль в мышцах и суставах.

Серетид противопоказан детям младше 4 лет и людям, не переносящим компоненты лекарства. Четких данных о безопасности применения препарата при беременности и лактации нет.
Серетид мультидиск удобнее в использовании, чем обычный карманный ингалятор при астме.

Симбикорт Турбухалер – дозированный порошок для ингаляций, содержащий будесонид и формотерол. В отличие от Серетида, препарат не используется в качестве стартовой терапии, зато его можно применять для купирования приступов. Преимущество этого препарата – большие возможности в подборе оптимальной дозировки, обеспечивающей контроль астмы.
Взрослым назначают от 1 до 8 ингаляций в день, подбирая наименьшую эффективную дозу, вплоть до однократного приема в сутки. Детям Симбикорт Турбухалер можно использовать с 6 лет. Побочные эффекты и противопоказания те же, что и у Серетида.
Применение комбинированных препаратов оправдано во всех случаях астмы, требующих назначения иГКС. Удобство использования, быстрый и выраженный эффект улучшают приверженность пациентов лечению, обеспечивают лучший контроль над симптомами заболевания, дают больным уверенность в возможности хорошего качества жизни при бронхиальной астме.

Посмотрите видео о том, как пользоваться спейсером для ингаляций:

источник

Как известно, цель терапии бронхиальной астмы – достижение и поддержание контроля. Между тем в половине клинических случаев наблюдается неконтролируемое течение заболевания. К основным препаратам для длительного контроля астмы относятся ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). Однако доказано, что некоторые фенотипы астмы наиболее чувствительны к антилейкотриеновым препаратам, применяемым в виде монотерапии или в составе комбинированного лечения с добавлением ИГКС. Монтелукаст – основной представитель данного класса препаратов. В статье проанализированы вопросы практического использования монтелукаста у больных астмой и/или аллергическим ринитом: когда польза от его назначения максимальна, как долго следует применять препарат.

Важными медиаторами, участвующими в патогенезе бронхиальной астмы (БА), являются цистеиниловые лейкотриены (цис-ЛТ) ЛТC₄, ЛTD₄, ЛTE₄, обладающие выраженными провоспалительными и бронхоконстрикторными свойствами и образующиеся в результате обмена арахидоновой кислоты по 5-липоксигеназному (5-ЛО) пути из фосфолипидов клеточной мембраны под действием фосфолипазы А2 (рис. 1). Цис-ЛТ генерируются эозинофилами, базофилами, тучными клетками, макрофагами и миелоидными дендритными клетками. Ацетилсалициловая кислота (АЦСК) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются ингибиторами циклооксигеназы 1 – фермента, наряду с 5-ЛО участвующего в обмене арахидоновой кислоты и контролирующего образование простагландинов и тромбоксанов (рис. 1). Не случайно при аспириновой БА, сопровождающейся непереносимостью АЦСК и НПВП, особенно значим уровень цис-ЛТ. Цис-ЛТ активируют по крайней мере два типа рецепторов на гладкомышечных клетках, индуцируя их сокращение, и на эндотелиальных клетках, увеличивая проницаемость сосудов. При этом в отношении влияния на сосудистую проницаемость они в 100 раз эффективнее гистамина. Кроме того, указанные медиаторы усиливают приток эозинофилов и других воспалительных клеток, стимулируют пролиферацию и дифференцировку миофибробластов, способствуя тем самым развитию субэпителиального фиброза. Подавляющее большинство фармакологических эффектов цис-ЛТ, относящихся к патофизиологии БА и аллергического ринита (АР), осуществляются через активацию специфических цис-ЛТ₁-рецепторов, расположенных на тучных клетках, моноцитах и макрофагах, эозинофилах, базофилах, нейтрофилах, Т- и В-лимфоцитах, гладкомышечных клетках, бронхиальных фибробластах и эндотелиальных клетках. Поэтому фармакологические препараты – антагонисты цис-ЛТ₁-рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст), применение которых давно одобрено во многих странах мира, хорошо зарекомендовали себя в качестве фармакотерапии БА и АР у взрослых и детей.

Монтелукаст – наиболее часто применяемый в Европе и Северной Америке препарат из названной группы. Пранлукаст используется преимущественно в Японии и других странах Азии. Зафирлукаст – первый зарегистрированный в европейских странах, в том числе в России, препарат – антагонист цис-ЛТ. Двукратный прием (для сравнения: монтелукаст применяется один раз в день) и возможное взаимодействие с пищей и другими лекарственными препаратами делают зафирлукаст менее востребованным. Препарат зилеутон – ингибитор 5-ЛО в нашей стране не зарегистрирован.

Солидная доказательная база, основанная на результатах рандомизированных клинических исследований и исследований в реальной практике, свидетельствует об эффективности монтелукаста и других препаратов – антагонистов лейкотриеновых рецепторов в улучшении симптомов и легочной функции при БА, уменьшении частоты обострений и потребности в бета-2-агонистах короткого действия (КДБА), редукции эозинофилии крови и мокроты у взрослых и детей с БА различной степени тяжести. У пациентов с персистирующими симптомами БА, получающих только симптоматическую терапию КДБА, монтелукаст улучшает контроль БА. Результаты нашего исследования, проведенного несколько лет назад, убедительно показали клинико-функциональную эффективность монотерапии монтелукастом у взрослых пациентов с легкой персистирующей БА в отношении достижения контроля заболевания. После 12-недельной монотерапии монтелукастом отмечалась достоверная положительная динамика дневных симптомов БА, снижалась потребность в КДБА, улучшалась функция легких [1].

Каким пациентам с астмой целесообразно назначать монтелукаст

Монотерапия антагонистами лейкотриеновых рецепторов, в частности монтелукастом, может быть альтернативой ингаляционным глюкокортикостероидам (ИГКС) у пациентов с легкой персистирующей БА, не желающих или по каким-либо причинам не могущих принимать ИГКС. На это указано в федеральных и основных международных руководствах по БА (рис. 2) [2] и АР GINA и ARIA. Более того, у детей младшего возраста с непродолжительным стажем болезни и высоким уровнем ЛТЕ₄ в моче монотерапия монтелукастом эффективнее, чем терапия флутиказона фуроатом [3].

Для многих пациентов с БА характерны вирус-индуцированные обострения или ухудшения заболевания, развивающиеся несмотря на базисную терапию ИГКС. Как показали результаты исследований, уровень цис-ЛТ повышается при вирус-индуцированном обострении БА. ГКС практически не влияют на их продукцию, что делает обоснованным назначение монтелукаста пациентам с частыми вирус-индуцированными обострениями или ухудшением течения БА. Убедительные доказательства эффективности монтелукаста в отношении вирус-индуцированных обострений БА у детей в возрасте от двух до пяти лет получены в исследовании H. Bisgaard и соавт. [4]. В 12-месячном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании на фоне терапии монтелукастом отмечалось значимое (на 31,9% по сравнению с плацебо) редуцирование числа обострений БА. Средняя частота обострений БА на одного пациента составила 1,60 эпизода в группе монтелукаста и 2,34 эпизода в группе плацебо. Терапия монтелукастом способствовала увеличению периода до первого обострения БА в среднем на два месяца (р = 0,024) и снижению потребности в ингаляционных и системных ГКС (р = 0,027) по сравнению с плацебо (рис. 3) [4]. Результаты этого исследования приобретают особую актуальность в сезон вирусных инфекций, поскольку 85% обострений БА у детей и 60% обострений БА у взрослых индуцированы респираторными вирусными инфекциями, вызванными преимущественно риновирусом. Как известно, из-за большого числа серологических вариантов вакцин против данного возбудителя не существует.

Метаанализ клинических исследований влияния монтелукаста на бронхообструктивный синдром, развивающийся в результате РС-вирусного бронхиолита у маленьких детей, показал, что препарат способен снижать частоту этого синдрома в отсутствие значимых побочных эффектов [5].

Распространенность курения среди лиц, страдающих БА, не отличается от распространенности курения в популяции в целом. Считается, что по крайней мере треть пациентов с БА курильщики. Курение отрицательно влияет на течение БА. В отличие от некурящих у курящих больных значительно чаще имеют место неконтролируемая БА, обострения, нарушение и потеря функции легких. Причем на течение БА влияет не только активное, но и пассивное курение. Курение родителей приводит к более частым обострениям БА у детей, потребности в неотложной помощи и интубации [6, 7].

Цис-ЛТ участвуют в формировании воспаления у курящих больных БА. В исследовании K. Kontogianni и соавт. [8] показано, что в идуцированной мокроте курильщиков, страдающих астмой, уровень цис-ЛТ значительно выше, чем у некурящих, и коррелирует с уровнем эозинофилов. У некурящих такой взаимосвязи не зафиксировано. По сравнению с некурящими у курящих больных БА повышенный уровень цис-ЛТ может быть следствием дополнительной активации 5-ЛО никотином, что косвенно подтверждают данные о повышенном уровне цис-ЛТ в моче у активных или пассивных курильщиков независимо от наличия БА [9]. Монтелукаст может быть вариантом лечения у курящих больных БА, особенно при сниженном ответе на ИГКС.

В восьминедельном двойном слепом исследовании с перекрестным дизайном (все участники получали оба вида терапии) [10] оценивали влияние низкой дозы ИГКС (160 мкг беклометазона дипропионата (БДП) дважды в день) или монтелукаста (10 мг однократно вечером) на клинико-функциональные параметры (объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) и пиковая скорость выдоха (ПСВ)) и маркеры воспаления (бронхиальная гиперреактивность и эозинофилы индуцированной мокроты) у курящих и некурящих пациентов с легкой персистирующей БА. У курящих больных зафиксирован лучший функциональный ответ на терапию монтелукастом. Увеличение утренней ПСВ у них существенно превышало таковое в ответ на БДП. Прирост ОФВ₁ был одинаков, хотя противовоспалительный эффект, оцениваемый по редукции эозинофилов и эозинофильного катионного протеина в мокроте, был сильнее выражен на фоне применения БДП как у некурящих, так и курящих пациентов. Тем не менее приоритетный функциональный ответ курящих пациентов на монтелукаст свидетельствует об участии цис-ЛТ в воспалении и последующих функциональных нарушениях при БА у этой категории пациентов.

В более обширном двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании сравнивали эффективность монтелукаста (10 мг однократно вечером), флутиказона пропионата (ФП) 250 мкг в день и плацебо у курящих пациентов (18–55 лет) с персистирующей БА [11]. Первичным критерием эффективности служил процент дней контролируемой БА на протяжении шестимесячного исследования. 347, 336 и 336 курящих пациентов с БА получали монтелукаст, ФП и плацебо соответственно. Разница в проценте дней контролируемой БА при использовании монтелукаста или ФП оказалась незначимой (р = 5,14). Это говорит об отсутствии существенной разницы в отношении контроля БА на фоне терапии монтелукастом и ФП у курящих больных БА. В ходе исследования отмечалась важная тенденция: больные с индексом курения ≤ 11 пачко-лет демонстрировали лучший ответ на ФП, пациенты с индексом курения > 11 пачко-лет – на монтелукаст. Сказанное позволяет предположить, что более длительное и интенсивное курение приводит к преимущественно нейтрофильному воспалению в слизистой оболочке бронхов и снижению ответа на ИГКС. В связи с этим терапия антагонистами лейкотриеновых рецепторов может иметь определенные преимущества у данной группы больных.

Таким образом, в отношении улучшения функции легких и достижения контроля терапия монтелукастом приоритетна у курящих больных астмой. Препарат может применяться в качестве монотерапии при легкой персистирующей БА у курящих подростков, отличающихся особенно низкой приверженностью ИГКС, и дополнительной терапии, усиливающей влияние ИГКС у курящих пациентов со среднетяжелой персистирующей бронхиальной астмой.

Аспириновая БА относится к группе респираторных заболеваний, обостряющихся после приема аспирина и других НПВП. Этот фенотип астмы встречается у взрослых, чаще у женщин, и связан с хроническим гиперпластическим риносинуситом, назальными полипами и приступами БА после приема аспирина и других неселективных ингибиторов циклооксигеназы, блокирующих циклооксигеназу 1. Распространенность данного фенотипа среди взрослых пациентов с БА около 10–25% [12]. В большинстве случаев данный фенотип характеризуется тяжелым течением. Респираторное заболевание (Aspirin Еxacerbated Respiratory Disease, AERD), вызванное аспирином, частично объясняется повышенной экспрессией 5-ЛО и ЛТC₄-синтазы, что приводит к конститутивному гиперсинтезу цис-ЛТ, особенно усиливающемуся после приема аспирина и НПВП. Кроме того, AERD характеризуются избыточной экспрессией рецепторов цис-ЛT. У пациентов с аспириновой БА более высокий базовый уровень цис-ЛТ в слюне, мокроте, крови и моче, чем у пациентов с обычной неаспириновой БА [13]. Это подтверждает роль цис-ЛТ в патогенезе аспириновой БА. Больные с указанным фенотипом БА, как правило, недостаточно эффективно реагируют на ИГКС и имеют ощутимую пользу от дополнительного назначения антилейкотриеновых препаратов.

В плацебоконтролируемом исследовании у 80 взрослых пациентов с аспириновой БА изучали эффективность монтелукаста, добавленного к ИГКС (средние и высокие дозы), которые назначались ранее [14]. В группе монтелукаста наблюдалось значительное улучшение симптомов БА, тогда как в группе плацебо изменения отсутствовали (рис. 4) [14]. Улучшенная легочная функция на фоне применения монтелукаста была связана с меньшим количеством симптомов и обострений БА.

L. Mastalerz и соавт. [15] сравнили клинический ответ на монтелукаст у больных с аспириновой БА и аспирин-толерантных пациентов с БА. После трехнедельного приема монтелукаста 10 мг в день обе группы пациентов продемонстрировали аналогичное значительное улучшение контроля БА, утренней и вечерней ПСВ и качества жизни по сравнению с принимавшими плацебо.

Недавно были проанализированы восприятие и качество жизни пациентов с AERD, а также их оценка эффективности лечения [16]. Результаты показали неудовлетворенность пациентов текущими вариантами лечения, о чем свидетельствовали стойкие симптомы, неблагоприятное воздействие на качество жизни и стремление к различным альтернативным способам терапии. Из всех методов лечения наиболее эффективна десенситизация аспирином, за ней следует терапия антилейкотриеновыми препаратами и комбинация разных лекарств. Половина респондентов отметила эффективность антилейкотриеновых препаратов.

Таким образом, избыточное образование и патогенетическая роль цис-ЛТ при аспириновой БА, а также результаты клинических исследований свидетельствуют, что лечение монтелукастом, как правило в качестве дополнительной терапии к ИГКС, может улучшить контроль БА и назальные симптомы у пациентов с AERD.

Избыточный вес и ожирение, имеющие те же тенденции эпидемического распространения, что и БА, нередко у одного и того же пациента, в основном женского пола, формируют особый фенотип БА, характеризующийся поздним дебютом, среднетяжелым или тяжелым течением БА, умеренным снижением функции легких с некоторой обратимостью, зачастую неэозинофильным воспалением слизистой оболочки бронхов и менее частой атопией. Уровень цис-ЛТЕ₄ в моче положительно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) пациентов с БА, что, вероятно, является результатом действия лептина. Как показали результаты исследования M. Peters-Golden и соавт. [17], фенотипу «БА у больных с ожирением» присуща неоднозначность ответа на контролирующую фармакотерапию. Ученые провели ретроспективный анализ четырех двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных исследований с участием 3073 взрослых пациентов с персистирующей среднетяжелой БА, получавших монтелукаст (n = 1439), БДП (n = 894) и плацебо (n = 740). Первичной оценкой эффективности служил процент дней контролируемой БА. 52% больных, включенных в анализ, имели нормальный вес, 32% – повышенный ИМТ и 16% – ожирение. Согласно полученным результатам, повышенный ИМТ и ожирение влияют на возможность достижения контроля БА, приводя к снижению процента дней контролируемой БА. Ответ на ИГКС (БДП) также снижался с увеличением ИМТ, но не на монтелукаст. Различий в проценте дней контролируемой БА в ответ на терапию монтелукастом между пациентами с нормальным, повышенным ИМТ или пациентов с ожирением не установлено.

В двух других ретроспективных анализах сравнивали ИГКС или ИГКС/ДДБА (бета-2-агонисты длительного действия) с монтелукастом у пациентов с БА и избыточным весом и ожирением. ИГКС и ИГКС/ДДБА оказались последовательно более эффективны, чем монтелукаст, у больных всех категорий ИМТ [18]. Тем не менее, учитывая особенности фенотипа «БА у больных с ожирением», связанные с высокой коморбидностью (гипертензия, снижение толерантности к глюкозе, сердечно-сосудистые заболевания) и зачастую препятствующие назначению высоких доз ИГКС или комбинации ИГКС/ДДБА, а также нейтрофильный или смешанный профиль воспаления и вовлечение цис-ЛТ в его формирование, целесообразно рассматривать вопрос о назначении монтелукаста пациентам, не достигающим контроля на терапии ИГКС или ИГКС/ДДБА.

Еще одно важное свойство этой группы препаратов – выраженный бронхопротективный эффект в отношении бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой (БВФН) у больных БА. БВФН отмечается у 70–80% больных с неконтролируемой астмой и персистирующими симптомами. Особенно БВФН характерен для детей и подростков, у которых он может быть единственным проявлением БА. Первые доказательства эффективности монтелукаста при БВФН появились еще в середине 1990-х гг., когда были опубликованы результаты исследований защитного действия препарата в отношении бронхоконстрикции, вызванной физической нагрузкой. В отличие от бета-2-агонистов эффективность монтелукаста при продолжительном лечении не уменьшается. Бронхопротективный эффект монтелукаста в отношении снижения ОФВ₁ после физической нагрузки значительно превышает таковой плацебо. Кроме того, на фоне применения препарата не развивается тахифилаксия. Защитный эффект проявляется быстро – после приема первой дозы. Следовательно, у детей и подростков, страдающих БА с доминированием БВФН, а также у взрослых монтелукаст в качестве монотерапии при легкой БА или в комбинации с ИГКС при среднетяжелой БА может быть оптимальным выбором в целях достижения контроля и профилактики БВФН.

Как известно, для любой БА характерно поражение не только крупных и средних, но также мелких, дистальных бронхов. Постоянное неконтролируемое воспаление в периферических дыхательных путях может препятствовать достижению контроля и, напротив, способствовать увеличению бронхиальной гиперреактивности и числа обострений. Дистальные дыхательные пути служат важной мишенью при любой терапевтической стратегии БА. Монтелукаст назначают перорально. Препарат обладает системным эффектом, а значит, способен достигать как крупных, так и мелких бронхов. Лейкотриеновые рецепторы по-разному экспрессируются в фибробластах периферических дыхательных путей по сравнению с центральными [19], что может объяснить ремоделирование, вызванное цис-ЛТ, главным образом в периферических дыхательных путях, и, возможно, преобладающий эффект монтелукаста в дистальных отделах бронхов.

H. Nakaji и соавт. показали, что цис-ЛТ в мелких бронхах в 30 раз мощнее, чем в крупных бронхах. Кроме того, монтелукаст проявляет сильную антагонистическую активность против бронхоконстрикторного действия цис-ЛТ в изолированных мелких бронхиолах человека [20].

В нескольких исследованиях терапия монтелукастом способствовала небольшому, но значимому повышению плотности легочной ткани (уменьшение выраженности воздушных ловушек) по сравнению с плацебо и увеличению ряда функциональных показателей, в частности остаточного объема легких. Это косвенно подтверждает потенциальное влияние монтелукаста на воспаление в мелких бронхах у больных БА [21–23].

Таким образом, пациенты с неконтролируемой БА и признаками нарушения функции мелких бронхов (снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), уменьшение среднего экспираторного потока на уровне 25–75% ФЖЕЛ (МОС_25–75), увеличение общей емкости легких и остаточного объема легких, увеличение сопротивления дыхательных путей) могут получить дополнительную пользу от приема монтелукаста в отношении функции легких и контроля заболевания.

Пероральные антагонисты ЛТ-рецепторов, обладающие системным эффектом на аллергическое воспаление, целесообразно назначать при сочетании БА и АР. Результаты множества исследований подтверждают эффективность этой терапии у больных изолированным АР и АР с сопутствующей БА, у которых эффективность антилейкотриеновых препаратов даже выше, чем у пациентов с изолированной БА.

В систематическом обзоре исследований эффективности монтелукаста при сезонном и круглогодичном АР с сопутствующей БА и в отсутствие таковой показано, что у пациентов с АР и БА на фоне приема монтелукаста по сравнению с плацебо значительно уменьшаются симптомы обоих заболеваний и снижается потребность в противоастматических лекарственных препаратах [24].

В клиническом исследовании монтелукаста в качестве дополнительной терапии к ИГКС больные БА с сопутствующим АР в отличие от пациентов без сопутствующего АР по-разному реагировали на комбинацию будесонида и монтелукаста с точки зрения контроля астмы (функция легких). В подгруппе пациентов с БА и АР комбинированный подход обеспечивал более высокую эффективность в улучшении функции легких по сравнению с удвоенной дозой будесонида (рис. 5) [25].

В ряде обсервационных исследований оценивали эффективность и безопасность монтелукаста у пациентов с БА и АР в реальной клинической практике. В 12-месячном исследовании участвовал 1681 пациент с легкой и среднетяжелой БА, недостаточно контролируемой ИГКС или ИГКС + ДДБА [26]. Пациентам назначали монтелукаст 10 мг/сут в качестве дополнительной терапии. Оценка контроля выполнялась через 3, 6, 9 и 12 месяцев. Показатель ACT (Asthma Control Test – тест по контролю над астмой) в общей популяции был основной конечной точкой исследования. Дополнительная терапия монтелукастом продемонстрировала значительное улучшение симптомов БА в течение 12 месяцев у всех пациентов. Однако у пациентов с АР уровень контроля по АСТ превышал таковой у пациентов без АР. Авторы пришли к выводу, что сопутствующий АР – значимый предиктор лучшего контроля БА в результате дополнительной терапии монтелукастом [26].

Монтелукаст эффективен и в терапии изолированного АР: на фоне его применения отмечается редукция всех симптомов заболевания, включая заложенность носа (рис. 6) [27]. Важный момент: препарат влияет на эозинофильное воспаление, что проявляется уменьшением эозинофилии крови и слизистой оболочки дыхательных путей (рис. 6) [27].

В ряде исследований монтелукаст продемонстрировал особенно высокую эффективность в комбинации с антигистаминными препаратами (АГП) второго поколения [28–30].

Назначение монтелукаста пациентам с астмой и/или аллергическим ринитом

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов относятся к группе базисных противовоспалительных препаратов и применяются для достижения и поддержания контроля БА и АР. При легких симптомах сезонного и круглогодичного АР монтелукаст может служить альтернативой АГП второго поколения. При среднетяжелом/тяжелом АР монтелукаст может применяться в комбинации с АГП второго поколения или ИГКС (рис. 7) [31]. Безусловный приоритет в назначении монтелукаста имеют пациенты с АР и сопутствующей БА.

При БА монтелукаст можно использовать в монотерапии или комбинированной терапии у пациентов с неконтролируемыми симптомами. Результаты исследований, проведенных в реальной клинической практике, показали практически одинаковую эффективность монтелукаста и низких доз ИГКС у больных легкой персистирующей БА, монтелукаста и ДДБА в качестве дополнительной терапии к ИГКС у больных среднетяжелой неконтролируемой БА.

D. Price и соавт. [32] провели два двухлетних исследования в условиях реальной клинической практики. В первом сравнили эффективность антагонистов ЛТ-рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст) и ИГКС в качестве начальной терапии БА у 326 пациентов, ранее не получавших лечения для контроля симптомов. Во втором сравнили антагонисты ЛТ-рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст) и ДДБА в качестве дополнительной терапии у 361 пациента с БА, не контролируемой на монотерапии ИГКС. Основным критерием оценки служил мини-вопросник по качеству жизни с БА (Mini AQLQ), дополнительным – вопросник по контролю БА ACQ. Кроме того, оценивали частоту обострений БА (назначение пероральных ГКС или госпитализация). Использовали также мини-вопросник по качеству жизни с риноконъюнктивитом (Mini RQLQ). Эффективность антагонистов ЛТ-рецепторов оказалась эквивалентной эффективности ИГКС в качестве базисной терапии первой линии БА и ДДБА в качестве дополнительной терапии у пациентов, уже получавших ИГКС.

По крайней мере подобная эквивалентность была достоверно показана через два месяца терапии. Эквивалентность, оцененная через два года терапии, была недостоверной по главному критерию Mini AQLQ, но динамика второстепенных критериев (ACQ и ПСВ) была сопоставимой в группах сравнения. Поскольку исследования продолжались два года, их результаты отражают реальную клиническую практику со всеми ее преимуществами (разнообразие пациентов) и недостатками (отсутствие объективного плацебо-контроля). В исследованиях зафиксирована высокая приверженность больных лечению антилейкотриеновыми препаратами: в первом исследовании – 65%, по сравнению с ИГКС – 41%, во втором в качестве дополнительной терапии к ИГКС – 74%, к ДДБА – 46%.

Таким образом, неконтролируемые симптомы служат показанием для назначения монтелукаста в виде моно- или комбинированной терапии больным бронхиальной астмой и/или аллергическим ринитом.

Как долго пациенты с астмой и/или аллергическим ринитом могут применять монтелукаст

Монтелукаст считается безопасным лекарственным препаратом. Как правило, возникающие на фоне его применения незначительные побочные реакции по виду и частоте не отличаются от реакций, развивающихся при использовании плацебо. Общая распространенность нежелательных побочных реакций при использовании монтелукаста, согласно результатам клинических исследований, сопоставима с таковой на фоне приема плацебо. Монтелукаст в качестве дополнительной терапии не увеличивает частоту этих реакций по сравнению с терапией ИГКС и ДДБА.

В систематическом обзоре и метаанализе сравнивали эффективность и безопасность антагонистов лейкотриеновых рецепторов и плацебо у взрослых и подростков [33]. Пропорция пациентов с неблагоприятными событиями была одинакова среди больных, получавших монтелукаст и плацебо. Во всех клинических исследованиях, включенных в метаанализ, серьезных побочных эффектов при использовании монтелукаста не зарегистрировано. Авторы пришли к выводу, что частота нежелательных явлений, прекращения терапии из-за нежелательных явлений и ухудшений астмы схожи для антилейкотриеновых препаратов и плацебо, что отражает благоприятный профиль безопасности и переносимости антагонистов лейкотриеновых рецепторов.

Другой обзор клинических исследований обобщил информацию о безопасности и переносимости монтелукаста у детей и подростков – дошкольников и школьников (2751 пациент). Лечение монтелукастом в целом хорошо переносится. Наиболее частые нежелательные побочные реакции, отмеченные во всех клинических исследованиях, были связаны с инфекцией верхних дыхательных путей, ухудшением течения астмы, фарингитом и лихорадкой [34]. Исходя из результатов постмаркетинговых наблюдений было высказано предположение о возможном изменении поведения у лиц, принимающих монтелукаст. Речь, в частности, идет об увеличении беспокойства и агрессии, появлении бессонницы и суицидальных мыслей. Однако пересмотр и анализ 116 клинических исследований показал, что частота побочных эффектов, связанных с поведением, у пациентов, получающих монтелукаст, ничем не отличается от аналогичного показателя у пациентов контрольных групп [35, 36]. Важно, что хорошая переносимость и безопасный профиль монтелукаста сохраняются на протяжении его длительного (свыше 12 месяцев) применения [37]. В реальной клинической практике пациенты с БА принимают монтелукаст на протяжении многих лет с неизменным клиническим эффектом, хорошей переносимостью и безопасностью. Помимо этого монтелукаст является препаратом, на фоне применения которого при достижении и поддержании стойкого контроля БА можно снизить поддерживающую дозу ИГКС (step-down) [38].

Длительность применения монтелукаста при АР определяется продолжительностью симптомов: при сезонном АР препарат применяют в течение всего периода пыления и отменяют через две – четыре недели после его окончания. При круглогодичном АР препарат используют постоянно в течение всего года, длительность лечения зависит от эффективности элиминационных мероприятий или аллергенспецифической иммунотерапии.

Таким образом, у больных астмой и/или аллергическим ринитом монтелукаст, характеризующийся хорошей переносимостью и безопасностью и не вызывающий развития тахифилаксии, можно применять длительно, на протяжении месяцев и лет.

Известно множество дженерических форм монтелукаста. Монтелукаст компании «Сандоз» под торговым наименованием Монтелар® полностью соответствует требованиям, предъявляемым к качественным дженерикам. При более доступной цене препарат имеет высокий профиль эффективности и безопасности и обладает доказанной биологической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов, в частности монтелукаст, имеют доказанную эффективность в отношении клинических и функциональных проявлений БА и АР и достижения контроля заболеваний.

Монтелукаст в качестве монотерапии может быть альтернативой низким дозам ИГКС, особенно у детей и подростков с легкой БА и АР, вирус-индуцированными обострениями БА, астмой, сопровождающейся сниженной толерантностью к физической нагрузке, а также в качестве step-down-терапии.

В качестве дополнительной терапии к ИГКС монтелукаст является альтернативой ДДБА. Этот вариант комбинированной терапии эффективен при аспириновой БА, БА с сопутствующим АР, БА у пациентов с ожирением, курящих больных БА, а также у больных астмой, имеющих противопоказания к назначению ДДБА.

Монтелукаст имеет хороший профиль безопасности. Частота побочных эффектов при его применении не отличается от таковой при использовании плацебо.

источник